DE69838213T2

DE69838213T2 - Ketonderivate und ihre medizinische verwendung

Info

Publication number: DE69838213T2
Application number: DE69838213T
Authority: DE
Inventors: Tsuyoshi Matsumoto; Hideki Kawai; Kiyoshi Okano; Katsuyuki Mori; Yasumato Adachi
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 1997-09-26
Filing date: 1998-09-25
Publication date: 2008-05-08
Anticipated expiration: 2018-09-26
Also published as: DE69838213D1; CA2272882C; US6100292A; EP0980867B1; CN1242771A; CA2272882A1; EP0980867A1; EP0980867A4; CN1114602C; KR20000069113A; WO1999016767A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Ketonderivate und Arzneimittel, in denen Ketonderivate oder pharmakologisch annehmbare Salze davon einen Wirkstoff darstellen, insbesondere blutbildende Mittel.
US-A-5.059.620 offenbart die antiarrhythmische Aktivität von ausgewählten Arylsubstituierten Aminomethylbenzolderivaten.
EP-A-0071535 offenbart 2/3-substituierte 4-(Thienylacetamido)phenoxyhydroxypropylamine, die als Beta-blockierende blutdrucksenkende Mittel wirksam sind.
FR-A-2.185.391 und US-A-3.963.756 betreffen Derivate von 6-Methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dion als Mittel zur Behandlung von Bluthochdruck.
Als zu den Ketonderivaten in Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung analoge Verbindungen werden Beispiele von 3-(1-Phenyl-2-acetyl)-4-hydroxypyron-Analoga und 3-(1-Phenyl-2-acetyl)-4-hydroxycumarin-Analoga angeführt, aber diese unterschieden sich von den Ketonderivaten in Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung darin, dass sie keine Amidbindung aufweisen.
In Bezug auf die Anwendung von Lactonen sind die beispielsweise in JP-A-05-043568 und EP-A-0508690 beschriebenen Verbindungen als entzündungshemmende Mittel mit Phospholipase-A₂-hemmender Aktivität bekannt; die in Archive der Pharmazie 316 (2), 115–120, Weinhelm, Deutschland (1983), beschriebenen Verbindungen sind als gerinnungshemmende Mittel bekannt; und die in J. Antibiot. 47(2), 143–147 (1994), beschriebenen Verbindungen sind als Anti-AIDS-Arzneimittel mit HIV-Protease-hemmender Aktivität bekannt. In Bezug auf die Anwendung von Lactamen sind die in Chem. Pharm. Bull. 32(10), 4197–4204 (1984), beschriebenen Verbindungen als Arzneimittel mit antimikrobieller Aktivität bekannt, und die in Antibiot. 33(2), 173–181 (1980), beschriebenen Verbindungen sind als anaerobe Antibiotika bekannt.
EP-A-0841063 , das als Stand der Technik gemäß Artikel 54(3) EPÜ verfügbar ist, schlägt ein blutbildendes Mittel vor, das ein Ketonderivat als Wirkstoff aufweist.
Die vorliegende Erfindung hat das Ziel, Ketonderivate mit herausragender blutbildender Wirkung bereitzustellen.
Das zuvor genannte Ziel wird durch die vorliegende Erfindung wie untenstehend beschrieben erreicht.
Spezifisch stellt die vorliegende Erfindung ein Ketonderivat der folgenden allgemeinen Formel (I) bereit:
(worin A für die allgemeine Formel (II) oder (III) steht,
m die ganze Zahl 1 oder 2 ist, R₁ bis R₁₁ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Substituentengruppe sind und n = 0 oder 1 ist), insbesondere ein Ketonderivat oder ein pharmakologisch annehmbares Salz des Ketonderivats, worin R₁ bis R₇ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein aus der Gruppe, die ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, C₁- bis C₁₉-Alkylgruppen, Alkenylgruppen mit bis zu 19 Kohlenstoffatomen, C₆- bis C₁₂-Arylgruppen, C_6-12-Aryl-C_1-19-Alkylgruppen, C_1-19-Alkyl-C_6-12-Arylgruppen, C_6-12-Aryl-C_2-19-Alkenylgruppen, C_2-19-Alkenyl-C_6-12-Arylgruppen, eine Hydroxylgruppe, C_1-10-Alkoxygrupen, eine Nitrogrup pe, Carboxylgruppe, C_2-10-Alkoxycarbonylgruppen und eine Cyanogruppe umfasst, ausgewählter Substituent sind oder R₁ und R₂ zusammen -CH=CH-CH=CH- sind, R₅ und R₆ zusammen -CH=CH-CH=CH- oder -(CH₂)_q- sind (wobei q eine ganze Zahl im Bereich 2 bis 5 ist) oder R₆ und R₇ zusammen -(CH₂)_r- sind (wobei r eine ganze Zahl im Bereich 2 bis 5 ist),
R₈ und R₉ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein aus der Gruppe, die C_1-6-Alkylgruppen, Alkenylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, C_6-12-Arylgruppen, C_6-12-Aryl-C_1-19-Alkylgruppen, C_1-19-Alkyl-C_6-12-Arylgruppen, C_6-12-Aryl-C_2-19-Alkenylgruppen, C_2-9-Alkenyl-C_6-12-Arylgruppen, C_2-10-Alkoxycarbonylgruppen umfasst, ausgewählter Substituent sind oder R₈ und R₉ zusammen -(CH₂)₄- oder -(CH₂)₅- sind, R₁₀ ein Wasserstoffatom oder ein aus einem Fluoratom, Chloratom oder Bromatom ausgewählter Substituent ist, R₁₁ ein Wasserstoffatom oder ein aus einer C_1-6-Alkylgruppe oder C_6-12-Arylgruppe ausgewählter Substituent ist oder R₁₀ und R₁₁ zusammen -CH=CH-CH=CH- oder -(CH₂)_t- sind (wobei t eine ganze Zahl im Bereich 2 bis 5 ist); und stellt solche Ketonderivate zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere blutbildende Mittel, bereit, die die Ketonderivate der allgemeinen Formel (I) und pharmakologisch annehmbare Salze davon enthalten.
1 ist ein Graph, der die blutbildende Wirkung in Beispiel 11 veranschaulicht.
Nun werden bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beschrieben.
Wenn Z in der allgemeinen Formel (I) der vorliegenden Erfindung ein Wasserstoffatom ist, sind die Keto-Enol-Tautomere der folgenden Formeln umfasst.
Hier können die C₁- bis C₁₉-Alkylgruppen der allgemeinen Formel (I) unverzweigt, verzweigt oder zyklisch sein, und Beispiele dafür umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Dodecyl, n-Tetradecyl, n-Pentadecyl, n-Hexadecyl, n-Heptadecyl, 15-Methylhexadecyl, 7-Methylhexadecyl, n-Octadecyl, n-Nonadecyl, Eicosyl, Tetracosyl, 24-Methyltetracoxyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclohexyl. Die C₁- bis C₁₉-Alkenylgruppen können unverzweigt oder verzweigt sein und umfassen Isomere in Bezug auf die Doppelbindung (E- oder Z-Isomere). Beispiele umfassen Ethenyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 2-Pentenyl, 2-Hexenyl, 2-Heptenyl, 2-Octenyl, 2-Nonenyl, 2-Decenyl, 3-Butenyl, 3-Pentenyl, 3-Hexenyl, 3-Heptenyl, 3-Octenyl, 3-Nonenyl, 3-Decenyl, 4-Pentenyl, 4-Hexenyl, 4-Heptenyl, 4-Octenyl, 4-Nonenyl, 4-Decenyl, 1,3-Butadienyl, 1,3-Pentadienyl, 1,3-Hexadienyl, 1,3-Heptadienyl, 1,3-Octadienyl, 1,3-Nonadienyl, 1,3-Decadienyl, 1,4-Pentadienyl, 1,4-Hexadienyl, 1,4-Heptadienyl, 1,4-Octadienyl, 1,4-Nonadienyl, 1,4-Decadienyl, 1,3,5-Hexatrienyl, 1,3,5-Heptatrienyl, 1,3,5-Octatrienyl, 1,3,5-Nonatrienyl und 1,3,5-Decatrienyl.
Die Arylgruppen können mit einem oder mehreren Halogenatomen, wie z.B. einem Chloratom, Bromatom oder Fluoratom, einer Hydroxygruppe, einer Nitrogruppe, Methoxy-, Ethoxy- oder einer anderen Alkoxygruppe, einer Carboxylgruppe, einer Carbomethoxy-, Carboethoxy- oder einer anderen Carboalkoxygruppe, einer Cya nogruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Methylthio- oder einer anderen Alkylthiogruppe oder einer Phenylthiogruppe substituiert sein.
Beispiele für C₆- bis C₁₂-Arylgruppen umfassen Phenyl, Naphthyl und Biphenyl und auch Arylgruppen, die mit einem Chloratom, einem Bromatom, einem Fluoratom, einer Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Methoxygruppe, einer Ethoxygruppe, einer Carboxylgruppe, einer Carboethoxygruppe, einer Carbomethoxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Methylthiogruppe und einer Phenylthiogruppe monosubstituiert sind, wie z.B. 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 2-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxy- Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Cyanophenyl, 3-Cyanophenyl, 4-Cyanophenyl, 2-Carbomethoxyphenyl, 3-Carbomethoxyphenyl und 4-Carbomethoxyphenyl; oder die mit den zuvor genannten Gruppen disubstituiert sind, wie z.B. 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 2,3-Dihydroxyphenyl, 2,4-Dihydroxyphenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 2-Chlor-3-bromphenyl, 2-Chlor-3-hydroxyphenyl, 2-Chlor-3-cyanophenyl, 2-Chlor-3-methoxyphenyl, 2-Hydroxy-3-chlorphenyl und 2-Methoxy-3-chlorphenyl; oder die mit den zuvor genannten Gruppen trisubstituiert sind, wie z.B. 2,3,4-Trichlorphenyl, 2,3,4-Tribromphenyl, 2,3,4-Trifluorphenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-4-methoxyphenyl und 2-Hydroxy-3-hydroxy-4-methoxyphenyl.
Beispiele für C₆- bis C₁₂-Arylgruppen mit einer C₁- bis C₁₉-Alkylgruppe umfassen Alkylarylgruppen, wie z.B. 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 2-Ethylphenyl, 3-Ethylphenyl, 4-Ethylphenyl, 2-Butylphenyl, 2-Pentylphenyl, 2-Hexylphenyl, 2-Heptylphenyl, 2-Octylphenyl, 2-Nonylphenyl, 2-Decylphenyl, 2-Dodecylphenyl, 2-Tetradecylphenyl, 2-Pentadecylphenyl, 2-Hexadecylphenyl, 2-Heptadecylphenyl, 15-Methylhexadecylphenyl, 2-Eicosylphenyl, Tetracosylphenyl, 3-Pentylphenyl, 3-Hexylphenyl, 3-Heptylphenyl, 3-Octylphenyl, 3-Nonylphenyl, 3-Decylphenyl, 3-Dodecylphenyl, 3-Tetradecylphenyl, 3-Pentadecylphenyl, 3-Hexadecylphenyl, 3-Heptadecylphenyl, 3-Methylhexadecylphenyl, 3-Eicosylphenyl, 3-Tetracosylphenyl, 4-Pentylphenyl, 4-Hexylphenyl, 4-Heptylphenyl, 4-Octylphenyl, 4-Nonylphenyl, 4- Decylphenyl, 4-Dodecylphenyl, 4-Tetradecylphenyl, 4-Pentadecylphenyl, 4-Hexadecylphenyl, 4-Heptadecylphenyl, 15-Methylhexadecylphenyl, 4-Eicosylphenyl und 4-Tetracosylphenyl, sowie diese Gruppen, die mit einem Chloratom, einem Bromatom, einem Fluoratom, einer Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Methoxygruppe, einer Ethoxygruppe, einer Carboxylgruppe, einer Carboethoxygruppe, einer Carbomethoxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Methylthiogruppe oder einer Phenylthiogruppe monosubstituiert sind, wie z.B. 2-Methyl-3-chlorphenyl, 2-Methyl-4-chlorphenyl, 2-Methyl-5-chlorphenyl, 3-Methyl-2-chlorphenyl, 3-Methyl-4-chlorphenyl, 3-Methyl-5-chlorphenyl, 4-Methyl-2-chlorphenyl, 4-Methyl-2-chlorphenyl, 4-Methyl-3-chlorphenyl, 4-Methyl-5-chlorphenyl, 2-Methyl-3-bromphenyl, 2-Methyl-4-bromphenyl, 2-Methyl-5-bromphenyl, 3-Methyl-2-bromphenyl, 3-Methyl-4-bromphenyl, 3-Methyl-5-bromphenyl, 4-Methyl-2-bromphenyl, 4-Methyl-2-bromphenyl, 4-Methyl-3-bromphenyl, 4-Methyl-5-bromphenyl, 2-Methyl-3-methoxyphenyl, 2-Methyl-4-methoxyphenyl, 2-Methyl-5-methoxyphenyl, 3-Methyl-2-methoxyphenyl, 3-Methyl-4-methoxyphenyl, 3-Methyl-5-methoxyphenyl, 4-Methyl-2-methoxyphenyl, 4-Methyl-3-methoxyphenyl, 4-Methyl-5-methoxyphenyl, 2-Ethyl-3-chlorphenyl, 2-Ethyl-4-chlorphenyl, 2-Ethyl-5-chlorphenyl, 3-Ethyl-2-chlorphenyl, 3-Ethyl-4-chlorphenyl, 3-Ethyl-5-chlorphenyl, 4-Ethyl-2-chlorphenyl, 4-Ethyl-3-chlorphenyl, 4-Ethyl-5-chlorphenyl, 2-Ethyl-3-bromphenyl, 2-Ethyl-4-bromphenyl, 2-Ethyl-5-bromphenyl, 3-Ethyl-2-bromphenyl, 3-Ethyl-4-bromphenyl, 3-Ethyl-5-bromphenyl, 4-Ethyl-2-bromphenyl, 4-Ethyl-3-bromphenyl, 4-Ethyl-5-bromphenyl, 2-Ethyl-3-methoxyphenyl, 2-Ethyl-4-methoxyphenyl, 2-Ethyl-5-methoxyphenyl, 3-Ethyl-2-methoxyphenyl, 3-Ethyl-4-methoxyphenyl, 3-Ethyl-5-methoxyphenyl, 4-Ethyl-2-methoxyphenyl, 4-Ethyl-3-methoxyphenyl und 4-Ethyl-5-methoxyphenyl; oder die mit den zuvor genannten Gruppen disubstituiert sind, wie z.B. 2-Methyl-3-chlor-4-chlorphenyl, 2-Methyl-3-brom-4-chlorphenyl, 2-Methyl-3-methoxy-5-chlorphenyl und 3-Methyl-2-chlor-4-hydroxyphenyl.
Beispiele für die C_1-19-Alkyl-C_6-12-Arylgruppen umfassen Arylalkylgruppen, wie z.B. Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl, Phenylbutyl, Phenylpentyl, Phenylhexyl, Phenylheptyl, Phenyloctyl, Phenylnonyl, Phenyldecyl, Phenyldodecyl, Phenyltetradecyl, Phenylpentadecyl, Phenylhexadecyl, Phenylheptadecyl, Phenyloctadecyl, Phenylei cosyl und Phenyltetracosyl, oder diese Gruppen substituiert mit einem Chloratom, Bromatom, Fluoratom, einer Hydroxylgruppe, Nitrogruppe, Methoxygruppe, Ethoxygruppe, Carboxylgruppe, Carboethoxygruppe, Carbomethoxygruppe, Cyanogruppe, Trifluormethylgruppe, Methylthiogruppe oder Phenylthiogruppe, wie z.B. 2-Phenyl-3-chlorethyl, 2-Phenyl-4-chlorethyl, 2-Phenyl-5-chlorethyl, 2-Phenyl-3-bromethyl, 2-Phenyl-4-bromethyl, 2-Phenyl-5-bromethyl, 2-Phenyl-3-methoxyethyl, 2-Phenyl-4-methoxyethyl, 3-Phenyl-2-chlorethyl, 3-Phenyl-4-chlorethyl, 3-Phenyl-5-chlorethyl, 3-Phenyl-2-bromethyl, 3-Phenyl-4-bromethyl, 3-Phenyl-5-bromethyl, 3-Phenyl-4-methoxyethyl und 2-Phenyl-4-methoxyethyl.
Die C_6-12-Aryl-C_2-19-Alkenylgruppen umfassen Isomere in Bezug auf die Doppelbindung (E-, Z-Isomere), und Beispiele umfassen 2-Ethenylphenyl, 3-Ethenylphenyl, 2-(1-Propenyl)phenyl, 3-(1-Propenyl)phenyl, 2-(3-Propenyl)phenyl, 3-(3-Propenyl)phenyl, 2-Pentenylphenyl, 2-Hexenylphenyl, 2-Heptenylphenyl, 2-Octenylphenyl, 2-Nonenylphenyl, 2-Decenylphenyl, 2-Dodecenylphenyl, 2-Tetradecenylphenyl, 2-Pentadecenylphenyl, 2-Hexadecenylphenyl, 2-Heptadecenylphenyl, 2-Eicosenylphenyl, 3-Pentenylphenyl, 3-Hexenylphenyl, 3-Heptenylphenyl, 3-Octenylphenyl, 3-Nonenylphenyl, 3-Decenylphenyl, 3-Dodecenylphenyl, 3-Tetradecenylphenyl, 3-Pentadecenylphenyl, 3-Hexadecenylphenyl, 3-Heptadecenylphenyl, 3-Eicosenylphenyl, 4-Pentenylphenyl, 4-Hexenylphenyl, 4-Heptenylphenyl, 4-Octenylphenyl, 4-Nonenylphenyl, 4-Decenylphenyl, 4-Dodecenylphenyl, 4-Tetradecenylphenyl, 4-Pentadecenylphenyl, 4-Hexadecenylphenyl, 4-Heptadecenylphenyl und 4-Eicosinylphenyl oder diese Gruppen substituiert mit einem Chloratom, Bromatom, Fluoratom, einer Hydroxylgruppe, Nitrogruppe, Methoxygruppe, Ethoxygruppe, Carboxylgruppe, Carboethoxygruppe, Carbomethoxygruppe, Cyanogruppe, Trifluormethylgruppe, Methylthiogruppe oder Phenylthiogruppe, wie z. B. 2-Pentenyl-3-chlorphenyl, 2-Hexenyl-4-bromphenyl, 2-Heptenyl-3-methoxyphenyl, 2-Octenyl-4-hydroxyphenyl, 2-Nonenyl-5-cyanophenyl, 2-Decenyl-3-chlorphenyl, 2-Dodecenyl-4-bromphenyl, 2-Tetradecenyl-5-methoxyphenyl, 2-Pentadecenyl-3-ethoxyphenyl, 3-Cyanohexadecen-2-ylphenyl, 2-Heptadecenyl-3-hydroxyphenyl, 2-Eicosyl-4-fluorphenyl, 3-Pentenyl-4-chlorphenyl, 4-Pentenyl-2-chlorphenyl, 4-Hexenyl-2-methoxyphenyl, 4-Heptenyl-3-hydroxyphenyl, 4-Octenyl-5-ethoxyphenyl, 4-Nonenyl-2-fluorphenyl, 4-Decenyl-5- bromphenyl, 4-Dodecenyl-2-cyanophenyl, 3-Carboxytetradecen-4-ylphenyl, 4-Pentadecenyl-2-methoxycarbonylphenyl, 4-Hexadecenyl-5-ethoxycaronylphenyl, 4-Heptadecinyl-2-methylthiophenyl und 4-Eicosinyl-3-phenylthiphenyl.
Die C_6-12-Aryl-C_2-19-Alkenylgruppen umfassen Isomere in Bezug auf die Doppelbindung (E-, Z-Isomere), und Beispiele umfassen Arylalkenylgruppen, wie z.B. 2-Phenylethenyl, 1-Phenylethenyl, 3-Phenyl-2-propenyl, 3-Phenyl-1-propenyl, 2-Phenylbutenyl, 2-Phenylpentenyl, 2-Phenylhexenyl, 2-Phenylheptenyl, 2-Phenyloctenyl, 2-Phenylnonenyl, 2-Phenyldecenyl, 3-Phenylbutenyl, 3-Phenylpentenyl, 3-Phenylhexenyl, 3-Phenylheptenyl, 3-Phenyloctenyl, 3-Phenylnonenyl, 3-Phenyldecenyl, 4-Phenylpentenyl, 4-Phenylhexenyl, 4-Phenylheptenyl, 4-Phenyloctenyl, 4-Phenylnonenyl und 4-Phenyldecenyl oder diese Gruppen substituiert mit einem Chloratom, Bromatom, Fluoratom, einer Hydroxylgruppe, Nitrogruppe, Methoxygruppe, Ethoxygruppe, Carboxylgruppe, Carboethoxygruppe, Carbomethoxygruppe, Cyanogruppe, Trifluormethylgruppe, Methylthiogruppe oder Phenylthiogruppe, wie z.B. 2-Phenyl-3-chlorethenyl, 2-Phenyl-4-chlorethenyl, 2-Phenyl-5-chlorethenyl, 2-Phenyl-3-bromethenyl, 2-Phenyl-4-bromethenyl, 2-Phenyl-5-bromethenyl, 2-Phenyl-3-methoxyethenyl, 2-Phenyl-4-methoxyethenyl, 3-Phenyl-2-chlorethenyl, 3-Phenyl-4-chlorethenyl, 3-Phenyl-5-chlorethenyl, 3-Phenyl-2-bromethenyl, 3-Phenyl-4-bromethenyl, 3-Phenyl-5-bromethenyl, 3-Phenyl-4-methoxyethenyl, 2-Phenyl-4-methoxyethenyl, 2-Chlor-3-phenylbutenyl, 2-Brom-3-phenylpentenyl, 2-Methoxy-3-phenylhexenyl, 2-Hydroxy-3-phenylheptenyl, 2-Methylthio-3-phenyloctenyl, 2-Carboxy-3-phenylnonenyl, 2-Methoxycarbonyl-3-phenyldecenyl, 2-Chlor-4-phenylpentenyl, 3-Brom-4-phenylhexenyl, 5-Cyano-4-phenylheptenyl, 3-Methylthio-4-phenyloctenyl, 2-Phenylthio-4-phenylnonenyl und 3-Ethoxy-4-phenyldecenyl.
Beispiele für C₁- bis C₁₀-Alkoxygruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy, Hexoxy, Heptoxy und Octoxy. Beispiele für C₂- bis C₁₀-Alkoxycarbonylgruppen umfassen Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Pentoxycarbonyl, Hexoxycarbonyl und Heptoxycarbonyl.
X steht in der allgemeinen Formel (I) für O, S, CH₂ oder NH, wobei O oder CH₂ jedoch bevorzugt sind.
Noch bevorzugter sind R₁ bis R₁₁ in der allgemeinen Formel (I) unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder eine C₁- bis C₅-Alkylgruppe, wobei die C₁- bis C₅-Alkylgruppe unverzweigt oder verzweigt sein kann und Beispiele dafür Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl und tert-Pentyl umfassen.
Beispiele für pharmakologisch annehmbare Salze umfassen Basen- und Säureadditionssalze. Basenadditionssalze sind Salze, die die biologische Wirksamkeit und die Eigenschaften der freien Säure beibehalten, ohne biologisch oder auf andere Weise unerwünscht zu sein, und umfassen Salze, die von anorganischen Basen erhalten werden, wie z.B. Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium- und Magnesiumsalze. Sie umfassen selbstverständlich auch Salze, die von organischen Basen erhalten werden. Beispielsweise umfassen sie Salze, die von substituierten Aminen, wie z.B. primären, sekundären, tertiären, natürlichen substituierten und zyklischen Aminen, sowie basischen Ionenaustauschharzen erhalten werden, wie z.B. Isopropylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Tripropylamin, Ethanolamin, 2-Dimethylaminoethanol, 2-Diethylaminoethanol, Trimethamin, Dicyclohexylamin, Lysin, Arginin, Histidin, Coffein, Procain, Hydrabamin, Cholin, Betain, Ethylendiamin, Glucosamin, Methylglucamin, Theobromin, Purin, Piperazin, Piperidin, N-Ethylpiperidin, Ornithin und Polyaminharz. Säureadditionssalze sind Salze, die die biologische Wirksamkeit und die Eigenschaften der freien Base beibehalten, ohne biologisch oder auf andere Weise unerwünscht zu sein, und umfassen anorganische Säuresalze, wie z.B. Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat, Hydrobromid, Hydrofluorborat, Phosphat und Perchlorat, sowie organische Säuresalze, wie z.B. Oxalat, Tartrat, Lactat und Acetat. Die pharmakologisch annehmbaren Salze der vorliegenden Erfindung sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
Unter den Verbindungen der vorliegenden Erfindung befinden sich, wenn ein asymmetrisches Kohlenstoffatom im Molekül vorhanden ist, optische Isomere und, wenn zumindest zwei asymmetrische Kohlenstoffatome vorhanden sind, Diastereomere. Die vorliegende Erfindung umfasst diese optischen Isomere und Diastereomere. Weiters umfasst die Erfindung Stereoisomere.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch eine Kombination von bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Synthese kann beispielsweise durch die Reaktion einer Verbindung der Formel (V) (in Formel (V) ist Q beispielsweise ein Chloratom oder eine Hydroxylgruppe) mit einer Verbindung der Formel (IV) durchgeführt werden, wobei das Syntheseverfahren nicht auf dieses bestimmte Verfahren beschränkt ist.
In Bezug auf die Synthese von Verbindung (IV) kann die Herstellung der Lactone (wenn X ein Sauerstoffatom ist) durch die beispielsweise in J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 121–129 (1987); J. Org. Chem. 59, 488–490 (1994); Bull. Chem. Soc. Japan 52, 3601–3605 (1979); J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1225–1231 (1987); Tetrahedron Lett. 5143–5146 (1983), und Chem. Pharm. Bull. 38, 94–98 (1990), offenbarten Verfahren erfolgen, und die Herstellung der Lactame (die Verbindungen, bei denen X = NH ist) kann durch die in Chem. Pharm. Bull. 32(10), 4197–4204 (1984); Pharmazie 43(7), 473–474 (1988); Monatsh. Chem. 123(1–2), 93–98 (1992); J. Inorg. Biochem. 24(3), 167–181 (1985); J. Am. Chem. Soc. 107(18), 5219–5224 (1985), und J. Org. Chem. 50(8), 1344–1346 (1985), offenbarten Verfahren erfolgen.
Wenn ein therapeutisches Mittel, das eine wirksame Menge eines Ketons der vorliegenden Erfindung enthält, klinisch verabreicht wird, wird es oral oder parenteral verabreicht. Die Verabreichungsformen umfassen Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln, Pulver, Pastillen, Lösungen, Suppositorien und Injektionen, wobei diese durch Com poundieren mit medizinisch zulässigen Füllstoffen hergestellt werden können. Die folgenden können als Beispiele für Füllstoffe verwendet werden. Es gibt medizinisch zulässige Füllstoffe, wie z.B. Lactose, Saccharose, Glucose, Sorbit, Mannit, Kartoffelstärke, Amylopectin, verschiedene andere Stärkearten, Cellulosederivate (z.B. Carboxymethylcellulose und Hydroxyethylcellulose), Gelatine, Magnesiumstearat, Polyvinylalkohol, Polethylenglykolwachs, Gummiarabikum, Talk, Titandioxid, Olivenöl, Erdnussöl, Sesamöl und andere Arten von pflanzlichen Ölen, flüssiges Paraffin, neutrale Fettbase, Ethanol, Propylenglykol, physiologische Salzlösung, sterilisiertes Wasser, Glycerin, Färbemittel, Geschmacksstoffe, Verdickungsmittel, Stabilisatoren, isotonische Mittel und Puffer.
Die Bezeichnung "blutbildendes Mittel" bezieht sich hierin auf ein Arzneimittel, das, wenn es Menschen oder Tieren verabreicht wird, die Produktion von Blutplättchen, roten Blutkörperchen und weißen Blutkörperchen im Körper fördert und eingesetzt wird, um eine durch Krebschemotherapie, Strahlentherapie, Knochenmarktransplantation und Arzneimitteltherapie oder durch eine immunologische Anomalie oder Anämie, wie z.B. renale Anämie, hämorrhagische Anämie, hämolytische Anämie oder Mangelanämie, hervorgerufene Zytopenie zu verhindern oder zu behandeln. Weiters können die blutbildenden Mittel der vorliegenden Erfindung auf dem Gebiet der Behandlung von durch eine Infektionskrankheit, eine Viruserkrankung oder Ernährungsstörungen hervorgerufener aplastischer Anämie, Thrombozytopenie und Hypoleukozytose oder idiopathischer thrombozytopenischer Purpura eingesetzt werden. Weiters kann es auch für gelagertes Eigenblut eingesetzt werden.
Es ist auch möglich, die blutbildenden Mittel der vorliegenden Erfindung beispielsweise in Kombination mit EPO, das ein Mittel zur Bildung von roten Blutkörperchen ist, oder mit G-CSF, das ein Mittel zur Bildung von weißen Blutkörperchen ist, zur Prävention oder Behandlung einer durch Krebschemotherapie, Strahlentherapie, Knochenmarktransplantation und Arzneimitteltherapie oder durch immunologische Anomalien oder eine Anämie, wie z.B. renale Anämie, hämorrhagische Anämie, hämolytische Anämie, Mangelanämie, hervorgerufenen Hypozytose zu verwenden.
Die Menge des therapeutischen Mittels der vorliegenden Erfindung, die zum Einsatz kommt, variiert in Abhängigkeit von den Symptomen, dem Körpergewicht, dem Alter und der Verabreichungsform, wobei einem Erwachsenen gewöhnlicherweise 0,01 mg bis 2000 mg pro Tag verabreicht werden können.
Beispiele
Untenstehend werden Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung detaillierter durch die Bereitstellung von Referenzbeispielen und Beispielen und unter Bezugnahme auf 1 erläutert, wobei 1 einen Graph darstellt, der die blutbildende Wirkung in Beispiel 11 zeigt.
Beispiel 1
Synthese von Verbindung 1
4-Nitrophenylessigsäure (7,2 g, 40 mmol) und dann Dicyclohexylcarbodiimid (8,6 g, 42 mmol) wurden bei Raumtemperatur zu einer Dichlorethan-Suspension (100 ml) von 4-Hydroxy-6-methyl-2-pyron (5,0 g, 40 mmol) zugesetzt, dann wurde 4-Dimethylaminopyridin (0,97 g, 8,0 mmol) zugesetzt, und 1 h lang wurde Rühren bei Raumtemperatur durchgeführt, danach weitere 16 h bei 50 °C. Nach der Rückkehr zu Raumtemperatur wurden der erzeugte nicht-lösliche Dicyclohexylharnstoff abfiltriert, und die Reaktionslösung wurde mit verdünnter Salzsäure gewaschen, wonach die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert wurde. Nach dem Einengen der Lösung wurde Natriumhydrogencarbonat zu dem erhaltenen Rückstand zugesetzt, um das Natriumsalz zu bilden, und Waschen wurde mit Ethylacetat durchgeführt.
Die organische Phase wurde verworfen, und dann wurde die wässrige Phase durch die Zugabe von verdünnter Salzsäure angesäuert, wonach eine Extraktion mit Dichlormethan durchgeführt wurde. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde eine Trennung und Reinigung mittels Säulenchromatographie durchgeführt. Bei der Durchführung des Umkristallisierens aus Ethanol wurde 4-Hydroxy-6-methyl-3-(4- nitrophenylacetyl)-2-pyron (5,03 g, 44 %) in Form von hellgelben Kristallen erhalten. Tetrahydrofuran (50 ml), Methanol (15 ml) und konzentrierte Salzsäure (5 ml) wurden zu der erhaltenen Verbindung (1,00 g, 3,46 mmol) zugesetzt, wonach auch Pd-C (5 %, feucht, 200 mg) zugesetzt und die Atmosphäre durch Wasserstoff ersetzt wurde. In 3 h war das Rohmaterial aufgebraucht, und der Wasserstoff wurde durch Argon ersetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit heißem Methanol gewaschen und das Filtrat eingeengt. Als der erhaltene Feststoff aus Methanol umkristallisiert wurde, wurde 3-(4-Aminophenylacetyl)-4-hydroxy-6-methyl-2-pyronhydrochlorid (760 mg, 74 %) erhalten. 2-Thiophenacetylchlorid (0,17 ml, 1,5 mmol) wurde zu einer THF-Lösung (10 ml) der erhaltenen Verbindung (400 mg, 1,35 mmol) zugesetzt, und dann wurde Triethylamin (0,52 ml, 4,1 mmol) zugesetzt, und Rühren wurde 1 h lang bei Raumtemperatur durchgeführt. Danach wurde verdünnte Salzsäure zugesetzt und eine Extraktion mit Dichlormethan durchgeführt. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wonach Trennung und Reinigung mittels Säulenchromatographie durchgeführt wurden. Als eine Umkristallisierung aus Ethanol durchgeführt wurde, wurde Verbindung 1 (280 mg, 54 %) in Form von hellgelben Kristallen erhalten.
Untenstehend sind die Strukturformel von Verbindung 1 sowie ihre physikalischen Daten angeführt.
Schmelzpunkt: 156–157 °C

Elementaranalyse:
Zusammensetzungsformel: C₂₀H₁₇NO₅S
Berechnet: C: 62,65; H: 4,47; N: 3,65; S: 8,36
Gemessen: C: 62,15; H: 4,56; N: 3,54; S: 8,33
NMR (ppm) (300 MHz, CD₃OD):
2,31 (d, J = 0,82 Hz, 3 H), 3,92 (s, 2 H), 4,37 (s, 2 H), 6,17 (q, J = 0,82 Hz, 1 H), 6,99–7,05 (m, 2 H), 7,25–7,52 (m, 3 H), 7,52–7,55 (m, 2 H)
IR (cm^–1) (KBr) 3304, 1719, 1663, 1609, 1547, 1415, 1257, 996, 696
Masse (EI) 383 (M⁺)

Beispiel 2
Synthese von Verbindung 2
4-Nitrobenzaldehyd (4,5 g, 29,7 mmol) und eine Reihe von Piperidin-Tropfen wurden zu einer Benzol-Lösung (40 ml) von Dehydroessigsäure (5,00 g, 29,7 mmol) bei Raumtemperatur zugesetzt, wonach 6 h lang rückflusserhitzt wurde, während das Wasser durch Azeotropie entfernt wurde. Der Großteil des Benzols wurde direkt abdestilliert, und dann wurde unter reduziertem Druck eine Destillation zur Trockene durchgeführt. Danach wurde, als eine Umkristallisierung aus Ethanol durchgeführt wurde, 4-Hydroxy-6-methyl-3-(4-nitrophenyl)acryloyl-2-pyron (7,3 g, 82 %) in Form von orangen Kristallen erhalten.
Tetrahydrofuran (250 ml), Methanol (75 ml) und konzentrierte Salzsäure (25 ml) wurden zu der erhaltenen Verbindung (5,00 g, 16,6 mmol) zugesetzt, danach wurde Pd-C (5 %, umfassend 100 % Wasser, 700 mg) zugesetzt, und die Atmosphäre wurde durch Wasserstoff ersetzt. Nach 17-stündigem Rühren wurde der Wasserstoff durch Argon ersetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit heißem Methanol gewaschen, und das Filtrat wurde eingeengt. Als der erhaltene Feststoff aus Ethanol umkristallisiert wurde, wurde 3-(4-Aminophenylpropionyl)-4-hydroxy-6-methyl-2-pyronhydrochlorid (3,66 g, 71 %) erhalten. 2-Thiophenacetylchlorid (0,35 ml, 2,8 mmol) wurde zu einer THF-Lösung (10 ml) der erhaltenen Verbindung (800 mg, 2,58 mmol) zugesetzt, dann wurde Triethylamin (1,07 ml, 7,7 mmol) zugesetzt, wonach 2-stündiges Rühren bei Raumtemperatur erfolgte, danach weitere 4 h bei 60 °C. Dann wurde verdünnte Salzsäure zugesetzt und eine Extraktion mit Dichlormethan durchgeführt. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wonach Trennung und Reinigung mittels Säulenchromatographie durchgeführt wurden. Bei Durchführen einer Umkristallisierung aus Ethanol wurde Verbindung 2 (570 mg, 56 %) in Form von hellgelben Kristallen erhalten.
Untenstehend sind die Strukturformel von Verbindung 2 sowie ihre physikalischen Daten angeführt.
Schmelzpunkt: 137–139 °C

Elementaranalyse:
Zusammensetzungsformel: C₂₁H₁₉NO₅S
Berechnet: C: 63,46; H: 4,82; N: 3,52; S: 8,07
Gemessen: C: 63,12; H: 4,88; N: 3,47; S: 8,21
NMR (ppm) (300 MHz, CD₃OD):
2,32 (d, J = 0,82 Hz, 3 H), 4,32 (s, 2 H), 5,95 (s, 2 H), 6,19 (q, J = 0,82 Hz, 1 H), 6,77 (br s, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 6,82 (br s, 1 H)
IR (cm^–1) (KBr) 1702, 1686, 1647, 1613, 1555, 1518, 1415, 1000, 706
Masse (EI) 397 (M⁺)

Beispiel 3
Synthese von Verbindung 3
3-Nitrophenylessigsäure (7,20 g, 39,6 mmol) und dann Dicyclohexylcarbodiimid (8,6 g, 42 mmol) wurden zu einer 1,2-Dichlorethan-Suspension (100 ml) von 4-Hydroxy-6-methyl-2-pyron (5,00 g, 39,6 mmol) bei Raumtemperatur zugesetzt, wonach 4-Dimethylaminopyridin (0,24 g, 2,0 mmol) zugesetzt wurde und 1-stündiges Rühren bei 60 °C durchgeführt wurde, wonach weiteres 4-Dimethylaminopyridin (0,48 g, 4,0 mmol) zugesetzt wurde und 6-stündiges Rühren bei 60 °C durchgeführt wurde. Während die Lösung noch warm war, wurde der Dicyclohexylharnstoff abfiltriert, und die Reaktionslösung wurde mit verdünnter Salzsäure (50 ml) gewaschen, wonach die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert wurde. Nach dem Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat, wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und Trennung und Reinigung wurden mittels Säulenchromatographie durchgeführt. Als aus Ethanol umkristallisiert wurde, wurde 4-Hydroxy-6-methyl-3-(3-nitrophenylacetyl)-2-pyron (6,60 g, 58 %) in Form von weißen Kristallen erhalten.
Tetrahydrofuran (250 ml), Methanol (75 ml) und konzentrierte Salzsäure (25 ml) wurden zu der erhaltenen Verbindung (5,00 g, 17,3 mmol) zugesetzt, danach wurde Pd-C (5 %, umfassend 100 % Wasser, 800 mg) zugesetzt, und die Atmosphäre wurde durch Wasserstoff ersetzt. Das Rohmaterial war nach 5 h verbraucht, und dann wurde der Wasserstoff durch Argon ersetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit heißem Methanol gewaschen, und das Filtrat wurde eingeengt. Als der erhaltene Feststoff aus Ethanol umkristallisiert wurde, wurde 3-(3-Aminophenylacetyl)-4-hydroxy-6-methyl-2-pyronhydrochlorid (3,9 g, 76 %) erhalten. Eine Chloroform-Lösung (15 ml) der erhaltenen Verbindung (500 mg, 1,69 mmol) wurde eisgekühlt, und 2-Thiophenacetylchlorid (0,25 ml, 2,0 mmol) wurde zugesetzt. Dann wurde Pyridin (0,4 ml, 5,0 mmol) zugesetzt, und 3-stündiges Rühren wurde durchgeführt. Nach der Rückkehr zu Raumtemperatur wurde weitere 7 h lang Rühren durchgeführt, dann wurde verdünnte Salzsäure zugesetzt und eine Extraktion mit Dichlormethan durchgeführt. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Bei Durchführen einer Umkristallisierung aus Ethanol wurde Verbindung 3 (295 mg, 46 %) in Form von hellgelben Kristallen erhalten.
Untenstehend sind die Strukturformel von Verbindung 3 sowie ihre physikalischen Daten angeführt.
Schmelzpunkt: 137–140 °C

Elementaranalyse:
Zusammensetzungsformel: C₂₀H₁₇NO₅S·0,2H₂O
Berechnet: C: 62,06; H: 4,53; N: 3,62
Gemessen: C: 62,05; H: 4,64; N: 3,68
NMR (ppm) (300 MHz, CDCl₃):
2,28 (d, J = 0,82 Hz, 3 H), 3,94 (s, 2 H), 4,39 (s, 2 H), 5,94 (q, J = 0,82 Hz, 1 H), 7,03–7,07 (m, 3 H), 7,24–7,32 (m, 3 H + 1 H), 7,41–7,46 (m, 1 H), 16,3 (s, 1 H)
IR (cm^–1) (KBr) 3290, 1721, 1665, 1620, 1562, 1547, 1439, 996, 775, 692
Masse (EI) 383 (M⁺)

Beispiel 4
Synthese von Verbindung 4
4-Nitrophenylessigsäure (8,1 g, 45 mmol) und dann Dicyclohexylcarbodiimid (9,7 g, 47 mmol) wurden zu einer Dichlorethan-Suspension (150 ml) von 1,3-Cyclohexandion (5,00 g, 44,6 mmol) bei Raumtemperatur zugesetzt, wonach 4-Dimethylaminopyridin (0,27 g, 2,2 mmol) zugesetzt wurde und Rühren 1 h lang bei 60 °C durchgeführt wurde und dann weiteres 4-Dimethylaminopyridin (0,54 g, 4,4 mmol) zugesetzt wurde und Rühren 23 h lang bei 85 °C durchgeführt wurde. Der Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert, während die Lösung noch warm war, wonach die Reaktionslösung mit verdünnter Salzsäure (50 ml) gewaschen wurde, wonach die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert wurde. Nach dem Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und Trennung und Reinigung erfolgten mittels Säulenchromatographie. Bei Durchführen einer Umkristallisierung aus Ethanol wurde 3-Hydroxy-2-(4-nitrophenylacetyl)-2-cyclohexenon (8,2 g, 67 %) in Form von hellgelben Kristallen erhalten. Tetrahydrofuran (100 ml), Methanol (35 ml) und konzentrierte Salzsäure (10 ml) wurden zu der erhaltenen Verbindung (2,00 g, 7,3 mmol) zugesetzt, danach wurde Pd-C (5 %, umfassend 100 % Wasser, 300 mg) zugesetzt, und die Atmosphäre wurde durch Wasserstoff ersetzt. Das Rohmaterial war nach 4 h verbraucht, und dann wurde der Wasserstoff durch Argon ersetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit heißem Methanol gewaschen, und das Filtrat wurde eingeengt. Als der erhaltene Feststoff aus Ethanol umkristallisiert wurde, wurde 2-(4-Aminophenylacetyl)-3-hydroxy-2-cyclohexenonhydrochlorid (1,3 g, 64 %) erhalten. Eine Chloroform-Lösung (15 ml) der erhaltenen Verbindung (500 mg, 1,77 mmol) wurde eisgekühlt, und 2-Thiophenacetylchlorid (0,26 ml, 2,1 mmol) wurde zugesetzt. Dann wurde Pyridin (0,44 ml, 5,5 mmol) zugesetzt, und 3-stündiges Rühren wurde durchgeführt. Nach der Rückkehr zu Raumtemperatur wurde weitere 15 h lang Rühren durchgeführt, dann wurde verdünnte Salzsäure zugesetzt, und eine Extraktion mit Dichlormethan durchgeführt. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Bei Durchführen ei ner Umkristallisierung aus Ethanol wurde Verbindung 4 (245 mg, 37 %) in Form von hellgelben Kristallen erhalten.
Untenstehend sind die Strukturformel von Verbindung 4 sowie ihre physikalischen Daten angeführt.
Schmelzpunkt: 127–128 °C

Elementaranalyse:
Zusammensetzungsformel: C₂₀H₁₉NO₄S
Berechnet: C: 65,02; H: 5,18; N: 3,79
Gemessen: C: 64,45; H: 5,23; N: 3,87
NMR (ppm) (300 MHz, CDCl₃):
1,97 (quint, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,49 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,66 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,94 (s, 2 H), 4,32 (s, 2 H), 7,03–7,06 (m, 2 H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,29– 7,32 (m, 2 H, aromH + NH), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 17,9 (s, 1 H)
IR (c^–1) (KBr) 3314, 1669, 1562, 1531, 1412, 1336, 1301, 1255 1191, 1164, 1021, 959, 714
Masse (EI) 369 (M⁺)

Beispiel 5
Synthese von Verbindung 5
4-Nitrophenylessigsäure (4,5 g, 25 mmol) und dann Dicyclohexylcarbodiimid (5,4 g, 26 mmol) wurden zu einer 1,2-Dichlorethan-Suspension (160 ml) von 4-Hydroxycumarin (4,00 g, 24,6 mmol) bei Raumtemperatur zugesetzt, wonach 4-Dimethylaminopyridin (0,15 g, 1,2 mmol) zugesetzt wurde und Rühren 1 h lang bei 60 °C durchgeführt wurde und dann weiteres 4-Dimethylaminopyridin (0,30 g, 2,4 mmol) zugesetzt wurde und Rühren 23 h lang bei 85 °C durchgeführt wurde. Der Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert, während die Lösung noch warm war, wonach die Reaktionslösung mit verdünnter Salzsäure (50 ml) gewaschen wurde, wonach die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert wurde. Nach dem Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und Trennung und Reinigung erfolgten mittels Säulenchromatographie. Bei Durchführen einer Umkristallisierung aus Ethylacetat wurde 4-Hydroxy-3-(4-nitrophenylacetyl)cumarin (1,56 g, 19 %) in Form von gelben Kristallen erhalten. Tetrahydrofuran (50 ml), Methanol (18 ml) und konzentrierte Salzsäure (5 ml) wurden zu der erhaltenen Verbindung (1,00 g, 3,1 mmol) zugesetzt, danach wurde Pd-C (5 %, umfassend 100 % Wasser, 150 mg) zugesetzt, und die Atmosphäre wurde durch Wasserstoff ersetzt. Das Rohmaterial war nach 4 h verbraucht, und dann wurde der Wasserstoff durch Argon ersetzt.
Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit heißem Methanol gewaschen, und das Filtrat wurde eingeengt. Als der erhaltene Feststoff aus Ethanol umkristallisiert wurde, wurde 3-(4-Aminophenylacetyl)-4-hydroxycumarinhydrochlorid (0,85 g, 83 %) erhalten. Eine Chloroform-Lösung (15 ml) der erhaltenen Verbindung (400 mg, 1,21 mmol) wurde eisgekühlt, und 2-Thiophenacetylchlorid (0,18 ml, 1,4 mmol) wurde zugesetzt. Dann wurde Pyridin (0,30 ml, 3,6 mmol) zugesetzt, und 3-stündiges Rühren wurde durchgeführt.
Nach der Rückkehr zu Raumtemperatur wurde weitere 15 h lang Rühren durchgeführt, dann wurde verdünnte Salzsäure zugesetzt und eine Extraktion mit Dichlor methan durchgeführt. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Bei Durchführen einer Umkristallisierung aus Ethanol wurde Verbindung 5 (167 mg, 33 %) in Form von hellgelben Kristallen erhalten.
Untenstehend sind die Strukturformel von Verbindung 5 sowie ihre physikalischen Daten angeführt.
Schmelzpunkt: 228–230 °C

Hochauflösendes Massenspektrum:
Zusammensetzungsformel: C₂₃H₁₇NO₅S
Berechnet: 419,0828
Gemessen: 419,0816
NMR (ppm) (300 MHz, CDCl₃):
3,94 (s, 3 H), 4,50 (s, 2 H), 7,03–7,06 (m, 2 H), 7,24–7,43 (m, 8 H, arom + NH), 7,67–7,71 (m, 1 H), 8,03–8,07 (m, 1 H), 17,4 (s, 1 H)
IR (cm^–1) (KBr) 3292, 1719, 1661, 1609, 1551,1433, 1415, 1236, 992, 766
Masse (EI) 419 (M⁺)

Beispiel 6
Synthese von Verbindung 6
4-Nitrophenylessigsäure (6,7 g, 37 mmol) und dann Dicyclohexylcarbodiimid (8,0 g, 39 mmol) wurden zu einer Dichlormethan-Suspension (100 ml) von 6-Methyldihydro-2,4-pyrandion (4,73 g, 36,9 mmol), das durch das Hydrieren von 4-Hydroxy-6-methyl-2-pyron synthetisiert wurde, bei Raumtemperatur zugesetzt, wonach 4-Dimethylaminopyridin (0,23 g, 1,9 mmol) zugesetzt wurde und Rühren 1 h lang durchgeführt wurde und dann weiteres 4-Dimethylaminopyridin (0,46 g, 3,8 mmol) zugesetzt wurde und Rühren 23 h lang bei Raumtemperatur durchgeführt wurde. Der Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert, während die Lösung noch warm war, wonach die Reaktionslösung mit verdünnter Salzsäure (50 ml) gewaschen wurde, wonach die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert wurde. Nach dem Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und Trennung und Reinigung erfolgten mittels Säulenchromatographie. Bei Durchführen einer Umkristallisierung aus Ethanol wurde 4-Hydroxy-6-methyl-3-(4-nitrophenylacetyl)-5,6-dihydro-2-pyron (5,9 g, 55 %) in Form von gelben Kristallen erhalten. Tetrahydrofuran (100 ml), Methanol (35 ml) und konzentrierte Salzsäure (10 ml) wurden zu der erhaltenen Verbindung (2,00 g, 6,9 mmol) zugesetzt, danach wurde Pd-C (5 %, umfassend 100 % Wasser, 300 mg) zugesetzt, und die Atmosphäre wurde durch Wasserstoff ersetzt. Das Rohmaterial war nach 4 h verbraucht, und dann wurde der Wasserstoff durch Argon ersetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit heißem Methanol gewaschen, und das Filtrat wurde eingeengt. Als der erhaltene Feststoff aus Ethanol umkristallisiert wurde, wurde 3-(4-Aminophenylacetyl)-4-hydroxy-6-methyl-5,6-dihydro-2-pyronhydrochlorid (1,43 g, 70 %) als Hydrochlorid erhalten. Eine Chloroform-Lösung (15 ml) der erhaltenen Verbindung (500 mg, 1,68 mmol) wurde eisgekühlt, und 2-Thiophenacetylchlorid (0,25 ml, 2,1 mmol) wurde zugesetzt. Dann wurde Pyridin (0,41 ml, 5,4 mmol) zugesetzt, und 3-stündiges Rühren wurde durchgeführt. Nach der Rückkehr zu Raumtemperatur wurde weitere 15 h lang Rühren durchgeführt, dann wurde verdünnte Salzsäure zugesetzt und eine Extraktion mit Dichlormethan durchgeführt. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lö sungsmittel wurde abdestilliert. Bei Durchführen einer Umkristallisierung aus Ethanol wurde Verbindung 6 (317 mg, 49 %) in Form von hellgelben Kristallen erhalten.
Untenstehend sind die Strukturformel von Verbindung 6 sowie ihre physikalischen Daten angeführt.
Schmelzpunkt: 148–150 °C

Elementaranalyse:
Zusammensetzungsformel: C₂₀H₁₉NO₅S·0,3H₂O
Berechnet: C: 61,46; H: 5,05; N: 3,58
Gemessen: C: 61,47; H: 5,03; N: 3,70
NMR (ppm) (300 MHz, CDCl₃):
1,45 (d, J = 6,2 Hz, 3 H), 2,63–2,67 (m, 2 H), 3,93 (s, 2 H), 4,29 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 4,38 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 4,45–4,57 (m, 1 H), 7,04–7,07 (m, 2 H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,30–7,32 (m, 2 H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 17,6 (s, 1 H)
IR (cm^–1) (KBr) 3300, 1719, 1667, 1599, 1528, 1415, 1342, 1296, 1255, 963, 627
Masse (EI) 385 (M⁺)

Beispiel 7
Synthese von Verbindung 7
Eine Dichlormethan-Lösung (20 ml) von 3-(4-Aminophenyl)-4-hydroxy-6-methyl-2-pyronhydrochlorid (500 mg, 1,68 mmol) und Furanessigsäure (215 mg, 1,71 mmol) wurde eisgekühlt, und Triethylamin (0,49 ml, 3,5 mmol) wurde zugesetzt. Dann wurde Dicyclohexylcarbodiimid (365 mg, 1,77 mmol) zugesetzt, und 30-minütiges Rühren wurde durchgeführt. Nach der Rückkehr zu Raumtemperatur und 15-stündigem Rühren wurde verdünnte Salzsäure zugesetzt und eine Extraktion. mit Dichlormethan durchgeführt. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wonach Trennung und Reinigung mittels Säulenchromatographie durchgeführt wurden. Bei Durchführung einer Umkristallisierung aus Ethanol wurde Verbindung 7 (150 mg, 24 %) in Form von weißen Kristallen erhalten.
Untenstehend sind die Strukturformel von Verbindung 7 sowie ihre physikalischen Daten angeführt.
Schmelzpunkt: 175–178 °C

Hochauflösendes Massenspektrum:
Zusammensetzungsformel: C₂₀H₁₇NO₆
Berechnet: 367,1056
Gemessen: 367,1056
NMR (ppm) (300 MHz, CDCl₃):
2,67 (s, 3 H), 3,77 (s, 2 H), 4,37 (s, 2 H), 5,94 (s, 1 H), 6,31–6,42 (m, 2 H), 7,24 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,32 (br s, 1 H, NH), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,44 (br s, 1 H)
IR (cm^–1) (KBr) 3294, 1738, 1663, 1657, 1560, 1535, 1417, 1305, 1253, 998, 919, 727
Masse (EI) 367 (M⁺)

Beispiel 8
Synthese von Verbindung 8
Eine Dichlormethan-Lösung (20 ml) von 3-(3-Aminophenyl)-4-hydroxy-6-methyl-2-pyronhydrochlorid (600 mg, 2,03 mmol) und Furanessigsäure (280 mg, 2,2 mmol) wurde eisgekühlt, und Triethylamin (0,60 ml, 4,2 mmol) wurde zugesetzt. Dann wurde Dicyclohexylcarbodiimid (460 mg, 2,2 mmol) zugesetzt, und 30-minütiges Rühren wurde durchgeführt. Nach der Rückkehr zu Raumtemperatur und 15-stündigem Rühren wurde verdünnte Salzsäure zugesetzt und eine Extraktion mit Dichlormethan durchgeführt. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert, wonach Trennung und Reinigung mittels Säulenchromatographie durchgeführt wurden. Bei Durchführung einer Umkristallisierung aus Ethanol wurde Verbindung 8 (156 mg, 22 %) in Form von weißen Kristallen erhalten.
Untenstehend sind die Strukturformel von Verbindung 8 sowie ihre physikalischen Daten angeführt.
Schmelzpunkt: 151–152 °C

Hochauflösendes Massenspektrum:
Zusammensetzungsformel: C₂₀H₁₇NO₆
Berechnet: 367,1056
Gemessen: 367,1056
NMR (ppm) (300 MHz, CDCl₃):
2,28 (d, J = 0,82 Hz, 3 H), 3,77 (s, 2 H), 4,39 (s, 2 H), 5,95 (q, J = 0,82 Hz, 1 H), 6,32–6,42 (m, 2 H), 7,02–7,06 (m, 1 H), 7,25–7,34 (m, 3 H), 7,45–7,48 (m, 2 H), 16,3(s, 1 H)
IR (cm^–1) (KBr) 3262, 1721, 1651, 1562, 1545, 1444, 1011, 996, 841, 795, 741
Masse (EI) 367 (M⁺)

Beispiel 9
Dicyclohexylcarbodiimid (980 mg, 4,7 mmol) und dann Triethylamin (0,60 ml, 4,2 mmol) wurden zu einer Dichlormethan-Lösung (20 ml) von Tetronsäure (450 mg, 4,50 mmol) und 4-(2-Thiophen-2-ylacetylamino)phenylessigsäure (900 mg, 4,51 mmol), das aus Thiophenacetylchlorid und 4-Aminophenylessigsäure synthetisiert worden war, zugesetzt, und nach 30-minütigem Rühren wurde 4-Dimethylaminopyridin (82 mg, 0,67 mmol) zugesetzt, und das Rühren wurde weitere 24 h lang durchgeführt. Der Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert, und die Reaktionslösung wurde mit verdünnter Salzsäure gewaschen, wonach die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert wurde. Nach dem Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und Trennung und Reinigung wurden mittel Säulenchromatographie durchgeführt. Bei Durchführung einer Umkristallisierung aus Ethanol wurde Verbindung 9 (660 mg, 41 %) in Form von weißen Kristallen erhalten.
Untenstehend sind die Strukturformel von Verbindung 9 sowie ihre physikalischen Daten angeführt.
Schmelzpunkt: 170–173 °C

Elementaranalyse:
Zusammensetzungsformel: C₁₈H₁₅NO₅S·0,1H₂O
Berechnet: C: 60,19; H: 4,27; N: 3,90
Gemessen: C: 60,04; H: 4,22; N: 3,93
NMR (ppm) (300 MHz, CDCl₃):
3,94 (s, 2 H), 4,15 (s, 2 H), 4,58–4,68 (br d, 2 H), 7,04–7,07 (m, 2 H), 7,29–7,32 (m, 2 H, arom + NH), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2 H)
IR (cm^–1) (KBr) 3288, 1752, 1661, 1603, 1537, 1415, 1257, 1042, 963
Masse (EI) 357 (M⁺)

Beispiel 10
Eine Dichlormethan-Lösung (20 ml) von 3-(4-Aminophenyl)-4-hydroxy-6-methyl-2-pyronhydrochlorid (700 mg, 2,4 mmol) und 3-Methylthiophenessigsäure (390 mg, 2,4 mmol), die aus 3-Methylthiophen-2-aldehyd synthetisiert worden war, wurde eisgekühlt, und Triethylamin (0,7 ml, 4,8 mmol) wurde zugesetzt. Dann wurden Dicyclohexylcarbodiimid (515 mg, 2,5 mmol) und eine kleine Menge Dimethylaminopyridin zugesetzt, und 20-stündiges Rühren bei Raumtemperatur wurde durchgeführt. Verdünnte Salzsäure wurde zugesetzt und eine Extraktion mit Dichlormethan durchgeführt. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie getrennt und gereinigt, und bei Durchführung einer Umkristallisierung aus Ethanol wurde Verbindung 10 (352 mg, 37 %) in Form von weißen Kristallen erhalten.
Untenstehend sind die Strukturformel von Verbindung 10 sowie ihre physikalischen Daten angeführt.
Schmelzpunkt: 137–138 °C

Elementaranalyse:
Zusammensetzungsformel: C₂₁H₁₉NO₅S·0,5H₂O
Berechnet: C: 62,05; H: 4,96; N: 3,45
Gemessen: C: 62,17; H: 4,69; N: 3,52
NMR (ppm) (300 MHz, CDCl₃):
2,27 (s, 3 H), 2,32 (d, J = 0,82 Hz, 3 H), 3,85 (s, 2 H), 4,38 (s, 2 H), 6,18 (q, J = 0,82 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 2 H)
IR (cm^–1) (KBr) 3296, 1742, 1721, 1644, 1609, 1562, 1533, 1415, 1238, 1183, 998
Masse (EI) 397 (M⁺)

Beispiel 11
Blutbildende Wirkung in gewöhnlichen Mäusen
Verbindung 1 wurde als Testarzneimittel über eine Dauer von vier aufeinander folgenden Tagen hinweg C57BL/6-Mäusen (6 Wochen alt, männlich) (n = 6) intravenös in einer Dosis von 10 mg/kg verabreicht, und 7 Tage nach Beginn der Verabreichung wurde die Anzahl der Blutkörperchen im peripheren Blut gemessen.
1 zeigt den Anstieg des Prozentsatzes bezogen auf eine Kontrollgruppe (als 100 % angenommen).
Aus den Ergebnissen geht deutlich hervor, dass das Testarzneimittel die Anzahl der roten Blutkörperchen signifikant steigert, was den Wert der im vorliegenden Patent beschriebenen Verbindungen für medizinische Anwendungen zeigt.
Potenzial der gewerblichen Anwendbarkeit
Die Ketone der vorliegenden Erfindung rufen einen signifikanten Anstieg der roten Blutkörperchen und anderer Zellen hervor und sind als herausragende blutbildende Mittel in der Medizin wirksam, insbesondere zur Prävention und Behandlung einer durch Krebschemotherapie, Strahlentherapie, Knochenmarktransplantation oder Arzneimitteltherapie sowie durch eine immunologische Anomalie oder Anämie hervorgerufenen Zytopenie.

Claims

Ketonderivat der folgenden allgemeinen Formel (I)
(worin A die allgemeine Formel (II) oder (III) aufweist,
m die ganze Zahl 1 oder 2 ist, R₁ bis R₇ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein aus der Gruppe, die ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, C_1-19-Alkylgruppen, Alkenylgruppen mit bis zu 19 Kohlenstoffatomen, C_6-12-Arylgruppen, C_6-12-Aryl-C_1-19-Alkylgruppen, C_1-19-Alkyl-C_6-12-Arylgruppen, C_6-12-Aryl-C_2-19-Alkenylgruppen, C_2-19-Alkenyl-C_6-12-Arylgruppen, die Hydroxylgruppe, C_1-10-Alkoxygrupen, die Nitrogruppe, Carboxylgruppe, C_2-10-Alkoxycarbonylgruppen und die Cyanogruppe umfasst, ausgewählter Substituent sind oder R₁ und R₂ zusammen -CH=CH-CH=CH- sind, R₅ und R₆ zusammen -CH=CH-CH=CH- oder -(CH₂)_q- sind (wobei q eine ganze Zahl im Bereich 2 bis 5 ist) oder R₆ und R₇ zusammen -(CH₂)_r- sind (wobei r eine ganze Zahl im Bereich 2 bis 5 ist), R₈ und R₉ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein aus der Gruppe, die C_1-6-Alkylgruppen, Alkenylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, C_6-12-Arylgruppen, C₁₂-Aryl-C_1-19-Alkylgruppen, C_1-19-Alkyl-C_6-12-Arylgruppen, C_6-12-Aryl-C_2-19-Alkenylgruppen, C_2-19-Alkenyl-C_6-12-Arylgruppen, C_2-10-Alkoxycarbonylgruppen umfasst, ausgewählter Substituent sind oder R₈ und R₉ zusammen -(CH₂)₄- oder -(CH₂)₅- sind, R₁₀ ein Wasserstoffatom oder ein aus einem Fluoratom, Chloratom oder Bromatom ausgewählter Substituent ist, R₁₁ ein Wasserstoffatom oder ein aus einer C_1-6-Alkylgruppe oder C_6-12-Arylgruppe ausgewählter Substituent ist oder R₁₀ und R₁₁ zusammen -CH=CH-CH=CH- oder -(CH₂)_t- sind (wobei t eine ganze Zahl im Bereich 2 bis 5 ist), X = O, S, CH₂ oder NH ist, Z ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, Y = O oder S ist, n = 0 oder 1 ist) oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon.
Ketonderivat nach Anspruch 1 oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon, worin R₁ bis R₇ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, eine C_1-5-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe sind.
Ketonderivat nach Anspruch 1 oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon, worin A die allgemeine Formel (II) aufweist:
Ketonderivat nach Anspruch 1 oder ein pharmakologisch annehmbares Salz •davon, worin A die allgemeine Formel (III) aufweist:
Ketonderivat nach Anspruch 1 oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon, worin Z ein Wasserstoffatom ist.
Ketonderivat nach Anspruch 1 oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon, worin X = O oder CH₂ ist.
Ketonderivat nach einem der vorangegangenen Ansprüche oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon zur Verwendung als Arzneimittel.
Ketonderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon zur Verwendung als blutbildendes Mittel.
Ketonderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon zur Verwendung in der Behandlung und Prävention von Zytopenie.
Verwendung eines Ketonderivats nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines pharmakologisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines blutbildenden Mittels.
Verwendung eines Ketonderivats nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines pharmakologisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines blutbildenden Mittels zur Behandlung und Prävention von Zytopenie.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein Ketonderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon sowie ein pharmakologisch annehmbares Additiv.