DE2713670A1 - Aminochromanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate - Google Patents

Aminochromanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

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DE2713670A1
DE2713670A1 DE19772713670 DE2713670A DE2713670A1 DE 2713670 A1 DE2713670 A1 DE 2713670A1 DE 19772713670 DE19772713670 DE 19772713670 DE 2713670 A DE2713670 A DE 2713670A DE 2713670 A1 DE2713670 A1 DE 2713670A1
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John Morris Evans
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Beecham Group PLC
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Description

"Aminochroraanol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende .Arzneipräparate"
beanspruchte Prioritäten:
2. April 1976 - Grossbritannien - Nr. 13536/76
10. August 1976 - Grossbritannien - Nr. 33178/76
Die Erfindung betrifft neue Aminochromanol-Derivate, die eine blutdrucksenkende Wirkung haben, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate.
In der BE-PS 829 6ll sind Verbindungen der Formel 0 und deren Säureaddxtionssalze beschrieben, die eine blutdrucksenkende Wirkung haben A* · x Ä OH
(0)
709840/0983
in der A ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls mit einer Hydroxylgruppe oder einem Alkoxyrest .mit.. 1 bis. 6 Kohlenstoffatomen substituierter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, A_ ein Wasserstoffatom, oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist oder NA.A ein 5-bis 8-gliedriger heterocyclischer Rest ist, der gegebenenfalls mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert ist, A ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Alkoxysulfonylaminorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Acylaminorest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, ein Alkenyl- oder Alkenoxyrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyl-, Amino-, Nitro-, Trifluormethyl-, Carboxyl- oder Nitrilgruppe oder ein Rest der Formeln XOA„, XSA , XSO A , XNHA7, XNA7COAq, XNA,S0.Ao oder XNA_CO_AQ ist, in denen X ein
I IO ( d O (do
Alkylenrest mit 1 bis 1 Kohlenstoffatomen, A und A„ je ein Alkylrest mit 1 bis 1I Kohlenstoffatomen ist, A1. ein Wasserstoffoder Halogenatom ist oder A, und A^ zusammen einen Rest der Formeln -CH = CH- CH = CH-, -NH - CH = CH-, -CH2-CH2-CH2-CH oder -CH2-CH2-CH2-CO- bilden, A_ und Ag je ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist.
Es wurden nun neue Aminochromanol-Derivate gefunden, die eine geeignete blutdrucksenkende.Wirkung haben.
Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der Formel I, deren Salze und O-Acyl-Derivate mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen im Acylrest
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in der R. ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit bis zu l» Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls mit einem Chloroder Bromatom, einer Hydroxylgruppe j einem Alkoxy- oder Acyloxyrest mit bis zu 1T Kohlenstoffatomen substituiert ist, R_ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit bis zu 1J Kohlenstoffatomen ist oder R. und R_ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen, gegebenenfalls mit einer Methylgruppe substituierten, heteroalicyclischen Ring bilden, Y ein Rest der Formeln CO.R , CO R , SO.R , SO .R , SCOR3, SO2.OR , CH(OH)R , C(R3)NOH, C(R -)ΝΝΗ2,ΟΟ.ΝΗ2, CO.NR14R , SO.NR14R oder SOg.NR.R ist, in-.denen. R3 und R11 je ein Kohlenwasser-Stoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls mit einem Chlor- oder Bromatom, einer Hydroxylgruppe, einem Alkoxy- oder Acyloxyrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder mit 3 Fluoratomen am gleichen Kohlenstoff substituiert ist, und R^ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit bis zu 1J Kohlenstoffatomen ist.
Für Y in Formel I geeignet sind Reste der Formeln CO.R , CO R , SOJL,SO2R , SO.OR , SO2.OR , CO.NR^R , SCNR14R oder SO3NR14R ,
in denen R.., R,. und R_ wie in Formel I definiert sind. 1 j H 0
Für Y ebenfalls geeignet sind Reste der Formeln CH(OH)R , C(R3)NOH oder C(R3)NNH2, in denen R3 wie in Formel I definiert ist
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Für R1 in Formel I geeignet ist das Wasserstoffatom, die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl-, ß-Hydroxyäthyl-, ß-Acetoxyäthyl-, ß-Methoxyäthyl- und y-Chlorpropylgruppe.
Für R geeignet ist die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- und tert.-Butylgruppe sowie das Wasserstoffatom.
Geeignete cyclische Reste der Formel NR1R3 sind Reste der Formel (a)
(a)
in der Z eine Bindung zwischen zwei Kohlenstoffatomen, einen Rest
der Formeln-CH^,-CH2.CH-,-CH2.CH .CH^,-CH:CH-oder-NCH- oder Sauerstoff oder Schwefel bede atom oder ein Methylrest ist.
Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und Rg und R je ein Wasserstoff-
Besonders geeignete Reste NR1R- sind Reste der Formeln NHCH , NH(CH2) Cl, N(CHj)2, NH.CH(CH3J2, NH.C(CHj)3 und Reste der Formel (b)
(b)
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in der Z eine Bindung zwischen zwei Kohlenstoffatomen oder ein Rest der Formel -CH^, -CH3.CH3-, -CH2-ein Sauerstoffatom ist.
.CH3- oder-CH:CH-oder
bevorzugt ist der Piperidino- oder Pyrfolidinorest.
Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind Verbindungen der Formeln II und III, deren Salze und O-Acyl-Perivate
(II)
(III)
in denen Y wie in Formel I definiert ist.
Für Y in Formeln II und III geeignet sind die für Formel I angegebenen Reste.
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~ Jo —
Für Y besonders geeignet in Formel I, II und III sind Reste der Formeln CO.R , c0?R-5 oder CCNR1-R1., insbesondere CO-R , wobei R,, R^ und R wie in Formel I definiert sind.
Weitere besonders geeignete Reste für Y in Formeln I, II und III sind Reste der Formeln SO3.R , SO3.OR und SO2NR14R sowie der Rest der Formel CH(OH)R .
Für R_ in Formeln I bis III bevorzugt ist die Methyl- oder Äthylgruppe .
Als O-Acyl-Derivat der Verbindungen der.Formeln I bis III bevorzugt ist das O-Acetyl-Derivat.
Sehr geeignete O-Acyl-Derivate der Verbindungen der Formeln I bis III sind auch Verbindungen, in denen der Acylrest die Formel CO.R hat, in der R ein gegebenenfalls mit einem Phenylrest substituierter n-Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
In Formeln I bis III befindet sich Y vorzugsweise in Stellung 6 oder 7 des Chromanringes, besonders bevorzugt in Stellung 6.
Somit sind für Y Reste der Formeln 6-CH(OH)R3, 6-CO2R , 6-C(R )N0H, CCR3, ö-CO-.NHp und 6-C(R3)NNH2 bevorzugt, in denen R3 ein Methyloder Äthylrest, insbesondere ein Methylrest ist.
Säureadditionssalze der Verbindungen der Formeln I, II und III können in herkömmlicher Weise mit Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfon-
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säure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Mandelsäure, Milchsäure, Glukonsäure und anderen pharmakologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren, hergestellt werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in verschiedenen racemischen Formen vorliegen; die racemischen Gemische können oft in die reinen optischen Isomeren in herkömmlicher Weise getrennt werden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation unter Verwendung von optisch aktiven Säuren.
Besonders geeignete erfindungsgemässe Verbindungen sind 6-Acety 1-3,1l-dihydro-2,2-dime thy I- trans- ^-piperidino- 2H-benzo- ^b_7-pyran-3-ol, 6-Acetyl-3,1*-dihydro-2,2-diinethyl-trans-ilpyrrolidino-2H-benzo^/b_7-pyran-3-ol, 6-Carbomethoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-1J-piperidino-2H-benzo-/b_7-pyran-3-ol, 6-Carbomethoxy-3,'*-dihydro-2,2-dimethyl-trans-1<-pyrrolidino-2H-benzo-^b_7-pyran-3~ol, l-/_rrans-2,2-Dimethyl-3-hydroxy-i<-piperidino-chroman-6-yl7-äthanon-oxim, l-/trans-2,2-Dimethyl-3-hydroxy-J|-pyrrolidino-chroman-6-yl.7-äthänon-oxiin, 6-Carboxamido-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-piperidino-2H-benzo-^b_7-pyran-3-ol und 6-Carboxamido-3,I*-dihydro-2,2-dimethyl-trans-1l-pyrrolidino-2H-benzo-/F_7-pyran-3-ol, deren pharmakologisch verträglichen Salze und O-Acyl-Derivate, wie das O-Acetyl-Derivat.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass
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AK
man ein Amin der Formel NHR.R-, in der R1 und R2 wie in Formel I definiert sind, mit einem Epoxid der Formel IV umsetzt
(IV)
in der Y wie in Formel I definiert ist.
Diese Reaktion kann man bei jeder nicht extrem niedrigen, mittleren oder höheren Temperatur, z.B. - 10 bis" 2000C, im allgemeinen bei Raumtemperatur oder etwas darüber, durchführen, z.B. bei 12 bis 1000C. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines Alkanols oder eines Ketons, z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Aceton oder Methyläthylketon.
Die erfindungsgemässe Reaktion verläuft glatt und mit ausreichender Geschwindigkeit, wenn sie in warmem oder am Rückfluss siedenden Äthanol durchgeführt wird.
Im erfindungsgemässen Verfahren erhält man ein trans-Produkt, das praktisch frei von cis-Isomeren ist.
Die Oxime und Hydrazine der Verbindungen der Formel I können aus dem entsprechenden Keton durch Umsetzen mit Hydroxylamin oder
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■*
Hydrazin in herkömmlicher Weise hergestellt werden, z.B. in einem Alkanol als Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, bei nicht extremen Temperaturen, z.B. von O bis 10O0C, wie die Rückflusstemperatur des Lösungsmittels.
Erfindungsgemässe Verbindungen der Formel I, in der Y ein Rest der Formel CH(OH)R- ist, können durch Reduktion der entsprechenden Verbindung der Formel I, in der Y ein Rest der Formel CO.R ist, unter herkömmlichen Bedingungen hergestellt werden, z.B. in einem Alkanol, wie wässrigem Methanol oder Äthanol, bei nicht extremen Temperaturen, z.B. 0 bis 50 C,unter Verwendung eines herkömmlichen Reduktionsmittels, wie Natriumboitydrid, Lxthiumaluminiumhydrid oder Wasserstoff in Gegenwart eines Ubergangsmetallkatalysators.
Die Ausgangsverbindung der Formel IV kann gemäss der BE-PS 829 6ll hergestellt werden.
Ein besonders geeignetes Verfahren ist in dem folgenden Schema angegeben:
♦ Cl.C(CH3)2.CsCH
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Erhitzen in Diäthylanilin
vl/
Br2/CCl4
Wasser/ Aceton N-Bromsuccinimid/Dimethyl sulfoxid/
Wasser
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ORIGINAL. INSPECTED
In diesem Schema bedeutet Y einen inerten Rest Y. Chemisch reaktive Reste Y, wie ein Oxim, Hydrazin oder eine alkanolische Gruppe, können aus dem entsprechenden Keton hergestellt werden.
Man kann aber auch andere Reste Y in entsprechender Weise herstellen, z.B. kann man ein Nitril zu einer Carboxamidogruppe hydrolysieren.
Die O-Acyl-Derivate der Verbindungen der Formel I werden in herkömmlicher Weise durch.Acylierung mit einem Säureanhydrid oder Säurehalogenid hergestellt.
Die Erfindung betrifft ferner Arzneipräparate, die durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I, deren Salze oder O-Acyl-Derivate in Kombination mit üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln gekennzeichnet sind.
Die erfindungsgemässen Arzneipräparate können oral oder parenteral verabreicht werden, die orale Verabreichung ist im allgemeinen bevorzugt. Oft ist es günstig, die erfindungsgemässen Arzneipräparate zusammen mit einem adrenergischen ß-Blocker zu verabreichen.
Die erfindungsgemässen Arzneipräparate liegen vorzugsweise in Einzeldosen., wie Tabletten oder Kapseln, vor und enthalten im allgemeinen 0,5 bis 100 mg, z.B. 2 bis 50 mg, Wirkstoff.
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Sie werden im allgemeinen ein- bis sechsmal täglich verabreicht, so dass die tägliche Dosis für einen 70 kg schweren Patienten 2 bis 150 mg, z.B. 10 bis 100 mg, Wirkstoff beträgt.
Die erfindungsgemässen Arzneipräparate werden in herkömmlicher Weise, z.B. wie für bekannte blutdrucksenkende Mittel, wie o(-Methyldopa,Propranalol und Guanäthidinjkonfektioniert und können weitere Wirkstoffe enthalten, wie zusätzliche blutdrucksenkende Mittel und Diuretika.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiell
(a) 6-Acety 1-3,l<-dihydro-2,2-dimethyl-trans-il-piperidino-2H-
benzo-/b_/-pyran-3-ol und
(b) 6-Acetyl~3,1<-dihydro-2,2-dimethyl-trans-14-isopropylamino-2H-benzo-J/b_7-pyran-3-ol-hydrochlorid
33,66 g p-Hydroxyacetophenon, 14,80 g Natriumhydroxid-Plätzchen, 51*75 g ^Oprozentiges Benzyltrimethylammonium-hydroxid in Methanol und 61,25 g 3-Methyl-3-chlorbutin werden in 225 ml Wasser und 225 ml Dichlormethan 1I Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Trennung der Phasen wird die wässrige Phase zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zu einer viskosen Flüssigkeit eingedampft, die in Äther aufgenommen und dreimal mit lOprozentiger Natronlauge und einmal mit Wasser gewaschen und dann über Natrium-
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/IS
sulfat getrocknet νwird. Nach dem Entfernen des Trockenmittels und des Lösungsmittels wird die Lösung bei 133,32 Pa destilliert. Man erhält 55,31 g eines Öls, das in 275 ml Ν,Ν-Diäthylanilin gelöst und unter Stickstoffschutz 8 Stunden bei 210 bis 22O0C erhitzt wird. Die Hauptmenge des Lösungsmittels wird abdestilliert, die ätherische Lösung des Rückstands wird mit wasserfreier ätherischer Chlorwasserstoffsäure behandelt. Das restliche Ν,Ν-Diäthylanilin fällt aus, man erhält ein öl, das nach dem Abdampfen des Lösungsmittels destilliert wird. Man erhält 40,02 g 6-Acetyl-2,2-dimethyl-2H-benzo-/b_7-pyranmit einem Kp. von 100 bis 102°C/26,66 Pa.
39,07 g dieses Chromens werden in 390 ml Dimethylsulfoxid, das 7,00 ml Wasser enthält, gelöst und mit 69,00 g N-Bromsuccinimid unter starkem Rühren und Kühlen versetzt. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Man erhält ΊΊ,65 g 6-Acetyl-trans-3-bromr-3,Ji-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzo-/b_7-pyran-4-ol als schwach rosafarbene Kristalle, Fp. 109 bis 113°C (aus Äthylacetat).
39,35 g dieses Bromhydrins werden in 3,9 Liter trockenem Äther, der 39,00 g Kaliumhydroxid-Plätzchen enthält, Ί Tage bei Raumtemperatur stark gerührt. Nach dem Abfiltrieren und Eindampfen wird das Produkt aus Ligroin (Siedebereich 60 bis 800C) umkristallisiert. Man erhält 22,00 g 6-Acetyl-3,1-epoxy-3,i|-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzo-/F_7-pyran als cremefarbene Kristalle, Pp. 75 bis 76°C.
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10,00 g dieses Epoxids und 3,5 ml Piperidin werden 21J Stunden in 100 ml Äthanol um Rückfluss erhitzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels und Zugabe von Äther wird das Produkt mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert. Die ätherische Lösung wird mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure behandelt, man erhält einen Niederschlag, der gesammelt und mit trockenem Äther gewaschen wird. Man erhält 12,33 g 6-Acetyl-3,1*-dihydro-2,2-dimethyl-trans-i<-piperidino-2H-benzo-/b_7-pyran-3-olhydrochlorid als weissen Feststoff, Fp. 231* bis 236°C.
Entsprechend wird aus dem Epoxid das 6-Acetyl-3»^-dihydro-2 ,2- dimethyl-trans-*<-isopropy lamino-2H-benzo-/b_7-pyr an-3-olhydrochlorid als weisser Feststoff, Fp. 250 bis 253°C, hergestellt.
Beispie.12
l-/^trans-2,2-Dimethyl-3~hydroxy-4-piperidinochroman-6-yl.7-äthanon-oxim-methansulfonat
3,00 g 6-Acetyl-3,i*-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-piperidino-2H-benzo-/b_7-pyran-3-ol, 0,83 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 0,50 g Natriumhydroxid-Plätzchen werden 50 Stunden in 150 ml Methanol am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand wird in Äther aufgenommen und mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser neutral ist. Man erhält 2,95 g eines weisssn Feststoffs^der über 100 g Kieselgel •mit einem Gradienten von Äthylacetat/Ligroin (Siedebereich 60 80 C) chromatographiert wird. Nach der Elution des Ausgangs-
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materials erhält man 1,37 g des Anti-Epineren, das gemäss der Dünnschichtchromatographie und der NMR-Analyse rein ist.
O»77 g des Oxims in 20 ml mit Natrium getrocknetem Äther werden mit 0,16 ml Methansulfonsäure versetzt. Der gebildete Niederschlag (0,93 g) wird gesammelt und aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Man erhält 0,70 g l-/trans-2,2-Dimethyl-3-hydroxy-iJ-piperidino-chroman-ö-ylJ-äthanon-oxim-methansulfonat als weissen Feststoff, Fp. 208,5 bis 2100C.
Entsprechend wird !-/trans^^-Dimethyl^-hydroxy-il-isopropylaininochroman-o-ylT-äthanon-oxim-methansulfonat, ^p. 215>5 bis 217 Cj hergestellt.
Beispiel 3
l-Hydroxy-l-/trans-2,2-dimethyl-3-hydroxy-1<-piperidino-chroman-6-yl7-äthan-hydrochlorid
1,00 g 6-Acetyl-3,il-dihydro-2,2-dimethyl-trans-24-piperidino-2H-benzo-/b_/-pyran-3~ol wird in 10 ml Methanol und 2 ml Wasser gelöst und unter Rühren mit 0,10 g Natriumborhydrid im Verlauf von 5 Minuten bei Raumtemperatur versetzt. Das Gemisch wird weitere 2 Stunden gerührt, dann mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Diäthylather extrahiert. Man erhält 1,00 g 1-Hydroxy-lj/rrans-2,2-dimethyl-3-hydroxy-t»-piperidino-chroman-6-yl.7-äthan, das in trockenem Äther gelöst und mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure versetzt wird. Man erhält 0,90 g des Hydrochlorids, Fp. 179 bis l8l°C, als weisses .Pulver aus Äthanol/Äther.
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Entsprechend wird l-Hydroxy-l-Ztrans^^-dimethyl^-hydroxy^- pyrrolidino-chroman-ö-ylZ-äthan-hydrochlorid, Pp. 2O3°C, hergestellt.
Beispiel 4
6-Carbomethoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-pyrrolidino-2H-benzo-/E_7-pyran-3-ol-methansulfonat
Eine gerührte Suspension von 50,0 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester, 60,8 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 3»0 g Kaliumjodid in 500 ml Aceton wird unter Stickstoffschutz mit 85,4 g 3-Methyl-3-chlorbutin in 100 ml Aceton versetzt. Die Suspension wird gerührt, 42 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und filtriert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man ein gummiartiges Produkt, das in Diäthyläther aufgenommen, dreimal mit In Natronlauge und einmal mit Wasser gewaschen und.über Natriumsulfat getrocknet wird. Nach dem Entfernen des Trockenmittels und des.Lösungsmittels erhält man 74,06 g eines gummiartigen Produkts, das gemäss der NMR-Analyse ein Gemisch von Propargylather und Dimethylchromen ist.
74,00 g dieses Gemisches werden in 150 ml,o-Dichlorbenzol 3 Stunden und 30 Minuten erhitzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels und Destillieren bei 20,0.Pa erhält man 60,45 g eines Produkts, das bei 114 bis 120°C siedet und dessen NMR-Spektrum mit dem von 6-Carbomethoxy-2,2-dimethyl-chromen (vgl. K.Shima, S.Hisada und I.Inagaki in "Yakugaku Zass." Band 91, Seite 1124 (197D) übereinstimmt.
1 .
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60,40 g dieses Chromens werden in 250 ml Dimethylsulfoxid, das 10 ml Wasser enthält, gelöst und unter starkem Rühren und Kühlen mit 99»00 g N-Bromsuccinimid versetzt. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Umkristallisieren aus Ligroin (Siedebereich 60 bis 800C) erhält man 63»O2 g ö-Carbomethyl-trans^-bromOjii-dihydro--^ 2,2-dimethyl-2H-benzo-/b_7-pyran-M-ol, Pp. 88 bis 900C.
36,00 g diese Bromhydrins werden in 2,5 Liter trockenem Äther, der 36,00 g Kaliumhydroxid-Plätzchen.enthält, 90 Stunden bei Raumtemperatur stark gerührt. Nach dem Abfiltrieren und Eindampfen wird das Produkt aus Ligroin (Siedebreich 60 bis 8O0C) umkristallisiert. Man erhält 19,55 g 6-Carbomethoxy-trans-3,i*- epoxy-3»1*-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzo-/b__7-pyran als weisse Nadeln, Pp. 51 bis 52°C.
19*55 g dieses Epoxids und 8,35 ml Pyrrolidin werden 22 Stunden in 35O ml Äthanol am Rückfluss.erhitzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man ,25,3*4 g eines rohen Feststoffs, von dem 15>27 g in 80 ml Äthanol gelöst und mit 3,^0 ml Methansulf onsäure versetzt werden. Nach der Zugabe von 200 ml Äther erhält man ein kristallines- Produkt, das aus Äthanol/Diäthyläther umkristallisiert wird. Man :erhält 16,30 g 6-Carbomethoxy-3, Ji-dihydro-2,2-dimethyl-trans-i» -pyrrolidino- 2H-benzo-/F_7-py ran-3-ol-methansulfonat als weisse Nadeln, Pp. I38 bis °
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Beispiel 5
6-Carbamoy 1-3, il-dihydro-2,2-dime thy 1-trans-^-piperidino-2H-benzo-£b_/-pyran~3-ol und
6-Carbamoyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-1l-isopropylamino-2H-benzo-£F__7-pyran-3-ol-methansulfonat
2H-benzo-/F__7-pyran-3-ol-hydrochlorid werden in 10 ml tert,-Butanol gerührt und mit 1,5 g fein gepulvertem Kaliumhydroxid versetzt. Das Gemisch wird 50 Minuten .am.Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und in 25 ml gesättigter Natriumchloridlösung gegossen. Die Lösung wird dreimal mit je.10 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden.getrocknet, das Trockenmittel und das Lösungsmittel werden entfernt. Man erhält 0,32 g eines schwach gelben Peststoffs, Fp. 229 bis 23O0C. 0,25 g dieses Feststoffs werden.in Äthanol gelöst und mit 0,06 ml Methansulfonsäure und Äther .versetzt. Das gebildete gummiartige Produkt verfestigt sich nach dem Dekantieren des Lösungsmittels und der Zugabe von trockenem Äther* Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther erhält man 0,22 g 6rCarbamoyI-3,^-dihydro· 2,2-dimethyl-trans-i»-piperidino-2H-benzo-/^b_7-pyran-3-olmethansulfonat als weissen Feststoff, Fp. 229 bis 23O°C.
Entsprechend werden aus 0,70 g trans-1»-Isopropylamino-3»1'-dihydro-2,2-dimethyl-6-cyano-2H-benzo-/b__7-pyran-3-ol-hydrochlorid 0,27 g 6-Carbamoyl-3,il-dihydro-2,2-dimethyl-trans-1l-isopropylamino-2H-benzo-/b_7-pyran-3-ol-methansulfonat als weisser Feststoff, Fp. 176 bis 177°C;aus Äthanol/Äther hergestellt.
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Beispiel 6
Die Ausgangsverbindung des Beispiels 5 wird wie folgt hergestellt: 19,6 g 4-Cyanophenol, 9,9 g Natriumhydroxid-Plätzchen, 40,83 g 3-Chlor-3-methylbut-l-in und 34,5 ß 40prozentiges Benzyltrimethylammonium-hydroxid in Methanol werden in 150 ml Methylenchlorid und 150 ml Wasser bei Raumtemperatur 4 Tage gerührt. Nach der Trennung der Phasen wird die wässrige Phase zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden eingedampft, der Rückstand wird in Äther aufgenommen und mit Wasser und 2n Natronlauge gewaschen und .über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels und des Trockenmittels erhält man 15,72 g eines Öls, das bei 66,66 Pa destilliert wird. Man erhält 10,13g einer ,Fraktion mit einem Kp. von 96 bis 1020C.
9i77 g 3-(p-Cyanophenoxy)-3~methylbut-l-in werden durch Erhitzen in Diäthylanilin bei 210 bis 2200C unter.Stickstoffschutz cyclisiert. Das Produkt wird ..durch Destillation und Extraktion mit verdünnter Salzsäure gereinigt. Man .erhält 6,84 g 2,2-Dimethyl-6-cyano-2H-benzo-/b_7:-pyran als farbloses öl, das langsam beim Stehenlassen kristallisiert.
NMR(Z: 1,46, 6,25 -Cd, J = IO), 5,67 (d, J=IO), 6,74 (d, J = 8), 7,18 (d, J=2), 7,34 (q, J=8,2).
Eine gerührte und gekühlte Lösung von 6,56 g 2,2~Bimethyl-6-cyano-2H-benzo-/b_7-pyran in 6-5 ml Dimethylsulfoxid und 1,30 ml Wasser wird auf einmal mit 12,63 g frisch kristallisiertem N-Bromsuccini-
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ORIGINAL INSPECTED
•tv ·
mid versetzt. Das Gemisch wird eine weitere Stunde gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Man erhält 10,5*» g trans^-Brom^jU-dihydro^^-dimethyl-o-cyano^H-benzo-/b 7-pyran-!»-ol als weissen kristallinen Peststoff. Eine kleine Probe wird aus Ligroin (Siedebereich 60 bis.800C) umkristallisiert, Pp. 128 bis 128,5°C
5,63 g dieses Bromhydrins werden mit 0,80 g Natriumhydroxid in 75 ml Dioxan und 18 ml Wasser bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wird verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Man erhält 4,35 g 3,1»-Epoxy-3,i*-dihydro-2,2-diniethyl-6-cyano-2H-benzo-^F_7-pyran als farbloses öl.
NMR S: 1,26 und 1,54 (-CH3), 3,80 (d, J=4, H-U),-3,^0 (d, Jrl», H-3), 6,77 (d, J=8, H-8), 7,43 (q,J=8,2, 1,7) und 7,58 (d, J=2, H-5).
2,09 g 3,4-Epoxy-3,i-dihydro-2,2-dimethyl-6-cyano-2H-benzo-/b_7-pyran und 0,86 g Piperidin.in 60 ml Äthanol werden 24 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein gelbes öl, das in einem Minimum von :Äthanol gelöst und mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure versetzt wird. Nach dem Stehenlassen erhält man 2,06 g trans-'»-Piperidino-3,1*-dihydro-2,2-dimethyl-6-cyano-2H-benzo-/b_7-pyran-3-ol-hydrochlorid als Kristalle, Fp. 253 bis 257°C
Entsprechend wird aus dem Epoxid das trans-lJ-Isopropylamino-3,1*- dihydro-2,2-dimethyl-6-cyano-2H-benzo-/b_7-pyran-3-ol-hydrochlorid, Pp. 2510C, hergestellt.
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Pharmakologische Versuche
Die Verbindungen der Beispiele l.(a), 2, 3, 4 und 5 werden an durch Cortexonacetat hypertensive Ratten (Methode nach I.M. Claxton, M.G. Palfreyman, R.H. Poyser und. R.L. Whiting, in "European Journal of Pharmacology" Band 37, Seite 179 (1976 )) oder an spontan hypertensive Ratten oral verabreicht. Die durch Cortexonacetat hypertensiven Ratten erhielten die erfindungsgemässen Verbindungen in einer .Dosis von 100 mg/kg,wogegen die spontan hyptertensiven Ratten die Verbindung des Beispiels Ί in einer Dosis von 10 mg/kg.und die Verbindung des Beispiels 5 in einer Dosis von 100 mg/kg.erhielten. Die Ergebnisse sind in der Tabelle zusammengefasst.
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Verbindung des
Beispiels
Zeit nach
Verabreichung
(Std.)
Tab eile
Senkung des
systolischen
Blutdrucks (Jt)
Änderung der Herzfrequenz (*)
1 (a) 1 58 ♦ 58
100 mg/kg CM 47 + 31
(DOCA)* 4
6		 37
19		 ♦ 17
+ 25
24 21 + 13
48 11 + 1
CM - 1 33 ♦ 27
100 mg/kg CM 31 + 21
(DOCA) 4
6		 37
31		 ♦ 31
♦ 27
24 7 - 1
4 1 27 + 10
10 mg/kg CVl. 23. ' + 5
(SHRJ** 4
6		 15
11		 - 1
- 1
24 + 3 - 10
5 1 21 + 2
100 mg/kg CM 40 ♦ 2
(SHR) 4 20 - 3
CTV 20 - 3
24 + 1 - 9
3 1 13 + 3
100 mg/kg 2 32 ♦ 3
(DOCA) · 4
6		 24
18		 ♦ 3
♦ 4
24 5 - 9
XX
'Cortexonacetat. hypertensiv spontan hypertensiv
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Die untersuchten Verbindungen zeigen keinen hohen Grad an Toxizität, so sind z.B. orale LD^Q-Werte über 200 mg/kg zu erwarten.
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Claims (1)

  1. Patentanspr ü c h e
    in der R1 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls mit einem Chloroder Bromatom, einer Hydroxylgruppe j einem Alkoxy- oder Acyloxyrest mit bis zu 1I Kohlenstoffatomen substituiert ist, R2 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit bis zu Ί Kohlenstoffatomen ist oder R1 und R_ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen, gegebenenfalls mit einer Methylgruppe substituierte^heteroalicyclischen Ring bilden, Y ein Rest der Formeln CO.R , CO R ; SO.R , SO3-R , SO.OR , SO2.OR , CH(OH)R , C(R3)NOHy C(R3)NNH3,CO.NH2, CO.NR^R , SO.NRjjR oder S02.NR.R ist, in~denen. R, und R, je ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls mit einem Chlor- oder.Bromatom, .einer.Hydroxylgruppe, einem Alkoxy- oder Acyloxyrest mit bis zu H Kohlenstoffatomen oder mit 3 Fluoratomen am gleichen-Kohlenstoff substituiert ist, und Rc ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit bis zu 1I Kohlenstoffatomen ist.
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    ORIGINAL INSPECTED
    2. Verbindungen nach Anspruch 1, Formel I, in der Y ein Rest
    der Formel·! CO.R , CO3R , SO.R , SO2R , SO.OR , SO3.OR , CCNR11R5, SO.NR^Rf. oder S0_.NR^R ist, in denen R,, R1. und R nach Anspruch 1 definiert sind..
    3. Verbindungen nach Anspruch 1, Formel I, in der.Y ein Rest
    der Formeln CH(OH)R , C(R )NOH oder C(R3)NNH2 ist, in denen R3 nach Anspruch 1 definiert ist.
    . Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, ass R1 ein Wasserstoffat*
    oder tert.-Butylrest ist.
    dass R1 ein Wasserstoffatom und R der Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-
    5. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R. und R? zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der Formel(a)bilden
    (a)
    in der Z eine Bindung zwischen zwei Kohlenstoffatomen, ein Rest der Formeln -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2.CH3.CH2-, -CH:CH- oder -NCH-
    J ®
    ist, Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und Rg und R7/ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist.
    6. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3 und 5, Formel II und III, deren Salze und O-Acyl-Derivate
    ■7 09.8 4.0/098 3 ,
    (ID
    (in)
    in denen Y nach Anspruch 1 definiert ist.
    7. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3» 5 und 6, Formel II oder III, in denen Y ein Rest der Formeln CO.R,, c0 2 R·* oder CCNR1-R1. ist, in denen R, und R^ und R_ nach Anspruch 1 definiert sind.
    8. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, 5 bis 7, Formel II oder III, in denen Y ein Rest der Formel COpR, ist, in der R nach Anspruch 1 definiert ist.
    9. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, 5 und 6, Formel II oder III, in denen Y ein Rest der Formeln SO«.R-, SO2.OR, oder SO ;NR.R,-ist, in denen R,, Rj. und R1. nach Anspruch 1 definiert sind.
    10. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass sich Y in Stellung 6 oder 7 befindet. ,
    709840/0983
    11. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass sich Y in Stellung 6 befindet.
    12. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 11, in Form des O-Acylderivats.
    13. Verbindungen nach Anspruch .1 bis.12 in Form des O-Acetyl-Derivats.
    lH. Verbindungen nach Anspruch.1 bis 13 in.Form eines Additionssalzes mit einer pharmaJcologisch vertraglichen Säure«
    15. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, 5 und 6~, Formel II und III, in denen Y ein Rest der Formeln.6-CH(OH)R , 6-CO3R5, CO.R , 6-(R )NOH, 6-CO.NH2 oder 6-CCR3)NNH2 ist, in denen R, nach Anspruch 1 .definiert ist.
    16. Verbindungen nach Anspruch 1 bis.3, 5 bis.15» dadurch gekennzeichnet, dass R, der Methylrest ist.
    17. 6-Acetyl-3,1»-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-piperidino-2H-benzo^/b_7-pyran-3-ol und seine pharmakologisch verträglichen Salze.
    18. 6-Acetyl-3,1»-dihydro-2,2-dimethyl-trans-i<-pyrrolidino-2H-benzo--/F_7-pyran-3-ol und seine pharmakologisch -verträglichen Salze.
    709840/0983 '
    - je.
    19. ö-Carbomethoxy^jll-dihydro^^-dimethyl-trans-M-piperidino-2H-benzo-/b_7-pyran-3-ol und seine pharmakologisch verträglichen Salze.
    20. o-Carbomethoxy^jM-dihydro^^-dimethyl-trans-ll-pyrrolidino-2H-benzo-Ä>_7-pyran-3-ol und seine pharmakologisch verträglichen Salze,
    21. l-/^trans-2,2-Dimethyl-3-hydroxy-1l-piperidino-chroman-6-yl/-äthanon-oxim und seine pharmakologisch verträglichen Salze.
    22. l-^rans-2,2-Dimethyl-3-hydroxy-iJ-pyrrolidino-chroman-6-yl./-äthanon-oxim und seine pharmakologisch verträglichen Salze.
    23. 6-Carboxamido-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-:4-piperidino-2H-benzo-/b_7-pyran-3-ol und .seine pharmakologisch verträglichen Salze.
    21. 6-Carboxamido-3,1'^dihydro-2,2-dimethyl-trans-i4-pyrrolidino-2H-benzo-/b_7-pyran-3-ol und seine pharmakologisch verträglichen Salze. : . '
    25. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel HNR^Rp, in der R und R_ nach Anspruch.1-definiert sind, mit einem Epoxid der Formel IV.umsetzt ·
    70 9 8 40/0983
    (IV)
    in der Y nach Anspruch 1 definiert ist.
    26. Verfahren nach Anspruch 25; dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur von 12 bis 1OO°C in einem Alkanol oder Keton durchführt.
    27. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach.Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der Y ein Rest der Formel. CO.R ist, (a) reduziert oder (b) mit Hydrazin oder Hydroxylamin umsetzt.
    28, Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 2Ί als Wirkstoff in Kombination mit üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
    709840/0983 '
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