DD289528A5 - Verfahren zur herstellung eines [2,3-trane]tetrahydro-2-phenyl-5-hydroxy-3-hydroxymethylfurans - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein neuartiges Verfahren zur stereospezifischen Herstellung eines neuartigen * der Formel I durch eine Einstufenreduktion eines entsprechenden Lactoncarbonsaeureesters der Formel II (viele der Ester sind neuartig) unter Verwendung eines Reduktionsmittels wie Diisobutylaluminiumhydrid bei etwa Umgebungstemperatur. Die Lactole der Formel I sind Zwischenverbindungen fuer die Erzeugung von pharmakologisch wirksamen 1,3-Dioxanalkensaeuren, die bei der Behandlung von bestimmten kardiovaskulaeren und pulmonalen medizinischen Zustaenden nuetzlich sind. Bestimmte Ester von Formel II sind neuartig und ebenfalls in der Erfindung enthalten. Formeln I und II{selektive Reduktion Lactoncarbonsaeureester; Hydroxymethyllactolen; Zwischenverbindungen, * Lungen- und/oder kardiovaskulaere Erkrankungen}
Description
Hierzu 1 Seite Formeln
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines [2,3-tran$)-Tetrahydro-2-phenyl-5-hydroxy-3-hydroxyrnf>ihylfurans. Insbesondere betrifft die Erfindung ein neuartiges Verfahren zur Herstellung von Hydroxymethyllactolderivaten durch die Reduktion eines Lactoncarbonsäureesters. Die Hydroxymethyllactolderivate sind besonders nützlich als Zwischenverbindungen zur Herstellung von 4-Phenyl-1,3-dioxanalkensäuren, die selber als Pharmazeutika, zum Beispiel bei der Behandlung von bestimmten Lungen- und/oder kardiovaskulären Erkrankungen, aufgrund ihrer Fähigkeit, eine oder mehrere Wirkungen von Thromboxan A2 zu bekämpfen, nützlich sind.
Verschiedene 4-Phenyl-1,3-dioxanalkensäuren wurden zusammen mit ihren pharmakologischen Wirkungen und medizinischen Anwendungsmöglichkeiten in einer Anzahl früherer europäischer Patentveröffentlichungen wie in dem EP-PS Nr. 94239 und in den Europäischen Patentanmeldungen EP-OS 201351 und 201354 beschrieben. In der Europäischen Patentanmeldung EP-OS 142323, wurde auch ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4-Phenyl-1,3-dioxanalkensäuren aus be„ mmten Hydroxymethyllactolen und besonders von (2,3-trans]-Tetrahydro-2-phenyl-5-hydroxy-3-hydroxymethylfuranen beschrieben. Diese Patentanmeldung betrifft, unter anderem, die Erzeugung von (2,3-trans)-Tetrahydro-2-phenyl-5-hydroxy-3-hydroxymethylfuranen unter Verwendung einer Zweireagensstufonreduktion einer Lactoncarbonsäure über ein intermediäres Hydroxymethyllacton.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung von [2,3-trans)-Tetrahydro-2-phenyl-5-hydroxy-3-hydroxymethylfuran.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde [2,3-trans]-Tetrahydro-2-phenyl-5-hydroxy-3-hydroxymethylfuran in einem Einstufenverfahren herzustellen.
Es wurde nun festgestellt, und diese Tatsache stellt eine Grundlage für die vorliegende Erfindung dar, daß es möglich ist, die [2,3-trans]-Tetrahydro-2-phenyl-5-hydroxy-3-hydroxymethylfurane durch eine Einreagensstufenreduktion aus einem Lactoncarbonsäureester in hohen Ausbeuten zu gewinnen.
Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung eines [2,3-{rane]-Tetrahydro-2-phenyl-5-hydroxy-3-hydroxymethylfurans der Formel I (oder die offene Kettenaldehydform von Formel la, oder das Isomer von Formel Ib) (die chemischen Formeln werden im folgenden aufgeführt) zur Verfügung gestellt, worin der Benzenring B wahlweise einen oder zwei aus Halogen, (1-6C)Alkyl, (1-6C)Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl und Nitro ausgewählten Substltuenten tragen kann, das gekennzeichnet ist durch selektives Reduzieren eines |2,3-trans]-Tetrahydro-2-phenyl-5-oxo-3-furancarbonsäureesters der Formel II, worin der Benzenring B eine der vorstehenden Bedeutungen hat und R (!-8C)Alkyl, Phenyl, Phenyl(1-4C)alkyl oder Phenoxy(1-4C)alkyl ist, wobei die Phenylkomponente jeweils nichtsubstituiert ist oder einen (1-4C)Alkyl-, (1-4 QAIkoxy- oder Halogensubstituenten trägt, mit einem verzweigten Kettenalkylaluminiumhydridreaktionsmittel wie Diisobutylaluminlumhydrid. Besonders geeignete Werte für Substituenten auf Ring B schließen beispielsweise ein: für (1-6C)Alkyl, Methylethyl, Isopropyl und Butyl; Tür (1-6C)Alkoxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Butoxy; und für Halogen, Fluor, Chlor und Brom. Ein bevorzugter Wert für Ring B ist zum Beispiel, wenn er nichtsubstituiert oder speziell wenn er einen 2-(1-4 OAIkoxy- (zum Beispiel Methoxy-)substituenten trägt.
Besonders geeignete Werte für R schließen beispielsweise ein: für (1-8C)Alkyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Hexyl und Octyl; für wahlweise substituiertes Phenyl, nichtsubstituiertes Phenyl, Methylphenyl, Methoxyphenyl, Chlorphenyl und Nitrophenyl; und für wahlweise substituiertes Phenyl(1-4C)alkyl und Phenoxy(2-4C)alkyl, Benzyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl und 2-Phenoxyethyl, wobei jedes davon auf der Phenylkomponente einen aus Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählten Substituenten tragen kann.
Bevorzugte Werte für R umfassen zum Beispiel (1-6C)Alkyl (wie Methyl, Ethyl, Butyl und t-Butyl) Benzyl und 2-Phenoxyethyl, von denen Ethyl und Benzyl besonders bevorzugt sind.
Geeignete Hydridreduktionsmittel umfassen zum Beispiel Diisoamylaluminlumhydrid und Diisobutylaluminiumhydrid, wobei das letztere besonders bevorzugt ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels wie zum Beispiel einem Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Benzen, Toluen, Xylen, Hexan (einschließlich Gemischen von isomeren Hexanen), einem halogenierten Kohlenwa3serstofflösungsmittel wie Dichlormethan, oder einem Etherlösungsmittel wie t-Butylmethylether oder 1,2-Dimethoxyethan durchgeführt. Ein Gemisch von einem oder mehreren derartigen Lösungsmitteln und/oder Verdünnungsmitteln kann ebenfalls verwendet werden. Besonders bevorzugte Lösungsmittel umfassen zum Beispiel Toluen, Dichlormethan, Hexan und Cyclohexan. Das erfindungsgemäße Verfahren wird günstigerweise bei einer Temperatur im Bereich von zum Beispiel - 1O0C bis 7O0C und ganz besonders günstig im Bereich O0C bis 6O0C und vorzuqsweise im Bereich von 0°C bis 3O0C, wie bei oder nahe Umgebungstemperatur, durchgeführt. Der Vorteil der sich aus der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens bei dem letztgenannten Temperaturbereich für den Großherjteller ergibt, ist den Fachleuten für organische chemische Prozesse leicht ersichtlich.
Es wird sich als wertvoll erweisen, daß die Lactole von Formel I als einzelnes Epimer oder Gemisch von sowohl Epimeren der 5-Hydroxygruppe vorhanden sein können. Außdem können die Lactole von Formel I äquilibrieren (besonders, wenn sie sich in polaren Lösungsmitteln wie Methanol und Wasser in Lösung befinden) mit den entsprechenden isomeren Kettenaldehyden der Formel I a und auch den isomeren Lactolen der Formel I b, wobei die letzteren auch als ein einzelnes Epimer oder Gemisch von beiden Epimeren der Lactolhydroxygruppe existieren können. Die Hinwendung zu dem einen oder anderen Isomer und die epimere Zusammensetzung können mit dem besonderen Wert des Benzenrings B oder, in Lösung, mit der Natur des Lösungsmittels variieren. Es wird jedoch angenommen, daß, zum Beispiel, die im folgenden in Beispiel 1 beschriebene o-Methoxyphenylverbindung im kristallinen Zustand in der isomeren Form von Formel I und überwiegend &ls einzelnes Enimer vorhanden ist.
Dennoch ist aufgrund ihrer Fähigkeit mit den offnen Kettenaldehyden der Formel la zu äquilibrieren, jede der isomeren Formen (das heißt die in den Formeln I oder I b dargestellten) äquivalent, wenn sie als chemische Zwischenverbindung verwendet wird, zum Beispiel, wenn sie mit einem YHd der Formel (Ra)3 · P = CH · Y CO2M umgesetzt wird, in der Ra Phenyl, Methyl oder Ethyl ist, Y Polymethylen mit 2 bin 5 Kohlenstoffatome ist, wahlweise einen (1-4C)Alkylsubstituenten trägt und M ein Alkalimetallatom ist, um ein bekanntes Eryth/o-diol der Formel III (wiezum Beispiel zuvor in der Europäischen Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer 142323 beschrieben) zu ergeben.
Ra ist vorzugsweise Phenyl, Y Ethylen oder Trimethylen und M Lithium, Natrium oder Kalium. Die Reaktion mit dem Ylid wird im allgemeinen in einem geeigneten Verdünnungs- oder Lösungsmittel durchgeführt, zum Beispiel einem aromatischen Lösungsmittel (wie Benzen, Toluen, Xylen oder Chlorbenzen), einem Ether (wie t-Butylmethylether, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan), Dimethylsulfoxid oder Tetramothylensulfon, oder in einem Gemisch von einem oder mehreren derartigen Verdünnungsmittel(n) und einer günstigerweise im Bereich von zum Beispiel 150C bis 350C liegenden Temperatur. Die Erythro-diole der Formel III sind zum Beispiel als chemische Zwischenverbindungen für die Umwandlung der bekannten 4-o-Methoxyphenyl-1,3-dioxanalkensäuren von Formel IV nützlich; worin Rb zum Beispiel Trifluormethyl, Isopropyl, t-Butyl, Phenyl, Chlorphenyl, Cyanophenyl, 1-Methyl-1-phenoxyethyl oder 1-Methyl-i-propoxymethyl und Yzum Beispiel Ethylen oder Trimethylen ist, durch die Umsetzung mit einem geeigneten Aldehyd der Formel Rb · CHO (oder einem Acetal oder Hemiacetal davon) unter allgemeinen sauren Bedingungen (wie beispielsweise zuvor in dem Europäischen Paten! 94239 und den Europäischen Patentanmeldungen, Veröffentlichunjsnummer 142323.201351 und 201354 beschrieben). Besonders nützlich sind Erythro-diole der Formel III, die durch das erfindungsgemäße Verfahren leicht zugänglich gemacht wurden und zum Beispiel einschließen:
Erythro-4(Z)-8-hydroxy-7-hydroxymethyl-8-o-methoxyphenyl-4-octensäure {die eine Zwischenverbindung zu verschiedenen 4(Z)-(1,3-dioxan-5-yl)hexensäuren wie die von EP-PS 201351 und 201354 darstellt] und Erythro-5(Z)-9-hydroxy-8-hydrorriethyl-9-o-methoxyphenyl-5-octensäure [die eine Zwischenverbindung zu verschiedenen 5(Z)-(1,3-dioxan-5-yl)heptensäurcn darstellt, wie sie in der EP-PS 94239 anschaulich beschrieben sind). Typische saure Bedingungen umfassen zum Beispiel Chlorwasserstoff-, Bromv/asserstoff-, Schwefelsäure, Phosphor-, o-Toluensulfonsäure und die anionische freie Säureform eines sulfonierten Polystyrenkatalysators, und die Umwandlung wird gewöhnlich in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel wie Diethylether, Dibutylether, t-Butylmethylether, 1,2-Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur im allgemeinen Bereich, zum Beispiel 10°C bis 12O0C, jedoch am günstigsten bei oder nahe Umgebungstemperatur, durchgeführt.
Die Dioxane von Formel IV sind Vorläufer der bekannten vorstehend erwähnten, pharmazeutisch nützlichen 4-o-Hydroxyphenyl-1,3-dioxane der Formel V und können darüber hinaus durch Demethylierung, zum Beispiel durch Umsetzung mit Natriumthioethoxid ii> einom Lösungsmittel wie Ν,Ν-Dimethylformamid bei einer Temperatur im Bereich von zum Beispiel 50°C bis 1600C1 oder durch Umsetzung mit Diphenylphosphid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder t-Butylmethylether bei einer Temperatur im Bereich von zum Beispiel O0C bis 6OX umgewandelt werden. Die Erfindung umfaßt auch ein verbessertes Mehrstufenverfahren für die Erzeugung von Verbindungen der Formel III, IV und V, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Lactole von Formel I (oder das Isomer von Formel I b oder die offne Kettenaldehydform von Formel la) durch die Reduktion eines Esters der Formel Il wie vorstehend erwähnt, erzeugt wird und als Ausgangsstufe bei der bekannten Mehrstufensequonz dient.
Viele Ester von Formel Il sind neuartig, zum Beispiel die, worin Ring B Alkoxy und R eine der hierin zuvor definierten Bedeutungen hat und die als weiteres erfindungsgemäßes Merkmal anzusehen sind. Die Eiter von Formel Il können durch Verfahren gewonnen werden, die für die Erzeugung von strukturell analogen Verbindungen allgemein bekannt sind, so daß die Verfahren als weiterer orfindungsgemäßer Aspekt miteingeschlossen sind. Dementsprechend können sie durch herkömmliche Veresterungsprozeduren einschließlich der in den begleitenden Beispielen veranschaulichten hergestellt werden, zum Beispiel (A): durch Umsetzung der entsprechenden Säure von Formel Vl (auch als „Paraconsäure" bekannt) mit einem geeigneten Alkylierungsmittel wie ein Sulfat der Formel R2SOj, zum Beispiel ein Alkylsulfat wie Ethylsulfat, in Anwesenheit einer geeigneten Base, zum Beispiel eines tertiären Amins wie Triethylamin, günstigerweise in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, zum Beispiel einem Keton (wie Aceton, Methylethylketon oder Isobutylmethylketon) oder einem Kohlenwasserstoff (wie Benzen, Toluen oder Xylen) und bei einer Temperatur im Bereich von zum Beispiel 3O0C bis 80' C. Die Ester von Formel Il können auch nach zum Beispiel (B) gewonnen werden: durch Umsetzen der Säure (oder eines reaktionsfähigen Derivates davon) mit der geeigneten Hydroxyverbindung der Formel R OH, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel (wie Benzen, Toluen, Xylen, Dichlormethan oder t-Butylmethylether, oder in einem Überschuß R · OH, wenn er ein flüchtiger Alcohol ist), und bei einer Temperatur im allgemeinen Bereich, zum Beispiel O0C bis 60°C. Wenn ein reaktionsfähiges Derivat der Säure von Formel Vl verwendet wird (wie das Säurochlorid, das besonders vorteilhaft ist), wird allgemein eine geeignete Base, zum Beispiel ein tertiäres Amin wie Triethylamin verwendet und die Reaktion wird im Bereich von O0C bis 300C durchgeführt. Geeignete reaktionsfähige Derivate umfassen zum Beispiel Säurechlorid., •bromid, -anhydrid, gemischtes Anhydrid mit Ameisensäure, oder die Azide der entsprechenden Säure der Formel V. Diese Derivate können mit Hilfe von Standardverfahren der organischen Chemie wie der im folgenden erläuterten gewonnen werden. Wenn eine freie Carbonsäure verwendet wird, wird gewöhnlich ein Dehydrutislerungsmittel wie ein Carbodilmid verwendet und die Reaktion wird bei oder etwa Umgebungstemperatur durchgeführt. Die freien Säuren der Formel Vl können ebenfalls verestert werden, zum Beispiel unter Verwendung eines Überschusses Alcohol der Formel R · OH in Anwesenheit eines sauren Katalysators, zum Beispiel einer Mineralsäure wie Chlorwasserstoff-, Schwefel- oder p-Toluensulfonsäure, bei einer Temperatur im allgemeinen Bereich von zum Beispiel 30°C bis 60°C und in einem wie vorstehend definierten geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel.
Die Ester von Formel II, in der R ein Alpha-verzweigtes (3-8)Alkyl (wie t-Butyl) ist, können zum Beispiel gewonnen werden wie (C): durch Umsetzung einer Säure der Formel Vl mit dem zugehörigen (3-8)Alken (wie 2-Methylpropen) in Anwesenheit einer starken Säure wie Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure, günstigerweise in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel wie Dichlormethan una bei einer Temperatur im üblichen Bereich von zum Beispiel O0C bis 3O0C. Die Ausgangssäuren der Formel Vl können durch herkömmliche Verfahren der organischen Chemie hergestellt werden, die zum Beispiel in unserer Europäischen Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer 142323, beschrieben wurden. Es sei darauf hingewiesen, daß das erfindungsgemäße Verfahren für die Erzeugung von optisch wirksamen Formen der Verbindungen der Formel I, zum Beispiel einer optisch wirksamen Form des Esters von Formel II, der selbst aus einer optisch wirksamen Form einer Säure von Formel Vl gewonnen wird, eingesetzt werden kann. Es wird ebenfalls eingeschätzt, daß theoretisch mindestens 3,0 Moläquivalente des Hydridreduktionsmittels erfordorlich sind, wenn die vollständige Reduktion von sowohl funktionellen Keton- als auch Carbonsäuregruppen eintreten soll. Bevorzugt wird tatsächlich jedoch die Verwendung von etwa 2,5 bis 2,8 (und besonders etwa 2,6) Moläquivalenten des Hydridreduktionsmittels bei einem Verfahren für die Erzeugung der Verbindungen von Formel I, um die Überreduktion zum entsprechenden Triol von Formel ViI gering zu halten. Die Herstellung der Verbindungen von Formel I aus den Estern der Formel Il erfordert die vollständige Reduktion einer Carbonsäureestergruppe zum entsprechenden Hydroxymethyl und die selektive Reduktion eines Lactons zu einem Lactol (im Gegensatz zur entsprechenden offnen Kettenverbindung von Formel VII). Das vorliegende Verfahren gestattet überraschenderweise, daß dieser Prozeß mit einem einzigen Hydridreduktionsmittel (wobri Diisobutylaluminiumhydrid bevorzugt wird) in einer hohen Ausbeute und bei Reakticnstemperaturen bei oder über der Umgebungstemperatur durchgeführt wird, so daß es für die großtechnische Produktion als besonders geeignet erscheint.
Das in unserer füheren Europäischen Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer 142323, beschriebene Verfahren ermöglichte die Produktion der Verbindungen der Formel I in zwei Stufen unter Verwendung von zuerst Diboran, einem toxischen Mittel, und anschließend Diisobutylaluminiumhydrid, das letztere im allgemeinen bei einer Temperatur weit unterder Umgebungstemperatur liegend (iypischerweise bei etwa -6O0C bis -40JC). Die Verwendung von Diboran im großtechnischen Maßstabe verlangte den Einsatz von speziellen chemischen Anlagen, um sicherzustellen, daß das Reagens nicht entweicht. Gleichermaßen erweist es sich als wirtschaftlich vorteilhaft, wenn es nicht notwendig ist, die chemischen Reaktionen bei niedrigen Temperaturen, besonders unter -10°C, durchführen zu müssen, da anstelle herkömmlicher Glas- oder glasausgekleideter Behälter Reaktionsbehälter aus speziellen Edelstahllegierungen erforderlich sind. Während es relativ unkompliziert ist, die Reaktionen im Bereich von -1O0C bis +100C bei Verwendung von konventionellen Kühleinrichtungen durchzuführen, sind für die Durchführung großtechnischer chemischer Reaktionen unter -1O0C kompliziertere und teurere Einrichtungen erforderlich. Dementsprechend überwindet die vorliegende Erfindung eine Roihe praktischer und ökonomischer Probleme, die mit dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der Formel I verbunden sind. Bestimmte Ester von Formel Il sind kristallin und daher besonders nützlich als chemische Zwischenverbindungen, da sie bequem verwendet und durch Rekristallisation leicht gereinigt werden können. Derartige Ester schließen die in den folgenden Beispielen beschriebenen Ethyl- und Benzylester ein. Diese kristallinen Ester von Formel Il werden als ein weiteres erfindungsgemäßes Merkmal zur Verfügung gestellt.
anders angegeben
(i) Eindampfungen auf einem Drehverdampfer unter Vakuum durchgeführt werden;(ii) Arbeitsgänge bei Raumtemperatur durchgeführt werden, das heißt bei Temperaturen im Bereich von 180C bis 260C;(iii) Fortschreiten der chemischen Reaktionen mittels Dünnschichtchromatografie auf 0,25mm starken Kieselgel-60 F 254 Böden(Art. 5715), erhältlich von E. Merck, Darmstadt, Westdeutschland, eingeschätzt wird;(iv) Ermittlung der magnetischen Kernresonanzspektren (NMR) bei 270MHz in CDCI3 unter Verwendung von Tetramethylsilan(TMS) als inneren Standard und ausgedrückt als chemische Umlagerungen (Delta-Werte) in Teile pro Million im Verhältnis zu
(v) Ausbeuten für die Veranschaulichung zur Verfügung gestellt werden, die nicht des durch umfassende Entwicklung deroffenbarten Verfahren erreichbare Maximum darstellen; und
(vi) Charakterisierung der Endprodukte durch Standardverfahren der Mikroanalyse, Infrarot-, NMR- und/oder
(Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von (2,3-trans]-Tetrahydro-5-hydroxy-3-hydroxyrnethyl-2-o-rnethoxyphenylfuran
trocknem Toluen (50 ml) unter einer inerten Stickstoffatmosphäre aufgeschlämmt und auf 15°C gekühlt. Eine 1,23 M Lösung von
schnellem Rühren zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur unter 250C gehalten wurde. Anschließend wurde Butan-2-on(10ml) zugesetzt und das Gemisch wurde auf 100C gekühlt. Dann wurde es langsam zu einem gut gerührten Gemisch aus
wurde anschließend eine Stunde bei 600C kräftig gerührt und dann auf 4O0C gekühlt. Die organische Phase wurde abgetrenntund das Lösungsmittel durch Destillation unter Atmosphärendruck entfernt. Toluen (19Om') wurde zugegeben und die
gebildete kristalline Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Toluen gewaschen und bei 600C getrocknet, um (2,3-trans)-
(Dieses Beispiel beschreibt ein allgemeines Verfahren für die Herstellung von [2,3-trans]-Tetrahydro-5-hydroxy-3-hydroxymethyl-2-o-methoxyphenylfuran (B) durch das erfindungsgemäße Verfahren]
von Ethyl[2,3-trans]-tetrahydro-2-o-methoxyphenyl-5-oxo-3-furancarboxylat (A) (1 Masseteil) in trocknem Toluen(2 Volumenteile) unter einer Stickstoffatmosphäre und bei einer Temperatur von T0C zugegeben, die, sofern erforderlich, durchäußere Kühlung kontrolliert wird. Wenn die Reduktion abgeschlossen ist, wird Methylethylketon (Butan-2-on, 0,2 Volumenteile)zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann langsam zu einem Gemisch von öutan-2-on (7 Volumenteile) und
600C getrennt. Das Lösungsmittel wird aus der organischen Phase durch Destillation entfernt, und der ölige Rückstand wird inheißem Toluen (6 Volumenteile) gelöst und dann auf Umgebungstemperatur gekühlt. Das kristalline [2,3-trans]-Tetrahydro-5-hydroxy-3-hydroxymethyl-2-o-methoxyphenylfuran (B) wird durch Filtration gesammelt und bei 500C getrocknet, um einen
[Dieses Beispiel veranschaulicht den Einfluß der Temperatur auf das erfindungsgemäße Verfahren)
verschiedenen Temperaturen (T0C) mit den folgenden Resultaten wiederholt:
| 0 | 84 |
| 25 | 78 |
| 37 | 66 |
| 55 | 74 |
| 80 | 20 |
[Dieses Beispiel veranschaulicht den Einfluß des Lösungsmittels auf das erfindungsgemäße Verfahren]
gelösten Diisobutylaluminiumhydrid mit den folgenden Ergebnissen wiederholt:
Lösungsmittel X % Ausbeute von Furan B
Dichlormethan 78
Toluen 78
Cyclohexan 73
Hexene
(gemischte Isomere) 67
[Dieses Beispiel veranschaulicht die Verwendung von unterschiedlichen Estern anstelle des Ethylesters A] Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung eines geeigneten Esters der Formel Il (in der Ring B o-Methoxyphenyl ist) anstelle des Ethylesters A unter Verwendung von Toluen als Lösungsmittel und bei Durchführung der Reaktion bei 2O0C bis 250C mit den folgenden Ergebnissen wiederholt:
R %AusbeutevonFuranB
| Methyl | 71 |
| Butyl | 78 |
| Octyl | 48 |
| Phenyl | 54 |
| Benzyl | 79 |
| 2-Phenylethyl*' | 63 |
| 2-Phenoxyethyl | 72 |
| p-Nitrophenyi** | 51 |
| t-Butyl | 72 |
| Ethyl*» | 85 |
(" Verwenden der (+!-optisch aktiven Form des Esters und Gewinnen der (-)-Form von Furan B, die Im wesentlichen mit der In der Europäischen Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer 142323, Beispiel 13 (III), d.h. Schmelzpunkt 110eC bis 1H 0C, mit [Alphalo- 24,2"C (Methanol) bei 25'C beschriebenen Identisch Ist.)
[Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung einer Anzahl von Estern der Formel Il für die Vr -vendung in dem erfindungsgemäßen Verfahren]
(a) eine Suspension von [2,3-trans]-Tetrahydro-2-o-methoxyphenyl-5-oxo-3-furancarbonsäure (C) (beschrieben in der Europäischen Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer 142323) (32,9g) in Ethylacetat (87ml) und N,N-Dimethylformamid (0,1 ml) wurde langsam mit Thionylchlorid (11,0ml) behandelt. Das Gemisch wurde bei 350C 2,5 Stunden lang gerührt. Die entstandene klare gelbe Lörung wurde unter Vakuum eingedampft, um das Säurechlorid {[2,3-trans]-Tetrahydro-3-chloroformy!-2-o-ethoxyphunyl-5-oxofuran) (D) als ein dunkelfarbiges Öl übrig zu lassen, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
(b) Die geeignete Hydroxyvarbindung R OH (1,1 Moläquivalonte) und Triethylamin (1,1 Moläquivalente) wurden zu einer Lösung des SäurechlorMs (D) (1,0 Moläquivalente) in Toluen (3 Volumenteile) zugegeben. Das Gemisch wurde bei O0C bis 1O0C 2 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen entfernt und der ölige Rückstand in Diethylether gelöst. Die ätherische Lösung wurde mit Wasser, anschließend mit gesättig.er Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft, um den Este, von Formel Il zu ergeben. Feste Ester wurden aus dem geeigneten Lösungsmittel rekristallisiert und etwaige ölige Ester wurden unter Verwendung von magnetischer Kernresonanzspektroskopie charakterisiort und im allgemeinen ohne zusätzliche Reinigung verwendet. Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens wurden die folgenden Ester von Formel Il gewonnen:
| Esterzahl | R | Optische Form | Schmelzpunkt |
| (Rekristallisationslösungsmittel) | |||
| 1 | Ethyl | ± | 60-610C (Cyclohexan) |
| 2 | Phenyl | ± | 84-85°C(2-Propanol) |
| 3 | Phenyl | + | 108-109°C(2-Propanol) |
| 4 | 2-Phenylethyl | + | 69-70 0C (2-Propanol) |
| 5 | 2-Phenoxyethyl | ± | 71-72°C(2-Propanol) |
| 6 | p-Nitrophenyl | + | 120-1210C (2-Propanol) |
| 7 | Benzyl | ± | 81-82°C(2-Propanol) |
| 8 | Methyl | + | als Öl gewonnen |
| 9 | Ethyl | + | als Öl gewonnen* |
| 10 | Butyl | + | als Öl gewonnen |
| 11 | Octyl | ± | als Öl gewonnen |
(· [Alphalo + 30,8° (c = 1,0, Ethanol))
[Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung des Ethylesters der Säure C für die Verwendung in dem erfindungsgemäßen Verfahren]
Diathylsulfat (53,8g) und Triethylamin (35,3g) wurden zu einer Lösung der Säure C (55,0g) in Isobutylmethylkoton (250ml)
zugegeben. Das Gemisch wurde bei BO0C 2 Stunden gerührt und dann auf 200C gekühlt, mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (2x 100ml) und anschließend mit 10% M/M Nairiumchloridlösung (5,0ml) gewaschen. Die
organische Phase wurde unVer Vakuum auf etwa 90ml eingeengt. Anschließend wurde Cyclohexan (188 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde auf 450C erwärmt und dann unter Rühren über einen Zeitraum von 5 Stunden auf 5°C abgekühlt. Der Ethylester (A) von Säure (C) kristallisiert aus und wird durch Filtration gesammelt, mit Cyclohexan gewaschen und bei 400C getrocknet, um einen Stoff mit einem Schmelzpunkt von 60°C zu ergeben.
(Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung des t-Butylesters der Säure C für die Verwendung in dem erfindungsgemäßen Verfahren]
2-Methylpropen (100ml) und Schwefoisäure (2,5ml) wurden zu einer Suspension der Säure C (12,0g) in Dichlormothan (100ml) zugegeben'. Das Gemisch wurde 48 Stunden bei 250C gerührt, so daß sich währond dieser Zeit der Feststoff auflöst. Die Reaktionslösung wurde zu einer 20% M/V Lösung von Kalinmhydrogencarbonat in Wasser (200ml) zugegeben und die organische Phase wurde abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Diethylether (2x 200ml) extrahiert und die zusammengenommenen organischen Extakte wurden eingedampft, um ein klares gelbes Öl zu ergeben. Toiuen (100ml) wurde zugesetzt und dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt, um den t-Butylester (15,1 g) in Form eines Öls von geeigneter Reinheit für die weitere Verwendung zu ergeben; NMR: 1,5 (9Hs), 2,8 (2Hd), 3,4 (1H m), 3,8 (3H s), 5,8 (1 H d), 6,7-7,4 (4Hm).
[Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von |2,3-trans)-Tetrahydro-5-hydroxy-3-hydroxymethyl-2-o-methoxyphenylfuran durch Reduktion von Fthy![2,3-trans]-tetrahydfo-2-o-m8thoxyphenyl-5-oxo-3-furancarboxylat) Das in Beicpioi ζ beschriebene allgemeine Verfahren wird mit Ethyl|2,3-tran8)-tetrahydro-2-o-methoxyphenyl-5-oxo-3-furanes, boxylat (1 Moläquivalent) unter Verwendung von 2,6 Moläquivalenten Diisobutylaluminiumhydrid und einer Reakti jnstemperatur (T) von 150C bis 2O0C durchgeführt. Auf diese Weise wird (2,3-trans]-Tetrahydro-5-hydroxy-3-hydrf xymethyl-2-o-methoxyphenylfuran als kristalliner Feststoff, der im wesentlichen mit dem in den Beispielen 1 und bescnriebenen identisch ist, in einer Ausbeute von 70% bis 75% gewonnen.
zn sz? 7
Chemisohe Formeln
^xCHxOH
O'-HH/
Ia
Ib
| π | ^Y | COZH | |
| ο' | |||
| Rb~4- | |||
| H | M | IV | |
| CH3O^ | |||
VI
HO
.CHxOH
ViI
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung eines [2,3-trans]-Tetrahydro-2-phenyl-5-hydroxy-3-hydroxymethylfurans der Formel I (oder der offenen Kettenaldehydform der Formel I a, oder des Isomers der Formel I b), (die chemischen Formeln werden am Ende dieser Ansprüche ausführlich dargestellt), worin der Benzenring B wahlweise einen oder zwei unter Halogen, (1—6C)Alkyl, (1-6C)Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl und Nitro ausgewählten Substituenten tragen kann, dadurch gekennzeichnet, daß ein [2,3-trans]-Tetrahydro-2-phenyl-5-oxo-3-furancarbonsäureester der Formel II, worin der Benzenring B eine der vorstehend definierten Bedeutungen hat und R (1-8C)Alkyl, Phenyl, Phenyl(1-4C)alkyl oder Phenoxy(1-4C)alkyl ist, wobei die Phenylkomponente jeweils nichtsubstituiert ist oder einen (1-4C)Alkyl-, (1-4C)Alkoxy- oder Halogensubstituenten trägt, mit einem verzweigten Kettenalkylaluminiumhydridreduktiünsmittel selektiv reduziert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Reduktionsmittel aus Diisoamylbutylalumiriiumhydrid und Diisobutylaluminiumhydrid ausgewählt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es in Anwesenheit eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels durchgeführt wird, das aus einem Kohlenwasserstoff-, halogenierten Kohlenwasserstoff- oder einem Ether-, oder einem Gemisch von einem oder mehreren derartigen Lösungs- oder Verdünnungsmittel(n) ausgewählt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungs- oder Verdünnungsmittel aus Toluen, Dichlormethan, Hexan und Cyclohexan ausgewählt wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion bei einer Temperatur im Bereich von -1O0C bis 7O0C durchgeführt wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß ungefähr 2,5 bis 2,8 Moläquivalente des Reduktionsmittels verwendet werden.
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