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Verfahren zur Herstellung von cyclischen 4-jHalogenpre-gnan-3, 20-dion-3,
20-diketalen Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von cyclischen
4-Halogenpregnan-3, 20-dion-3, 2o-diketalen. In diesen verfahrensgemäß hergestellten
Verbindungen sind die 3- und die 2oständige Ketogruppe des als A,usgangsverbindun,-
angewand-
daß sie bei weiteren Verfahrensstufen nicht mehr reaktionsfähig sind.
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Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen
entsprechen der allgemeinen Formel
in der X ein Halogen mit einem
Atomgewicht von 35 bis 8o, d. h. Chlor oder Brom, und R Wasserstoff oder eine niedermolekulare
Alkylgruppe, z. B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, i-Methylpropyl-,
Amyl- oder Hexylgruppe, und n die ganzen Zahlen i oder 2 bedeuten. Von diesen Verbindungen
werden die niedermolekularen Alkylenreste enthaltenden cyclischen Ketale, die durch
Umsetzung der Ausgangsverbindungen mit i, 2-Alkandiolen hergestellt werden, bevorzugt.
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Der Pregnankern der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren
Verbindungen kann z. B. in 6-, 7-, 11-, 12-, 17- oder 2i-Stellung Substituenten
enthalten, z. B. eine Keto-, Oxy-, Acyloxy-, Carboxy-oder Carbalkoxygruppe. Außerdem
können z. B. an der 6-, 7-, 8-, 9-, Il-, 14- oder 15-Stellung des Kerns Doppelbindungen
zugegen sein.
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Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren neuen Verbindungen
sind wertvoll für die Synthese von physiologisch wirksamen Steroiden, wie Cortison
und von besonderem Interesse für die Synthese von ii ß-Oxysteroiden, wie 4-Pregnen-ii
ß, 17 a, 2i-triol-3, 2o-dion (»Kendalls Verbindung F«) und dessen Ester. Das Acetat
von »Kendalls Verbindung F« wird z. B. aus einem 4-Halogenpregnan-17 a-ol-3, ii,
2o-trion-3, 2o-diketal hergestellt, indem man zuerst das 4-Halogenpregnan-i? a-01-3,
11, 20-trion-3, 2o-diketal mit Lithiumaluminiumhydrid zum il ß-Oxyderivat reduziert,
das durch teilweise Hydrolyse mit Schwefelsäure nur die 2o-Ketalgruppe verliert
und in ein 4-Halogenpregnan-ii ß, 17 a-diol-3, 2o-dion-3-ketal übergeht. Die erhöhte
Beständigkeit der 3ständigen Ketalgruppe ist eine sehr wertvolle und überraschende
Eigenschaft der neuen Verbindungen, die weitere Umsetzungen in anderen Teilen des
Moleküls ermöglicht. Die eiständige Acetoxygruppe wird dann durch Bromierung mit
Brom in Chloroform und durch Behandlung des so entstandenen 2i-Bromids mit Kaliumacetat
in Aceton eingeführt. Das so erhaltene 4-Halogenpregnan-ii ß, 17 a, 2i-triol-3,
20-dion-2i-acetat-3-ketal ergibt bei Behandlung mit 2, 4-Dinitrophenylhydrazin in
Gegenwart von Schwefelsäure unter Abspaltung von Halogenwasserstoff das entsprechende
3-(2, 4-Dinitrophenylhydrazon), das eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen
4 und 5 enthält. Die Entfernung der Hydrazongruppe mit Brenztraubensäure ergibt
das Acetat von Kendalls Verbindung F. Zur Herstellung der freien »Verbindung F«
wird die Acetylierungsstufe ausgelassen und das 2i-Bromid mit einer Base behandelt,
wobei sich ein 4-Halogenpregnan-ii ß, 17 a, 21-triol-3, 2o-dion-3-ketal ergibt,
das bei Behandlung mit 2, 4-Dinitrophenylhydrazin und anschließend mit Brenztraubensäure
die »Verbindung F« ergibt.
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Wie vorstehend bereits ausgeführt wurde, enthalten die nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren herstellbaren Verbindungen eine 3-Ketalgruppierung mit aständigem Halogen.
Diese Verbindungen besitzen wertvolle und bisher nicht vorherzusagende Eigenschaften
infolge der gleichzeitigen Anwesenheit dieser Gruppierung und der 2oständigen Ketalgruppe.
Unerwarteterweise wurde gefunden, daß eine solche Gruppierung eine größere Beständigkeit
hat als die Halogen- oder Ketalgruppe allein und daß es vorzugsweise möglich ist,
die ?oständige Ketalgruppe in den erfindungsgemäßen Verbindungen zu entfernen, während
die 3ständige Ketalgruppe unverändert bleibt. So verlieren z. B. die 4-Halogenpregnan-3,
2o-diketale der vorliegenden Erfindung die 2oständige Ketalgruppe unter Wiederherstellung
der 2oständigen Ketogruppe, wenn sie mit verdünnter Säure . behandelt werden, während
die 3ständige Ketalgruppe unbeeinträchtigt bleibt. Diese überraschende Eigenschaft,
nämlich die erhöhte Reaktionstätigkeit der 2oständigen Ketalgruppe gegenüber der
3ständigen Ketalgruppe, ist sehr wesentlich, da das 2o-Keton einer weiteren Synthese,
wie z. B. der Einführung der 2i-Oxy- oder Acyloxygruppe unterworfen werden kann,
ohne daß die 3-Stellung beeinträchtigt wird. Die 3, 2o-Diketale der vorliegenden
Erfindung sind also von großem wirtschaftlichem Nutzen und erfüllen bei der Synthese
von anderen Steroiden zwei bedeutende Funktionen. Einmal können infolge der Blockierung
an der 3- und 2o-Stellung Umsetzungen an anderen Stellen des Moleküls vorgenommen
werden, z. B. die Reduktion einer eiständigen Keto- zu einer eiständigen Oxygruppe.
Auf diese Stufe können dann die bevorzugte Entfernung der 2oständigen Ketalgruppe
unter Freisetzung der 2oständigen Ketogruppe und Umsetzungen in der Seitenkette
erfolgen. Es war nicht vorherzusehen, daß nach dem erfindungsgemäßen Verfahren eine
Ketalgruppe in a-Stellung zu einem Halogenatom einführbar ist, da es nicht bekannt
ist, daß ähnliche Reaktionen früher durchgeführt wurden. Vielmehr war zu erwarten,
daß die Gegenwart eines Halogenatoms in solch dichter Nähe der Ketogruppe einen
hindernden Einfluß auf die Umsetzungen der Ketogruppe, z. B. dpn Ersatz der Ketogruppe
durch eine cyclische Ketalgruppe, hat. DieAusbildung einer a-Halogenketalgruppierung
geht dagegen glatt und ohne Schwierigkeiten und selbst in Gegenwart eines starken
Säurekatalysators und bei Rückflußtemperatur ohne nachteilige Behinderung oder Zersetzung
des Ausgangsmaterials vonstatten, wenn sie innerhalb der nachfolgend ausführlich
beschriebenen Reaktionsbereiche und unter den dort aufgeführten Bedingungen durchgeführt
wird.
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Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren sind 4-Halogenpregnan-3,
2o-dione. Außer den Ketogruppen in der 3- und 2o-Stellung und dem Halogenatom in
der 4-Stellung kann das Pregnangerüst, z. B. in der 6-, 7-, 11-, 12-, 17- oder 2i-Stellung,
andere Substituenten, wie Oxy-, Acyloxy-, Carboxy-oder Carbalkoxygruppen enthalten.
Andere Ketogruppen als die 3- und 2oständige können gleichfalls im Molekül vorhanden
sein. Solche zusätzlichen Ketogruppeii werden, falls sie unter den Reaktionsbedingungen
reaktionsfähig sind, in Ketale umgewandelt. Sind die Ketogruppen jedoch unter den
Reaktionsbedingungen nicht reaktionsfähig, wie die eiständige Ketogruppe, so bleiben
sie während der Reaktion erhalten. Als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße
Verfahren dienen beispielsweise 4-Chlorpregnan-3, 2o-dion, 4-Chlorpregnan-17 a-ol-3,
2o-dion, 4-Chlorpregnan-3, ii, 2o-trion, 4-Chlorpregnan-2l-o1-3, 2o-dion, 4-Chlorpregnan-ii
a-ol-
3, 2o-dion, 4-Chlorpregnan-ii ß-01-3, 2o-dion, 4-Chlorpregnan-17
a-ol-3, ii, 2o-trion, 4-Chlorpregnan-II a, 17 a-diol-3, 2o-dion, 4-Chlorpregnan-ii
ß, 17 a-diol-3, 2o-dion, 4-Chlorpregnan-ii a, 17 a-diol-3, 2o-dionii-acetat, 4-Chlorpregnan-I2-o1-3,
2o-dion, 4-Chlorpregnan-12-o1-3,2o-dion-i2-acetat,4-Chlor-ii-pregnen-3, 2o-dion,
4-Chlor-9 (ii)-pregnen-3,2o-dion,4-Chlorpregnan-6-o1-3, .o-dion, 4-Chlorpregnan-6-ol-3,
2o-dion sowie die entsprechenden 4-Bromverbindungen.
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Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein 4-Halogenpregnan-3,
2o-dion in bekannter Weise mit einem Alkan-i, 2-diol oder einem Alkan-i, 3-diol
in Gegenwart eines Säurekatalysators bei einer Temperatur zwischen etwa 2o und etwa
20o°, vorzugsweise unter Rückflußbedingungen, umgesetzt. Zur Durchführung des erfindungsgemäßen
Verfahrens wird das als Ausgangsverbindung verwendete 4-Halogenpregnan-3, 2o-dion
in beliebiger Reihenfolge der Zugabe zu wenigstens der theoretischen Menge Alkani,
2-diol oder Alkan-i, 3-diol in einem organischen Lösungsmittel gegeben, das unter
den Reaktionsbedingungen, z. B. bei einer Temperatur zwischen etwa 2o und etwa 20o°,
vorzugsweise zwischen etwa 20 und 15o°, nicht reaktionsfähig ist. Gewöhnlich wird
die Verwendung eines Alkandiolüberschusses, vorzugsweise zwischen etwa 5 und etwa
50 Mol je Mol des Ausgangssteroids bevorzugt. Die für die Reaktion erforderliche
Zeit kann zwischen etwa i und etwa 24 Stunden liegen, je nach Temperatur, Katalysator
und der Art des ketalbindenden Mittels.
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Die Reaktion kann in jedem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt
werden, wie Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid oder Petroläther. Die bevorzugten
Lösungsmittel sind jedoch diejenigen, die mit Wasser zusammen destillieren und so
das Wasser bei seiner Entstehung während der Reaktion entfernen. Aus diesem Grunde
führt man die Reaktion gewöhnlich bei Rückflußtemperatur des Gemisches durch, deren
Höhe natürlich vom Lösungsmittel und den speziellen Reaktionsbedingungen, z. B.
dem verwendeten Druck, abhängt.
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Als ketalbildende Mittel dienen die bekannten Alkan-i, 2-diole und
Alkan-i, 3-diole, wie Äthylenglykol, Propan-i, 2-diol, Propan-i, 3-diol, Butani,
2-diol, Pentan-i, 2-diol, 3-Methylpentan-i, 2-diol, Hexan-i, 3-diol oder Octan-i,
2-diol als Katalysator, die ebenfalls für die Ketalisierung bekannten geeigneten
Säurekatalysatoren, vorzugsweise Mineralsäuren oder organische Sulfonsäuren, wie
m- und p-Toluolsulfonsäuren, Naphthalinsulfönsäure, Benzolsulfonsäure, o-Chlorbenzolsulfonsäure,
Salzsäure und Schwefelsäure, wobei p-Toluolsulfonsäure den bevorzugten Säurekatalysator
darstellt.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung
Schutz nicht begehrt.
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Beispiel i 4-Chlorpregnan-I7 a-01-3, ix, 2o-trion-3, 2o-äthylenglykoldiketal
Eine Lösung aus 25 g Pregnan-3 a, 17 a-diol-ii, 2odion (Sarett, Journ. Amer. Chem.
Soc., Bd. 7o, 1948, S. 1454) m 38o ccm tertiärem-Butylalkohol wurde mit 5 ccm konzentrierter
Salzsäure und 12 ccm Wasser versetzt und anschließend auf etwa 15° abgekühlt. .
18 ccm (2, 2 Möläquivalente) tertiäres Butylhypochlorit wurden dann zugegeben, worauf
die Temperatur auf etwa 26° anstieg. Das Reaktionsgemisch wurde 4,.5 Stunden gerührt,
obgleich die indometrische Titrierung einer dem Reaktionsgemisch nach 2 Stunden
entnommenen Probe zeigte, daß die Reaktion im wesentlichen zum Abschluß gekommen
war. Die flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches wurden durch Destillation
unter verringertem Druck entfernt, wonach ein 24,59 g schwerer Rückstand von 4-Chlorpregnan-i7
a-01-3, ii, 2o-trion verblieb (= 9o,6 °/o der theoretischen Ausbeute, unter Berücksichtigung
der zur indometrischen Titration aus dem Reaktionsgemisch entnommenen Proben), der
ohne Reinigung bei 22o bis 225° schmolz und eine optischeDrehung [a]'3 = + 9i° (Aceton)
hatte.
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Die entsprechende 4-Bromverbindung wird nach dem Verfahren von Kritchevsky
und Mitarbeitern (Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 74, 1952, S. 483) hergestellt.
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Eine Lösung aus 5 g 4-Chlorpregnan-I7 a-01-3, II, 2o-trion, io ccm
Äthylenglykol,
0,30 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 50o ccm Benzol wurde
in einen Reaktionskolben gegeben, der mit einem Rückflußkühler und einem Wasserfänger
ausgerüstet war, welcher so angeordnet war, daß die kondensierten Dämpfe durch den
Wasserfänger fließen, bevor sie in den Reaktionskolben zurückkehren. Das Gemisch
wurde unter Rühren 6 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das gebildete Wasser destillierte
mit dem Benzol ab und wurde in dem Wasserfänger gesammelt. Das Reaktionsgemisch
wurde abgekühlt, mit einer verdünnten Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen,
dann getrocknet und unter verringertem Druck zur Trockne konzentriert. Der weiße
kristalline Rückstand wurde in 85 ccm Äthylacetat gelöst, und die Lösung wurde gekühlt,
bis die Kristallisation stattfand. Das kristalline 4-Chlorpregnan-i7 a-01-3, 11,
20-trion-3, 2o-äthylenglykoldiketal wurde abfiltriert und wog 1,986 g. Der Schmelzpunkt
lag bei 232 bis 236°. Durch Einengen der Mutterflüssigkeit wurde eine zweite Ausbeute
von 1,928 g mit einem Schmelzpunkt von 232 bis 235° erhalten. Die beiden Ausbeuten
wurden vereinigt und aus Methylenchlorid-Hexan-Benzol und Äthylacetat umkristallisiert,
wodurch ein gereinigtes Produkt mit einem Schmelzpunkt von 239 bis 242° erhalten
wurde; die optische Drehung [a]ö = + 55° (Aceton).
| Analyse |
| Berechnet für C"H"06C1: |
| C = 64,02; H = 7,95; Cl = 7,56; |
| gefunden: C = 64,57; H = 7,86; Cl = 7,55. |
Beispiel e 4-Chlorpregnan-i iß, 17a-diol-3, 2o-dion-3, 2o-äthylenglykoldiketal Diese
Verbindung wird nach dem im Beispiel i beschriebenen Verfahren durch Umsetzung von
4-Chlor-
| pregnan-ii ß, 17 a-diol-3, 2o-dion mit Äthylenglykol |
| in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure erhalten; |
| F. = 222 bis 224°. |
| Analyse |
| Berechnet für C"H3906C1. |
| C = 6374; H = 8,35; Cl = 7,53; |
| gefunden: C = 63,80; H = 8,30; Cl = 7,35. |
| Beispiel 3 |
| 4-Chlorpregnan-3, 2o-dion-3, 2o-äthylenglykoldiketal |
| Im wesentlichen in gleicher Weise wie im Beispiel i |
| stellte man durch Umsetzung von 4-Chlorpregnan- |
| 3, 2o-dion mit Äthylenglykol in Gegenwart von |
| p-Toluolsulfonsäure das 4-Cblorpregnan-3, 2o-dion- |
| 3, 2o-äthylenglykoldiketal mit einem Schmelzpunkt |
| von 131 bis i37° her. |
| Beispiel 4 |
| 4-Chlorpregnan-i7 a-01-3, ii, 2o-trion-3, 2o-propan- |
| i, 2-dioldiketal . |
| In gleicher Weise wie im Beispiel i stellte man unter |
| Verwendung eines Gemisches aus i g 4-Chlorpregnan- |
| 17 a-01-3, ii, 2o-trion, 5 ccm Propan-i, 2-diol, ioo mg |
| p-Toluolsulfonsäure und ioo ccm Benzol 0,4 g 4-Chlor- |
| pregnan-i7 a-01-3, ii, 2o-trion-3, 2o-propan-i, 2-diol- |
| diketal her. Nach Kristallisation aus Aceton-Wasser |
| schmolz das Produkt bei 183 bis 195°. Die optische |
| Drehung [a] D = -I- 73° (Benzol). |
| Analyse |
| Berechnet für C"Hq108C1: |
| C = 65,24; H = 8,31; |
| gefunden: C = 65,23; H = 8,47. |
| Beispiel 5 |
| 4-Chlorpregnan-i7a-01-3, 11, 2o-trion-3, |
| 3-dioldiketal |
| In gleicher Weise wie im Beispiel i stellte man unter |
| Verwendung eines Gemisches aus i g 4-Chlorpregnan- |
| 17 a-ol-3, ii, 2o-trion, 2 ccm Propan-i, 3-diol, ioo mg |
| p-Toluolsulfonsäure und ioo ccm Benzol o,69 g |
| 4-Chlorpregnan-i7 a-ol-3, ii, 2o-trion-3, 2o-propan- |
| i, 3-dioldiketal her. Das Produkt schmolz nach dem |
| Umkristallisieren aus Benzol-Hexan bei 2o5 bis 2o8° |
| Die optische Drehung [a] D = + 58° (Benzol). |
| Analyse |
| Berechnet für C27H410gC1: |
| C = 6524;H = 8,31; |
| gefunden: C = 65,6o; H = 8,35. |
| Beispiel 6 |
| 4-Brompregnan-17a-oxy-3, ii, 2o-trion-3, 2o-pro- |
| pan-i, 2-dioldiketal |
| In gleicher Weise wie im Beispiel i stellte man unter |
| Verwendung eines Gemisches aus 1,5 Millimol 4-Brom- |
| pregnan-i7 a-ol-3, ii, 2o-trion, 28 Millimol Propan- |
| i, 2-diol, 50 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und |
| 50 ccm Benzol das 4-Brompregnan-17 a-01-3, 11, 20- |
| trion-3, 2o-propan-i, 2-dioldiketal her. |