DE948974C

DE948974C - Verfahren zur Herstellung von cyclischen 4-Halogenpregnan-3, 20-dion-3, 20-diketalen

Info

Publication number: DE948974C
Application number: DEU2341A
Authority: DE
Inventors: A Vern Mcintosh Jun; Robert Harold Levin
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1952-08-16
Filing date: 1953-08-14
Publication date: 1956-09-13

Description

Verfahren zur Herstellung von cyclischen 4-jHalogenpre-gnan-3, 20-dion-3, 20-diketalen Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von cyclischen 4-Halogenpregnan-3, 20-dion-3, 2o-diketalen. In diesen verfahrensgemäß hergestellten Verbindungen sind die 3- und die 2oständige Ketogruppe des als A,usgangsverbindun,- angewand- daß sie bei weiteren Verfahrensstufen nicht mehr reaktionsfähig sind.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel in der X ein Halogen mit einem Atomgewicht von 35 bis 8o, d. h. Chlor oder Brom, und R Wasserstoff oder eine niedermolekulare Alkylgruppe, z. B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, i-Methylpropyl-, Amyl- oder Hexylgruppe, und n die ganzen Zahlen i oder 2 bedeuten. Von diesen Verbindungen werden die niedermolekularen Alkylenreste enthaltenden cyclischen Ketale, die durch Umsetzung der Ausgangsverbindungen mit i, 2-Alkandiolen hergestellt werden, bevorzugt.
Der Pregnankern der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen kann z. B. in 6-, 7-, 11-, 12-, 17- oder 2i-Stellung Substituenten enthalten, z. B. eine Keto-, Oxy-, Acyloxy-, Carboxy-oder Carbalkoxygruppe. Außerdem können z. B. an der 6-, 7-, 8-, 9-, Il-, 14- oder 15-Stellung des Kerns Doppelbindungen zugegen sein.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren neuen Verbindungen sind wertvoll für die Synthese von physiologisch wirksamen Steroiden, wie Cortison und von besonderem Interesse für die Synthese von ii ß-Oxysteroiden, wie 4-Pregnen-ii ß, 17 a, 2i-triol-3, 2o-dion (»Kendalls Verbindung F«) und dessen Ester. Das Acetat von »Kendalls Verbindung F« wird z. B. aus einem 4-Halogenpregnan-17 a-ol-3, ii, 2o-trion-3, 2o-diketal hergestellt, indem man zuerst das 4-Halogenpregnan-i? a-01-3, 11, 20-trion-3, 2o-diketal mit Lithiumaluminiumhydrid zum il ß-Oxyderivat reduziert, das durch teilweise Hydrolyse mit Schwefelsäure nur die 2o-Ketalgruppe verliert und in ein 4-Halogenpregnan-ii ß, 17 a-diol-3, 2o-dion-3-ketal übergeht. Die erhöhte Beständigkeit der 3ständigen Ketalgruppe ist eine sehr wertvolle und überraschende Eigenschaft der neuen Verbindungen, die weitere Umsetzungen in anderen Teilen des Moleküls ermöglicht. Die eiständige Acetoxygruppe wird dann durch Bromierung mit Brom in Chloroform und durch Behandlung des so entstandenen 2i-Bromids mit Kaliumacetat in Aceton eingeführt. Das so erhaltene 4-Halogenpregnan-ii ß, 17 a, 2i-triol-3, 20-dion-2i-acetat-3-ketal ergibt bei Behandlung mit 2, 4-Dinitrophenylhydrazin in Gegenwart von Schwefelsäure unter Abspaltung von Halogenwasserstoff das entsprechende 3-(2, 4-Dinitrophenylhydrazon), das eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 4 und 5 enthält. Die Entfernung der Hydrazongruppe mit Brenztraubensäure ergibt das Acetat von Kendalls Verbindung F. Zur Herstellung der freien »Verbindung F« wird die Acetylierungsstufe ausgelassen und das 2i-Bromid mit einer Base behandelt, wobei sich ein 4-Halogenpregnan-ii ß, 17 a, 21-triol-3, 2o-dion-3-ketal ergibt, das bei Behandlung mit 2, 4-Dinitrophenylhydrazin und anschließend mit Brenztraubensäure die »Verbindung F« ergibt.
Wie vorstehend bereits ausgeführt wurde, enthalten die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen eine 3-Ketalgruppierung mit aständigem Halogen. Diese Verbindungen besitzen wertvolle und bisher nicht vorherzusagende Eigenschaften infolge der gleichzeitigen Anwesenheit dieser Gruppierung und der 2oständigen Ketalgruppe. Unerwarteterweise wurde gefunden, daß eine solche Gruppierung eine größere Beständigkeit hat als die Halogen- oder Ketalgruppe allein und daß es vorzugsweise möglich ist, die ?oständige Ketalgruppe in den erfindungsgemäßen Verbindungen zu entfernen, während die 3ständige Ketalgruppe unverändert bleibt. So verlieren z. B. die 4-Halogenpregnan-3, 2o-diketale der vorliegenden Erfindung die 2oständige Ketalgruppe unter Wiederherstellung der 2oständigen Ketogruppe, wenn sie mit verdünnter Säure . behandelt werden, während die 3ständige Ketalgruppe unbeeinträchtigt bleibt. Diese überraschende Eigenschaft, nämlich die erhöhte Reaktionstätigkeit der 2oständigen Ketalgruppe gegenüber der 3ständigen Ketalgruppe, ist sehr wesentlich, da das 2o-Keton einer weiteren Synthese, wie z. B. der Einführung der 2i-Oxy- oder Acyloxygruppe unterworfen werden kann, ohne daß die 3-Stellung beeinträchtigt wird. Die 3, 2o-Diketale der vorliegenden Erfindung sind also von großem wirtschaftlichem Nutzen und erfüllen bei der Synthese von anderen Steroiden zwei bedeutende Funktionen. Einmal können infolge der Blockierung an der 3- und 2o-Stellung Umsetzungen an anderen Stellen des Moleküls vorgenommen werden, z. B. die Reduktion einer eiständigen Keto- zu einer eiständigen Oxygruppe. Auf diese Stufe können dann die bevorzugte Entfernung der 2oständigen Ketalgruppe unter Freisetzung der 2oständigen Ketogruppe und Umsetzungen in der Seitenkette erfolgen. Es war nicht vorherzusehen, daß nach dem erfindungsgemäßen Verfahren eine Ketalgruppe in a-Stellung zu einem Halogenatom einführbar ist, da es nicht bekannt ist, daß ähnliche Reaktionen früher durchgeführt wurden. Vielmehr war zu erwarten, daß die Gegenwart eines Halogenatoms in solch dichter Nähe der Ketogruppe einen hindernden Einfluß auf die Umsetzungen der Ketogruppe, z. B. dpn Ersatz der Ketogruppe durch eine cyclische Ketalgruppe, hat. DieAusbildung einer a-Halogenketalgruppierung geht dagegen glatt und ohne Schwierigkeiten und selbst in Gegenwart eines starken Säurekatalysators und bei Rückflußtemperatur ohne nachteilige Behinderung oder Zersetzung des Ausgangsmaterials vonstatten, wenn sie innerhalb der nachfolgend ausführlich beschriebenen Reaktionsbereiche und unter den dort aufgeführten Bedingungen durchgeführt wird.
Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren sind 4-Halogenpregnan-3, 2o-dione. Außer den Ketogruppen in der 3- und 2o-Stellung und dem Halogenatom in der 4-Stellung kann das Pregnangerüst, z. B. in der 6-, 7-, 11-, 12-, 17- oder 2i-Stellung, andere Substituenten, wie Oxy-, Acyloxy-, Carboxy-oder Carbalkoxygruppen enthalten. Andere Ketogruppen als die 3- und 2oständige können gleichfalls im Molekül vorhanden sein. Solche zusätzlichen Ketogruppeii werden, falls sie unter den Reaktionsbedingungen reaktionsfähig sind, in Ketale umgewandelt. Sind die Ketogruppen jedoch unter den Reaktionsbedingungen nicht reaktionsfähig, wie die eiständige Ketogruppe, so bleiben sie während der Reaktion erhalten. Als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren dienen beispielsweise 4-Chlorpregnan-3, 2o-dion, 4-Chlorpregnan-17 a-ol-3, 2o-dion, 4-Chlorpregnan-3, ii, 2o-trion, 4-Chlorpregnan-2l-o1-3, 2o-dion, 4-Chlorpregnan-ii a-ol- 3, 2o-dion, 4-Chlorpregnan-ii ß-01-3, 2o-dion, 4-Chlorpregnan-17 a-ol-3, ii, 2o-trion, 4-Chlorpregnan-II a, 17 a-diol-3, 2o-dion, 4-Chlorpregnan-ii ß, 17 a-diol-3, 2o-dion, 4-Chlorpregnan-ii a, 17 a-diol-3, 2o-dionii-acetat, 4-Chlorpregnan-I2-o1-3, 2o-dion, 4-Chlorpregnan-12-o1-3,2o-dion-i2-acetat,4-Chlor-ii-pregnen-3, 2o-dion, 4-Chlor-9 (ii)-pregnen-3,2o-dion,4-Chlorpregnan-6-o1-3, .o-dion, 4-Chlorpregnan-6-ol-3, 2o-dion sowie die entsprechenden 4-Bromverbindungen.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein 4-Halogenpregnan-3, 2o-dion in bekannter Weise mit einem Alkan-i, 2-diol oder einem Alkan-i, 3-diol in Gegenwart eines Säurekatalysators bei einer Temperatur zwischen etwa 2o und etwa 20o°, vorzugsweise unter Rückflußbedingungen, umgesetzt. Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das als Ausgangsverbindung verwendete 4-Halogenpregnan-3, 2o-dion in beliebiger Reihenfolge der Zugabe zu wenigstens der theoretischen Menge Alkani, 2-diol oder Alkan-i, 3-diol in einem organischen Lösungsmittel gegeben, das unter den Reaktionsbedingungen, z. B. bei einer Temperatur zwischen etwa 2o und etwa 20o°, vorzugsweise zwischen etwa 20 und 15o°, nicht reaktionsfähig ist. Gewöhnlich wird die Verwendung eines Alkandiolüberschusses, vorzugsweise zwischen etwa 5 und etwa 50 Mol je Mol des Ausgangssteroids bevorzugt. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann zwischen etwa i und etwa 24 Stunden liegen, je nach Temperatur, Katalysator und der Art des ketalbindenden Mittels.
Die Reaktion kann in jedem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, wie Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid oder Petroläther. Die bevorzugten Lösungsmittel sind jedoch diejenigen, die mit Wasser zusammen destillieren und so das Wasser bei seiner Entstehung während der Reaktion entfernen. Aus diesem Grunde führt man die Reaktion gewöhnlich bei Rückflußtemperatur des Gemisches durch, deren Höhe natürlich vom Lösungsmittel und den speziellen Reaktionsbedingungen, z. B. dem verwendeten Druck, abhängt.
Als ketalbildende Mittel dienen die bekannten Alkan-i, 2-diole und Alkan-i, 3-diole, wie Äthylenglykol, Propan-i, 2-diol, Propan-i, 3-diol, Butani, 2-diol, Pentan-i, 2-diol, 3-Methylpentan-i, 2-diol, Hexan-i, 3-diol oder Octan-i, 2-diol als Katalysator, die ebenfalls für die Ketalisierung bekannten geeigneten Säurekatalysatoren, vorzugsweise Mineralsäuren oder organische Sulfonsäuren, wie m- und p-Toluolsulfonsäuren, Naphthalinsulfönsäure, Benzolsulfonsäure, o-Chlorbenzolsulfonsäure, Salzsäure und Schwefelsäure, wobei p-Toluolsulfonsäure den bevorzugten Säurekatalysator darstellt.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.
Beispiel i 4-Chlorpregnan-I7 a-01-3, ix, 2o-trion-3, 2o-äthylenglykoldiketal Eine Lösung aus 25 g Pregnan-3 a, 17 a-diol-ii, 2odion (Sarett, Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 7o, 1948, S. 1454) m 38o ccm tertiärem-Butylalkohol wurde mit 5 ccm konzentrierter Salzsäure und 12 ccm Wasser versetzt und anschließend auf etwa 15° abgekühlt. . 18 ccm (2, 2 Möläquivalente) tertiäres Butylhypochlorit wurden dann zugegeben, worauf die Temperatur auf etwa 26° anstieg. Das Reaktionsgemisch wurde 4,.5 Stunden gerührt, obgleich die indometrische Titrierung einer dem Reaktionsgemisch nach 2 Stunden entnommenen Probe zeigte, daß die Reaktion im wesentlichen zum Abschluß gekommen war. Die flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches wurden durch Destillation unter verringertem Druck entfernt, wonach ein 24,59 g schwerer Rückstand von 4-Chlorpregnan-i7 a-01-3, ii, 2o-trion verblieb (= 9o,6 °/o der theoretischen Ausbeute, unter Berücksichtigung der zur indometrischen Titration aus dem Reaktionsgemisch entnommenen Proben), der ohne Reinigung bei 22o bis 225° schmolz und eine optischeDrehung [a]'3 = + 9i° (Aceton) hatte.
Die entsprechende 4-Bromverbindung wird nach dem Verfahren von Kritchevsky und Mitarbeitern (Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 74, 1952, S. 483) hergestellt.

Eine Lösung aus 5 g 4-Chlorpregnan-I7 a-01-3, II, 2o-trion, io ccm Äthylenglykol, 0,30 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 50o ccm Benzol wurde in einen Reaktionskolben gegeben, der mit einem Rückflußkühler und einem Wasserfänger ausgerüstet war, welcher so angeordnet war, daß die kondensierten Dämpfe durch den Wasserfänger fließen, bevor sie in den Reaktionskolben zurückkehren. Das Gemisch wurde unter Rühren 6 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das gebildete Wasser destillierte mit dem Benzol ab und wurde in dem Wasserfänger gesammelt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit einer verdünnten Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, dann getrocknet und unter verringertem Druck zur Trockne konzentriert. Der weiße kristalline Rückstand wurde in 85 ccm Äthylacetat gelöst, und die Lösung wurde gekühlt, bis die Kristallisation stattfand. Das kristalline 4-Chlorpregnan-i7 a-01-3, 11, 20-trion-3, 2o-äthylenglykoldiketal wurde abfiltriert und wog 1,986 g. Der Schmelzpunkt lag bei 232 bis 236°. Durch Einengen der Mutterflüssigkeit wurde eine zweite Ausbeute von 1,928 g mit einem Schmelzpunkt von 232 bis 235° erhalten. Die beiden Ausbeuten wurden vereinigt und aus Methylenchlorid-Hexan-Benzol und Äthylacetat umkristallisiert, wodurch ein gereinigtes Produkt mit einem Schmelzpunkt von 239 bis 242° erhalten wurde; die optische Drehung [a]ö = + 55° (Aceton).

Analyse

Berechnet für C"H"06C1:

C = 64,02; H = 7,95; Cl = 7,56;

gefunden: C = 64,57; H = 7,86; Cl = 7,55.

Beispiel e 4-Chlorpregnan-i iß, 17a-diol-3, 2o-dion-3, 2o-äthylenglykoldiketal Diese Verbindung wird nach dem im Beispiel i beschriebenen Verfahren durch Umsetzung von 4-Chlor-

pregnan-ii ß, 17 a-diol-3, 2o-dion mit Äthylenglykol

in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure erhalten;

F. = 222 bis 224°.

Analyse

Berechnet für C"H3906C1.

C = 6374; H = 8,35; Cl = 7,53;

gefunden: C = 63,80; H = 8,30; Cl = 7,35.

Beispiel 3

4-Chlorpregnan-3, 2o-dion-3, 2o-äthylenglykoldiketal

Im wesentlichen in gleicher Weise wie im Beispiel i

stellte man durch Umsetzung von 4-Chlorpregnan-

3, 2o-dion mit Äthylenglykol in Gegenwart von

p-Toluolsulfonsäure das 4-Cblorpregnan-3, 2o-dion-

3, 2o-äthylenglykoldiketal mit einem Schmelzpunkt

von 131 bis i37° her.

Beispiel 4

4-Chlorpregnan-i7 a-01-3, ii, 2o-trion-3, 2o-propan-

i, 2-dioldiketal .

In gleicher Weise wie im Beispiel i stellte man unter

Verwendung eines Gemisches aus i g 4-Chlorpregnan-

17 a-01-3, ii, 2o-trion, 5 ccm Propan-i, 2-diol, ioo mg

p-Toluolsulfonsäure und ioo ccm Benzol 0,4 g 4-Chlor-

pregnan-i7 a-01-3, ii, 2o-trion-3, 2o-propan-i, 2-diol-

diketal her. Nach Kristallisation aus Aceton-Wasser

schmolz das Produkt bei 183 bis 195°. Die optische

Drehung [a] D = -I- 73° (Benzol).

Analyse

Berechnet für C"Hq108C1:

C = 65,24; H = 8,31;

gefunden: C = 65,23; H = 8,47.

Beispiel 5

4-Chlorpregnan-i7a-01-3, 11, 2o-trion-3,

3-dioldiketal

In gleicher Weise wie im Beispiel i stellte man unter

Verwendung eines Gemisches aus i g 4-Chlorpregnan-

17 a-ol-3, ii, 2o-trion, 2 ccm Propan-i, 3-diol, ioo mg

p-Toluolsulfonsäure und ioo ccm Benzol o,69 g

4-Chlorpregnan-i7 a-ol-3, ii, 2o-trion-3, 2o-propan-

i, 3-dioldiketal her. Das Produkt schmolz nach dem

Umkristallisieren aus Benzol-Hexan bei 2o5 bis 2o8°

Die optische Drehung [a] D = + 58° (Benzol).

Analyse

Berechnet für C27H410gC1:

C = 6524;H = 8,31;

gefunden: C = 65,6o; H = 8,35.

Beispiel 6

4-Brompregnan-17a-oxy-3, ii, 2o-trion-3, 2o-pro-

pan-i, 2-dioldiketal

In gleicher Weise wie im Beispiel i stellte man unter

Verwendung eines Gemisches aus 1,5 Millimol 4-Brom-

pregnan-i7 a-ol-3, ii, 2o-trion, 28 Millimol Propan-

i, 2-diol, 50 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und

50 ccm Benzol das 4-Brompregnan-17 a-01-3, 11, 20-

trion-3, 2o-propan-i, 2-dioldiketal her.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von cyclischen 4-Halogenpregnan-3, 2o-dion-3, 2o-diketalen, da- durch gekennzeichnet, daß man ein 4-Halogen- pregnan-3, 2o-dion, das ein Halogenatom vom Atomgewicht 35-8o enthält, in bekannter Weise mit einem Alkan-i, 2-diol oder einem Alkan-i, 3-diol, das 2 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, umsetzt. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekenn- zeichnet, dali man ein 4-Halogenpregnan-i7 a- ol-3, ii, 2o-trion, ein 4-Halogenpregnan-ii a-ol- 3, 2o-dion, ein 4-Halogenpregnan-iiß, 17a-diol- 3, 2o-dion oder ein 4 Halogenpregnan-iia, 17a- diol-3,.2o-dion, insbesondere 4-Chlorpregnan-iiß, 17 a-diol-3, 2o-dion, 4-Chlorpregnan-iia, 17a-diol- 3, 2o-dion oder 4-Chlorpregnan-17a-o1-3, 1i, 20- trion, als Ausgangsverbindungen verwendet.

In Betracht gezogene Druckschriften: Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 71, 1949, S. 756; Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 72, 1950, S. 367.