DE938309C

DE938309C - Verfahren zur Herstellung von 3-Acyloxy-16, 17-oxido-21-brompregnan-20-onen

Info

Publication number: DE938309C
Application number: DEU2107A
Authority: DE
Inventors: Robert Bruce Moffett
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1952-03-21
Filing date: 1953-03-22
Publication date: 1956-01-26
Also published as: US2691013A; CH320945A

Description

Verfahren zur Herstellung von 3-Acyloxy-16, 17-oxido-21-brompregnan-20-onen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-Acyloxy-i6, 17-oxido-2i-brompregnan-2o-onen der Normal- und der Alloreihe.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen eignen sich zur Herstellung bekannter Steroide, die Sauerstoffatome an den Kohlenstoffatomen 17, 2o und 21 tragen und zu der Klasse von Verbindungen mit bekannter physiologischer Wirkung gehören. So kann man z. B. das 3ß-Acetoxy-i6, i7-oxido-2i-bromallopregnan-2o-on in das bekannte 3ß, 2i-Diacetoxy-i6,i7-oxido-pregnan-2o-on (Plattner, Ruzicka und Mitarb., Helv. Chim. Acta, Bd. 30, 1947, S. 395) überführen.
Die neuen Verbindungen werden in hoher Ausbeute durch Umsetzung eines 3, 2o-Diacyloxy-16, i7-oxido-2o-pregnens der Normal- oder Alloreihe mit etwa einem Moläquivalent Brom bei Raumtemperatur oder niedriger Temperatur in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform, erhalten, wobei die Ausbeute und Reaktionszeiten von der Arbeitstemperatur und der verwendeten Brommenge abhängig sind. Die besten Ausbeuten werden in der Regel erhalten, wenn man die Reaktion bei Temperaturen unterhalb Raumtemperatur durchführt und etwa ein Moläquivalent Brom verwendet.
Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren erhält man durch Umsetzung eines 3a- oder 3ß-Oxy- oder -Acyloxy-16-pregnen-2o-ons mit einem Isopropenylacylat, wie Isopropenylacetat, -propionat, -butyrat, -octanoat oder -benzoat, zweckmäßig aus Gründen der Wirtschaftlichkeit mit Isopropenylacetat, in Gegenwart eines .Säurekatalysators wie p-Toluolsulfonsäure, Sulfoessigsäure oder Sulfosalicylsäure zu den entsprechenden 3, 2o-Diacyloxy-16, 2opregnadienen, die mit etwa einem Moläquivalent einer Persäure, wie Perbenzoesäure oder Peressigsäure, in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Essigsäure oder deren Gemischen, umgesetzt werden.
Die Epoxydierung einer 16(i7)ständigen Steroiddoppelbindung ist bereits bekannt. Dagegen war nicht bekannt, daß diese 16(i7)ständige Doppelbindung in Gegenwart einer 2o(2i)ständigen Enolacyjatdoppelbindung selektiv epoxydiert werden konnte. Ebenso war die Umwandlung von 3, 2o-Diacyloxy-16, 2o-pregnadienen in 3-Acyloxy-z6(i7)-oxido-2i-brompregnan-2o-one nicht bekannt.
Zweckmäßig stellt man die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen aus dem entsprechenden 3-Oxy-oder 3-Acyl-oxy-i6-pregnen-,o-on her, ohne die Zwischenprodukte abzutrennen. So kann man z. B. das 3ß-Acetoxy-i6-pregnen-2o-on mit Isopropenylacetat in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure behandeln, das überschüssige Isopropenylacetat entfernen, den Rückstand in Methylenchlorid lösen, abkühlen und nacheinander mit etwa einem Moläquivalent Peressigsäure und Brom zum 3ß-Acetoxy-16, 17-oxido-2i-brompregnan-2o-on umsetzen.
Die folgenden Beispiele erläutern das" erfindungsgemäße Verfahren.
Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen vorliegender Erfindung Schutz nicht begehrt. B eispiel Eine Lösung aus 1,2 g (0,003 Mol) 3ß, 2o-Diacetoxy-16, 2o-allopregnadien in io cm3 Chloroform und io cm3 Benzol wird im Eis-Salzbad gekühlt und mit 4;i5 cm3 (0,004 Mol) 1,93 n-benzolischer Perbenzoesäurelösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 16 Stunden bei etwa o° gehalten, dann mit Äther verdünnt und mit eiskalter verdünnter Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die Ätherlösung wird zweimal mit Wasser und danach mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus einer Mischung von Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert. Man erhält 0,95 g eines Produktes vom Schmelzpunkt 127 bis 129° und durch nochmaliges Umkristallisieren aus dem gleichen Lösungsmittel das 3ß, 2o-Diacetoxy-16, i7-oxido-2o-allopregnen vom Schmelzpunkt 128 bis 13i°; [a] D = -f- 30° (0,589% in Chloroform). Die Infrarot- und Ultraviolettabsorptionsanalyse bestätigen die Struktur der Verbindung.

Analyse: C H Acetyl

Berechnet für C2,H360, 72,o80/0 8,71% 2o,660/0;

gefunden ............. 71,96% 8,74% 20,10%.

Zu einer Lösung aus 0,416 g (0,00i M01) 3ß, 2o-Diacetoxy-16, i7-oxido-2o-allopregnen, die im Eis-Salzbad auf etwa - io° gekühlt wird, läßt man g,25 qm3 (o,ooi Mol) einer o,216 n-Lösung von Brom in Methylenchlorid unter Rühren innerhalb i Stunde zutropfen. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck bei unter Zimmertemperatur liegender Temperatur entfernt. Der weiße kristalline Rückstand wird aus Aceton-Pentan umkristallisiert, wobei man ein Produkt vom Schmelzpunkt 184 bis r87° erhält. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton erhält man das 3ß-Acetoxy-i6, i7-oxido-2i-bromallopregnan-2o-on vom Schmelzpunkt 188 bis igo°; [a] D = -I- 45° (o,8ig % in Chloroform). Das Infrarotspektrum stimmt mit der erwarteten Struktur überein.

Analyse: C H Br

Berechnet für C,HasBr04 6o,920/0 7,340/0 17,630/0;

gefunden .............. 60,91% 7,27% 17,99%.

Die Struktur des so erhaltenen 3ß Acetoxy-i6, i7-oxido-2i-brom-allopregnan-2o-ons wird durch Überführung in das bekannte 3ß, 2z-Diacetoxy-16, i7-oxido-allopregnan-2ö-on in folgender Weise bestätigt: o,2 g des vorstehend beschriebenen 3ß-Acetoxy-i6, i7-oxido-2i-bromallopregnan-2o-ons, 0,i5 g pulverisiertes Natriumjodid und io cm3 Aceton werden 15 Minuten am Rückflußkühler erhitzt und dann filtriert. Zum Filtrat gibt man 1,5 g Kaliumkarbonat und o,9 cm3 Essigsäure und erhitzt unter Rühren 12 Stunden, verdünnt dann mit Wasser und extrahiert mit Äther.
Die Ätherlösung wird nacheinander mit kalter, verdünnter Natriumthiosulfatlösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit wasserfreiem -Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei man 0,i2 g eines weißen kristallinen Produktes vom Schmelzpunkt 145 bis 148° erhält, welches nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Pentan das 3ß, 2i-Diacetoxy-16, i7-oxidoallopregnan-2o-on vom Schmelzpunkt 151 bis 152,5° ergibt.
In gleicher Weise wie in den vorstehenden Beispielen werden andere 3a- oder 3ß-Acyloxy-i6, i7-oxido-2i-brompregnan- oder -allopregnan-2o-one erhalten; so stellt man z. B. durch Umsetzung von 3ß, 2o-Diacetoxy-i6(i7)-o2idopregnen mit etwa einem MoläquivalentBromdas3ß-Acetoxy-i6, i7-oxido-2i-brompregnan-2o-on her. Das 3ß, 2o-Diacetoxy-16, i7-oxido-2o-pregnen wird durch Umsetzung von 3ß, 2o-Diacetoxy-16, 2o-pregnadien mit etwa einem Moläqüivalent Perbenzoesäure in Benzol erhalten. Das 3ß, 2o-Diacetoxy-16, 2o-pregnadien wird durch Umsetzung von 3ß-Oxy- oder 3ß-Acetoxy-i6-pregnen-2o-on mit Isopropenylacetat in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure erhalten.
Das 3a-Acetoxy-i6, i7-oxido-2i-brom-allopregnan-2o-on erhält man in gleicher Weise durch Umsetzung von 3 a-Acetoxy-i6, i7-oxido-2o-ällopregnen mit etwa einem Moläquivalent Brom. Das 3a, 2o-Diacetoxy-16, i7-oxido-2o-pregnen erhält man durch Umsetzung von 3a , .2o-Diacetoxy-16, 2o-allopregnadien mit etwa einem Moläquivalent Perbenzoesäure in Benzol. Das 3a, 2o-Diacetoxy-16, 2o-pregnadien wird durch Umsetzung von 3a-Oxy- oder 3a-Acetoxy-i6-pregnen-2o-on mit Isopropenylacetat in Qegenwart von p-Toluolsulfosäure erhalten.
Die Acyloxygruppen der vorstehend genannten Verbindungen enthalten die Reste von Säuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter-, Valerian-, Capron-, Heptyl-, Capryl-, Benzoe-, Phenylessig-, Cyclopebtancarbon- oder Cyclohexancarbonsäure.
Das als Ausgangsstoff verwendete 3ß, 2o-Diacetoxy-16, 2o-allopregnadien kann auf folgende Weise hergestellt werden: 2 g 3ß-Acetoxy-l6-allopregnen-2o-on (Marker und Mitarb., Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 64,19q.2, S. q.68), 2o cm3 Isopropenylacetat und o,1 g p-Toluolsulfonsäure werden in einem Kolben mit kurzer Fraktionierkolonne zum Sieden erhitzt, wobei im Verlaufe von etwa 8 bis 1o Stunden ein zwischen 56 und 9o° siedendes Gemisch aus Aceton und Isopropenylacetat aufgefangen wird. Dann wird die p-Toluolsulfonsäure durch Zugabe von festem Natriumbicarbonat neutralisiert und das überschüssige Isopropenylacetat unter vermindertem Druck entfernt. Zum Rückstand gibt man unter Rühren kaltes Wasser und Methylenchlorid. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Beim Umkristallisieren des Rückstandes aus Aceton erhält man 1,4 g 3ß, 2o-Diacetoxy-16, 2o-allopregnadien vom Schmelzpunkt 143 bis 1q.5°; [a] D = -j- 10° (0,97g °/o in Chloroform).

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von 3-Acyloxy-16, i7-oxido-2l-brompregnan-2o-onen, dadurch gekennzeichnet, daB man ein 3, 2o-Diacyloxy-16, 2o-pregnadien mit etwa einem Moläquivalent einer organischen Persäure zwischen etwa - 40 und -t- 4o° behandelt und das erhaltene 3, 2o-Diacyloxy-16, 17-oxido-2o-pregnen mit etwa einem Moläquivalent Brom umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daB man ein 3, 2o-Diacetoxy-16, 2o-pregnadien, wie das 3ß, 2o-Diacetoxy-16, 2o-pregnadien, als Ausgangsverbindung verwendet.