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Verfahren zur Herstellung cyclischer 3-Monoketale von 4-Halogensteroid-3,
20-,dionen Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von 3-Monoketalen von
4-Halogensteroid-3, 2o-diketonen der Pregnanreihe.
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Es wurde gefunden, daß sich cyclische 3, 2o-Diketale von 4-Halogensteroid-3,
2o-diketonen der Pregnanreihe selektiv zu den entsprechenden 3-Monoketalen hydrolysieren
lassen, in denen die 3-Stellung verschlossen und somit bei weiteren Umsetzungen
nicht reaktionsfähig ist.
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Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der folgenden
Formel:
in der X ein Halogen mit einem Atomgewicht von 35 bis 8o, d. h.
Chlor oder Brom, R Wasserstoff oder eine niedermolekulare Alkylgruppe, z. B. eine
Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, i-Methylpropyl-, Amyl- oder Hexylgruppe,
und n x oder 2 bedeutet. Von diesen Verbindungen werden die cyclischen niedermolekularen
Alkylenketale, die durch Umsetzung der genannten Halogensteroidketone mit i, 2-A1karldiolen
entstehen, bevorzugt.
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Der Pregnankern der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten
Verbindungen kann Substituenten, z. B. eine Keto-, Oxy-, Acyloxy-, Carboxy-oder
Carbalkoxygruppe an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen, z. B. in der 6-, 7-,
1i-, i2-, i7-oder 2i-Stellung, tragen. Außerdem kann der Steroidkern z. B. in der
6-, 7-, 8-, 9-, 1i-, 14- oder i5-Stellung Doppelbindungen enthalten. Die nach dem
erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugt herstellbaren 4-Halogensteroid-3-monoketale
der Pregnanreihe sind in der 1i-, 17- und 2i-Stellung substituiert; z. B. die 4-Halogenpregnan-iiß,
17a-diol-3, 2o-dion-3-monoketale, die 4-Halogenpregnan-2i-brom-ii ß, z7 a-diol-3,
2o-dion-3-monoketale, die 4-Halogenpregnan-ii ß; 17 a-2i-triol-3, 2o-dion-2i-acetat-3-monoketale
oder _ die 4-Halogenpregnan-ii ß, 17 a, 2i-triol-3, 2o-dion-3-monoketale.
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Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen sind wertvoll für die Herstellung
von physiologisch wirksamen Steroiden, wie d 4-Pregnen-i7 a, 2i-diol-3, ii, 2o-trion
(»Cortisona), oder von ii ß-Oxysteroiden, wie d 4-Pregnen-ii ß, 17 a, 2i-triol-3,
.2o-dion (»Kendalls Verbindung F«) und deren Ester. So wird z. B. -das Acetat von
Kendalls Verbindung F aus einem 4-Halogenpregnan-ii ß, 17 a, 2i-triol-3, 2o-dion-2iacetat-3-monoketal
durch Behandlung mit 2, 4-Dinitrophenylhydrazin in Gegenwart von Schwefelsäure -hergestellt,
wobei das entsprechende 3-(2, 4-Dinitrophenylhydrazon) gebildet und Halogenwasserstoff
unter Bildung einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 4 und 5 entfernt
wird. Aus dem so hergestellten A4-Pregnen-ii ß, 17 a, 2i-triol-3,2odion-2i-acetat-3-(2,
4-dinitrophenylhydrazon) erhält man nach Entfernung der Hydrazongruppe mit Brenztraubensäure
das Acetat von Kendalls Verbindung F. Auf ähnliche Weise wird Kendalls Verbindung
F in freier Form aus einem 4-Halogenpregnan-iiß, 17a, 2i-triol-3, 2o-dion-3-monoketal
durch Behandlung mit 2, 4-Dinitrophenylhydrazin in Gegenwart von Schwefelsäure und
durch anschließende Entfernung der Hydrazongruppe mit Brenztraubensäure hergestellt.
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Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren durchgeführte selektive Hydrolyse
verläuft insofern überraschend, als es bekannt ist, daß Ketalgruppen gegenüber sauren
hydrolysierenden Mitteln sehr empfindlich sind; unter normalen Umständen wäre zu
erwarten gewesen, daß beide Ketalgruppen hydrolysiert werden. Es wurde jedoch gefunden,
daß es möglich ist, vorzugsweise die 2oständige Ketalgruppe der erfindungsgemäßen
Ausgangsverbindungen unter Erhaltung der 3ständigen Ketalgruppe zu entfernen. Offenbar
besitzt die a-Halogenketalgruppierung der erfindungsgemäßen 4-Halogenpregnan-3-monoketale
eine größere Beständigkeit gegenüber hydrolysierenden Mitteln als das Halogen oder
die Ketalgruppe allein. Auf Grund der ungewöhnlichen Beständigkeit der a-Halogenketalgruppe
kann die 7,oständige Ketogruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen weiteren Umsetzungen,
z. B. solchen zur Einführung einer eiständigen Oxy- oder Acyloxygruppe oder zur
Entfernung der 2oständigen Ketalgruppe, unterworfen werden. Das erfindungsgemäße
Verfahren eignet sich daher besonders in Anwendung auf 4-Halogenpregnan-3, 20-diketale,
die in der i7-Stellung eine Acetylseitenkette oder außer dieser noch eine 17 a-ständige
Hydroxylgruppe enthalten.
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Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren sind 4-Halogensteroid-3,
2o-diketale der Pregnanreihe, die außer den Ketalgruppen in der 3-_ und 2o-Stellung
und dem Halogen in der 4'-Stellung weitere Substituenten, wie Oxy-, Acyloxy-, Carboxy-
oder Carbalkoxygruppen an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen, z. B. in der 6-,
7-, 1i-, z2-, 17- oder 2i-Stellur<g, enthalten. Bevorzugte Ausgangsverbindungen
sind in der 1i-, 17- und 2i-Stellung substituierte 4-Halogenpregnan-3, 2o-diketale,
wie 4-Chlorpregnan-3, 2o-dion-3, 2o-diketale, 4-Chlorpregnan-i7a-01-3, 2o-dion-3,
2o-diketale, 4-Chlorpregnan-3, ii, 2o-trion-3, 2o-diketale, 4-Chlorpregnan 2i-ol-3,
2o-dion-3, 2o-diketale, 4-Chlorpregnan-iia-ol-3, 2o-dion=3, 2o:diketale, 4-Chlorpregnan-ii
ß-01-3, 20-dion-3, 2o-diketale, 4-Chlorpregnan-i7 a-01-3, 1i, 20-trion-3, 2o-diketale,
4-Chlorpregnan-ii a, 17 a-diol-3, 2o-dion-3, 2o-diketale, 4-Chlorpregnan-ii ß, 17
a-diol-3, 2o-dion-3, 2o-diketale, - 4-Chlorpregnan-ii a, 17 adiol-3, 2o-dion-ii-acetat-3,
2o-diketale, 4-Chlorpregnan-i2-ol-3, 2o-dion-3, 2o-diketale, 4-Chlorpregnanz2-o1-3,
2o-dion-i2-acetat-3, 2o-diketale, 4-Chlor-d 11-pregnen-3, 2o-dion-3, 2o-diketale,
4-Chlor-d 9 (ii)-pregnen-3, 2o-dion-3, 2o-diketale, 4-Chlorpregnan-6-ol-3, 2o-dion-3,
2o-diketale, 4-Chlorpregnan-6-o1-3, 20-dion-6-acetat-3, 2o-diketale oder die entsprechenden
4-Bromverbindungen.
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Die für das erfindungsgemäße Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten
4-Halogenpregnan-3, 2o-diketale werden durch Umsetzung eines 4-Halogensteroid-3,2o-diketons
der Pregnanreihe mit wenigstens der theoretischen Menge eines Alkan-i, 2-diols oder
Alkan-i, 3-diols in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines. Säurekatalysators
bei einei Temperatur zwischen etwa 2o und etwa 20o°, vorzugsweise zwischen etwa
2o und etwa i50°, vorzugsweise durch Umsetzung unter Rückflußkühlung, hergestellt.
Gewöhnlich wird das Alkandiol im Überschuß, vorzugsweise zwischen etwa 5 und etwa
50 Mol je Mol Steroid, verwendet. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit
kann zwischen etwa i und etwa 24 Stunden betragen. Sie hängt von der Temperatur,
dem verwendeten ketalbildenden Mittel und dem Katalysator ab.
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Die Ketalbildung kann in jedem organischen Lösungsmittel durchgeführt
werden, das sich. gegenüber den Reaktionsteilnehmern und den Verfahrensprodukten
inert verhält, z. B. in Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Petroläther oder
Äther. Bevorzugte Lösungsmittel sind jedoch solche, die mit Wasser
azeotrope
Mischungen bilden, so daß das Wasser nach Maßgabe seiner Entstehung während der
Reaktion entfernt werden kann. Aus diesem Grunde führt man die Reaktion gewöhnlich
bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durch, die natürlich vom Lösungsmittel
und von den besonderen Reaktionsbedingungen, z. B. vom Druck, abhängt.
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Als ketalbildende Mittel verwendet man Alkani, 2-diole und Alkan-i,
3-diole, wie _ Äthylenglykol, Propan-i, 2-diol, Propan-i, 3-diol, Butan-i, 2-diol,
Pentan-i, 2-diol, 3-Methyl-pentan-i, 2-diol, Hexani, 3-diol oder Octan-i, 2-diol;
als Katalysator kann jeder geeignete Säurekatalysator, vorzugsweise eine Mineralsäure
oder eine organische Säure, wie m- und p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure,
Benzolsulfonsäure, o-Chlorbenzolsulfonsäure, Salzsäure und Schwefelsäure, wobei
p-Toluolsulfonsäure bevorzugt wird, verwendet werden.
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Die für das erfindungsgemäße Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten
4-Halogenpregnanii ß-01-3, 2o-dion-3, 2o-diketale können auch durch Reduktionvon
4-Halogenpregnan-3, ii, 2o-trion-3, 20-diketalen z. B. niit Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid
oder Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren, wie Platin oder Raney-Nickel, vorzugsweise
aber mit Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels,
wie Äther, Benzol, Tetrahydrofuran oder Petroläther, hergestellt werden.
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Vorzugsweise reduziert man die Lösung des Steroids in einem inerten
Lösungsmittel, wie Benzol, mit Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten organischen
Lösungsmittel, wie Äther, 1/2 bis 8 Stunden und mehr, vorzugsweise etwa 2 Stunden,
bei Temperaturen zwischen etwa o und etwa ioo°, vorzugsweise bei einer Temperatur,
die etwa zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches
liegt. Das Verhältnis des Reduktionsmittels zu dem als Ausgangsmaterial verwendeten
Steroid kann bis zu 50 Mol Reduktionsmittel je Mol Steroid betragen, außer
der iiständigen Ketogruppe können auch andere im Molekül enthaltene reduzierbare
Gruppen durch das Reduktionsmittel reduziert werden, besonders dann, wenn das Reduktionsmittel
in großem Überschuß verwendet wird.
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Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein 4-Halogensteroid-3,
2o-diketal der Pregnanreihe vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel gelöst,
mit wenigstens der theoretischen Menge, vorzugsweise mit einem Überschuß eines sauren
Hydrolysierungsmittels umgesetzt.
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Das verwendete organische Lösunsgmittel kann entweder mit Wasser mischbar,
wie Aceton, Methanol, Äthanol oder Dioxan, oder mit Wasser nicht mischbar, wie Äther,
Benzol, Chloroform oder Hexan, sein. Wird ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel
verwendet, so findet die Reaktion in einem homogenen System statt, wogegen die Reaktionsmischung
bei Verwendung eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels ein heterogenes
Zweiphasensystem bildet, das gerührt werden muß, um die Reaktionsteilnehmer miteinander
in Berührung zu halten. Bei der Durchführung der Reaktion wird eine Temperatur zwischen
etwa 2o und etwa 40° bevorzugt, jedoch können auch niedrige Temperaturen, z. B.
o°, und höhere Temperaturen, z. B. ioo° oder mehr, angewendet werden. Die zur Reaktion
erforderliche Zeit kann je nach der Temperatur und dem verwendeten Hydrolysierungsmittel
zwischen etwa i und 24 Stunden liegen. Die Menge des verwendeten Hydrolysierungsmittels
kann sehr unterschiedlich sein, da die Säure die Reaktion katalysiert. Mengen von
einer Spur bis zu einem großen Überschuß des Hydrolysierungsmittels können verwendet
werden. Als saure Hydrolysierungsmittel für das erfindungsgemäße Verfahren dienen
starke Säuren, wie m- oder p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Benzolsulfonsäure,
o-Chlorbenzolsulfonsäure oder Trichloressigsäure, vorzugsweise aber Schwefelsäure
und Salzsäure. Das saure Hydrolysierungsmittel wird im allgemeinen als verdünnte
wäßrige Lösung, vorzugsweise als o,i- bis etwa 2o°/oige Lösung verwendet, jedoch
sind auch geringere und stärkere Konzentrationen brauchbar. Unter diesen Reaktionsbedingungen
ist die a-Halogenketalgruppe beständig und bleibt unverändert, während die 2oständige
Ketalgruppe hydrolysiert wird.
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Nach Beendigung der Hydrolyse wird das Verfahrensprodukt auf übliche
Weise abgetrennt. Aus einem heterogenen Reaktionsgemisch wird z. B. die organische
Schicht abgetrennt und die Wasserschicht mit Äther extrahiert. Die organischen Lösungen
werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und mit einem Trockenmittel, wie wasserfreiem
Natriumsulfat, getrocknet. Das nach der Entfernung des Trockenmittels und des Lösungsmittels
erhaltene Produkt kann aus einem der üblichen organischen Lösungsmittel umkristallisiert
werden. .Es kann aber auch durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser bis
zur Kristallisation oder durch chromatographische Reinigung gewonnen werden.
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Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen vorliegender
Erfindung Schutz nicht begehrt. Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße
Verfahren. Beispiel i 4-Chlorpregnan-iiß, i7a-diol-3, 2o-dion-3-äthylenglykolketal
a) 4-Chlorpregnan-i7a-ol-3, ii, 2o-trion Eine Lösung aus 25 g Pregnan-3a, i7a-diol-ii,
2odion (Sarret, Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 7o, 1948, S. 454) in 380 cczn tertiärem
Butylalkohol wurde mit 5 ccm konzentrierter Salzsäure und 12 ccm Wasser vermischt
und anschließend auf etwa z5° abgekühlt. Dann wurden 18 ccm (2,2 Moläquivalente)
tert.-Butylhypochlorit zugegeben, worauf die Temperatur auf etwa 26° anstieg. Das
Reaktionsgemisch wurde 41/2 Stunden gerührt, obgleich die jodometrische Titration
einer dem Reaktionsgemisch nach 2 Stunden entnommenen Probe zeigte, daß die Reaktion
im wesentlichen zum Abschluß gekommen war. Die flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches
wurden durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei 24,59 g 4-Chlorpregnan-17a-01-3,
ii, 2o-trion
(= g0,6 °/o der theoretischen Ausbeute, unter Berücksichtigung
der zur jodometrischen Titrierung aus dem Reaktionsgemisch entnommenen Proben) als
Rückstand erhalten wurden, der ohne Reinigung bei 22o bis 225° schmolz und eine
optische Drehung [a], = -E- gi° (Aceton) zeigte.
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Die entsprechende 4-Bromverbindung wird nach dem Verfahren von Kritchevsky
und Mitarbeiter (Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 74, 1952, S. 483) hergestellt, b)
4-Chlorpregnan-17 a-01-3, ix, 2o-trion-3, 2o-äthylenglykoldiketal Eine Lösung aus
5 g des vorstehend beschriebenen 4-Chlorpregnan-I7a-01-3, i=, 2o-trions, io ccm
Äthylenglykol, 0,30 g Toluolsulfonsäuremonohydrat und 500 ccm Benzol
. wurde in einen Reaktionskolben gegeben, der mit einem Rückflußkühler und einem
Wasserfänger ausgerüstet war. Dieser war so angeordnet, daß die kondensierten Dämpfe
durch den Wasserfänger gingen, ehe sie in den Reaktionskolben zurückkehrten. Das
Gemisch wurde unter gleichzeitigem Rühren 6 Stunden am-Rückflußkühler erhitzt. Das
gebildete Wasser destillierte mit dem Benzol ab und wurde in dem Wasserfänger gesammelt.
Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit einer verdünnten Natriumbicarbonatlösung
und mit Wasser gewaschen,. dann getrocknet und unter verringertem Druck zur Trockne
eingedampft. Der weiße kristalline Rückstand wurde in 85, ccm Äthylacetat
gelöst. Die Lösung wurde bis zur ristallisation abgekühlt. Das kristalline 4-Chlorpregnan-17a-o1-3,
ii, 2o-trion-3, 20-äthylenglykoldiketal wurde durch Filtrieren abgetrennt und wog
1,986 g. Der Schmelzpunkt lag bei 232-bis 236°. -Durch Einengen der Mutterlauge
wurde eine zweite Ausbeute von 1,92,8 g mit einem Schmelzpunkt von 232 bis 235°
erhalten. Die beiden Ausbeuten wurden vereinigt und zuerst aus Methylenchlorid-Hexan,
dann aus. Benzol und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei die gereinigte Verbindung
mit einem Schmelzpunkt von 239 bis 242° erhalten wurde;-die optische Drehung
[ä]ö betrug + 55° (Aceton). Analyse Berechnet für C"H"O,C1.. C 64,02, H
7,95, Cl 7,56, gefunden . . . . . . . . . . . . . . . . C 64,57,H 7,86, Cl
7,55. c) 4-Chlorpregnan-ij ß, 17 a-diol-3, 2o-dion-3, 2o-äthylenglykoldiketal Zu
einer Lösung aus 13 g Lithiumaluminiumhydrid in 1 1 wasserfreiem Äther wurde unter
Rühren eine Lösung aus 13,79 g 4-Chlorpregnan-17a-01-3, 11, 20-trion-3, 2o-äthylenglykoldiketal
in Zoo ccm Benzol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur i Stunde
gerührt und eine weitere Stunde am Rückflußkühler erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde
das Gemisch durch vorsichtige Zugabe einer Lösung aus ioo ccm Salzsäure in z50 ccm
Wasser hydrolysiert. Nach mehrstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die organische
Schicht abgetrennt und die Wasserschicht mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt
wurde mit der organischen Schicht vereinigt und die gesamte Menge mit Wasser und
verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde mit Äther verrieben und ergab 8,38 g 4-Chlorpregnan-iiß, 17a-diol-3,
2o-dion-3, 20-äthylenglykoldiketal mit einem Schmelzpunkt von 212 bis 2i8°. Eine
weitere Menge von 1,51 g wurde aus der ätherischen Mutterlauge erhalten. Nach mehrmaligem
Umkristallisieren aus Äthylacetat-Hexan wurde die gereinigte Verbindung, die bei
222 bis 224° schmolz, erhalten. Analyse Berechnet für C"Hss0sCl.. C 63,74, H 8,35,
Cl 7,53, gefunden . . . . . . . . . . . . . . . . C 63,8o, H 8,30, Cl 7,35.
Man ließ eine Lösung aus i g des vorstehend beschriebenen 4-Chlorpregnan-iiß, I7a-diol-3,
2o-dion-3; 2o-äthylenglykoldiketals in 50 ccm Aceton mit einem Gehalt von
io ccm Wasser und o,i ccm Schwefelsäure bei Raumtemperatur 2 Stunden stehen. Die
Lösung wurde darin unter einem Luftstrom eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit
Äthylendichlorid extrahiert. Der Äthylendichloridextrakt wurde nach dem Trocknen
über 8o g Magnesiumsilikat (bekannt unter der Handelsbezeichnung >>Florisilcc) chromatographiert.
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Das chrömatographierte Produkt wurde in Anteilen zu je 8o ccm mit
folgenden Lösungsmitteln ausgewaschen
| Fraktion- Nr: Lösungsmittel Rückstand, |
| Gewicht in mg |
| i bis 3 Äthylendichlorid 5 |
| 4 Äthylendichlorid + 41)/, Aceton 17 |
| 5 Äthylendichlorid + 40/, Aceton 122 |
| 6 Äthylendichlorid + 401, Aceton 18o |
| 7 Äthylendichlorid + 60/,) Aceton 286 |
| 8 Äthylendichlorid -i- 61)/, Aceton 130 |
| g Äthylendichlörid -}- 61)/, Aceton 39 |
| io Äthylendichlorid --@-- 6 °% Aceton 17 |
| ii bis 14 Äthylendichlorid -f- 90/, Aceton 17 |
| 15 Äthylendichlorid -r- 2o °/o Aceton 20 |
| 16 Äthylendichlorid +2o')/, Aceton 12 |
| 17 bis 2o Äthylendichlorid -f- 2o0/() Aceton 9 |
Die Fraktionen 4 bis 8 (7o8 mg) wurden vereinigt und aus einem
Gemisch aus Äthylacetat und Hexan umkristallisiert. Sie ergaben 56o mg 4-Chlorpregnaniiß,
i7a-diol-3, 2o-dion-3-äthylenglykolketal mit einem Schmelzpunkt 183 bis i85°. Durch
weiteres Umkristallisieren aus Äthylacetat-Hexan erhielt man ein reineres Produkt
mit einem Schmelzpunkt 194 bis 1g6° (unter Zersetzung) ; die optische Drehung [a]ö
betrug + 82° (Acetoxl).
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Analyse Berechnet für C"H350bC1 ...... C 64,7o, H -8,26, gefunden
.................... C 64,57, H 8,i3. Beispiel e 4-Chlorpregnan-iiß, 17a-diol-3,
2o-dion-3-äthylenglykolketal 500 mg 4-Chlorpregnan-iiß, 17a-diol-3, 2o-dion-3,
2o-äthylenglykoldiketal in 25 ccm Äther, 15 ccm Wasser und 15 ccm konzentrierte
Salzsäure wurden bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Die Ätherschicht wurde abgetrennt,
die Wasserschicht wurde zweimal mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit
der Hauptätherschicht vereinigt und die vereinigten Ätherlösungen dann auf ein kleines
Volumen bis zur Kristallisation eingeengt. Die Ausbeute an 4-Chlorpregnan-iiß, i7a-diol-3,
2o-dion-3-äthylenglykolketal betrug 300 mg; der Schmelzpunkt lag bei 174
bis 1g2°. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat-Hexan wurden 2io mg der gereinigten
Verbindung vom Schmelzpunkt 194 bis 1g6° erhalten. . Beispiel 3 4-Brompregnan-iiß,
17a-diol-3, 2o-dion-3-äthylenglykolketal Nach dem im Beispiel i oder 2 beschriebenen
Verfahren wird 4-Brompregnan-iiß, i7a-diol-3, 2o-dion-3, 2o-äthylenglykoldiketal
(hergestellt aus 4-Brompregnan-i7a-ol-3, ix, 2o-trion) zu 4-Brompregnaniiß, i7a-diol-3,
2o-dion-3-äthylenglykolketal hydrolysiert.
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Das nach Beispiel i erhaltene 4-Chlorpregnaniiß, i7a-diol-3, 2o-dion-3-äthylenglykolketal
kann durch Bromierung in 4-Chlorpregnan-2i-bromriß, i7a-diol-3, 2o-dion-3-äthylenglykolketal
vom Schmelzpunkt igg bis 2oi° (unter Zersetzung) übergeführt werden.
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Analyse
| Berechnet für |
| C23H3505BrC1.... gesamte Halogenmenge 22,76°/0, |
| gefunden . . . . . . . . - - 21,75 0/0. |
Die entsprechende 4-Bromverbindung wird analog aus 4-Brompregnan-iiß, i7a-diol-3,
2o-dion-3-äthylenglykolketal hergestellt.
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Durch Umsetzung des 4-Chlorpregnan-iiß, i7a-diol-2i-brOm-3, 2o-dion-3-äthylenglykolketals
mit Kaliumacetat und Kaliumjodid in 300 ccm Aceton erhält man das 4-Chlorpregnan-iiß,
17a-2i-triol-3, 2o-dion-2i-acetat-3-äthylenglykolketal vom Schmelzpunkt 232 bis
233°.
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Analyse Berechnet für C"H"07Cl. . C 61,gi, H 7,6g, Cl 7,3i, gefunden
. . . . . . . . . . . . . . . C 62,i7, H 7,73, Cl 7,16.
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Analog können andere entsprechende 2i-Acyloxyverbindungen, z. B. die
9,i-Propionoxy-, Butyroyloxy-, Valeroyloxy-, Hexanoyloxy-, Heptanooyloxy-, Octanoyloxy-
oder Benzoyloxyverbindungen, vorzugsweise solche mit Acyloxygruppen, die i bis 8
Kohlenstoffatome enthalten, hergestellt werden.
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Auch die entsprechenden 4-Bromverbindungen lassen sich in gleicher
Weise herstellen.
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Durch Verseifung des 4-Chlorpregnan-iiß, i7a-diol-2i-brom-3, 2o-dion-3-äthylenglykolketals
mit Alkali erhält man das 4-Chlorpregnan-iiß, i7a, 2i-triol-3, 2o-dion-3-äthylenglykolketal
und auf gleiche Weise die entsprechende 4-Bromverbindung.
| Beispiel 4 |
| 4-Chlorpregnan-17a-o1-3, ii, 2o-trion-3-äthylen- |
| glykolketal |
Eine Lösung aus ioo mg 4-Chlorpregnan-i7a-ol-3, 11, 2o-trion-3, 2o-äthylenglykoldiketal,
4 ccm Wasser und einem Tropfen konzentrierter Schwefelsäure in io ccm Aceton ließ
man bei Raumtemperatur 24 Stunden stehen. Die Lösung wurde dann mit Wasser verdünnt,
bis die Kristallisation stattfand. Die Kristalle wurden abfiltriert und aus Methylenchlorid-Hexan
umkristallisiert, wobei gereinigtes 4-Chlorpregnan-17a-o1-3, ii, 2o-trion-3-äthylenglykolketal
(87 0/0) erhalten wurde. Der Schmelzpunkt lag bei 194 bis 2o3°. Die optische Drehung
betrug 83° (Aceton).
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Analyse Berechnet für C"Hsa0sCl. . C 65,oo, H 7,82, Cl 8,34, gefunden
. . . . . . . . . . . . . . . . C 65,16, H 7,90, Cl 8,37.
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Die entsprechende 4-Bromverbindung wird nach dem in dem vorstehenden
Beispiel beschriebenen Verfahren aus 4-Brompregnan-i7a-ol-3, ii, 2o-trion-3, 20-äthylenglykoldiketal
hergestellt.
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Durch Bromierung des 4-Chlorpregnan-i7a-ol-3, 11, 2o-trion-3-äthylenglykolketals
in der 2i-Stellung und nachfolgendem Ersatz des Broms durch eine Acetatgruppe erhält
man 4-Chlorpregnan-17a, 2i-diol-3, 11, 2o-trion-2i-acetat-3-äthylenglykolketal vom
Schmelzpunkt 228 bis 232°. . Analyse Berechnet für C"H3106Cl.. C 62,93, H
7,12, Cl 8,o8. gefunden. . . . . . . . . . . . . . . . . C 62,46, H 7,48, Cl 7,6o.