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Verfahren zur Herstellung von 4,17a-Dioxypregnan-3, 11, 20-trion Die
Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung des 4, i7 a-Dioxypregnan-3,
1i, 2o-trions der Formel
Nach dem Verfahren gemäß der Erfindung wird zur Herstellung des neuen Triketons
das 3(4), i7(2o)-Dioxyd eines Polyenolesters des Pregnan-3, ii, 2o-trions, dessen
Acyloxygruppen
sich von einer organischen Carbonsäure, insbesondere
von einer solchen mit i bis höchstens 8 Kohlenstoffatomen ableiten, verseift.
Die Verseifung erfolgt in einem unter den angewandten Reaktionsbedingungen indifferenten
Lösungsmittel mit einem Alkalihydroxyd.
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Das Verfahren gemäß der Erfindung ist zur Einführung einer Ua-ständigen
Oxygruppe in Steroide geeignet und das gemäß der Erfindung herstellbare neue 4-Oxy-triketosteroid
dementsprechend zur Herstellung physiologisch aktiver Verbindungen der 17a-Oxy-i
i-ketonreihe verwendbar. Es kann als Zwischenprodukt für Synthesen verwendet werden,
die zu den biologisch wirksamen i i-Ketosteroiden, z. B. dem Cortison, führen. Ferner
dient es als Ausgangsmaterial zur Herstellung vom 4-Acyloxydeirivaten. Die in 4-Stellung
befindliche Hydroxylgruppe ermöglicht ferner die Bildung einer Doppelbindung zwischen
den Kohlenstoffatomen 4 und 5 und damit die einer im A-Ring a; ß-ungesättigten Ketogruppierung;
die ein Kennzeichen der meisten biologisch wirksamen Steroidhormone ist. Außerdem
besitzen die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung für sich eine gewisse biologische
Wirksamkeit.
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Als Ausgangsstoffe dienen gemäß vorliegender Erfindung die 3 (4),
17 (2o)-Dioxyde der Polyenolacylate des Pregnan-3, i i, 2o-trions, in welchem die
Acyloxygruppen die Formel Ac O besitzen. Ac bedeutet hierbei den Rest einer organischen
Carbonsäure, insbesondere einer solchen mit i bis höchstens 8 Kohlenstoffatomen.
Diese Epoxyde werden in bekannter Weise durch Umsetzung eines Polyenolesters des
Pregnan-3, i i, 2o-trions mit einem epoxydierend wirkenden Mittel, z. B. mit einer
organischen P.ersäure oder Wasserstoffsuperoxyd, bei Temperaturen von etwa o bis
etwa ioo° und Abtrennung des gebildeten 3 (4), 17 (ao)-Dioxyds des Steroid-Enolesters
aus dem Reaktionsgemisch hergestellt.
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Die Enodester werden ihrerseits durch-.-Umsetzung von Pregnan-3, i
i, 2o-trion mit überschüssigem Carbonsäureanhydrid bei Temperatufen von etwa 8o
bis i8o° in Gegenwart von Schwefelsäure oder einer Sulfonsäure hergestellt, und
das Pregnan-3, i i, 2o-trion ist eine bereits voni Reichis.tein, und Fu.ahs in Helv.
Chem. Acta, Bd.26., 1943, S.721, beschriebene Verbindung. Die Darstellung der verwendeten
Ausgangsstoffe wird eingehender in den folgenden Beispielen erläutert.
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Gemäß der Erfindung wird das Steroiddioxyd, z. B. das 3 (4), 17 (2o)
-Dioxyd des Polyenolesters des Pregnan-3, ii, 2o-trions in einem unter den gewählten
Realetionsbedingungen indifferenten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Dioxan,
vorzugsweise in Äthanol, gelöst und mit der wässerigen Lösung eines alkalischen
Verseifungsmittels, wie Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Natriumkarbonat oder Natriumbikarbonat,
vorzugsweise mit Natriumhydroxyd, behandelt. Das Verseifungsmittel wird gewöhnlich
im Überschuß über die theoretisch zur Verseifung des Dioxydosteroids benötigte Menge,
z. B, im Verhältnis von etwa 3 bis 2o Mul Verseifungsmittel auf etwa i Moil Sterand,
vorzugsweise im Verhältnis 15 zu i, angewendet. Die Reihenfolge der Maßnahmen ist
ohne Bedeutung; im allgemeinen wird das wässerige Verseifungsmittel zu dem im organischen
Lösungsmittel gelösten Steroid gegeben. Die erhaltene Mischung wird etwa 2o Minuten
bis 2 Stunden (oder mehr) bei Temperaturen zwischen o bis ioo° und, höher s,tehengelassen.
Im aililgemeinen reicht Raumtemperatur vollkommen aus. Die genaue Reaktionszeit
bis zur vollständigen Verseifung des Steroids hängt teils von der Temperatur, teils
vom verwendeten Steroid ab.
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Nach praktisch vollständiger Verseifung wird der Inhalt des Reaktionskolbens
gewöhnlich mit verdünnter Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Salzsäure, vorzugsweise
mit ioo/o@iger Salzsäuxe, neutralisiert. Die Säure wird zweckmäßig tropfenweise
oder in kleinen Mengen zugefügt. Das organische Lösungsmittel wird sodann nach herkömmlichen
Methoden, wie durch Verdampfen oder Abdestillieren bei vermindertem Druck unterhalb
etwa 6o"/o, oder auf andere geeignete Weise eav',r fernt. Das zurückbleibende 4,
17a-Dioxypregnan-3, 11, 2o-trion wird dann in bekannter Weise, z. B. durch Extrahieren
mit Äther oder einem organischen Lösungsmittel, z. B. Petroläther, Chloroform oder
Benzol und Waschen der Auszüge mit verdünnten alkalischen Lösungen, wie Alkalihydroxyd-
oder Sodalösung, und Wasser, gewonnen. Sodann wird der Extrakt über wasserfreiem
Natriumsulfat
getrocknet und zur Trockene verdampft. Aus dem Verdampfungsrückstand kann das 4,
17a-Dioxypregnan-3, ii, 2o-trion durch die üblichen Verfahren, wie chromatographische
Adsorption, fraktionierte Kristallisation u. dgl. rein gewonnen werden. Wenn das
nach Entfernung des Lösungsmittels erhaltene Produkt für nachfolgende Umsetzungen
genügend rein ist, so ist eine weitere Reinigung durch Umkristallisieren nicht notwendig.
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Bei Befolgung der Arbeitsweise gemäß der Erfindung werden aus dem
3 (4), 17 (2o) -Dioxyd des entsprechenden Enolesters des Pregnan-3, 11, 2o-trions
stets gleichbleibend hohe Ausbeuten an 4, 17a-Dioxypregnan-3, i i, 2o-trion erzielt.
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Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des Verfahrens. Beispiel
i a) 2,36 g Pregnan-3, i i, 2o-trion werden in eine Mischung aus 240 cm3 Essigsäureanhydrid
und o,96 g p-Toluolsulfonsäure eingetragen. Die Mischung wird auf etwa 1400 erhitzt,
wobei Essigsäureanhydrid abzudestillieren beginnt. Nach 5stündigem, lan,gsameani
Destillieren verbleiben im Reaktionskolben noch 6o cm3 Reaktionsflüssigkeit. Der
Inhalt des, Kolbens. wird; gekühlt, sodann in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert.
Der Ätherauszug wird mit je ioo cm3 verdünnter Sodalösung und Wasser gewaschen,
getrocknet und durch eine Adsorptionssäule aus Tonerde filtriert. Die Tonerde wird
mit Äther eluiert; nach dem Eindampfen des dunkelbraunen Ätherauszuges werden 3,5
g rohes 3, 11, 2o-Triacetoxy-3, 9 (11), 17 (2o)-pregnatrien erhalten. Die Struktur
wurde durch Infrarotanalyse bestätigt.
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b.) 3,5 g des nach; a erhaltenen 3, 11, 2o-T'riacetoxy-3, 9
(11), 17 (2o)-pregnatriens werden in 23 cim3 C.hlorofoirm gelöst und die,
Lösung mit 12 em3 4o°/oiger Peressigsäure, in welcher 0,32o g Natriumacetat gelöst
sind, versetzt. Die Mischung wird sodann 9o Minuten auf einer umlaufenden Schüttelvorrichtung
geschüttelt und anschließend mit ioo cm3 Äther verdünnt, mit je ioo cm3 verdünnter
Natriumbikarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und zur Trockene verdampft. Als Rückstand bleiben 2,2 g des 3 (4), 17 (2o)-Dioxyds
von 3, i i, 2o-Triacetoxy-3, 9 (11), 17 (2o) -pregnatrien.
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Das Infrarotspektrum dieser Verbindung wurde unter Zuhilfenahme eines
Perkin-Elmer-Spektrophotometers (Modell i2 C), welches mit einem Kochsalzprisma
ausgestattet war, gemessen, wobei die Verbindung in Mineralöl suspendiert war. Starke
Absorptionsbanden wurden auf diese Weise hei 1240 und 1747 cm-' undi mittlere Abso,rptionisbanden
bei 944 1014 und 1116 cm-' festgestellt. Außerdem wurden schwache Absorptionsbanden
erkannt, aber nicht vermessen.
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c) 2,2 g (0,0o455 Mol) des 3 (4), 17 (2o)-Dioxyds von 3, 11, 2o-Triacetoxy-3,
9 (11),17 (2o)-pregnatrien nach Beispiel i b werden in 150 cm3 Äthanol gedöst,
mit einer- Lösung aus 3 g (0,o75 M01) Natriumhydroxyd in i50 cm3 Wasser versetzt
und 4o Minuteni bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird durch
allmählichen Zusatz von ioo/aiger Salzsäure leicht angesäuert und unter vermindertem
Druck unterhalb. 4o0 vom Alkohol befreit. Der Rückstand wird dreimal mit je ioo
cm3 Äther ausgezogen, die vereinigten Auszüge mit je 5o em3,verdünnter Natriumbikarbonatlösung
und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene
eingedampft. Der Rückstand besteht aus 447 g 4,17a-Dioxypregnan-3, i i, 2o-trion.
[a] ö = + 48' (Chloroform). Die Strukturformel wurde durch Infrarotanalyse bestätigt.
Dabei wurde die Messung in der gleichen Weise, wie, unter b geschildert, durchgeführt.
Das Spektrum war durch starke Banden bei 1355, 1702 und 3449 c1117-1 und
mittlere Banden bei 888, 928, i208 und 1263 cm-' neben nicht vermessenen schwachen
Banden ch,aTaJ:-terisiert. Beispiel e Nach dem im: Beispiel i a angegebenen Verfahren
wird Pregnan-3, i i, 2o-trion mit Propionsäureanhydrid in das 3, 11, 2o-Trienolpropionat
übergeführt. Dieses. wird. nach Beispiel; i b, mit Peressigsäure zum 3(4),17(2o)-Dioxyd
des 3, 11, 2o-Tripropionyloxy-3, 9(11), 17(20) -pregnatri@ensi oxydiert und. nach
Beispiel i c zu 4, 17 a-Dioxvpiregnani; 3, Il, 2o-trion verseift. Beispiel 3 Nach,
dem im Beispiel i c angegebenen Verfahren wird das 3 (4), 17 (2o)-Dioxyd des 3,
2o-DiacetOxy-3, 17 (2o)-pregnadien-i i-ons mit Natriumhydroxyd in Äthanol zum 4,
17a-Dioxypregnan-3, 11, 2o-trion verseift.
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Das 3 (4), 17 (2o)-Dioxyd des 3, 2o-Dienolacetats von Pregnan-3, i
i, 2o-trion wird durch Epoxydation des 3, 2o-Dienolacetats von Pregnan-3, 11, 2o-trion
mit Peressigsäure gewonnen. Das 3, 2o - Dneniolacetat des, Pregnan - 3, 11, 2o -
trioms wird seinerseits aus Pregnan-3, i i, 2o-tri0n durch Acetylierung mit Essigsäureanhydrid
unter milden Bedingungen in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure erhalten.
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In der gleichen Weise, wie in den obenstehenden Beispielen angegeben
ist, wurden andere 3 (4), 17 (2o)-Dioxyde der Tri- und Dienolacylate des Pregnan-3,
11, 2o-trions zu dem neuen 4, 17 a-Dioxy-3, 11, 2o-trion verseift, z. B. das 3 (4),
17 (20) -Dioxyd dein 3,11,2o-Tr@ibutyroyloxy-3, 9(11), 17 (2o)-pregnatriens, 3(4),
17(2o)-Dioxyd des 3, i i, 2o-Triformoxy-3, 9 (11), 17 (2o)-pregnatriens, 3 (4),
17 (20) -Dioxyd des 3, 11, 2o-TriisobutYroyloxy - 3, 9 (11), 17 (20) - pregnatriens,
3 (4)-, i7 (2o)-Dioxyd des 3, i i, 2o-Trivaleroyloxy-3, 9(11), 17(2o)-pregnatriens,
3(4), 17(2o)-Dioxyd des 3, 11, 2o-Trihexanoyloxy-3, 9(11),17(2o)-pregnatriens, 3
(4), 17 (2o) -Dioxyd des 3, 11, 2o-Triphenylacetoxy - 3,
9 (11), 17 (20)
- pregnatriens,
| 3 (4), 17 (2o) -Dioxyd des 3, 11, 2o-Trio(ctanoyloxy- |
| 3, 9(1Z), i7(2o)-pregnatriens, 3(4),. i7(2o)-Dioxyd |
| des 3, 2o-Diformoxy-3, 17(2o)-pregnadien-ii-ons, |
| 3 (4), 17 (20) - Dioxyd des 3, 2o - Dibutyroyloxy- |
| 3, 17 (2o)-pregnadien-iZ-ons, 3 (4), 17 (2o)-Dioxyd |
| des 3, 2o-Dioctanoyloxy-3, 17 (2o) -pregnadien- |
| 1 Z-ons. |
| Für die Herstellung der Ausgangsprodukte wird |
| Schutz nicht begehrt. |