Verfahren zur Herstellung von 14-Dehydro-steroiden Es ist bekannt, dass Steroid-14,16-diene bei der katalytischen Reduktion 14-Iso-17-iso-steroide lie fern, d. h. Steroide mit .einer Konfiguration in 14- und 17-Stellung, die der normalen der entsprechen den Naturstoffe nicht entspricht.
Es wurde nun gefunden, dass sich bei der Reduk tion von Steroid-14,16-dienen mit nascierendem Was serstoff 14-Dehydro-steroide mit der normalen Kon figuration in 17-Stellung bilden. Diese Verbindungen lassen sich, wie bekannt ist, zu Steroiden mit nor maler Konfiguration in 14-Stellung hydrieren. Gegen stand der Erfindung ist demgemäss ein Verfahren zur Herstellung von 14-Dehydro-steroiden, dadurch ge kennzeichnet, dass man Steroid-14,16-diene mit nas- cierendem Wasserstoff reduziert.
Man kann dabei nach den üblichen Methoden arbeiten. Besonders geeignet ist die Bildung des nas- cierenden Wasserstoffes durch Reaktion eines Alkali- oder Erdalkalimetalles, insbesondere von Lithium, ferner auch Natrium, Kalium, Calcium oder Alkali- metallamalgamen, mit Alkoholen allein und,.'oder Stickstoffbasen.
Von den Alkoholen sind die alipha- tischen zu nennen, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Amylalkohol und dergleichen. Als Stickstoffbasen eignen sich in erster Linie Ammo niak, ferner auch aliphatische Amine, wie Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Äthylendiamin, entweder allein oder in Kombination.
Wird die Reduktion mit oben genannten Metallen und einem Alkohol allein durchgeführt, so arbeitet man zweckmässig bei erhöhter Temperatur, beispiels weise zwischen 30 und 100 . Ist bei der Reduktion eine flüchtige Stickstoffbase zugegen, so sind tiefere Temperaturen einzuhalten, im Falle von Ammoniak etwa -40 , oder es kann unter Druck und höherer Temperatur, z. B. Raumtemperatur, gearbeitet wer den. Die verfahrensgemässe Reduktion lässt sich vor zugsweise in Gegenwart von organischen Lösungs mitteln, wie Äthern, z. B. Diäthyläther, Dimethoxy- äthan, Dioxan, Kohlenwasserstoffen, z.
B. Petrol- äther, Toluöl u. a., durchführen.
Als Ausgangsstoffe eignen sich aus natürlichen Steroiden oder durch Totalsynthese gewonnene, d. h. optisch aktive oder racemische Steroid-14,16-diene, ferner auch entsprechende Verbindungen der 19-Nor- und"oder D-Homo-Reihen. Besonders wichtig sind die Ausgangsstoffe mit einer freien oder funktionell abgewandelten Acetyl-, Oxyacetyl- oder Carboxyl- gruppe in 17-Stellung, die in 3-,
11- und/oder 18- Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppe, beispielsweise eine veresterte oder verätherte Oxygruppe oder acetalisierte Oxo- gruppe aufweisen und, oder weitere Doppelbindungen enthalten, wie ausgehend vom Kohlenstoffatom 5, d. h. in 4,5- bzw. 5,6-Stellung. Funktionell abge wandelte Oxyacetylresten sind z.
B. solche mit ver esterten oder verätherten Oxygruppen. Eine funk tionell abgewandelte Carboxylgruppe ist in erster Linie eine veresterte Carboxylgruppe, ferner z. B. die Säureamid- oder Nitrilgruppe. Solche Ausgangs stoffe sind bekannt oder können nach den Verfahren der schweizerischen Patente Nrn.343392, 341495, 335386 und 343393 hergestellt werden.
Unter den Verfahrensbedingungen reduzierbare Gruppen, z. B. Oxogruppen, können intermediär ge schützt werden, insbesondere durch überführung in acetalisierte Oxogruppen, andernfalls werden sie gleichzeitig reduziert, z. B. Oxo- zu Oxygruppen. Oxygruppen lassen sich nach bekannten Methoden durch Dehydrierung in Oxogruppen zurückverwan deln.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel oder als Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung Ver- wendung finden. Das nach den Angaben in Beispiel 1 erhältliche 14-Dehydro-progesteron ist progestativ wirksam.
In den folgenden Beispielen besteht zwischen Gewichtsteil und Volumteil die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Tempe raturen sind in Celsiusgraden angegeben. <I>Beispiel 1</I> 1 Gewichtsteil reines d5;14;
1e-3ss_Oxy-20-oxo- pregnatrien vom F. = 186-187 wird in einem Ge misch von 40 Volumteilen Dioxan und 40 Volum- teilen Äther gelöst und unter Feuchtigkeitsausschluss bei -40 bis -50 unter heftigem Durchmischen in eine Lösung von 1,25 Gewichtsteilen Lithium in 600 Volumteilen flüssigem Ammoniak eingetropft. Nach 1 Stunde werden dem Reaktionsgemisch trop fenweise 55 Volumteile n-Propanöl zugefügt.
Nach Zusatz von 1 Gewichtsteil Lithium wird das Reak tionsgemisch noch 1/2 Stunde gerührt und dann auf Eis gegossen.
Die Aufarbeitung durch Extraktion mit Äther liefert 1 Gewichtsteil rohes Reduktionsprodukt, das in bekannter Weise in Toluollösung mit Aluminium- tert.-butylat und Cyclohexanon oxydiert wird. Da es bekannt ist, dass 20-Oxy-pregnan-Derivate bei der Oxydation nach Oppenauer oftmals uneinheitliche Reaktionsprodukte liefern, ist es zu empfehlen, das Rohprodukt einer Nachoxydation mit Chromtrioxyd (0,85 Gewichtsteile) in Pyridin (25 Volumteile) bei 20 zu unterwerfen.
Die normale Aufarbeitung lie fert dann ein Rohprodukt, das nach chrematographi- scher Reinigung 14-Dehydro-progesteron liefert (0,3 Gewichtsteile), das aus Hexan in groben Prismen vom F. = 127-128 kristallisiert. Durch weiteres Umkristallisieren steigt der Schmelzpunkt auf 134 .
Die Konstitution dieser Verbindung lässt sich durch die nachstehenden Überführungen beweisen: Durch Reduktion des 14-Dehydro-progesterons nach den obigen Angaben und Nachoxydation, z. B. mittels des Pyridin-Chromsäure-Komplexes erhält man das d14-3,20-Dioxo-allopregnen vom F. = 186 bis 187 ; [a]D = -i-78 (in Chloroform), das sich auch aus dem bekannten dl-1-3ss-Acetoxy-20-oxo-pregnen durch Hydrolyse und Oxydation mit Pyridin-Chrom- säure-Komplex oder nach Oppenauer gewinnen lässt.
<I>Beispiel 2</I> 1 Gewichtsteil reines d5;14;1a-3ss-Oxy-20-oxo- pregnatrien vom F. = 186-187 , 310 my (log a = 4,14), wird in einem Gemisch von 20 Vo- lumteilen Dioxan und 20 Volumteilen Äther gelöst und unter Feuchtigkeitsausschluss und intensivem Durchmischen bei -45 in .eine Lösung von 0,13 Gewichtsteilen Lithium in 300 Volumteilen flüssigem Ammoniak eingetropft.
Nach 1 Stunde wird dem Reaktionsgemisch tropfenweise n-Propanol bis zur Entfärbung zugefügt. Nach Zugabe von 0,03 Ge- wichtsteilen Lithium wird das Reaktionsgemisch wei tere 30 Minuten gerührt, dann wiederum mit n-Pro- panol bis zur Entf'ärbung versetzt, worauf die beiden letzten Operationen (Zugabe von Lithium und Ent- färbung mit n-Propanol) nochmals wiederholt wer den.
Die Aufarbeitung geschieht, indem durch Weg nahme der Kühlung das Ammoniak abgedampft wird, worauf das Reaktionsgemisch mit 2n Schwefelsäure neutralisiert wird. Die Aufarbeitung durch Extraktion mit Äther liefert 1 Gewichtsteil Rohprodukt, aus welchem sich durch chromatographische Reinigung an Aluminiumoxyd und fraktioniertes Kristallisieren aus Methanol das d5:14-3ss,20a-Dioxy-pregnadien vom F. = 210-213 und das d5;14_3ss,20ss-Dioxy-preg- nadien vom F.<B>=</B> 218-220 isolieren lassen. -Das 3,20-Diacetat der ersteren Verbindung schmilzt bei 178-179 [a]D = -32 (CHCIs);
auch das isomere Diacetat schmilzt bei 178-179 ; [a]D = -10 (CHCl,1). Beide Verbindungen geben in der Misch probe eine Depression des Schmelzpunktes von etwa 20 .
Die Oxydation der an C-20 epimeren d5;14-3ss,20- Dioxy-pregnadiene nach Oppenauer in Benzol mit Aluminium-tert.-butylat und Aceton, gefolgt von einer Nachoxydation mit Chromtrioxyd in Pyridin führt zum 14-Dehydro-progesteron vom F. = 134 . Die Verbindung zeigt im UV. ein Absorptionsmaxi mum bei 242 mit (log a = 4,2).
<I>Beispiel 3</I> 0,37 Gewichtsteile d5;14;16-3ss-Oxy-20-oxo-preg- natrien werden in 10 Volumteilen n-Propanol gelöst. Zur siedenden Lösung gibt man innert 30 Minuten 0,4 Gewichtsteile blanke Natrium-Schnitzel. Nach weiteren 40 Minuten hat sich alles Natrium umge setzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in Was ser gegossen, mit Äther extrahiert und der Äther nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen ver dampft.
Durch chromatographische Trennung an Aluminiumoxyd und fraktionierte Kristallisation aus Methanol lassen sich das d5;14-3ss,20a-Dioxy-preg- nadien vom F. = 210-213 und das d5c14-3ss,20ss- Dioxy-pregnadien vom F. = 218-220 isolieren.