CH345337A - Verfahren zur Herstellung von 14-Dehydro-steroiden - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     14-Dehydro-steroiden       Es ist bekannt, dass     Steroid-14,16-diene    bei der  katalytischen Reduktion     14-Iso-17-iso-steroide    lie  fern, d. h. Steroide mit .einer Konfiguration in     14-          und        17-Stellung,    die der normalen der entsprechen  den Naturstoffe nicht entspricht.  



  Es wurde nun gefunden, dass sich bei der Reduk  tion von     Steroid-14,16-dienen    mit     nascierendem    Was  serstoff     14-Dehydro-steroide    mit der normalen Kon  figuration in     17-Stellung    bilden. Diese Verbindungen  lassen sich, wie bekannt ist, zu Steroiden mit nor  maler Konfiguration in     14-Stellung    hydrieren. Gegen  stand der Erfindung ist demgemäss ein Verfahren zur  Herstellung von     14-Dehydro-steroiden,    dadurch ge  kennzeichnet, dass man     Steroid-14,16-diene    mit     nas-          cierendem    Wasserstoff reduziert.  



  Man kann dabei nach den üblichen Methoden  arbeiten. Besonders geeignet ist die Bildung des     nas-          cierenden    Wasserstoffes durch Reaktion eines     Alkali-          oder        Erdalkalimetalles,    insbesondere von     Lithium,     ferner auch Natrium, Kalium,     Calcium    oder     Alkali-          metallamalgamen,    mit Alkoholen allein     und,.'oder     Stickstoffbasen.

   Von den Alkoholen sind die     alipha-          tischen    zu nennen, wie Methanol, Äthanol,     Propanol,          Isopropanol,        Butanol,        Amylalkohol    und dergleichen.  Als Stickstoffbasen eignen sich in erster Linie Ammo  niak, ferner auch     aliphatische    Amine, wie     Methylamin,          Äthylamin,        Propylamin,        Äthylendiamin,    entweder  allein oder in Kombination.  



  Wird die Reduktion mit oben genannten Metallen  und einem Alkohol allein durchgeführt, so arbeitet  man zweckmässig bei erhöhter Temperatur, beispiels  weise zwischen 30 und 100 . Ist bei der Reduktion  eine     flüchtige    Stickstoffbase zugegen, so sind tiefere  Temperaturen einzuhalten, im Falle von Ammoniak  etwa -40 , oder es kann unter Druck und höherer  Temperatur, z. B. Raumtemperatur, gearbeitet wer  den.    Die verfahrensgemässe Reduktion lässt sich vor  zugsweise in Gegenwart von organischen Lösungs  mitteln, wie     Äthern,    z. B.     Diäthyläther,        Dimethoxy-          äthan,        Dioxan,        Kohlenwasserstoffen,    z.

   B.     Petrol-          äther,        Toluöl    u. a., durchführen.  



  Als Ausgangsstoffe eignen sich aus natürlichen  Steroiden oder durch Totalsynthese gewonnene, d. h.  optisch aktive oder     racemische        Steroid-14,16-diene,     ferner auch entsprechende Verbindungen der     19-Nor-          und"oder        D-Homo-Reihen.    Besonders wichtig sind  die Ausgangsstoffe mit einer freien oder funktionell  abgewandelten     Acetyl-,        Oxyacetyl-    oder     Carboxyl-          gruppe    in     17-Stellung,    die in 3-,

   11- und/oder     18-          Stellung    eine freie oder funktionell abgewandelte       Oxy-    oder     Oxogruppe,    beispielsweise eine veresterte  oder     verätherte        Oxygruppe    oder     acetalisierte        Oxo-          gruppe    aufweisen und, oder weitere Doppelbindungen  enthalten, wie ausgehend vom     Kohlenstoffatom    5,  d. h. in 4,5- bzw.     5,6-Stellung.    Funktionell abge  wandelte     Oxyacetylresten    sind z.

   B. solche mit ver  esterten oder     verätherten        Oxygruppen.    Eine funk  tionell abgewandelte     Carboxylgruppe    ist in erster  Linie eine veresterte     Carboxylgruppe,    ferner z. B.  die     Säureamid-    oder     Nitrilgruppe.    Solche Ausgangs  stoffe sind bekannt oder können nach den Verfahren  der schweizerischen Patente     Nrn.343392,    341495,  335386 und 343393 hergestellt werden.  



  Unter den Verfahrensbedingungen reduzierbare  Gruppen, z. B.     Oxogruppen,    können intermediär ge  schützt werden, insbesondere durch     überführung    in       acetalisierte        Oxogruppen,    andernfalls werden sie  gleichzeitig reduziert, z. B.     Oxo-        zu        Oxygruppen.          Oxygruppen    lassen sich nach bekannten Methoden  durch     Dehydrierung    in     Oxogruppen    zurückverwan  deln.  



  Die Verfahrensprodukte können als     Heilmittel     oder als Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung Ver-           wendung    finden. Das nach den Angaben in Beispiel 1  erhältliche     14-Dehydro-progesteron    ist     progestativ     wirksam.  



  In den folgenden Beispielen besteht zwischen  Gewichtsteil und     Volumteil    die gleiche Beziehung wie  zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Tempe  raturen sind in Celsiusgraden angegeben.    <I>Beispiel 1</I>  1 Gewichtsteil reines     d5;14;

  1e-3ss_Oxy-20-oxo-          pregnatrien    vom F. = 186-187  wird in einem Ge  misch von 40     Volumteilen        Dioxan    und 40     Volum-          teilen    Äther gelöst und unter     Feuchtigkeitsausschluss     bei -40 bis -50  unter heftigem Durchmischen  in eine Lösung von 1,25 Gewichtsteilen     Lithium    in  600     Volumteilen    flüssigem Ammoniak eingetropft.  Nach 1 Stunde werden dem Reaktionsgemisch trop  fenweise 55     Volumteile        n-Propanöl    zugefügt.

   Nach  Zusatz von 1 Gewichtsteil     Lithium    wird das Reak  tionsgemisch noch     1/2    Stunde gerührt und dann auf  Eis gegossen.  



  Die Aufarbeitung durch Extraktion mit Äther  liefert 1 Gewichtsteil rohes Reduktionsprodukt, das  in bekannter Weise in     Toluollösung    mit     Aluminium-          tert.-butylat    und     Cyclohexanon    oxydiert wird. Da es  bekannt ist, dass     20-Oxy-pregnan-Derivate    bei der  Oxydation nach     Oppenauer    oftmals uneinheitliche  Reaktionsprodukte liefern, ist es     zu    empfehlen, das  Rohprodukt einer Nachoxydation mit     Chromtrioxyd     (0,85 Gewichtsteile) in     Pyridin    (25     Volumteile)    bei  20  zu unterwerfen.

   Die normale Aufarbeitung lie  fert dann ein Rohprodukt, das nach     chrematographi-          scher    Reinigung     14-Dehydro-progesteron    liefert (0,3  Gewichtsteile), das aus     Hexan    in groben Prismen  vom F. = 127-128  kristallisiert. Durch weiteres       Umkristallisieren    steigt der Schmelzpunkt auf 134 .  



  Die Konstitution dieser Verbindung lässt sich  durch die nachstehenden Überführungen beweisen:  Durch Reduktion des     14-Dehydro-progesterons     nach den obigen Angaben und Nachoxydation, z. B.  mittels des     Pyridin-Chromsäure-Komplexes    erhält  man das     d14-3,20-Dioxo-allopregnen    vom F. = 186  bis 187 ;     [a]D    =     -i-78     (in Chloroform), das sich auch  aus dem bekannten     dl-1-3ss-Acetoxy-20-oxo-pregnen     durch Hydrolyse und Oxydation mit     Pyridin-Chrom-          säure-Komplex    oder nach     Oppenauer    gewinnen lässt.

      <I>Beispiel 2</I>  1 Gewichtsteil reines     d5;14;1a-3ss-Oxy-20-oxo-          pregnatrien    vom F. = 186-187 , 310     my     (log a = 4,14), wird in einem Gemisch von 20     Vo-          lumteilen        Dioxan    und 20     Volumteilen    Äther gelöst  und unter     Feuchtigkeitsausschluss    und intensivem  Durchmischen bei     -45     in .eine Lösung von 0,13       Gewichtsteilen        Lithium    in 300     Volumteilen    flüssigem  Ammoniak eingetropft.

   Nach 1 Stunde wird dem  Reaktionsgemisch tropfenweise     n-Propanol    bis zur       Entfärbung    zugefügt. Nach Zugabe von 0,03 Ge-         wichtsteilen        Lithium    wird das Reaktionsgemisch wei  tere 30 Minuten gerührt, dann wiederum mit     n-Pro-          panol    bis zur     Entf'ärbung    versetzt, worauf die beiden  letzten Operationen (Zugabe von     Lithium    und     Ent-          färbung    mit     n-Propanol)    nochmals wiederholt wer  den.

      Die Aufarbeitung geschieht, indem durch Weg  nahme der Kühlung das Ammoniak abgedampft wird,  worauf das Reaktionsgemisch mit 2n Schwefelsäure  neutralisiert wird. Die Aufarbeitung durch Extraktion  mit Äther liefert 1 Gewichtsteil Rohprodukt, aus  welchem sich durch     chromatographische    Reinigung  an Aluminiumoxyd und fraktioniertes     Kristallisieren     aus Methanol das     d5:14-3ss,20a-Dioxy-pregnadien    vom  F. = 210-213  und das     d5;14_3ss,20ss-Dioxy-preg-          nadien    vom F.<B>=</B> 218-220  isolieren lassen. -Das       3,20-Diacetat    der ersteren Verbindung schmilzt bei  178-179      [a]D    = -32      (CHCIs);

      auch das     isomere          Diacetat    schmilzt bei 178-179 ;     [a]D    = -10        (CHCl,1).    Beide Verbindungen geben in der Misch  probe eine Depression des Schmelzpunktes von etwa       20 .     



  Die Oxydation der an C-20     epimeren        d5;14-3ss,20-          Dioxy-pregnadiene    nach     Oppenauer    in Benzol mit       Aluminium-tert.-butylat    und Aceton, gefolgt von  einer Nachoxydation mit     Chromtrioxyd    in     Pyridin     führt zum     14-Dehydro-progesteron    vom F. = 134 .  Die Verbindung zeigt im UV. ein Absorptionsmaxi  mum bei 242     mit    (log     a    = 4,2).  



  <I>Beispiel 3</I>  0,37 Gewichtsteile     d5;14;16-3ss-Oxy-20-oxo-preg-          natrien    werden in 10     Volumteilen        n-Propanol    gelöst.  Zur siedenden Lösung gibt man innert 30 Minuten  0,4 Gewichtsteile blanke Natrium-Schnitzel. Nach  weiteren 40 Minuten hat sich alles Natrium umge  setzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in Was  ser gegossen, mit Äther extrahiert und der Äther  nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen ver  dampft.

   Durch     chromatographische    Trennung an  Aluminiumoxyd und fraktionierte Kristallisation aus  Methanol lassen sich das     d5;14-3ss,20a-Dioxy-preg-          nadien    vom F. = 210-213  und das     d5c14-3ss,20ss-          Dioxy-pregnadien    vom F. = 218-220  isolieren.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 14-Dehydro-ste- roiden, dadurch gekennzeichnet, dass man Steroid- 14,16-diene mit nascierendem Wasserstoff reduziert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man mit einem Alkali- oder Erd- alkalimetall in Gegenwart eines Alkohols behandelt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man mit einem Alkali- oder Erd- alkalimetall in Gegenwart einer Stickstoffbase behan delt. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man mit Lithium in Gegenwart von Ammoniak und Propanol behandelt. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man von Oxo-steroid-14,16-dienen ausgeht, wobei gleichzeitig die Oxogruppen zu Oxy- gruppen reduziert werden. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man in Ausgangsverbindungen, welche ausser der 14,16-Doppelbindungsgruppe an dere reduzierbare Gruppen enthalten, diese vor der Reduktion schützt.