DE1036853B - Verfahren zur Herstellung von in 14-Stellung ungesaettigten Pregnanverbindungen - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Es ist bekannt, daß in Δ ^le-Steroidverbindungen die Doppelbindung in 16(17)-Stellung schon unter milden Bedingungen mit Wasserstoff, entweder katalytisch oder mittels nascierenden Wasserstoffs, abgesättigt werden kann (vgl. z. B. Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 62, 1940, S. 518 ff.) und daß diese Hydrierung in Verbindungen, welche zusätzlich eine weitere Doppelbindung enthalten, z. B. in 5(6)-Stellung, selektiv unter Aufhebung allein der 16(17)-ständigen Doppelbindung verläuft (vgl. z. B. HeIv. Chim. Acta, Bd. 27,1944, S. 1164 ff. und S. 1803 ff.). Für Steroid-14,16-diene schien dagegen eine solche selektive Hydrierung nicht möglich. Bei der katalytischen Hydrierung werden beide Doppelbindungen aufgehoben, wobei zum Teil die gesättigten Steroide mit der natürlichen Konfiguration in 14- und 17-Stellung und hauptsächlich dessen Epimere, die 14-Iso-17-isosteroide, entstehen. (Vgl. z.B. HeIv. Chim. Acta, Bd. 29, 1946, S. 942 ff., und HeIv. Chim. Acta, Bd. 31, 1948, S. 249 ff.).

Es war somit seither nicht möglich, aus Steroid-14,16-dienen durch Reduktion in einfacher Weise und bei glattem Reaktionsverlauf die entsprechenden gesättigten Steroide mit der natürlichen Konfiguration an den Kohlenstoffatomen 14 und 17 darzustellen. Es wurde nun die überraschende Beobachtung gemacht, daß bei 14,16-Pregnan-dienen eine selektive Hydrierung unter Aufhebung der 16(17)-ständigen Doppelbindung und ohne sterische Veränderung des Substituenten am 17ständigen Kohlenstoffatom möglich ist, wenn man auf die genannten 14,16-Pregnan-diene nascierenden Wasserstoff einwirken läßt. Die auf diese Weise erhältlichen 14-Dehydropregnane lassen sich, wie bekannt, zu Pregnanen mit normaler Konfiguration in 14-Stellung hydrieren. Auf Grund dieses Tatbestands wird somit durch die vorliegende Erfindung ein einfacher Weg zur Darstellung von Pregnanverbindungen der natürlichen Reihe aus Pregnan-14,16-dienen erschlossen.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Pregnan-14,16-diene mit nascierendem Wasserstoff in bekannter Weise reduziert, erforderlichenfalls unter zwischenzeitigem Schutz von in den angewandten Ausgangsverbindungen außer den in 14- und 16-Stellung befindlichen Doppelbindungen enthaltenen reduzierbaren Gruppen, und daß man erforderlichenfalls im Anschluß an die Reduktion die im Reduktionsprodukt enthaltenen freien Oxygruppen zu Ketogruppen dehydriert.

Für die verfahrensgemäß auszuführende Reduktion wird z. B. der nascierende Wasserstoff durch Reaktion eines Alkali- oder Erdalkalimetalls, insbesondere von Lithium, ferner auch Natrium, Kalium, Calcium oder Alkalimetallamalganen, mit Alkoholen allein und/oder Stickstoffbasen gebildet. Von den Alkoholen sind die aliphatischen zu nennen, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol oder Amylalkohol. Als Stickstoffbasen eignen sich in erster Linie Ammoniak, ferner auch

zur Herstellung von in 14-Stellung
ungesättigten Pregnanverbindungen

Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt, Hamburg 36, Neuer Wall 10

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 24. Februar 1954 und 31. Januar 1955

Dr. Leopold Ruzicka und Dr. Hans Heusser,

Zürich (Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden

aliphatische Amine, wie Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Äthylendiamin, entweder allein oder in Kombination.

Wird die Reduktion mit obengenannten Metallen und einem Alkohol allein durchgeführt, so arbeitet man zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, beispielsweise zwischen 30 und 100° C. Ist bei der Reduktion eine flüchtige Stickstoffbase zugegen, so sind tiefere Temperaturen einzuhalten, im Falle von Ammoniak etwa — 40° C, oder es kann unter Druck und höherer Temperatur, z. B. Raumtemperatur, gearbeitet werden.

Die verfahrensgemäße Reduktion läßt sich vorzugsweise in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln, wie Äthern, z. B. Diäthyläther, Dimethoxyäthan, Dioxan, Kohlenwasserstoffen, z. B. Petroläther, Toluol u. a., durchführen.

Als Ausgangsstoffe eignen sich aus natürlichen Pregnanverbindungen oder durch Totalsynthese gewonnene, d. h. optisch aktive oder racemische Pregnan-14,16-diene, worunter auch Verbindungen der 19-Nor-Reihe zu verstehen sind. Besonders wichtig sind die Ausgangsstoffe mit einer freien oder funktionell abgewandelten Oxygruppe in 21-Stellung, die in 3-, 11- und/oder 18-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppe, beispielsweise eine veresterte oder verätherte Oxygruppe oder acetalisierte Oxogruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe in 13-Stellung aufweisen und/oder weitere Doppelbindungen enthalten, wie ausgehend vom Kohlenstoffatom 5, d. h. in 4(5)- bzw. S(6)-Stellung. In der funktionell

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abgewandelten Oxygruppe in 21-Stellung liegt die Oxygruppe in veresterter oder verätherter Form vor. Eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe ist in erster Linie eine veresterte Carboxylgruppe, auch eine laktonisierte Carboxylgruppe, ferner z. B. die Säureamid- oder Nitrilgruppe. Solche Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach dem Verfahren der südafrikanischen Patentschriften 22 155 und 22 682 sowie demjenigen der Patentanmeldungen C 10666 IVb/12o und C10664 IVb, 12o hergestellt werden.

Unter den Verfahrensbedingungen reduzierbare Gruppen, z. B. Oxogruppen, können intermediär geschützt werden, insbesondere durch Überführung in acetalisierte Oxogruppen, oder können gleichzeitig reduziert werden, z. B. Oxo- zu Oxygruppen. Oxygruppen lassen sich nach bekannten Methoden durch Dehydrierung in Oxogruppen zurückverwandeln.

Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel oder als Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung Verwendung finden. Das nach den Angaben im Beispiel 1 erhältliche ao 14-Dehydro-progesteron ist progestativ wiiksam.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschiieben. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter.

Beispiel 1

1 Gewichtsteil reines /l^S;14;16-3/3-Oxy-20-oxo-pregnatrien vom F. = 186 bis 187° C wird in einem Gemisch von 40 Volumteilen Dioxan und 40 Volumteilen Äther gelöst und unter Feuchtigkeitsausschluß bei —40 bis — 50° C unter heftigem Durchmischen in eine Lösung von 1,25 Gewichtsteilen Lithium in 600 Volumteilen flüssigem Ammoniak eingetropft. Nach 1 Stunde werden dem Reaktionsgemisch tropfenweise 55 Volumteile n-Propanol zugefügt. Nach Zusatz von 1 Gewichtsteil Lithium wird das Reaktionsgemisch noch ¹J₂ Stunde gerührt und dann auf Eis gegossen.

Die Aufarbeitung durch Extraktion mit Äther liefert 1 Gewichtsteil rohes Reduktionsprodukt, das in bekannter Weise in Toluollösung mit Aluminium-tert.-butylat und Cyclohexanon oxydiert wird. Da es bekannt ist, daß 20-Oxy-pregnan-Derivate bei der Oxydation nach Oppenauer oftmals uneinheitliche Reaktionsprodukte liefern, ist es zu empfehlen, das Rohprodukt einer Nachoxydation mit Chromtrioxyd (0,85 Gewichtsteile) in Pyridin (25 Volumteile) bei 20° C zu unterwerfen. Die normale Aufarbeitung liefert dann ein Rohprodukt, das nach chromatographischer Reinigung 14-Dehydro-progesteron liefert (0,3 Gewichtsteile), das aus Hexan in groben Prismen vom F. = 127 bis 128° C kristallisiert. Durch weiteres Umkristallisieren steigt der Schmelzpunkt auf 134° C.

Die Konstitution dieser Verbindung läßt sich durch die nachstehenden Überführungen beweisen:

Durch Reduktion des 14-Dehydro-progesterons nach den obigen Angaben und Nachoxydation, z. B. mittels des Pyridin-Chromsäure-Komplexes, erhält man das 4¹⁴-3,20-Dioxo-allopregnen vom F. = 186 bis 187⁰C; [a]D = —78° (in Chloroform), das sich auch aus dem bekannten Δ ¹⁴-3/?-Acetoxy-20-oxo-pregnen durch Hydrolyse und Oxydation mit Pyridin-Chromsäure-Komplex oder nach Oppenauer gewinnen läßt.

Beispiel 2

1 Gewichtsteil reines ^⁵;¹⁴;¹⁶-3/J-Oxy-20-oxo-pregnatrien vom F. = 186 bis 187° C; X^_x = 310 ΐημ (log ε = 4,14) wird in einem Gemisch von 20 Volurr.teilen Dioxan und 20 Volumteilen Äther gelöst und unter Feuchtigkeitsausschluß und intensivem Durchmischen bei —45° C in eine Lösung von 0,13 Gewichtsteilen Lithium in 300 Volumteilen flüssigem Ammoniak eingetropft. Nach 1 Stunde wird dem Reaktionsgemisch tropfenweise n-Propanol bis zur Entfärbung zugefügt. Nach Zugabe von 0,03 Gewichtsteilen Lithium wird das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten gerührt, dann wiederum mit n-Propanol bis zur Entfärbung versetzt, worauf die beiden letzten Operationen (Zugabe von Lithium · und Entfärbung mit n-Propanol) nochmals wiederholt werden.

Die Aufarbeitung geschieht, indem durch Wegnahme der Kühlung das Ammoniak abgedampft wird, worauf das Reaktionsgemisch mit 2 η-Schwefelsäure neutralisiert wird. Die Aufarbeitung durch Extraktion mit Äther lietert 1 Gewichtsteil Rohprodukt, aus welchem sich durch chromatographische Reinigung an Aluminiumoxyd und fraktioniertes Kristallisieren aus Methanol das J«;¹⁴-30,2Oa-Dioxy-pregnadien vom F. = 210 bis 213^CC und das /4^e;¹⁴-3/S,20jS-Dioxy-pregnadien vom F. = 218 bis 220° C isolieren lassen. Das 3,20-Diacetat der ersteren Verbindung schmilzt bei 178 bis 179⁰C; [a]_D = -32° (CHCl₃); auch das isomere Diacetat schmilzt bei 178 bis 179° C; [a\_D= -10= (CHCl₃). Beide Verbindungen geben in der Mischprobe eine Depression des Schmelzpunkts von etwa 20° C.

Die Oxydation der am Kohlenstoffatom 20 epimeren Zl^8;14-3/?,20-Dioxypregnadiene nach Oppenauer in Benzol mit Aluminium-tert.-butylat und Aceton, gefolgt von einer Nachoxydation mit Chromtrioxyd in Pyridin führt zum 14-Dehydro-progesteron vom F. = 134° C. Die Verbindung zeigt im UV. ein Absorptionsmaximum bei 242mμ (löge = 4,2).

Beispiel 3

0,37 Gewichtsteile zJ^B;¹⁴;¹⁶-3je-Oxy-20-oxo-pregnatrien werden in 10 Volumteilen n-Propanol gelöst. Zur siedenden Lösung gibt man innerhalb 30 Minuten 0,4 Gewichtsteile blanke Natrium-Schnitzel. Nach weiteren 40 Minuten hat sich alles Natrium umgesetzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in W^Tasser gegossen, mit Äther extrahiert und der Äther nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen verdampft. Durch chromatographische Trennung an Aluminiumoxyd und fraktionierte Kristallisation aus Methanol lassen sich das Zl^5;14-3/J,20a-Dioxypregnadien vom F. = 210 bis 213° C und das A^Sß, 20jS-Dioxy-pregnadien vom F. = 218 bis 220° C isolieren.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von in 14-Stellung ungesättigten Pregnanverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man Pregnan-14,16-diene mit nascierendem Wasserstoff in bekannter Weise reduziert, erforderlichenfalls unter zwischenzeitigem Schutz von in den angewandten Ausgangsverbindungen außer den in 14- und 16-Stellung befindlichen Doppelbindungen enthaltenen reduzierbaren Gruppen, und daß man erforderlichenfalls im Anschluß an die Reduktion die im Reduktionsprodukt enthaltenen freien Oxygruppen zu Ketogruppen dehydriert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mit einem Alkalioder Erdalkalimetall in Gegenwart eines Alkohols und bzw. oder einer Stickstoffbase, insbesondere mit Lithium in Gegenwart von Ammoniak und Propanol, durchführt.

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