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Publication number: DESC010192MA
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BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 8. August 1952 Bekanntgemacht am 20. Oktober 1955

DEUTSCHES PATENTAMT

Im deutschen Patent 881 945 wird unter anderem die Herstellung therapeutisch wertvoller Alkohole der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe beschrieben,

die in der 3-Stellung die Gruppierung "> und in

der 17-Stellung die Gruppierung

R²

₃^

HO⁷
besitzen, wobei

R¹ einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, R² Wasserstoff oder eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffseitenkette mit ι bis 3 Kohlenstoffatomen, deren Wasserstoffe ganz oder teilweise durch Hydroxyl-, O-Acyl-, Carbonyl- oder Oxyd-Sauerstoff ersetzt sein können, R³ eine OH-Gruppe oder eine in eine OH-Gruppe überführbare Gruppe oder, falls R² nicht Wasserstoff ist, Wasserstoff sein kann, oder R² + R³ gemeinsam einen Carbonylsauerstoff bedeuten können.

Die Darstellung der genannten Verbindungen erfolgte nach dem Verfahren des Hauptpatents durch Umsetzung von 3-Ketoverbindungen, die in 17-Stellung die vorstehend genannte Gruppierung R²

₃)> besitzen, wobei R³ auch eine in eine HO-Gruppe

überführbare Gruppe sein kann, mit metallorganischen Verbindungen.

Es wurde nun gefunden, daß man die gleichen Verbindungen, in denen jedoch einschränkend gegenüber dem Hauptpatent R¹ einen gesättigten oder ungesättig-

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ten Kohlcmvasscrstofirest, R² eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffseitenkette mit ι bis 3 Kohlenstoffatomen und R³ eine OH-Gruppe bedeuten sollen, auch ausgehend von Cyclopentanopolyhydrophenanthreiien, die in der 3-Stellung die

Gruppierung

wobei OH auch durch eine in

Oll-überführbarc Gruppe ersetzt sein kann, und die in 17-Stellung eine Ketogruppe besitzen, durch Umsetzen mit metallorganischen Verbindungen, wie Alky !magnesiumhalogenide!!, Lithiumalkylen oder Alkaliacetyliden, in an sich bekannter Weise herstellen kann.

Derartige Verbindungen besitzen, vorzugsweise, wenn R- und R¹ verschieden ist und insbesondere, wenn R- eine ungesättigte Kohlenwasserstoffseitenkette, wie Äthinyl, bedeutet, eine starke Hemmwirkung auf das Hodenwachstum junger männlicher Ratten.

Das eri'indungsgemäüe Verfahren bietet gegenüber dem Verfahren des Hauptpatents gewisse technische Vorteile: Während bei der Umsetzung von 3-Ketoverbindungen mit den metallorganischen Verbindungen stets zwei Stellungsisomeren gebildet werden, die häutig nicht leicht zu trennen sind, verläuft die analoge Umsetzung der 17-Ketoverbinduiigen sterisch nahezu einheitlich, so daß schwierige Trennungen entfallen.

W. I). Kummler hat im Rahmen einer Arbeit über Dipolmomente von Steroiden (Journ. Amer. Chem.-Soc, Bd. 07, iij-15, S. 1901 bis 1906) zwar bereits gewisse physikalische Eigenschaften von zwei Kristallfraktionen eines ."3,i7-Dimethylandrostandiols-3,i7«>.' mitgeteilt, aber keine Angaben darüber gemacht, nach welchem Verfahren sein Untersuchungsmaterial hergestellt worden war, für dessen Herstellung auch sonst in der Fachliteratur keinerlei nachprüfbare Angaben zu finden sind. Das eriindungsgemäße Verfahren bedeutet also auch gegenüber dem bekannten Stand der Technik, der nur vage Vermutungen über die Zugänglichkeit der Verfahrensprodukte zuließ, einen zweifelsfreien Fortschritt.

Die nächst eilenden Heispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Heispiel 1

3b-M<'thyl-i7'i-äthinylandrostan-3, 17-diol

10 g Kalium werden in etwa ³/₄1 flüssiges Ammoniak bei etwa —70 bis —60" Hadtemperatur eingetragen; anschließend wird bis zur vollständigen Umsetzung des Kaliums Acetylen eingeleitet. Hierauf läßt man eine Lösung aus 10 g 3b-Methylandrostan-3-ol-i7-on

in 150 ecm trockenem Äther und 150 ecm trockenem Dioxan zufließen und spült mit etwa 150 ecm trockenem Äther nach. Dann wird das Reaktionsgefäß aus dem Kältebad herausgenommen und bleibt über Nacht bei Kaumtemperatur stehen. Am nächsten Morgen wird das Reaktionsgut mit 200 ecm Dioxan versetzt, unter Kiskühlung mit Wasser und dann mit verdünnter Schwefelsäure zersetzt. Das ausgefällte rohe Umsetzuiigsprodukt wird abgesaugt undneutralgewaschen.

Nach wiederholtem Umkristallisieren aus Essigester schmilzt das reine 3b-Methyl-i7a-Äthinylandrostan-3, 17-diol bei 210 bis 211⁰; [a]_D = —30° (Dioxan).

Beispiel 2

-s, 17-diol

In analoger Weise werden 10 g 3 a-Methylandrostan-3-01-17-on umgesetzt und aufgearbeitet. Nach der Zersetzung mit verdünnter Schwefelsäure wird ausgeäthert, die Ätherlösung neutral gewaschen, mit Sodalösung geschüttelt und wieder neutral gewaschen. Die getrocknete Ätherlösung wird eingedampft und der verbleibende Rückstand in warmem Methanol gelöst. Nach längerem Stehen in der Kälte kristallisiert das 3a-Methyl-i7a-äthinylandrostan-3, 17-diol aus. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Hexan-Äther ist die Substanz rein und schmilzt bei 163 bis 164⁰; Md = —29,2° (Dioxan).

Beispiel 3
3 a, i7ct-Dimethylandrostan-3,17-diol

Zu einer ätherischen Methylmagnesiumjodidlösung (aus 3 g Magnesium, 10 ecm Methyljodid und 100 ecm Äther) wurde eine Lösung aus 5 g 3 a-Methylandrostan-3-01-17-on in 100 ecm Äther getropft. Hierauf wurde noch I¹Z₂ Stunden zum Sieden erhitzt und das auf Raumtemperatur abgekühlte Reaktionsgut mit Wasser und verdünnter Schwefelsäure zersetzt. Durch Zugabe von Äther wurde der nicht gelöste Anteil des Umsetzungsproduktes in Lösung gebracht und die Lösung nacheinander mit Wasser, Thiosulfatlösung und wieder mit Wasser gewaschen. Aus dem beim Verdampfen des Äthers verbleibenden Rückstand erhält man nach wiederholtem Umkristallisieren aus Aceton das 3 a, i7«-Dimethylandrostan-3,17-diol vom F. = 206 bis 208°.

Beispiel 4
3b, i7a-Dimethylandrostan-3, 17-diol

5 S 3b-Meth.ylandr.ostan-3-ol-1.7-on werden in analoger Weise mit Methylmagnesiumjodid umgesetzt und aufgearbeitet. Aus dem rohen Umsetzungsprodukt erhält man nach dem Umkristallisieren aus Methanol und Essigester das 3 b, i7-Dimethylandrostan-3,17-diol vom F. = 215 bis 217⁰. no

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von Alkoholen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe, die in

Rl

der 3-Stellung die Gruppierung ^ und in der

17-Stellung die Gruppierung ₃)> enthalten, in

denen R¹ einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest, R² eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffseitenkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R³ eine OH-Gruppe bedeutet, nach Patent 881 945, dadurch gekenn-

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zeichnet, daß man Verbindungen der gleichen Reihe,

Rl

die in der 3-Stellung die Gruppierung )>, in der

OH

R¹ die vorstehend genannte Bedeutung hat und die O H-Gruppe auch durch eine in eine O H-Gruppe überführbare Gruppe ersetzt sein kann und die in der 17-Stellung eine Ketogruppe tragen, als Ausgangsverbindungen verwendet.

Angezogene Druckschriften: Deutsche Patentschriften Nr. 643 978, 681 869; schweizerische Patentschrift Nr. 189 749.