CH320581A

CH320581A - Verfahren zur Herstellung therapeutisch wertvoller Alkohole der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe

Info

Publication number: CH320581A
Authority: CH
Inventors: Junkmann Karl Dr Prof; Otto Dr Engelfried
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1952-08-08
Filing date: 1953-07-27
Publication date: 1957-03-31

Description

Verfahren zur Herstellung therapeutisch wertvoller Alkohole der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe 1a wurde gefunden, dass man zu neuen Steroidverbindungen gelangen kann, die im Gegensatz zu den bekannten Steroidverbin4un- gen, weiche in 17-Stellung eine tertiäre Alko- holgtuppe besitzen, antihormonale Aktivität zeigen, das heisst eine Wirkung,

die entgegen- (yesetzt jener der gewöhnlichen Sexualhormone ist. Derartige Verbindungen haben das Cyclo- pentanopolyhydrophenanthrengerüst und be- sitzen in
EMI0001.0023

R1
<tb> 3-Stelilung <SEP> die <SEP> Gruppierung
<tb> H0@
<tb> l111(1 <SEP> in
<tb> R2
<tb> 17-Stellting <SEP> die <SEP> Gruppierung
<tb> H0@ worin R1 einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest. und R2 einen gesättig ten oder

ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit1-3 Kohlenstoffatomenbedeuten. Derartige Verbindungen besitzen, vorzugsweise wenn R2 von R1 -verschieden ist und insbesondere, wenn R' einen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest. wie z. B. Äthinyl, bedeutet, eine starke Hemm- wirkung auf das Hodenwaehstum junger männlicher Ratten.

Man hat, bereits vorgeschlagen, die genann ten Verbindungen durch Umsetzung von 3- Ketoverbindu@ngen, die in 17-Stellung die Gruppierung
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besitzen, wobei R2 die oben angegebene Bedeutung und Rs auch eine in eine HO-Gruppe überführbare Ct-ippe sein kann, mit metallorganischen Verbindungen, wie z.

B. Alkylmagnesilimhalogeniden, Lithium- alkylen, Alkaliacetylidien., Acetylen in Gegen wart von Alka'limetallen oder Alkalimetallver- bindungen, wie Alkatliamiden, Alkaliälkohol'a- ten und dergleichen, herzustellen. Es wurde nun gefunden, dass man die gleichen Verbin dungen auch ausgehend'. von Cyclopentano- polyhydrophena:

nthrenverbindungen, die in 3-Stellung die Gruppierung
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wobei HO- auch dLrrch eine in HO- überführbare Gruppe ersetzt sein kann, und in 17-Stellung eine Ket.ogruppe besitzen, herstellen kann, in dem man diese Verbindungen mit zur Einfüh rung des Restes R2 geeigneten metaill'organi- schen Verbindungen,

wie Alkylmagnesiumhalo- geniden, Lit.hiumalkyl@en, Alkaliacetylid'en, um setzt, das Reaktionsprodukt zersetzt und gege benenfalls den in die OH-Gruppe überführ baren Rest in die OH-Gruppe umwandelt.

Dieses letztere Verfahren bietet. gewisse technische Vorteile : Während bei der Um setzung von 3-Ketoverbindungen mit. den metallorganisehen Verbindungen stets zwei Stellungsisomere gebildet werden, die häufig nicht leicht zu trennen sind, verläuft die analoge Umsetzung der 17-Ketoverbind'ungen steriseh nahezu einheitlich, so d'ass schwierige Trennungen entfallen.

Beispiele 1.. 3b-Methyl-17a-äthinyl-a,udrostaudiol-(3,17) 10 g Kalium werden in etwa. 3/@ Liter flüs- siges Ammonlak bei etwa -70 bis -60 Bad temperatur eingetragen und so lange Acetylen eingeleitet, biss sich das Kalium vollständig umgesetzt hat.

Hierauf lässt mann eine Lösung von 10 g 3b-Methyl-androstanol-(3)-on-(17) in 150 cm3 trockenem Äther und 150 cm- trocke nem Dioxan zufliessen und spült mit etwa 150 c m3 trockenem Äther nach. Dann wird das Reaktionsgefäss aus dem Kältebad heraus- genommen und bleibt über Nacht bei Raum temperatur ;

stehen. Am nächsten Morgen wird das Reaktionsgut mit 200 eins Dioxan versetzt, unter Eiskühlung mit Wasser und dann mit verdünnter Schwefelsäume zersetzt. Das ausge fällte rohe Umsetzungsprodukt wird abgesaugt und neutral gewaschen.

Nach wiederholtem Um- kristall1sieren aus Essigester schmilzt das reine 3b-Metliyl@-17a-Äthinyl-and'rost:andiol-(3,17) bei 210-211 , f a] Ir =- 30 (Dioxan).

2. 3arMethyl-17a.-äthiny l-androstaudiol- (3,17) In analoger Weise werden 10 g 3a,-,1#lethyl- androstanol-(3)-on-(17) umgesetzt und auf gearbeitet.

Nach der Zersetzung mit. verdünn ter Schwefelsäure wird aus:geäthert, die Äther lösung neutral gewaschen, mit Sodalösung ge schüttelt und wieder neutral gewaschen. Die getrocknete Mherlösung wird eingedampft und der verbleibende Rückstand in warmem Methanol gelöst. Nach längerem Stehen in der Kälte kristallisiert das 3a-Methyl-17a-äthiny 1- androstandiol-(3,17) aus.

Nach zweimaligem Umkristallisieren aus liexan-Äther ist die Substanz rein und schmilzt. bei 163-16.1 , [:]n=-29,2 (Dioxan).

3. 3a,17a-Dimethyl-androst.andiol- (3,17) Zu einer ätherischen Methylma.gnesium- jodhd'l.ös2ing (aus 3 g Magnesium, 10 em3 Methyljodid und 100 eins Äther) wurde eine Lösung von 5 g 3a-Methyl-androstanol-(3 )-on- (17) in100 cm3 Äther zu-,getropft. Hierauf wurde noch 11::

, Stünden zum Sieden erhitzt und das auf Raumtemperatur abgekühlte Re- aktionsgLit mit Wasser und verdünnter Schv,,e- felsäure zersetzt. Durch Zugabe von Äther wurde der nicht gelöste Anteil des Umsetzungs- produktes in Lösung gebracht und die Lösung nacheinander mit Wasser, Thiosulfat'lösung und wieder mit.

Wasser gewasehen. Aus dem beim Verdampfen des Äthers verbleibenden Rückst.aud erhielt mann nach wiederholtem Umkristallisleren aus Aceton 3a,17a-Dimet.hyl.- androstand!iol-(3,17) vom F. 206-207-208'.

4. 3b,17a-Dimethyl-a:nd'rostand,iol-(3,17) 5 g 3b-Me!thy 1-and'rost anol- (3) -on- (17) wer den in analoger Weise mit. Methylmagnesium- jodid umgesetzt. und aufgearbeitet.

Alus dem rohen Umsetzungsprodukt erhält mann nach Umkristallisieren aus Methanol und Essigester 3b, 17a - Dimethyl - audrogtandiol - (3,17) vom F.215 \21711.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung therapeu t.iseh wertvoller Alkohole .der Cyel!opentanopoly- hydrophena:

nthrenreihe, die in EMI0002.0120 R1 <tb> 3-Stellung <SEP> die <SEP> Gruppierung <tb> H0@ <tb> und <SEP> in <tb> R2 <tb> 17-Stellung <SEP> die <SEP> Gruppierung <tb> HO/ EMI0002.0121 besitzen, <SEP> in <SEP> der <SEP> Ri <SEP> -einen <SEP> gesättigten <SEP> oder <SEP> un gesättigten <SEP> Kohll'enwasserstoffrest. <SEP> und <SEP> R2 <SEP> einen <tb> gesättigten <SEP> oder <tb> Kohlenwasser stoffrest.

<SEP> mit <SEP> 1-3 <SEP> Kohleilstoffatomen <SEP> bedeu ten, <SEP> dadurch <SEP> gekennzeichnet <SEP> d,ass <SEP> man <SEP> Ver= <tb> bind',ungen <SEP> der <SEP> gleichen <SEP> Reihe, <SEP> die <SEP> in <SEP> 3-Stel lu'n.g <SEP> die <SEP> Gruppierung <SEP> in <SEP> der <SEP> R.1 <SEP> das <tb> Gleiche <SEP> wie <SEP> oben <SEP> und <SEP> R4 <SEP> die <SEP> OH-Gruppe <SEP> oder <tb> einen <SEP> in <SEP> die <SEP> OH-Gruppe <SEP> überführbaren <SEP> Rest <tb> bedeuten, <SEP> und <SEP> in <SEP> 17-Stellinig <SEP> eine <SEP> Ketogruppe EMI0003.0001 besitzen, <SEP> mit <SEP> zur <SEP> Einführung <SEP> des <SEP> Restes <SEP> R2 <tb> geeigneten <SEP> met.allorganisehen <SEP> Verbind@@ngen <tb> umsetzt,

<SEP> das <SEP> Reaktionsprodukt <SEP> zersetzt <SEP> und <tb> gegebenenfalls <SEP> den <SEP> in <SEP> die <SEP> OH-Gruppe <SEP> über Führba.ren <SEP> Rest. <SEP> in <SEP> die <SEP> 01I-Gruppe <SEP> umwancl@elt. EMI0003.0002 UNTER-ANSPRUCH <tb> Verfahren <SEP> nach <SEP> Patentanspruch, <SEP> dadurch <tb> gekennzeichnet., <SEP> dass <SEP> 3-1Tethyl-and'rostanolone <tb> mit <SEP> Kaliumaeetylid <SEP> in <SEP> flüssigem <SEP> Ammoniak <tb> umzesetzt <SEP> werden.