DE1568766B2

DE1568766B2 - Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Pregnanreihe sowie 19-Nor-pregna-1,3,5 (10) -trlen -3,20 alpha-diol und dessen 3- nieder-Alkyläther als Zwischenprodukte

Info

Publication number: DE1568766B2
Application number: DE1568766A
Authority: DE
Inventors: Alan Martin Cedar Grove Krubiner; Eugene Paul Glen Ridge Oliveto
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1965-07-01
Filing date: 1966-06-21
Publication date: 1975-06-05
Also published as: NL6609126A; IL25890A; US3385849A; BR6680826D0; DK117489B; BE683425A; AT284351B; CH464913A; GB1097656A; DE1568766A1; ES328558A1; FI44907C; NO125274B; FI44907B; SE335978B; YU31198B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Steroiden der 17/S-Pregnanreihe mit einer 20-Sauerstoff-Funktion und cis-Konfiguration zwischen der C₁₈-Methylgruppe und der C₁ ,-Seitenkette. Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Zl¹⁷<²⁰>-Pregnen mit einem Borwasserstoff und darauf mit Hydroperoxid behandelt und gewünschtenfalls ein erhaltenes 20-Hydroxy-19-nor-pregna-l,3,5-trien einer Birch-Reduktion und nachfolgender Hydrolyse und Oxydation des Reduktionsproduktes unterwirft. Die Angliederung einer 17/3-Acetyl- oder 17(«-Hydroxyäthyl)-Seitenkette an ein 17-Ketosteroid stellt einen wichtigen Schritt in der Total- oder Partialsynthese von Pregnanderivaten dar. Bisher wurden dafür im wesentlichen zwei Verfahren benutzt. Ausgehend von Dehydroandrosteronacetat gelangt man in 5 Stufen in etwa 40% Ausbeute zu Progesteion (Berichte, 71, 1947 [1938], und 72,182 [1939]); Östron läßt sich in 6 Stufen (Ausbeute 27 %) in 19-Norprogesteron überführen (J.iA*m. Chem. Soc, 80, 6118 [1958]). Das erfindungsgerhäße Verfahren ermöglicht die Einführung der 17-Seitenkette in geringer Stufenzahl bei vergleichbarer oder höherer Ausbeute. Isoandrosteron kann bei Benutzung des erfindungsgemäßen Verfahrens in zwei Stufen in 60 % Ausbeute in 5a-Pregnan-3,20-diol überführt werden und aus Östronmethyläther kann in 4 Stufen in etwa 23 % Ausbeute 19-Norprogesteron erhalten werden.

In einem Verfahren des beschriebenen Typs ist das Erhalten der richtigen Stereokonfiguration im gewünschten Endprodukt natürlich von Wichtigkeit. Es ist bekannt, daß bei Steroiden der Pregnanreihe in dei Mehrzahl solche Verbindungen erwünscht sind, die eine cis-Konfiguration zwischen der C₁₈-Methylgruppe und der C₁ ,-Seitenkette aufweisen, d. h. in denen sowohl die C₁₈-Methylgruppe wie auch die C₁ ,-Seitenkette in /3-Stellung bezogen auf die Ebene des Steroidmoleküls angeordnet sind. Das erfindungsgemäße Verfahren ist insbesondere dadurch vorteilhaft, daß es auf einfache Weise in ausgezeichneter Ausbeute 20-Hydroxy-steroide der Pregnanreihe mit cis-Konfiguration zwischen der C₁₈-Methylgruppe und der C₁₇-Seitenkette liefert. Überraschenderweise ist das auch der Fall bei Steroiden mit der unnatürlichen 9/?,10«-Konfiguration, d. h. bei Steroiden mit einer B/C cis-Ringverknüpfung. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform betrifft dementsprechend die Herstellung von solchen Steroiden.

Der hier verwendete Ausdruck Borwasserstoff bezieht sich auf eine Verbindung mit einem aus einem dreiwertigen Boratom und einem Wasserstoffatom bestehenden Rest mit zwei freien Valenzen, der wie folgt dargestellt werden kann:

ίο Dieser Rest ist beispielsweise vorhanden im Boran (worunter die Verbindung BH₃ in allen ihren Formen, z. B. Boran per se, Diboran oder ein Komplex davon verstanden werden soll, ferner in einem nieder-Alkylboran oder einem di-nieder-Alkylboran.

In dem als Ausgangsmaterial dienenden Steroid anwesende Doppelbindungen, beispielsweise zwischen C₂ und C₃ oder C₆ und C, werden durch die Borwasserstoff-Hydroperoxid-Behandlung unter Hydratation angegriffen, allerdings ohne daß dabei die gewünschte Einführung der Hydroxyäthyl-Seitenkette beeinflußt wird. Die hierbei erhaltenen Endprodukte enthalten einen Hydroxy-Substituenten am Ring. In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird als Ausgangsmaterial ein nicht olefinisches Steroid verwendet.

Der Ausdruck »olefinisch« bezeichnet hier eine nicht aromatische Ungesättigkeit zwischen zwei C-Atomen; der Ausdruck »nicht olefinisch« beeinhaltet sowohl völlig gesättigte Steioide wie auch aromatisch ungesättigte Steroide, z. B. solche mit einem aromatischen A-Ring.

Der Borwasserstoff kann beispielsweise Boran, ein Alkyl- oder Dialkylboran sein. Der Ausdruck Alkylboran umfaßt Verbindungen der Formel

RBH₂ (I)

in der R einen gesättigten, geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest, wie nieder-Alkyl, beispielsweise t-Hexyl (in welchem Falle die Verbindung der Formel I 2,3-Dimethyl-2-butylboran ist) darstellt. Der Ausdruck Dialkylboran bezieht sich auf Verbindungen der Formel

RoBH

in der die beiden Reste R gleich oder verschieden sein können und einen gesättigten, geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest, wie nieder-Alkyl, beispielsweise Isoamyl (wenn beide Reste R Isoamyl sind, ist die Verbindung II bis-[3-Methyl-l-butyl]-boran), darstellen.

Die Behandlung mit dem Borwasserstoff wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, bei-

spielsweise einem Äther, wie einem nieder-Alkyläther, z. B. Diäthyläther oder in Dioxan oder Tetrahydiofuran durchgeführt. Bei der Verwendung von Boran kann dieses entweder dem Reaktionsgemisch zugesetzt oder in situ erzeugt werden. Die Reaktion mit Boran wird zweckmäßigerweise bei etwa —20 bis etwa 4O⁰C, vorzugsweise zwischen O⁰C und Zimmertemperatur durchgeführt. Der Einfachheit halber ist Zimmertemperatur bevorzugt.
Das Boran kann in Form eines Borankomplexes

(z. B. mit einem Äther) zugesetzt werden. Eine Boran: Tetrahydrofurankombination hat sich als besonders zweckmäßig erwiesen; sie kann in Tetrahydrofuranlösung zugesetzt werden. Andererseits kann das Boran

in situ aus einem Hydrid und einer Säure, von denen eines oder beide das Element Bor enthalten, erzeugt werden. So können ein Alkalimetallborhydrid (wie Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Lithiumborhydrid) und eine Lewissäuie (wie Bortrifiuorid, Schwefelsäure od. dgl.) dem Reaktionsgemisch zugesetzt werden, wobei das Boran in situ gebildet wird. Weiterhin kann dem Reaktionsgemisch ein nichtborhaltiges Hydrid, z. B. ein Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid, oder ein Alkalimetall-Aluminiumhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, und eine borhaltige Säure, beispielsweise ein Bortrihalogenid, wie Bortrifluorid oder Bortrichlorid, zugesetzt werden, wobei das Boran in situ erzeugt wird.

Falls ein nichtolefinisches Ausgangsmaterial verwendet wird, ist mindestens 1 Mol Borwasserstoff (berechnet als BH) auf 1 Mol Δ ¹⁷<²°)-Pregnen einzusetzen. Wenn das Ausgangsmaterial eine oder mehrere Doppelbindungen enthält, ist in Berücksichtigung der Hydroborierung dieser Doppelbindungen eine proportional größere Menge Borwasserstoff einzusetzen-Bei nichtolefinischen Steroiden werden zweckmäßiger, weise 1 bis 2 Mol Borwasserstoff auf 1 Mol zl¹⁷<²⁰⁾-Pregnen verwendet. Die Verwendung von 1 bis IVa Mol Boran auf 1 Mol ^"(²⁰>-Pregnen hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen.

Im Anschluß an die Behandlung mit Borwasserstoff wird das Reaktionsgemisch auf ein pH größer als 7 eingestellt, d. h. alkalisiert, was durch Zusatz von Alkalihydroxyden, wie Natriumhydroxyd, oder eines Salzes einer starken Base mit einer schwachen Säure einer geeigneten Pufferlösung oder mittels irgendeines anderen gebräuchlichen Mittels erfolgen kann. Darauf wird dem Reaktionsgemisch Hydroperoxyd zugesetzt. Der Zusatz soll in mindest äquimolarer Menge erfolgen (mit Bezug auf ein nichtolefinisches Ausgangsmaterial; bei Vorliegen einer oder mehreier Doppelbindungen in letzterem ist gemäß den obigen Ausführungen über die Menge des zu verwendenden Borwasserstoffes zu verfahren). Das Hydroperoxyd kann jedoch gewünschtenfalls im Überschuß verwendet werden. Es wird zweckmäßig als wäßrige Lösung zugesetzt. Der Zusatz kann bei Raumtemperatur erfolgen, zweckmäßigerweise jedoch bei niedrigeren Temperaturen, beispielsweise bei etwa 0⁰C.

Mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens kann beispielsweise 3/9-Hydroxy-5«-androstan-17-on (Isoandrosteron) in 5«-Pregnan-3/?,20-diol, 3a-Hydroxy-5£,9/S,10a-androstan-17-on in 5/?,9ß,10«-Pregnan-3«,20-diol und Östron in 3-Hydroxy-19-nor-pregnal,3,5(10)-trien-20-ol übergeführt werden. Ähnlich können Östron-Derivate mit verätheiter 3-Hydroxygruppe, beispielsweise 3-nieder-Alkyläther des Östrons in3-nieder-Alkoxy-19-nor-pregna-l,3,5(10)-trien-20-ole übergeführt werden. Das erfindungsgemäße Verfahren kann zur Herstellung zahlreicher anderer wertvoller 20-Hydroxy-steroide der 17/?-Pregnanreihe aus entsprechenden 17-Oxo-steroiden der Androstanreihe Anwendung finden. Neben der Oxydation können die erfindungsgemäß erhältlichen 20-Hydroxy-steroide der 17j3-Pregnanreihe auch verestert werden, z. B. mit den üblichen Mitteln, wie durch Behandlung mit einem nieder-Alkanoyl-anhydrid oder nieder-Alkanoyl-halogenid (vorzugsweise einem Bromid oder Chlorid) in Gegenwart von Pyridin. Eine solche Behandlung führt auch zur Veresterung anderer etwa anwesender Hydroxygruppen im Steroidgerüst; beispielsweise liefert die Behandlung einer 3,20-Dihydroxyverbindung mit Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid in Pyridin die entsprechende 3,20-Diacetoxyverbindung.

Das erfindungsgemäß erhältliche 19-Nor-pregnal,3,5(10)-trien-3,20-diol und dessen 3-nieder-Alkoxyverbindungen sind neue Verbindungen, die wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von 19-Norprogesteron darstellen. 19-Nor-pregna-l,3,5(10)-trien-3,20-diol kann in an sich bekannter Weise zu 3-nieder-Alkoxyverbindungen veräthert werden. Diese 3-nieder-Alkoxyverbindungen können dann in 19-Norprogesteron übergeführt werden. Diese Umwandlung kann dadurch bewerkstelligt werden, daß zunächst das 3-nieder-Alkoxy-19-norpregna-l,3,5(10)-trien-3,20-diol einer Birch-Reduktion, zweckmäßigerweise mittels Natrium oder Lithium in flüssigem Ammoniak, gefolgt von Äthanolbehandlung und Abdampfen des Ammoniaks unterworfen wird. Nach Zusatz von Wasser wird das als Zwischenprodukt gebildete 3-nieder-Alkoxy-19-nor-pregna-2,5(10)-dien-20-ol mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert. Zur Gewinnung von 19-Norprogesteron wird dieser Enoläther mit oder ohne Isolierung in beliebiger Reihenfolge hydrolysiert und oxidiert, wobei es jedoch zweckmäßig ist, zunächst zu hydrolysieren. Die Hydrolyse kann durch Zusatz einer Mineralsäure, deren pH nicht größer als 1 ist (wie Chlorwasserstoff), bewerkstelligt werden. Die Oxydation der 20-Hydroxygruppe zu einer 20-Oxogruppe kann mittels eines üblichen Oxydationsmittels, wie Chromtrioxyd in Aceton, Essigsäure, Dimethylformamid oder Pyridin, durchgeführt werden. Die Hydrolyse wird vorzugsweise bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches ausgeführt.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. Das Symbol THP bedeutet Tetrahydropyranyl.

Beispiell
a) Herstellung des Ausgangsmaterials:

3 g einer 53,4 %igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl wird dreimal mit Hexan gewaschen und unter Stickstoff trocken geblasen. Nach Zusatz von 50 ml Dimethylsulfoxyd wird die Mischung unter Stickstoff und Rühren auf 70 bis 75° bis zur Beendigung der Wasserstoffentwicklung erwärmt. Nach etwa 30 Minuten erhält man eine hellgrüne Lösung, die auf Raumtemperatur gekühlt und rasch mit einer Lösung von 27,9 g Äthyltrophenylphosphoniumjodid in 100 ml Dimethylsulfoxid versetzt wird, wobei man eine tief-

rote Lösung von Äthylidentriphenylphosphoran erhält.

Die so erhaltene Äthylidentriphenylphosphoranlö-

sung wird rasch mit einer Lösung von 5 g Isoandrosteron-THP-äther in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann über Nacht unter Rühren im Stickstoffstrom auf 50 bis 55° erwärmt, darauf gekühlt und in Wasser gegossen. Das Reaktionsgemisch wird dann dreimal mit Hexan extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Die konzentrierte Lösung, die etwas ausge-

, fälltes Triphenylphosphinoxyd enthält, wird dann durch eine kurze Aluminiumoxydsäule (Aktivität I) mit Hexan filtriert und liefert als Eluat rohen 5a-Pregn-17(20)en-3/S-THP-äther, Schmelzpunkt 67 bis 73°, der ein Gemisch der eis- und trans-Formen darstellt, wobei die cis-Form überwiegt.
Zur Vermeidung von Diastereomerieerscheinungen

5 6

wird dieses Material wie folgt zum freien 3/3-Alkohol und kristallisiert aus Äthanol-Wasser. Schmelzpunkt

hydrolysiert: 138 bis 139°.

500 mg roher 5<x-Pregn-17(20)eri-3/9-THP-äther wer- ,. . , ... ., , ,

den in 15 ml 0,2 n-äthanolischer Salzsäure gelöst und ^b> erfindungsgemaßes Verfahren:

I¹I₂ Stunden bei Zimmertemperatur belassen. Die 5 7 g cis-19-Norpregna-l,3,5(10),17(20)-tetraen-3-ol

Lösung wird dann mit Äther verdünnt, zweimal mit in 200 ml Tetrahydrofuran werden in der üblichen

5%iger NaHCO₃-Lösung gewaschen, über Natrium- Weise mit 15 ml 1-molarer Boranlösung hydroboriert

sulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand und anschließend mit 40 ml 10 %iger Natriumhydroxyd-

gibt, aus Methanol kristallisiert, cis-5<x-Pregn-17(20)en- lösung und 30 ml Hydroperoxyd behandelt. Extraktion

3/?-ol als feine Nadeln vom Schmelzpunkt 153 bis 154°. io mit Äther, Reinigung an Aluminiumoxyd und Kristallisation aus Äther-Petroläther liefert 19-Norpregnan-

b) erfindungsgemaßes Verfahren: l,3,5(10)-trien-3,20«-diol, Schmelzpunkt 183 bis 184°.

Eine Lösung von 500 mg cis-5a-Pregn-17(20)en-3/?-ol

in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Stick- Beispiel 4
stoff und Rühren mit 3 ml einer etwa 1 molaren Lö- 15 . _{TT x} ,. , . . . ,
sung von Boran in Tetrahydrofuran versetzt. Nach ^a> Herstellung des Ausgangsmatenals:
lstündigem Rühren bei Zimmertemperatur werden 10 g 5/9,9/3,10a-Androstan-3-on-17^-ol werden mit 12 ml 10%ige Natriumhydroxydlösung vorsichtig 400 ml Benzol, 50 ml Äthylenglykol und 1,5 g p-Totropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird dann auf 0° luolsulfonsäure unter Verwendung eines Dean-Starkgekühlt und im Verlauf von 10 Minuten unter Rühren 20 Aufsatzes über Nacht zum Rückfluß erhitzt.^ Aufarmit 8 ml 30 %igem Hydroperoxyd versetzt. Man. läßt beiten des Reaktionsgemisches liefert 3,3-Äthylen-1 Stunde bei 0° stehen, versetzt mit Wasser und Äthyl- dioxy-5^,9/5,10«-androstan-17|3-ol.
acetat und trennt die organische Schicht ab, die nach 8 g dieser Verbindung werden in 350 ml Dimethyl-Aufarbeiten 5a-Pregnan-3ß,20«-diol liefert, das nach formamid mit 8 g Chromtrioxyd und 3 ml Schwefel-Dünnschichtchromatographie nur Spuren von Ver- 25 säure oxydiert. Das 3,3-Äthylendioxy-5/9,9jS,10a-anunreinigungen enthält. drostan-17-on wird durch Ätherextraktion isoliert.

Man stellt ein Gemisch von 100 mg cis-5a-Pregn- Eine Lösung von 65 mMol Äthyliden-triphenyl-

17(20)-en-3/9-ol und 62 mg Natriumborhydrid in phosphoran in 100 ml Dimethylformamid wird mit

Tetrahydrofuran her, und versetzt es mit 0,26 ml Bor- einer Lösung von 5 g S^-Äthylendioxy-SjS^&lOa-an-

trifhioridätherat. Aufarbeiten des Gemisches gemäß 30 drostan-17-on in 100 ml Dimethylsulfoxyd versetzt.

Beispiel 1 liefert 5oc-Pregnan-3/9,20-diol. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden unter Stickstoff auf 65° erwärmt und darauf mit Eiswasser abge-

B e i s ρ i e 1 2 schreckt. Extraktion mit Petroläther und Reinigung

.. τ·,· 11 j α ·ι ^an Aluminiumoxyd liefert 3,3-Äthylendioxy-cis-5/9,9/9-

a) Herstellung des Ausgangsmaterials: 35 10«-pregn-17(20)-en.

Eine Lösung von 231 mMol Äthyliden-triphenyl- ,. _ , ..„ _Tr . ,

phosphoran in 600 ml Dimethylsulfoxyd wird mit einer ^b) erfindungsgemaßes Verfahren:

Lösung von 15,5 g Östronmethyläther in 400 ml Benzol 3 g 3,3-Äthylendioxy-cis-5^,9/9,10«-pregn-17(20)-en

versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Stick- werden in 100 ml Tetrahydrofuran mit 12 ml lmolarer

stoff über Nacht auf 45° erwärmt. Nach Abschrecken 40 Boranlösung hydroboriert und anschließend mit 25 ml

mit Eiswasser wird das S-Methoxy-cis-W-nor-pregna- 10%iger Natriumhydroxydlösung und 15 ml 30%igem

l,3,5(10),17(20)-tetraen durch Extraktion mit Petrol- Hydroperoxyd behandelt. Extraktion mit Äther liefert

äther, Chromatographie an Aluminiumoxyd und S^-Äthylendioxy-S/S^^lOa-pregnan^Oa-ol.

Kristallisation aus Äther-Methanol isoliert. Schmelz- . . .

punkt 78 bis 79°. 45 Beispiels

, x c j ..„ _Tr - , In eine Lösung von Ig 3-Methoxy-19-norpregna-

b) erfindungsgemaßes Verfahren: l,3,5(10)-trien-20«-ol (erhalten gemäß Beispiel 3) in

Eine Lösung von 5 g S-Methoxy-cis-W-norpregna- 100 ml absolutem Tetrahydrofuran werden 100 mi

l,3,5(10),17(20)-tretraen in 150 ml Tetrahydrofuran Ammoniak eindestilliert. Man versetzt dann mil

wird 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff 50 1 g Lithium und, nach 30 Minuten, mit 15 ml Äthanol,

mit 10 ml einer lmolaren Lösung von Boran in Tetra- Nach Verschwinden der Blaufärbung werden 50 m:

hydrofuran behandelt. Nach lstündiger Oxydation mit Wasser zugesetzt, das Ammoniak wird verdampft

25 ml 10 %iger Natriumhydroxydlösung und 20 ml und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Auf-

30%igen Hydroperoxyd bei 0° wird das 3-Methoxy- arbeiten des Extraktes liefert rohes 3-Methoxy-19-nor-

19-norpregna-l,3,5(10)-trien-20a-ol durch Extraktion 55 pregna-2,5(10)-dien-20a-ol, das mit 20 ml Methano

mit Äther isoliert, an Aluminiumoxyd gereinigt und und 15 ml 4 η-Salzsäure zum Rückfluß erhitzt wird

aus Äther-Petroläther kristallisiert. Schmelzpunkt 104 Die Reaktionslösung wird in gesättigte Kochsalzlösung

bis 105°. gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Aufarbeiter

B e i s ρ i e 1 3 des Extraktes und Reinigung an Aluminiumoxyd liefer

ν TT * 11 j a 4. ■ 1 ^6o 19-Nor-pregn-4-en-3-on-20£X-ol.
a) Herstellung des Ausgangsmaterials:

Eine Lösung von 210 mMol Äthyliden-triphenyl- .Beispiele
phosphoran in 300 ml Dimethylsulfoxyd wird mit einer

Lösung von 14 g Östron in 300 ml Dimethylsulfoxyd 0,5 g 19-Nor-pregn-4-en-3-on-20«-ol (erhalte;

versetzt. Man erwärmt unter Stickstoff über Nacht 65 gemäß Beispiel 5) werden mit 0,5 g Chromtrioxyd un<

auf 65°, schreckt mit Eiswasser ab und isoliert das ImI Schwefelsäure in 30 ml Dimethylformamid oxy

cis-19-Norpregna-l,3,5(10),17(20)-tetraen-3-ol durch diert. Extraktion mit Äther liefert 19-Norprogesteror

Extraktion mit Äther, reinigt an einer Silicagelsäule Schmelzpunkt 143 bis 145° (aus Methanol).

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Pregnanreihe mit einer 20-Sauerstoffunktion und cis-Konfiguration zwischen der C₁₈-Methylgruppe und der C₁₇-Seitenkette, dadurch gekennzeichnet, daß man ein ^I^17(2o>-Pregnen mit einem Borwasserstoff und darauf mit Hydroperoxid behandelt und gewünschtenfalls ein erhaltenes 20-Hydroxy-19-nor-pregna-l,3,5-trien einer Birch-Reduktion und nachfolgender Hydrolyse und Oxydation des Reduktionsproduktes unterwirft.

2. 19-Nor-pregna-l,3,5(10)-trien-3,20a-diol und dessen 3-nieder-Alkyläther.