NO125274B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO125274B NO125274B NO163727A NO16372766A NO125274B NO 125274 B NO125274 B NO 125274B NO 163727 A NO163727 A NO 163727A NO 16372766 A NO16372766 A NO 16372766A NO 125274 B NO125274 B NO 125274B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- oxy
- parts
- lip
- acid
- volume
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 19
- -1 enol salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000003128 pregnanes Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 claims description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 69
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Natural products OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 7
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N Methyl oxalate Chemical compound COC(=O)C(=O)OC LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 5
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 4
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 3
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 3
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 3
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethoxyethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOCC QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 238000004810 partition chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 3
- UPZFLZYXYGBAPL-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-2-methyl-1,3-dioxolane Chemical compound CCC1(C)OCCO1 UPZFLZYXYGBAPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- OWAQXCQNWNJICI-UHFFFAOYSA-N benzene;chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl.C1=CC=CC=C1 OWAQXCQNWNJICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006567 deketalization reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- RSRDWHPVTMQUGZ-OZIWPBGVSA-N 1-[(8r,9s,10s,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone Chemical class C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RSRDWHPVTMQUGZ-OZIWPBGVSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical class O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- URORFZFSRFKQKV-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-enyl-1,3-dioxolane Chemical compound C=CCC1OCCO1 URORFZFSRFKQKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZETHHMPKDUSZQQ-UHFFFAOYSA-N Betulafolienepentol Natural products C1C=C(C)CCC(C(C)CCC=C(C)C)C2C(OC)OC(OC)C2=C1 ZETHHMPKDUSZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N Succinic aldehyde Chemical compound O=CCCC=O PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical group [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011001 backwashing Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WIRUZQNBHNAMAB-UHFFFAOYSA-N benzene;cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1.C1=CC=CC=C1 WIRUZQNBHNAMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- RVIQSSNDHKQZHH-UHFFFAOYSA-N carbonyl diiodide Chemical compound IC(I)=O RVIQSSNDHKQZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HEOKFDGOFROELJ-UHFFFAOYSA-N diacetal Natural products COc1ccc(C=C/c2cc(O)cc(OC3OC(COC(=O)c4cc(O)c(O)c(O)c4)C(O)C(O)C3O)c2)cc1O HEOKFDGOFROELJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002913 oxalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004707 phenolate Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYTCDABWEGFPLT-UHFFFAOYSA-L potassium;sodium;dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Na+].[K+] BYTCDABWEGFPLT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007659 semicarbazones Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Fremgangsmåte til fremstilling av mettede eller umettede oksygenerte steroider.
Som bekjent tilkommer aldosteron følgende formler som åpenbart står i likevekt med hverandre:
Som det sees er aldosteron og dets funksjonelle derivater 3,11-dioksygenerte pregnanforbindelser henholdsvis funksjonelle derivater derav, hvis rest i 13-stilling er en fri henholdsvis funksjonelt avledet aldehydgruppe.
I krav 115 979 beskrives en fremgangsmåte til fremstilling av oksygenerte steroider som karakteriseres ved at man omsetter halogenider av ætiosyrer med den generelle formel
hvor Ri og Ri> betyr funksjonelt avledede oksy- eller oksogrupper eller fri oksogrupper, R:i betyr en funksjonelt avledet oksygenert metylgruppe og hal betyr et halo-genatom, med diazometan, behandler de erholdte diazoketoner med en syre og eventuelt overfører funksjonelt avledede oksy-, okso- eller karboksygrupper til fri grupper. Ifølge denne fremgangsmåte kan altså adosteron eller dettes nær beslektede forbindelser fremstilles. Foreliggende oppfinnelse angår en videre fremgangsmåte til fremstilling av de samme forbindelser, nemlig av mettede og umettede steroider med den generelle formel hvor Ri og R2 betyr fri eller funksjonelt avledede oksy- eller oksogrupper, R3 betyr en fri eller funksjonelt avledet oksygenert metylgruppe og R+ betyr en fri eller forestret oksygruppe, som karakteriseres ved at man omsetter mettede eller umettede pregnanforbindelser med den generelle formel
hvor Ri, R2 og R3 har den ovenfor angitte betydning, med en oksalsyreester, behandler de erholdte 21-oksalosyreestere i form av deres enolsalter med et halogen, underkaster de dannede 21-halogen-21-oksalosyreestere en syrespaltning, overfører de erholdte 21-halogenider til 21-estere eller 21-oksyforbindelser og eventuelt setter funksjonelt avledede oksy-, okso- eller karboksygrupper i frihet.
En oksygenert metylgruppe er en kar-binol-, aldehyd- eller karboksylgruppe. Med forbindelser med funksjonelt avledede oksy-, okso- eller karboksygrupper for-står man f. eks. estere, tioestere, enoleste-re, eter, enoletere, tioetere, acetaler, ketaler, merkaptaler, laktoner, cyklohalvacetaler, tiol- og tionestere, enaminer, hydrazo-ner, semikarbazoner og liknende. I utgangsstoffene kan en aldehyd- henholdsvis karboksylgruppe i 13-stilling være ace-talisert henholdsvis laktonisert med en oksygruppe i 11-stilling. Hydroksylgruppen i et 18-11-cyklohalvacetal kan også være funksjonelt avledet, f. eks. forestret med organiske syrer, slik som f. eks. med eddiksyre eller benzoesyre, f. eks. med benzyl-alkohol. Dobbeltbindingene kan f. eks. være til stede i 4,5- eller 5,6-stilling. Det kan anvendes både racemiske og optisk aktive forbindelser.
Omsetningen med oksalsyreestere, f. eks. en oksalsyrealkylester, slik som -metyl-, -etyl-, -propyl- eller -benzylester ut-føres i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel. Som kondensasjonsmiddel egner seg særlig alkoholater, f. eks. natriummetylat, natriumetylat eller kalium-tert.-butylat.
Erholdte racemiske 21-oksalosyreestere lar seg spalte på i og for seg kjent måte til sine antipoder. F. eks. overfører man dem ved svak alkalisk hydrolyse til de fri 21-oksalosyrer, omsetter disse med optisk aktive baser, slik som stryknin eller brucin til de tilsvarende salter, skiller de diastereomere komponenter ved fraksjonert krystallisasjon, setter antipodene av 21-oksa-losyrene i frihet fra saltene og overfører disse eventuelt til deres estere.
De dannede enolsalter av 21-oksalosyreestere behandles med klor, brom eller jod eller midler som avgir disse halogener, f. eks. N-halogenamider eller -imider. 'Særlig egnet for denne omsetning er jod. Man arbeider derved hensiktsmessig i nærvær av en lavmolekylær alifatisk alkohol, slik som metanol eller etanol.
For syrespaltning underkaster man 21-halogen-21-oksalosyreesteren innvirknin-gen av et alkalisk middel, f. eks. et alkali-metallhydroksyd eller -alkoholat. Ved nærvær av videre alkali-ømfintlige grupperin-ger i molekylet, f. eks. et (18-=* ll)-lakton eller 18,11-cyklohalvacetal, foretas denne spaltning fordelaktig i vannfritt medium med tilnærmet ekvimolekylare mengder av et alkalimetallalkoholat, f. eks. natriummetylat eller -etylat. En skånsom oppar-beidelsesmåte består ved denne fremgangsmåte i at man i stedet for å helle reaksjonsblandingen i vann heller den i en vandig pufferoppløsning, f. eks. i en vandig oppløsning som inneholder en molekvivalent mononatriumfosfat.
21-halogenidene lar seg ved omsetning med salter av organiske eller anorganiske syrer, f. eks. eddiksyre, propionsyre, smør-syre, trimetyleddiksyre, krotonsyre, ønant-syre, palmitinsyre, benzoesyre, fenyleddik-syre, (3-cyklopentylpropionsyre eller fosforsyre omdanne til de tilsvarende 21-estere. De således erholdte 21-estere, likesom også 21-halogenidene kan ved hjelp av hydrolyse, f. eks. med alkaliske midler, f. eks. med bikarbonater, overføres til 21-oksyforbin-delsene.
Overføringen ifølge fremgangsmåten av funksjonelt avledede oksy- og oksogrupper til fri grupper kan utføres etter i og for seg kjente fremgangsmåter. Således lar f. eks. ketaler og acetaler og endog åpen-kjedige som cykliske, f. eks. etylenketaler seg spalte ved behandling med mineralsy-rer eller sulfonsyrer ved romtemperatur, fordelaktig i nærvær av et keton, slik som aceton eller pyrodruesyre eller også ved svak oppvarmning med fortynnet eddiksyre. Under de samme sure betingelser spaltes også enoleter eller tetrahydropyra-nyleter. Benzyleter kan dessuten lett spaltes med vannstoff i nærvær av en kataly-sator, f. eks. palladium på bærestoffer, slik som dyrekull eller jordalkalikarbonater.
De erholdte pregnanforbindelser er mettede eller umettede 18-oksygenerte 20-okso-21-oksypregnaner eller deres estere, som enten selv er fysiologisk virksomme eller lar seg overføre til fysiologisk virksomme forbindelser. De fysiologisk virksomme forbindelser oppviser binyrebark-hormonvirkning. Produktene kan derfor tjene som legemiddel eller som mellomprodukter til deres fremstilling.
Omsetningen av utgangsstoffene med oksalsyreester som er utført ifølge foreliggende fremgangsmåte og den beskrevne videreforarbeidelse av de erholdte oksalosyrer til 21-oksy-pregnanforbindelser er i og for seg kjent (sml. f. eks. U. S. patent nr. 2 554 473, tysk patent nr. 847 447, 860 361 og 897 704). At imidlertid denne fremgangsmåte som er blitt kjent generelt under be-tegnelsen «Ruschig»-fremgangsmåten til innføring av en hydroksy- eller acyloksy-gruppe i 2-stilling i en 21-usubstituert 20-pregnanon kan overføres på de i det store og hele meget ømfintlige 18-oksygenerte utgangsstoffer ifølge foreliggende krav, er overraskende. Den anvendelse som er blitt mulig ifølge foreliggende oppfinnelse av en kjent fremgangsmåte på de ovennevnte utgangstoffer gir dertil en gruppe nye sluttstoffer som er karakterisert ved sine verdifulle egenskaper, både som terapeu-tiske produkter og som mellomprodukter.
Fremgangsmåteproduktene kan om-dannes videre omtrent som følger: Hvis det i 13-stilling er til stede en rest som kan overføres til en fri eller funksjonelt avledet aldehydgruppe, slik som en fri eller funksjonelt avledet karboksyl-, særlig lakton-, eller karbinolgruppe, kan man la et middel som passer til dens art, slik som f. eks. reduksjonsmiddel eller oksydasjons-middel innvirke. Således overføres f. eks. 18,11-laktoner ifølge fremgangsmåten i patent nr. 95 013 til 11-oksyaldehyder henholdsvis deres cyklohalvacetaler eller 11,18-dioler under hvilke også skal forståes aldosteron og dets funksjonelle derivater.
Overføringen av fri oksygrupper til oksogrupper foregår f. eks. ved hjelp av oksyderende midler, slik som kromsyre i iseddik eller ved hjelp av dehydrerende midler, slik som opphetning med kobber-pulver, innvirkning av metallalkoholater eller fenolater i nærvær av ketoner, slik som aceton eller cykloheksanon.
Hvis det må innføres en dobbeltbin-ding i 4,5-stilling kan dette skje på van-lig måte, f. eks. ved hjelp av halogenering og etterfølgende halogenvannstoffavspalt-ning.
Erholdte racemater lar seg spalte på et hvilket som helst trinn etter i og for seg kjente fremgangsmåter til sine antipoder.
Utgangsstoffene er nye. De lar seg f. eks. fremstille ifølge kjente fremgangsmåter. De fremstilles f. eks. av mettede og umettede 3,11-dioksygenerte 17- eller 20-ketosteroider eller 3,11-dioksygenerte 13, 17-seco-steroid-17,13-laktoner ifølge den i patent nr. 95 012 beskrevne fremgangsmåte.
Omsetningen ifølge fremgangsmåten av utgangsstoffene med oksalsyreestere og de videre trinn ved fremgangsmåten kan anskueliggjøres ved hjelp av følgende for-melskjema:
Oppfinnelsen beskrives nærmere i de følgende eksempler. Mellom vektsdel og volumdel består det samme forhold som mellom gram og kubikkcentimeter. Tem-peraturene er angitt i Celsius-grader.
Eksempel 1:
En blanding av 8,25 g d,l-A<5->3-etylen-dioksy-ll(3,18-dioksy-20-okso-pregnen, 4,7 g frisk fremstilt, tørt natriummetylat og 9,4 g oksalsyredimetylester tilsettes 65 cm3 tørr benzol. Deretter omrører man i 24 timer i kvelstoffstrøm og ved romtemperatur. Etter tilsetning av is og forsiktig an-syring rystes straks ut med eter. Den eteriske oppløsning ekstraherer man med 173 cm<3> 1-N. kalilut og lar den vandigalkaliske oppløsning stå en time ved romtemperatur. Deretter ansyres forsiktig under isav-kjøling og rystes igjen straks med eter. Fra resten av den tørkede og i vakuum inndampede eteriske oppløsning får man ved krystallisasjon d,l-A<5->3-etylendioksy-ll(5,-18-dioksy-etienoyl-pyrodruesyre i fargeløse krystaller.
2,31 g av den erholdte syre tilsettes 600 cm<3> vann som inneholder 25 g dinatrium-hydrogenfosfat, hvoretter man under om-røring langsomt tilsetter en suspensjon av 1,27 g jod i 120 cm<3> eter. Etter at jodens farge er forsvunnet, tilsetter man en opp-løsning av 1,2 g kaliumhydroksyd i 36 cm<3 >vann og rører i 24 timer under utelukkelse av lys i kvelstoffstrøm. Resten fra den fra-skilte, tørkede og i vakuum inndampede eteriske oppløsning tilsettes 8 g tørt kaliumacetat og 100 cm<3> aceton. Etter en ti-mes kokning under tilbakeløpskjøling av-dampes acetonet i vakuum og resten ekstraheres flere ganger med eter. Fra de eteriske oppløsninger utvinner man etter vaskning med vann, tørkning og inndampning rå d,l-An<->3-etylen-dioksy-lip,18-dioksy-20-okso-21-acetoksy-pregnen, som man får rent ved kromatografi med aluminiumoksyd.
0,25 g av ketalet røres natten over med en oppløsning av 0,05 g p-toluolsulfosyre i 20 cm3 aceton. Etter fortynning med met-tet koksaltoppløsning og utrystning med kloroform får man av de vaskede, tørkede og inndampede kloroformoppløsninger d,l-18-oksy-kortikosteronacetat.
Forsåpningen av det erholdte acetat utføres som følger: 0,25 g d,l-18-oksy-kortikosteron-acetat og 40 cm<3> metanol tilsettes under omrø-ring i kvelstoffstrøm en oppløsning av 0,3 g kaliumbikarbonat i 10 cm3 vann. Etter 48 timers henstand ved 20° C i evakuert kar inndampes i vakuum til y5 av det opp-rinnelige volum og utrystes med kloroform-eter (1 : 3). Resten av den med vann vaskede, tørkede og i vakuum inndampede organiske oppløsning kromatograferes med 10 vektsdeler aluminiumoksyd (aktivitet II; nøytral), hvoretter man får d,l-18-oksy-kortikosteron.
Eksempel 2:
En blanding av 1,932 vektsdeler (18 li(3)-lakton av d,l-A<5->3,3-etylen-dioksy-ll(3-oksy-20-okso-pregnen-18-syre i 90 volumdeler benzol og 40 volumdeler av en umiddelbart på forhånd tilberedt benzolisk oppløsning, som på natriummetylat er 0,2 N. og på oksalsyredimetylester 0,5 molar, røres 16 timer under utelukkelse av fuktighet ved romtemperatur. Man heller deretter i 80 volumdeler 1-molar natrium-dihydrogen-fosfatoppløsning og ryster ut med kloroformbenzolblanding (1 : 1). Ekstraktet som er vasket med vann og tørket med natriumsulfat inndampes under forminsket trykk og den fullstendig krystalliserte rest befris for oksalsyredimetylester i høyvakuum ved 40° C. Ved omkrystalli-sering av råproduktet fra vannfri eter under anvendelse av metylenklorid som opp-løsningsformidler får man (18 11 (3)-lakton av d.l-A^-S.S-etylendioksy-lip-oksy-20-okso-pregnen-18-syre-21-oksalo-syremetylester i små nåler med smeltepunkt 199—202° C (dekomponering).
En til 0° C avkjølt suspensjon av 0,945 vektsdeler (18 -> ll|3)-lakton av d',1-A<5->3,3-etylen-dioksy-ll(3-oksy-20-okso-pregnen-18-syre-21-oksalosyremetylester i 24,0 volumdeler metanol tilsettes under omrøring og under utelukkelse av fuktighet 4,00 volumdeler av en 0,5-N. metanolisk natriummetylatoppløsning og tilsettes etter at det er oppstått en klar oppløsning, innen ett minutt først 13,5 volumdeler av en metanolisk 0,15-molar jodoppløsning og etter videre 15 minutters omrøring en an-nen porsjon på 4,00 volumdeler 0,5-N. metanolisk natriummetylatoppløsning. Blandingen omrøres deretter enda 3y2 time ved 0° C og deretter gjøres utskillingen av jod-ketonet fullstendig ved tilsetning av 5,0 volumdeler 0,5-molar natriumdihydrogen-fosfatoppløsning og 40 volumdeler 50 %'s vandig metanol. Det fargeløse stoff som er suget fra moderluten og som er finkrystal-linsk er (18 -+ ll|3)-laktonet av d,l-A<5->3,3-etylendioksy-llp-oksy-20-okso-21-jod-pregnen-18-syre. Den underkastes hensiktsmessig uten videre rensning følgende omsetning med kaliumacetat.
Det erholdte krystalliserte (18 ll|3)-lakton av d,l-Ar,-3,3-etylendioksy-ll|3-oksy-20-okso-21-jod-pregnen-18-syre settes under etterspyling med 60 volumdeler aceton til friskt kaliumacetat som er tilberedt av 5,01 vektsdeler kaliumhydrogenkarbonat og 3,00 volumdeler iseddik og det hele kokes en time i kvelstoffatmo-sfære på vannbad. Etter avkjøling fjernes hovedmengden av acetonet ved inndampning i vakuum, resten tilsettes vann og deretter ekstraheres med eter-metylenklorid (3:1). Uttrekkene som er vasket med 0,1-N. natriumhydrogenkarbonat og vann slåes sammen, tørkes med natriumsulfat og inndampes. Man overheller resten 25 volumdeler benzol og oppvarmer 3 minutter til kokning. Ved inndampning i vakuum får man en krystallinsk rest. Den er det røde (18 _> lip)-lakton av d,l-AB<->
oksy-pregnen-18-syre. Stoffet er fullsten-3,3-etylendioksy-ll(3-oksy-20-okso-21-acet-dig halogenfritt. Alkalisk sølvdiaminopp-løsning reduseres øyeblikkelig av dette.
0,793 vektsdeler rå (18 _> 11(3)-lakton av d,l-A<r>>-3,3-etylendioksy-ll(3-oksy-20-okso-21-acetoksy-pregnen-18-syre overhelles med 40 volumdeler 50 %'s vandig eddiksyre og oppvarmes under overledning av kvelstoff 45 minutter på kokende vannbad. Etter avkjøling inndampes reaksjonsblandingen i vakuum under tilsetning av 20 volumdeler vann inntil et lite volum, deretter tilsettes på ny vann og rystes ut med eter-metylenklorid-blanding (3:1). Ekstraktet, som er vasket med is-kald 0,5-N.natriumkarbonatoppløsning og vann og tørket med natriumsulfat, inndampes og den nesten fullstendig krystalliserte rest underkastes en fordelingskromatografi på cellulose. Som stasjonær fase tjener formamid, som mobil fase cyklo-heksan-benzol-blanding (1:1). De første eluater består av svakt polare i ultrafiolett absorberende forurensninger. Ved den videre elusjon følger først en underordnet mengde (18 -> ll(3)-lakton av d,l-A<4->3,20-dioksy-lip-oksy-pregnen-18-syre
med smeltepunkt 217—219° C og deretter eluatet som har sterk reduksjonsevne like-overfor alkalisk sølvdiaminoppløsning. Disse siste slåes sammen og omkrystalliseres fra aceton-eter (ca. 1 : 3) under anvendelse av metylenklorid som oppløsningsformid-ler. Det infrarødtabsorpsjonsspektrum som er opptatt fra det således erholdte (18 _>lip)-lakton av d,l-A<4->3,20-diokso-lip-oksy-21-acetoksy-pregnen-18-syre med smeltepunkt 244,5—247° C i kloro-formoppløsning stemmer i enhver hense-sende med infrarødtabsorpsjonsspektret
for naturlige antipoder som er utvunnet fra aldosteron-21-mono-acetat ved oksydasjon med kromtrioksyd.
0,358 vektsdeler rå (18 11(3)-lakton av d,l-A<5->3,3-etylendioksy-lip-oksy-20-okso-21-acetoksypregnen-18-syre overhelles med 12,1 volumdeler tetrahydrofuran og blandingen omrystes etter tilsetning av 4,03 volumdeler vandig 4-N. perklorsyre inntil fullstendig oppløsning av utgangsstoffet. Etter 6 timers oppbevaring i mørket avkjøler man i isvann, nøytralise-rer med 32,2 volumdeler 0,5-N. natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og avdestillerer tetrahydrofuranet i vakuum. Den res-terende vandige suspensjon utrystes med metylenklorid, ekstraktet vaskes med 0,2-N. natriumkarbonatoppløsning og vann,
tørkes med natriumsulfat og inndampes.
Den krystallinske rest underkaster man
fordelingskromatografi på cellulose med formamid som stasjonær og benzol som mobil fase. De første eluater inneholder et svakt polart, i ultrafiolett absorberende bi-produkt. Ved fortsatt eluering følger først
en underordnet mengde av det allerede ovenfor beskrevne (18 lip)-lakton
av d,l-A<4->3,20-diokso-lip-oksy-pregnen-18-syre med smeltepunkt 217—219° C og endelig som hovedbestanddel fraksjoner med sterk reduksjonsevne mot alkalisk sølv-diaminoppløsning. Av de siste får man ved omkrystallisasjon fra aceton-eter (18 lip)-laktonet av d,l- A<4->3,20-diokso-lip,21-dioksy-pregnen-18-syre med smeltepunkt 230—235° C.
Utgangsstoffet lar seg f. eks. fremstille
som følger:
En suspensjon av 2,015 vektsdeler av (18 v lip)-laktonet av d,l- A5,16/ -3,3-etylendioksy-lip-oksy-20-oksopregna-dien-18-syre med sm.p. 242-246° C i 530 volumdeler 95% etanol hydreres med 5,03 vektsdeler av en 2 %'s palladium-kalsium-karbonat-katalysator med vannstoff ved atmosfæretrykk ved romtemperatur. Etter at den mengde gass som er beregnet for 1 molekvivalent er opptatt og utgangsmaterialet er gått fullstendig i oppløsning kom-mer reaksjonen til stillstand. Man suger fra katalysatoren, inndamper filtratet i vakuum, oppløser den krystalliserte rest i 75 volumdeler benzol og filtrerer oppløsnin-gen gjennom en med benzol tilberedt søyle av 2,62 vektsdeler aktivkull. Den fargeløse benzoliske oppløsning inndampes sluttelig i vakuum og resten omkrystalliseres fra eter under anvendelse av metylen-klorid som oppløsningsformidler. Man får således (18 lip)-laktonet av d,l-A<5->3,3-ety-len-dioksy-lip-oksy-20-oksopregnen-18-syre i fargeløse små plater med smeltepunkt 195—210,5° C (under omdannelse til prismer). Spaltningen av ketalgrupperin-gen i 3-stilling lar seg utføre f. eks. som følger: 0,00846 vektsdeler av (18 -> lip) laktonet av d,l-A<5->3,3-etylendioksy-lip-20-okso-pregnen-18-syre oppløses i 1 volumdel 96 %'s eddiksyre og tilsettes en volumdel destillert vann. Etter fremstilling av en surstoff ri kvelstof f atmosfære i reaksjons-karet oppvarmes oppløsningen under varig overledning av en svak kvelstoffstrøm i 30 minutter på kokende vannbad. Deretter avdestillerer man eddiksyren i vakuum ved 40° C badtemperatur. Etter at det er opp-nådd et konsentrat på ca. 0,25 volumdeler, tilsetter man 2,5 volumdeler destillert vann og inndamper på ny til ca. 0,5 volumdeler. Deretter fortynnes med vann, ekstraheres med metylenklorid og ekstraktet vaskes 3 ganger med 0,5-N. natriumbikarbonatopp-løsning og 6 ganger med vann. Metylenklo-ridoppløsningen som er tørket med natriumsulfat gir etter fordampning i vakuum ca. 6,7 vektsdeler av (18 - > lip)-laktonet av d,l-A<4->3,20-diokso-lip-oksy-pregnen-18-syre, som etter omkrystallisasjon fra metylenklorid-eter smelter ved 218— 220° C.
Eksempel 3:
0,02 vektsdeler d,l-A<5->3,3; 20,20-bisety-lendioksy-1 ip-oksy-18-okso-pregnen henholdsvis dets 18-11-cyklohalvacetal opplø-ses i 0,3 volumdeler tørr pyridin, tilsettes ved 0° C 0,2 vektsdeler acetanhydrid og står i 2 dager ved 25° C. Deretter oppløses i ren eter, vaskes flere ganger med 1,5 volumdeler kold, fortynnet saltsyre, vann, na-triumbikarbonatoppløsning og vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten kromatograferer man med 1,2 vektsdeler aluminiumoksyd med aktivitet II. De første eluater med benzol-petroleter (1:5) kastes, de siste, samt de med benzol inneholder det acetylerte 18,11-cyklohalvacetal av d,l-A<5->3,3; 20,20-bisetylen-dioksy-lip-oksy-18-oksopregnen. Ketalspaltningen og opparbeidelsen utføres på analog måte som beskrevet i eksempel 2. Som omsetningsprodukt isole-res det acetylerte 18,11-cyklohalvacetal av d,l-A<4->3,18,20-triokso-lip-oksy-pregnen, som behandles videre for monoketalisering i 3-stilling som følger: Av en oppløsning av 1 vektsdel av det acetylerte 18,11-cyklohalvacetal av d,l-A<4->3,18,20-triokso-lip-oksypregnen i 74 volumdeler absolutt tiofenfri benzol og 37
volumdeler over litiumaluminiumhydrid destillert metyl-etyldioksolan avdestilleres 19 volumdeler oppløsningsmiddel i kvel-stoffstrøm. Deretter tilsettes en varm opp-løsning av 0,11 vektsdeler p-toluolsulfonsyre i 85 volumdeler benzol som ble tørket ved avdestillering av noen volumdeler benzol og erstatning av det avdestillerte benzol med tørr, frisk benzol. Innen fire timer avdestilleres nu ialt 203 volumdeler oppløs-ningsmiddel gjennom en Vigreuxkolonne, idet man etter avdestillering av 65 volumdeler oppløsningsmiddel holder reaksjons-blandingens volum konstant ved langsom tilsetning av 46 volumdeler abs. benzol, deretter med en blanding av 21,5 volumdeler over litiumaluminiumhydrid destillert me-tyletyl-dioksolan og 24,5 volumdeler benzol og endelig av nok en gang 46 volumdeler benzol. Deretter avkjøles kolbeinnholdet og helles på 40 volumdeler fortynnet natrium-bikarbonatoppløsning. Etter to gangers utrystning med benzol, vaskning av de organiske oppløsninger med 40 volumdeler fortynnet natriumbikarbonatoppløsning og vann tørkes disse og inndampes i vakuum. Oppløsningen av resten i 10 volumdeler benzol kromatograferer man ved 36 vektsdeler aluminiumoksyd (aktivitet II). I de første benzoleluater befinner det acetylerte 18,11-cyklohalvacetal av d,l-A<5->3,3-etylen-dioksy-lip-oksy-18,20-dioksopregnen seg. De senere benzolf raks joner inneholder en-nu uforandret utgangsmateriale.
En blanding av 0,96 vektsdeler av det acetylerte 18,11-cyklohalvacetal av d,l-A<r>'-3,3-etylendioksy-lip-oksy-18,20-diokso-pregnen i 45 volumdeler benzol og 20 volumdeler av en frisk tilberedt benzolisk oppløsning, som på natriummetylat er 0,2-N. og på oksalsyredimetylester er 0,5-molar, røres i 18 timer under utelukkelse av fuktighet ved romtemperatur. Man heller deretter på 40 volumdeler 1-molar natrium-dihydrogenfosfatoppløsning og ryster ut med kloroform-benzolblanding (1 : 1). Ekstraktet som er vasket med vann og tør-ket med natriumsulfat inndampes under forminsket trykk og resten befris for oksalsyredimetylester i høyvakuum ved 40° C.
Ved omkrystallisasjon av råproduktet fra
vannfri eter under anvendelse av metylen-klorid som oppløsningsformidler får man det acetylerte 18,11-cyklohalvacetal av d,l-A5-3,3-etylendioksy-lip-oksy-18,20-diokso-pregnen-21-oksalosyremetylester.
En til 0° C avkjølt suspensjon av 0,94 vektsdeler av det acetylerte 18,11-cyklohalvacetal av d,l-A<5->3,3-etylendioksy-lip-oksy-18,20-diokso-pregnen-21-oksalosyre-metylester i 24 volumdeler metanol tilsettes under utelukkelse av fuktighet og om-røring 4 volumdeler av en 0,5-N. metanolisk natriummetylatoppløsning og tilsettes etter at det er oppstått en klar oppløsning, innen ett minutt først 13,5 volumdeler av en metanolisk 0,15-molar jodoppløsning og etter videre 15 minutters omrøring en an-nen del på fire volumdeler 0,5-N. metanolisk natrium metylatoppløsning. Blandingen omrøres deretter ennu 3y2 time ved 0° C og deretter gjøres utskillingen av jod-ketonet fullstendig ved tilsetning av 5,0 volumdeler 0,5-molar natriumdihydrogen-fosfatoppløsning og 40 volumdeler 50 %'s vandig metanol. Det finkrystallinske far-geløse stoff som er suget fra moderluten utgjør det acetylerte 18,11-cyklohalvacetal av d,l-A<8->3,3-etylendioksy-lip-oksy-18,20-diokso-21-jod-pregnen. Det underkastes hensiktsmessig uten videre rensning følg-ende omsetning med kaliumacetat.
Det erholdte acetylerte 18,11-cyklohalvacetal av d,l-AB<->3,3-etylendioksy-lip-oksy-18,20-diokso-21-jodpregnen settes under etterskylling med 60 volumdeler aceton til friskt kaliumacetat som er tilberedt av 5 vektsdeler kaliumhydrogenkarbonat og 3 volumdeler iseddik og kokes en time i kvel-stoffatmosfære på vannbad. Etter avkjøl-ing fjernes hovedmengden av acetonet ved inndampning i vakuum, resten tilsettes vann og deretter ekstraheres med eter-metylenklorid (3 : 1). Uttrekkene som er vasket med 0,1-N. natriumhydrogenkarbonat og vann slåes sammen, tørkes med natriumsulfat og inndampes. Resten er det acetylerte 18,11-cyklohalvacetal av d,l-A<5->3,3-etylendioksy-ll|3-oksy-18,20-diokso-21-acetoksy-pregnen (d,l-aldosteron-diacetat-3-ketal). Stoffet er fullstendig halogenfritt; alkalisk sølvdiaminoppløsning reduseres øyeblikkelig av dette.
0,8 vektsdeler acetylert 18,11-cyklohalvacetal av d,l-A<3->3,3-etylendioksy-lip-ok-sy-18,20-diokso-21- acetoksy-pregnen overheller man med 40 volumdeler 50 %'s vandig eddiksyre og oppvarmer under overledning av kvelstoff i 45 minutter på kokende vannbad. Etter avkjøling inndampes reaksjonsblandingen i vakuum under tilsetning av 20 volumdeler vann inntil et lite volum, deretter tilsettes vann på nytt og rystes ut med eter-metylenklorid (3:1). Ekstraktet som er vasket med iskold 0,1-N. natrium-karbonatoppløsning og vann og tørket med natriumsulfat inndampes og resten kromatograferes med 48 vektsdeler aluminiumoksyd med aktivitet II. De første eluater med benzol-petroleter (1:1) kastes. De siste samt de med benzol inneholder det acetylerte 18,11-cyklohalvacetal av d.l-A<4->
3,18,20-triokso-llp-oksy-21-acetoksy-pregnen (d,l-aldosteron-diacetat).
Av det ovenfor beskrevne diacetal lar d,l-aldosteronet seg fremstille som følger: En oppløsning av 0,0083 vektsdeler d,l-aldosteron-diacetat i 1,5 volumdeler metanol tilsettes 0,01 vektsdeler kaliumbikarbonat i 0,35 volumdeler vann og lar stå etter innsmeltning i vakuum 48 timer ved 20° C. Deretter befris for metanol i vakuum, den vandige rest rystes ut to ganger med hver gang 50 volumdeler kloroform-eter (1:3), kloroform-eteroppløsningen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det erholdte d,l-A<4->3, 18,20-triokso-lip,21-dioksypregnen henholdsvis dets 18,11-cyklohalvacetal (d,l-aldosteron) smelter etter omkrystallisasjon fra aceton-eter ved 180—182° C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som
følger:
I en Claisenfraksjoneringsapparatur overhelles 0,1933 vektsdeler (18 lip)-lakton av d,l-A<5->3,3-etylendioksy-lip-oksy-20-okso-pregnen-18-syre med 25 volumdeler av en 0,002-molar oppløsning av p-toluolsulfonsyre i reneste etylenglykol. Ved en badtemperatur på 80—90° C og et trykk på ca. 1 mm avdestilleres ca. 12 volumdeler etylenglykol i 5 timer. Ved for-bedring av vakuumet inndampes sluttelig reaksjonsblandingen til ca. 1 volumdel. Etter avkjøling tilsetter man metylenklorid, vasker metylenkloridoppløsningen 3 ganger med 0,02-N. natriumbikarbonat-oppløsning, 8 ganger med vann og tørker over natriumsulfat. Etter fordampning av oppløsningsmidlet i vakuum ved 40° C får man 0,2182 vektsdeler rå (18 11(3)-lakton av d,l-A<5->3,3; 20,20-bisetylendiok-sy-lip-oksy-pregnen-18-syre, som etter omkrystallisasjon fra metylenklorid-eter smelter ved 248 til 250,5° C.
0,0873 vektsdeler (18 ^lipj lakton av d,l-A<5->3,3; 20,20-bis-etylendioksy-lip-oksy-pregnen-18-syre oppløser man i 4,4 volumdeler over LiAlEU destillert tetrahydrofuran og tilsetter innen 15 minutter 0,45 volumdeler av en 0,226-molar oppløs-ning av LiAlHi i tetrahydrofuran. Etter at reaksjonsoppløsningen er rørt ennu i 3% time ved romtemperatur heller man den på en blanding av 2,1 volumdeler 1-molar Seignettesaltoppløsning, 0,81 volumdeler 0,5-normal vinsyreoppløsning og 4,4 vektsdeler is og fjerner tetrahydrofuranet ved hjelp av skånsom inndamping i vakuum. Det utfelte råprodukt opptar man i metylenklorid, vasker ekstraktet med 1-molar
.Seignettesaltoppløsning og vann, tørker den med natriumsulfat og inndamper i va-
kuum. Omkrystallisert fra metylenklorid-eter viser det erholdte 18,11-cyklohalvacetal avd,l-/\5-3,3; 20,20-bisetylendioksy-lip-oksy-18-okso-pregnen smeltepunktet 160— 164° C; i infrarødt absorpsjonsspektrum oppviser forbindelsen til forskjell fra utgangsstoffet ingen karbonylbånd.
Eksempel 4:
En oppløsning av 0,0895 vektsdeler av det i eksempel 3 beskrevne d,l-As<->3,3; 20, 20-bisetylendioksy-ll(3-oksy-18-okso-pregnen resp. dets 18,11-cyklohalvacetal i 0,84 volumdeler pyridin og 0,49 volumdeler acetanhydrid oppvarmes 2 timer til 60—65° C. Man inndamper dette med oljepumpe ved 25—30° C badtemperatur og befrir råproduktet for lettflyktige bestanddeler ved hjelp av flere gangers opptak i eter. Resten som krystalliserer av eter er det acetylerte 18,11-cyklohalvacetal av d,l-A<5->3,3; 20,20-bisetylen-dioksy-lip-oksy-18-okso-pregnen.
For ketalspaltning oppvarmes 0,0998 vektdeler av det acetylerte 18,11-cyklohalvacetal av d,l-A<5->3,3; 20,20-bis-etylendiok-sy-lip-oksy-18-okso-pregnen med 2,5 volumdeler 67 %' s eddiksyre i iy4 time i kvel-stoffatmosfære på kokende vannbad. Etter avkjøling avdestillerer man eddiksyren under tilsetning av vann i vakuum og ryster ut de vandige suspensjoner med metylen-klorid. Ekstraktet vaskes med 0,5-N. na-triumhydrogen-karbonatoppløsning og vann, tørkes med natriumsulfat, inndampes under tilsetning av eter i vakuum og resten skilles ved hjelp av fordelingskromatografi på cellulose. Som stasjonær fase tjener formamid, som mobil fase cyklohek-san-benzol-blariding (1 : 1). De første eluater består av et svakt polart, i ultrafiolett absorberende ledsagerstoff. Ved den videre elusjon følger deretter et likeledes i ultrafiolett absorberende stoff, som imidlertid til forskjell fra den første reduserer alkalisk sølvdiaminoppløsning.
Det er d,l-A<4->3,18,20-triokso-lip-oksypregnen resp. dets 18,11-cyklohalvacetal og krystalliserer fra fuktig eter som hydrat med smeltepunkt 163,5—172,5° C.
Det ovenfor beskrevne d,l-A<4->3,18,20-triokso-lip-oksy-pregnen resp. dets 18,11-cyklohalvacetal lar seg acetylere på den måte som er angitt i det første avsnitt i eksempel 3 og lar seg etter det som er be-I skrevet nedenfor, overføre til d,l-A<4->3,18, 20-triokso-lip-21- dioksy-pregnen henholdsvis dets 18,11-cyklohalvacetal (d,l-aldosteron).
Eksempel 5:
En oppløsning av 0,655 vektsdeler av den i eksempel 2 beskrevne (18 lip)-lakton av d,l-A<5->3,3-etylendioksy-lip-oksy-20-okso-pregnen-18-syre-21-oksalsyre-metyl-ester i 105 volumdeler av en metylenklorideter-blanding (1:3) rystes med 14 volumdeler 1-N. kaliumhydrok-sydoppløsning. Såsnart enol-kaliumsaltet som utskilles i fast form er gått fullstendig i oppløsning, skiller man lagene, uttrek-ker den vandige fase med 12,5 volumdeler metylenklorid-eter-blanding (1 : 3) og an-syrer den etter tilsetning av is med 2-molar fosforsyre. Den utfelte rå syre opptas i kloroform, ekstraktet vaskes med vann, tørkes og inndampes. Ved krystallisasjon fra metylenklorid får man det rene (18 lip)-lakton av d,l-A<5->3,3-etylen-dioksy-lip-oksy-20-okso-pregnen-18-syre-21-oksalosyre med smeltepunkt 188-190° C (dekomponering).
En ved 40° C tilberedt oppløsning av 0,0459 vektsdeler (18 lip)-lakton av d,l-A<5->3,3-etylendioksy-lip-oksy-20-okso-pregnen-18-syre-21-oksalosyre og 0,035 vektsdeler stryknin i 1,2 volumdeler metylenklorid tilsettes kokende aceton og fortrenger metylenkloridet ved avdestilla-sjon. Fra den til ca. 1 volumdel inndampete oppløsning utskiller strykninsaltet av (18
—_y lip)-laktonet av l-A<5->3,3-etylen-dioksy-lip-oksy-20-okso-pregnen-18-syre-21-oksalosyre seg med smeltepunkt 203— 204° C (dekomponering) og [ct]D = -47°
(c = 1,0 i metylenklorid) i nesten kvan-titativt utbytte. Strykninsaltet av d-syren forblir i moderluten.
En oppløsning av 0,0268 vektsdeler av strykninsaltet av (18 - > lip)-laktonet av l-A<5->3,3-etylendioksy-lip-oksy-20-okso-pregnen-18-syre-21-oksalosyre i 10 volumdeler metylenklorid rystes ved 0° C etter hverandre med 5 volumdeler 1,5-N. fosforsyre, tre ganger med hver gang 2,5 volumdeler 0,6-N. fosforsyre og flere ganger med isvann. Før vekkhellingen ekstraherer man de vandige uttrekk i rekkefølge i to videre skilletrakter med hver gang 2,5 volumdeler metylenklorid. Metylenklorid-oppløsningene slåes deretter sammen, tør-kes med natriumsulfat og inndampes. Man får således (18 _> lip)-laktonet av l-A<5->3,3-etylendioksy-lip-oksy-20-okso-pregnen-18-syre-21-oksalosyre som fargeløs mikrokrystallinsk rest.
En blanding av 0,0174 vektdeler rå (18 lip)-lakton av l-A<5->3,3-etylen-dioksy-lip-oksy-20-okso-pregnen-18-syre-21-oksalosyre, 0,170 vektdeler kaliumhydrogenkarbonat og 1,75 volumdeler vann oppvarmes under ofte omrystning 40 minutter på kokende vannbad, avkjøles deretter og det nøytrale reaksjonsprodukt opptas i metylenklorid-eterblanding (1 : 3). Ekstraktet vasker man med l-N.-kaliumhydrogen-karbonatoppløsning og vann, tørker det med natriumsulfat og inndamper. Fra eter får man (18 ll(5)-laktonet av 1-,/\<5->3,3-etylendioksy-lip-oksy-20-okso-pregnen-18-syre i fareløse glinsende små plater.
En oppløsning av 0,0200 vektdeler (18 _^ 11 P)- laktonet av l-A<5->3,3,-ety-lendioksy-lip-oksy-20-okso-pregnen-18-syre i 0,70 volumdeler tetrahydrofuran blandes med 0,35 volumdeler 3-N. vandig perklorsyre. Etter 4 timers henstand ved romtemperatur tilsetter man 2,1 volumdel 0,5-N. natriumhydrogenkarbonatoppløs-ning og avdestillerer tetrahydrofuranet under tilsetning av 1,05 volumdeler vann i vakuum. Den dannede suspensjon ryster man ut med metylenklorid-eter-blanding (1:3), vasker de sammenslåtte ekstrakter med 0,5-N. natriumhydrogenkarbonatopp-løsning og vann, tørker med natriumsulfat og inndamper oppløsningen. Fra resten får man ved omkrystallisasjon fra aceton og eter (18 -> lip)-laktonet av l-A<4->3, 20-diokso-lip-oksy-pregnen-18-syre med smeltepunkt 194—198° C og [a]D = -176°
(a = 1,0 i kloroform).
På fullstendig analog måte som ovenfor for strykninsaltet av (18 lip)-laktonet av l-A<5->3,3-etylendioksy-lip-ok-sy-20-okso-pregnen-18-syre-21-oksalosyre settes fra det diastereomere salt som blir tilbake i moderluten ved felling med stryknin d-oksalosyren i frihet, oksalosyreresten avspaltes ved behandling med kaliumhy-drogenkarbonatoppløsning i varmen og det erholdte ketal overføres ved hjelp av perklorsyre i vandig tetrahydrofuran til (18 lip)-laktonet av d-A<4->3,20-diok-so-lip-oksypregnen-18-syre med smeltepunkt 195—198° C og [a]D = + 178° (a = 0,95 i kloroform).
(18 _> lip)-laktonet av d-A<4->3, 20-diokso-lip-oksy-pregnen-18-syre lar seg ved oppvarming med metylenetyldioksolan i benzol ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet i det tredje avsnitt i eksempel 3 overføre til (18 -y lip)-laktonet av d-A<5->3,3-etylendioksy-lip-oksy-20-okso-pregnen-18-syre, hvilket i alle kjemiske egenskaper stemmer overens med det i eksempel 2 som utgangsstoff anvendte racemiske lakton. Ved omsetning ifølge det som er angitt i eksempel 2 utvinner man derav (18 _y lip)-lakton av d-A<4->3,20-
diokso-lip-oksy-21-acetoksy-pregnen-18-syre med smeltepunkt 198—200° C og [a]D = + 118° C (a = 0,61 i kloroform). Stoffet er identisk med den naturlige antipode som er tilberedt av d-aldosteron-21-monoace-tat ved oksydasjon med kromtrioksyd.
Claims (9)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av mettede eller umettede oksygenerte steroider med den generelle formel
hvori R, og R2 betyr frie eller funksjonelt avledede oksy- eller oksogrupper, Rs betyr en fri eller funksjonelt avledet oksygenert metylgruppe og R* betyr en fri eller forestret oksygruppe, som oppviser fysiolog-iske virkninger av typen binyrebarkhormo-ner eller er mellomprodukter til. fremstilling av stoffer med slik virkning, karakterisert ved at man omsetter mettede eller umettede pregnanforbindelser med den generelle formel hvor Ri, R2 og Rs har den ovenfor angitte betydning, med en oksalsyreester, behandler de erholdte 21-oksalsyreestere — eventuelt etter at de er adskilt i sine optiske antipoder — i form av deres enolsalter med halogen, underkaster de dannede 21-halogen-21-oksalosyreestere en syrespaltning, overfører de erholdte 21-halogenider til 21-estere- eller 21-oksyforbindelser og setter eventuelt funksjonelt avledede oksy-, okso-eller karboksylgrupper i frihet.
2. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at man som utgangsstoffer anvender 3-oksygenerte 20-okso-lip-oksy-pregnanforbindelser, hvis rest i 13-stilling foreligger som laktonisert karboksyl- eller laktonisert aldehydgruppe med lip-hy-droksylet.
3. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, ka- rakterisert ved at man som utgangsstoffer anvender (18 ^ 11 (5)-laktonet av A<4->3,20-diokso-ll(3-oksypregnen-18-syre eller et funksjonelt derivat.
4. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at man som utgangsstoff anvender (18 ^ 11(3)-laktonet av A<5->3,3-etylen-dioksy-20-okso-lip-oksy-pregnen-18-syre.
5. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at man som utgangsstoffer anvender A<4->3,18,20-triokso-ll(3- oksypregnen resp. dets 18,11-cyklohalvacetal eller et funksjonelt derivat.
6. Fremgangsmåte ifølge påstandene 1 og 5, karakterisert ved at man som utgangsstoff anvender A<5->3,3-etylendioksy-ll|3-oksy-18,20-diokso-pregnen henholdsvis dets 18,11-cyklohalvacetal.
7. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, ka
rakterisert ved at man som utgangsstoff
anvender A<5->3,3-etylendioksy-20-okso-ll p-18-dioksypregnen.
8. Fremgangsmåte ifølge påstandene 1 og 5, karakterisert ved at man som utgangsstoffer anvender acetylerte, benzoy-lerte eller benzylerte 18,11-cyklohalvacetaler av A5-3,3-etylendioksy-lip-oksy-18,20-diokso-pregnen.
9. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at man overfører erholdte racemiske 21-oksalosyreestere ved svak alkalisk hydrolyse til de frie 21-oksalosyrer, omsetter disse med en optisk aktiv base til Isalter, skiller de diastereoisomere komponenter og derav fremstiller antipodene av 21-oksalosyrer henholdsvis deres estere.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US468974A US3385849A (en) | 1965-07-01 | 1965-07-01 | Process for the preparation of 17beta-pregnanes from 17-oxo-steroids |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO125274B true NO125274B (no) | 1972-08-14 |
Family
ID=23861937
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO163727A NO125274B (no) | 1965-07-01 | 1966-06-30 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3385849A (no) |
| AT (1) | AT284351B (no) |
| BE (1) | BE683425A (no) |
| BR (1) | BR6680826D0 (no) |
| CH (1) | CH464913A (no) |
| DE (1) | DE1568766B2 (no) |
| DK (1) | DK117489B (no) |
| ES (1) | ES328558A1 (no) |
| FI (1) | FI44907C (no) |
| GB (1) | GB1097656A (no) |
| IL (1) | IL25890A (no) |
| NL (1) | NL6609126A (no) |
| NO (1) | NO125274B (no) |
| SE (1) | SE335978B (no) |
| YU (1) | YU31198B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5232917A (en) * | 1987-08-25 | 1993-08-03 | University Of Southern California | Methods, compositions, and compounds for allosteric modulation of the GABA receptor by members of the androstane and pregnane series |
| US5792757A (en) * | 1994-08-04 | 1998-08-11 | Pherin Pharmaceuticals | 19-nor-pregnane steroids as neurochemical initiators of change in human hypothalamic function |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3277123A (en) * | 1962-03-10 | 1966-10-04 | Shionogi & Co | 16beta-lower alkylthio-17beta-hydroxy-estren-3-one and production thereof |
| US3250793A (en) * | 1963-06-19 | 1966-05-10 | Merck & Co Inc | 17alpha-halogenated hydrocarbon derivatives of estra-4, 9-diene 3beta, 17-diols |
| US3194821A (en) * | 1963-12-30 | 1965-07-13 | Abbott Lab | 17alpha-substituted 17beta-hydroxyestrenes |
| US3280157A (en) * | 1965-10-22 | 1966-10-18 | Schering Corp | Peroxy steroids and methods for their manufacture |
-
1965
- 1965-07-01 US US468974A patent/US3385849A/en not_active Expired - Lifetime
-
1966
- 1966-06-01 IL IL25890A patent/IL25890A/xx unknown
- 1966-06-17 CH CH882766A patent/CH464913A/de unknown
- 1966-06-21 DE DE1568766A patent/DE1568766B2/de active Granted
- 1966-06-21 AT AT590366A patent/AT284351B/de not_active IP Right Cessation
- 1966-06-24 GB GB28469/66A patent/GB1097656A/en not_active Expired
- 1966-06-29 FI FI661737A patent/FI44907C/fi active
- 1966-06-30 BE BE683425D patent/BE683425A/xx unknown
- 1966-06-30 NL NL6609126A patent/NL6609126A/xx unknown
- 1966-06-30 ES ES0328558A patent/ES328558A1/es not_active Expired
- 1966-06-30 BR BR180826/66A patent/BR6680826D0/pt unknown
- 1966-06-30 NO NO163727A patent/NO125274B/no unknown
- 1966-07-01 DK DK340866AA patent/DK117489B/da unknown
- 1966-07-01 YU YU1254/66A patent/YU31198B/xx unknown
- 1966-07-01 SE SE09025/66A patent/SE335978B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK117489B (da) | 1970-05-04 |
| BR6680826D0 (pt) | 1973-12-26 |
| YU31198B (en) | 1973-02-28 |
| CH464913A (de) | 1968-11-15 |
| US3385849A (en) | 1968-05-28 |
| DE1568766A1 (de) | 1970-05-06 |
| DE1568766B2 (de) | 1975-06-05 |
| AT284351B (de) | 1970-09-10 |
| BE683425A (no) | 1966-12-30 |
| GB1097656A (en) | 1968-01-03 |
| FI44907B (no) | 1971-11-01 |
| SE335978B (no) | 1971-06-21 |
| NL6609126A (no) | 1967-01-02 |
| FI44907C (fi) | 1972-02-10 |
| ES328558A1 (es) | 1967-08-16 |
| IL25890A (en) | 1970-09-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Corey et al. | 2, 4-Dinitrobenzenesulfonylhydrazine, a useful reagent for the Eschenmoser. alpha.,. beta. cleavage of. alpha.,. beta.-epoxy ketones. Conformational control of halolactonization | |
| US2782211A (en) | Manufacture of dehydro compounds of the pregnane series | |
| Wintersteiner et al. | The Preparation and Properties of the 7-Epimeric Cholestanediols-3 (β), 7 | |
| NO143159B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av metylmetakrylat-alkylakrylatkopolymerer. | |
| NO125274B (no) | ||
| US2755289A (en) | Anhydro derivatives of 2, 4b-dimethyl-2-hydroxy-4, 7-dioxo-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6,7, 9, 10, 10a-dodecahydrophenanthrene-1-propionic acid | |
| US2904545A (en) | 21-diazo pregnenes | |
| US3133940A (en) | Process for the separation of delta-1, 4-3-keto steroid compounds from mixtures thereof with other 3-keto steroids | |
| FRIED et al. | STUDIES ON LACTONES RELATED TO THE CARDIAC AGLYCONES. VII. SYNTHESIS OF 3, 14-BISDESOXYTHEVETIGENIN AND OF 14-DESOXYTHEVETIGENIN | |
| US2948738A (en) | Steroids and process for making same | |
| US3644342A (en) | Ozonolysis of 2-hydroxy-3-oxo-delta 1 4 steroids | |
| NO129905B (no) | ||
| US2986567A (en) | New hydrophenanthrene compounds | |
| Bernstein et al. | Steroidal Cyclic Ketals. XIII. 1 The Conversion of 11-epi-Corticosterone into Corticosterone | |
| US3786068A (en) | Intermediate in the total synthesis of elenolic acid | |
| US2957868A (en) | delta18-etio cholenic acid esters | |
| US2479966A (en) | Ring-c unsaturated alpha-substituted side-chain steroid ketones and process | |
| Johnson et al. | Steroid Total Synthesis--Hydrochrysene Approach. XV. 1 Total Synthesis of Aldosterone | |
| US2140480A (en) | 3-keto-d-pentonic acid lactone and process for the manufacture of same | |
| BARBER et al. | Investigations on Steroids. XXXIII. Conversion of Strophanthidin into 19: 8-Lactone Analogs of Progesterone and Cortexone1, 2 | |
| US2404768A (en) | Alpha-substituted side-chain ketones of the cyclopentanopolyhydrophenanthrene series | |
| US2813107A (en) | Pregnane compounds and a process of making same | |
| AT216157B (de) | Verfahren zur Herstellung von oxigenierten Steroiden | |
| US2508471A (en) | Delta4, 5-3, 11-diketo-17, 20-dihydroxypregnanes and process | |
| US2958698A (en) | Process of producing 1-carboalkoxymethyl-2-acetonyl-2, 4beta-dimethyl-4-keto-dodecahydrophenanthrene 7-ketal |