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Verfahren zur Herstellung von oxigenierten Steroiden
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Wie daraus ersichtlich ist, sind Aldosteron und seine funktionellen Derivate 3, l1-dioxigenierte Pregnanverbindungen bzw. funktionelle Derivate davon, deren Rest in 13-Stellung eine freie bzw. funktio- nell abgewandelte Aldehydgruppe darstellt.
Es wurde nun gefunden, dass man in vorteilhafter Weise zu Steroiden mit einem freien oder funktionell abgewandelten Oxyacetylrest in 17-Stellung gelangen kann, wenn man A -3, 20-Dioxo-pregnen- verbindungen mit nachstehender Teilformel des Ringes C
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erhaltenen 21-Halogenide in die 21-Ester oder 21-Oxyverbindungen überführt.
Die Umsetzung mit Oxalsäureestern, z. B. einem Oxalsäurealkylester, wie -methyl-, -äthyl-, -pro- pyl-oder-benzylester, wird in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels durchgeführt. Als Kondensationsmittel eignen sich insbesondere Alkoholate, z. B. Natriummethylat, Natriumäthylat oder Kalium-tert.-butylat.
Erhaltene racemische 21-Oxalosäureester lassen sich in an sich bekannter Weise in ihre Antipoden spalten. Beispielsweise führt man sie hiezu durch gelinde alkalische Hydrolyse in die freien 21-Oxalosäuren über, setzt diese mit optisch aktiven Basen, wie Strychnin oder Brucin zu den entsprechenden Salzen um, trennt die diastereomeren Komponenten durch fraktionierte Kristallisation, setzt aus den Salzen die Antipoden der 21-Oxalosäuren in Freiheit und führt diese gegebenenfalls in ihre Ester über.
Die gebildeten Enolsalze der 21-Oxalosäureester werden mit Chlor, Brom oder Jod oder diese Halogene abgebenden Mitteln, z. B. N-Halogen-amiden oder-imiden behandelt. Besonders geeignet für diese Umsetzung ist Jod. Man arbeitet dabei zweckmässig in Gegenwart eines niederen aliphatischen Alkohols, wie Methanol oder Äthanol.
Zur Säurespaltung unterwirft man die 21-Halogen-21-oxalosäureester der Einwirkung eines alkalischen Mittels, z. B. eines Alkalimetallhydroxydes oder-alkoholates. Bei Anwesenheit weiterer Alkaliempfindlicher Gruppierungen im Molekül, z. B. eines (18 -- 11) -Laktons, oder 18, 11-Cyclohalbacetals, wird diese Spaltung vorteilhaft in wasserfreiem Medium mit annähernd äquimolaren Mengen eines Alkalimetallalkoholates, z. B. Natriummethylat oder - äthylat, vorgenommen. Eine schonende Aufarbeitungsweise besteht bei diesem Verfahrensschritt darin, dass man das Reaktionsgemisch statt in Wasser in eine wässerige Pufferlösung, z. B. in eine ein Moläquivalent Mononatriumphosphat enthaltende wässerige Lösung giesst.
Die 21-Halogenide lassen sich durch Umsetzung mit Salzen von organischen oder anorganischen Säuren, beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Trimethylessigsäure, Crotonsäure, Önanthsäure, Palmitinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, B-Cyclopentylpropionsäure oder Phosphorsäure in die entsprechenden 21-Ester verwandeln. Die so erhaltenen 21-Ester wie auch die 21-Halogenide können durch Hydrolyse, z. B. mit alkalischen Mitteln, beispielsweise mit Bicarbonaten, in die 21-Oxy-verbindungen übergeführt werden.
Die nach dem vorliegenden Verfahren erhältlichen Verbindungen sind gesättigte oder ungesättigte 3, 21-dioxigenierte, insbesondere 3, 11, 21-trioxigenierte 20-Oxo-pregnanderivate, deren Rest in 13-Stel- lung eine freie oder funktionell abgewandelte Aldehydgruppe oder einen darin überführbaren Rest darstellt, insbesondere 3, 21-dioxigenierte 20-Oxo-llss-oxy-pregnane, deren Rest in 13-Stellung als mit dem 118-Hydroxyl laktonisierte Carboxylgruppe vorliegt, z. B.
(18 --11) -Lakton der A4-3, 20-Dioxo- - llss, 21-dioxy-pregnen-18-säure und ihrer funktionellen Derivate, wie das (18- 11)-Lakton der A5-3, 3-Äthylendioxy-20-oxo-llss, 21-dioxy-pregnen-18-säure, ferner 3, 21-dioxygenierte 20-Oxo-llss-oxy- - pregnane, deren Rest in 13-Stellung eine Aldehydgruppe darstellt bzw. entsprechende 18, 11-Cyclohalb-
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ätherte 18, 11-Cyclohalbacetale, beispielsweise acetylierte, benzylierte, benzylierte 18, 11-Cyclohalb- acetale. Unter oxigenierten Verbindungen und ihren funktionellen Derivaten versteht man dabei solche, die freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppen enthalten, wie z. B.
Ester, Äther, Thioester, Thioäther, Thiol- und Thionester, Acetale, Mercaptale, Ketale, Enolderivate, wie Enolester, Enoläther oder Enamine, Hydrazone, Semicarbazone u. dgl.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel oder als Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung dienen.
Ausgangsstoffe für das Verfahren der vorliegenden Erfindung bilden 3-oxigenierte, insbesondere 3, 11-dioxigenierte racemische oder optisch aktive 20-Oxo-pregnanverbindungen, worunter ebenfalls Verbindungen der homo-und nor-Reihe verstanden seien, insbesondere 19-Nor-und/oder D-Homo-pregnanverbindungen, wobei die Acetylgruppe der letzteren sich folgerichtig in 17a-Stellung befindet. Die Ausgangsstoffe sind von beliebiger sterischer Konfiguration und enthalten an den Kohlenstoffatomen 3, und insbesondere 3 und 11, freie oder funktionell abgewandelte oder Oxogruppen und in 13-Stellung eine
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freie oder funktionell abgewandelte Aldehydgruppe oder einen darin überfahrbaren Rest, wie z.
B. eine freie oder funktioneli abgewandelte Carboxyl- oder Carbinolgruppe. So liegt z. B. der Rest in 13-Stellung als beispielsweise mit dem 118-Hydroxyl laktonisierte Carboxyl- oder laktolisierte Aldehydgruppe vor.
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B.5, 6-Stellung, eine Doppelbindung aufweisen. Die Ausgangsstoffe sind neu.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : Ein Gemisch von 1, 932 Gew.-Teilen (18- llss)-Lakton der d, 3-Äthylen¯ dioxy-llB-oxy-20-oxo-pregnen-18-säure in 90 Vol.-Teilen Benzol und 40 Vol.-Teilen einer unmittelbar zuvor bereiteten benzolischen Lösung, welche an Natriummethylat 0, 2normal und an Oxalsäuredimethylester 0,5molar ist, wird 16 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluss bei Raumtemperatur gerührt.. Man giesst hierauf auf 80 Vol.-Teile lmolare Natriumdthydrogenphosphatlösung und schüttelt mit ChloroformBenzolgemisch (1 : 1) aus. Der mit Wasser gewaschene und mit Natriumsulfat getrocknete Extrakt wird unter vermindertem Druck eingedampft und der vollständig kristallisierte Rückstand im Hochvakuum bei 400 von Oxalsäuredimethylester befreit.
Durch Umkristallisieren des Rohproduktes aus wasserfreiem Äther unter Verwendung von Methylenchlorid als Lösungsvermittler erhält man das (18-- 110)-Lakton des d, 1-A5-3, 3-Äthylendioxy-118-oxy-20-oxo-pregnen-18-säure-21-oxalosäuremethylesters in Nädelchen vom F = 199-2020 (Zers. ).
Zu einer auf 00 abgekühlten Suspension von 0,945 Gew.-Teilen (18) # 11ss)-Lakton des d,1-#5- -3,3-Äthylendioxy-11ss-oxy-20-oxo-pregnen-18-säure-21-oxalosäuremethylesters in 24, 0 Vol.-Teilen Methanol gibt man unter Feuchtigkeitsausschluss und Rühren 4,00 Vol. -Teile einer 0, 5n-methanolischen Natriummethylatlösung und versetzt, nachdem eine klare Lösung entstanden ist, innerhalb einer Minute zunächst mit 13, 5 Vol. -Teilen einer methanolischen 0, 15molaren Jodlösung und nach weiteren 15 Minuten langem Rühren mit einer zweiten Portion von 4, 00 Vol. -Teilen 0, 5n-methanolischer Natriummethylatlösung.
Das Gemisch wird alsdann noch 3 1/2 Stunden bei 00 gerührt und hierauf die Abscheidung des Jodketons durch Zugabe von 5, 0 Vol.-Teilen 0, 5molarer Natriumdihydrogenphosphatlösung und 40 Vol. Teilen 50% igem wässerigem Methanol vervollständigt. Die von der Mutterlauge abgenutschte, feinkristalline, farblose Substanz stellt das (18 # 11ss)-Lakton der d,1-#5-3,3-Äthylendioxy-11ss-oxy-20-oxo0- - 21-jod-pregnen-18-säure dar ; sie wird zweckmässig ohne weitere Reinigung der folgenden Umsetzung mit Kaliumacetat unterworfen.
Das erhaltene kristallisierte (18 118) -Lakton der d,1-#5-3,3-Äthylendioxy-11ss-oxo-20-oxo- - 21-jod-pregnen-18-säure wird unter Nachspülen mit 60 Vol. -Teilen Aceton zu frisch aus 5, 01 Gew.- Teilen Kaliumhydrogencarbonat und 3, 00 Vol.-Teilen Eisessig bereitetem Kaliumacetat gegeben und das Ganze eine Stunde in Stickstoffatmosphäre auf dem Wasserbad gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Hauptmenge des Acetons durch Eindampfen im Vakuum entfernt, dem Rückstand Wasser zugesetzt und hierauf mit Äther-Methylenchlorid (3 : 1) extrahiert. Die mit O. ln-Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschenen Auszüge werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Man übergiesst den Rückstand mit 25 Vol.-Teilen Benzol und erwärmt drei Minuten zum Sieden. Beim Eindampfen im Vakuum erhält man einen kristallinen Rückstand. Er stellt das rohe (18 llss)-Laktonderd, l-A - -3,3-Äthylendioxy-11ss-oxy-20-oxo-21-acetoxy-pregnen-18-säure dar. Die Substanz ist vollständig halogenfrei ; alkalische Silberdiamminlösung wird von ihr augenblicklich reduziert. Zur Reinigung wird das Rohprodukt in Benzol gelöst und an 45 Gew.-Teilen Silikagel chromatographiert. Die mit Benzol und Benzol-Essigester-Gemischen (95 : 5 und 90 : 10) eluierten Fraktionen enthalten nur Verunreinigungen, während aus den mit Benzol-Essigester (75 : 25) erhaltenen Fraktion durch Kristallisation aus Aceton das reine Lakton vom F 231-2330 gewonnen wird.
0,793 Gew.-Teils rohes (18#11ss)-Lakton der d, l- -3, 3-Athylendioxy-llB-oxy-20-oxo- - 21-acetoxy-pregnen-18-säure übergiesst man mit 40 Vol. -Teilen 50"/0iger wässeriger Essigsäure und erwärmt unter Überleiten von Stickstoff 45 Minuten auf dem siedenden Wasserbad. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch im Vakuum unter Zusatz von 20 Vol.-Teilen Wasser bis auf ein kleines Volumen eingedampft, alsdann erneut Wasser zugegeben und mit Äther-Methylenchlorid-Gemisch (3 : 1) ausgeschüttelt. Der mit eiskalter 0, 5n-Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschene und mit Natriumsulfat getrocknete Extrakt wird eingedampft und der fast vollständig kristallisierte Rückstand einer Verteilungschromatographie an Cellulose unterworfen.
Als stationäre Phase dient Formamid, als mobile Phase Cyclohexan-Benzol-Gemisch (1 : 1). Die ersten Eluate bestehen aus schwach polaren, im Ultraviolett absorbierenden Verunreinigungen. Bei der weiteren Elution folgt zunächst eine untergeordnete Menge
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- llB) -Lakton0, 1023 Gew.-Teile (18---llss)-Lakton der d, l-A5-3, 3j20, 20-Bisäthylendioxy-llB-oxy-pregnen- - 18-säure löst man in 6,4 Vol.-Teilen über LiAlH4 destilliertem Tetrahydrofuran (Stickstoffatmosphäre) und gibt innerhalb 15 Minuten 2,65 Vol. -Teile einer 0, 23molaren Lösung von LiAlH4 in Tetrahydrofuran zu. Anschliessend wird die Reaktionslösung noch 3 3/4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch in eine Mischung von 12 Vol.-Teilen einer lmolaren Seignettesalzlösung und 12 Gew.-Teilen Eis gegossen und im Vakuum bei einer Badtemperatur von 400 auf etwa 12 Vol.-Teile eingeengt.
Dann extrahiert man mit Äther-Methylenchlorid (3 : 1), wäscht mit lmolarer Seignettesalzlösung und Wasser und verdampft die getrockneten Lösungsmittel im Vakuum bei einer Badtemperatur von 400, wobei man das d,1-#5-3,3;20,20-Bisäthylendioxy-11ss-oxy-18-oxo-pregnen bzw. dessen 18,11-Cyclohalbacetal erhält, das im I.R.-Absorptionsspektrum keine y-Laktonbande mehr zeigt.
DurchKetalspaltunganalogdenAngaben in Beispiel 1 gewinnt man das d, l-A 4 -3, 18, 20-Trioxo-llB-oxy-
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Dann wird in reinem Äther gelöst, mehrmals mit 1,5 Vol.-Teilen kalter, verdünnter Salzsäure, Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man an 1,2 Gew.-Teilen Aluminiumoxyd der Aktivität II. Die ersten Eluate mit Benzol-Petroläther (1 : 5) werden verworfen, die letzten sowie diejenigen mit Benzol enthalten das acetylierte 18, 11-Cyclohalbacetal des d, 1-#5-3,3;20,20-Bisäthylendioxy-11ss0-oxy-18-oxo- pregnens.
Die Ketalspaltung und die Aufarbeitung wird in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt. Als Umsetzungsprodukt wird das acetylierte 18, 11-Cyclohalbacetal des d, 1-A'*-3, 18, 20-Trioxo- -llss-oxy-pregnens isoliert, das zur Monoketalisierung in 3-Stellung wie folgt weiter behandelt wird.
Aus einer Lösung von 1 Gew.-Teil des acetylierten 18, 11-Cyclohalbacetals des d, l-A-4. -3, 18, 20-Tri- oxo-llB-oxy-pregnens in 74 Vol.-Teilen absolutem thiophenfreiem Benzol und 37 Vol.-Teilen über Lithiumaluminiumhydrid destilliertem Methyläthyl-dioxolan werden im Stickstoffstrom 19 Vol.-Teile Lösungsmittel abdestilliert. Darauf versetzt man mit einer heissen Lösung von 0, 11 Gew.-Teilen p-Toluolsulfosäure in 85 Vol.-Teilen Benzol, welche durch Abdestillieren von einigen Vol.-Teilen Benzol und Ersetzen des abdestillierten Benzols durch trockenes, frisches Benzol getrocknet wurde.
Innerhalb vier
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durch langsame Zugabe von 46 Vol.-Teilen absolutem Benzol, dann einer Mischung von 21,5 Vol.-Teilen über Lithiumaluminiumhydrid destilliertem Methyläthyl-dioxolan und 24, 5 Vol.-Teilen Benzol und endlich von nochmals 46 Vol.-Teilen Benzol konstant gehalten wird. Darauf wird der Kolbeninhalt abgekühlt und auf 40 Vol.-Teile verdünnte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Nach zweimaligem Aus-
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gangsmaterial.
Ein Gemisch von 0, 96 Gew. -Teilen des acetylierten 18, 11-Cyclohalbacetals des d, l-A5-3, 3-Äthy- lendioxy-ll B-oxy-18, 20-dioxo-pregnens in 45 Vol.-Teilen Benzol und 20 Vol.-Teilen einer frisch bereiteten benzolischen Lösung, welche an Natriummethylat 0, 2normal und an Oxalsäuredimethylester 0, 5molar ist, wird 18 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluss bei Raumtemperatur gerührt. Man giesst hierauf auf 40 Vol.-Teile lmolare Natriumdihydrogenphosphatlösung und schüttelt mit Chloroform-BenzolGemisch (1 : 1) aus. Der mit Wasser gewaschene und mit Natriumsulfat getrocknete Extrakt wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum bei 400 von Oxalsäuredimethylester befreit.
Durch Umkristallisieren des Rohproduktes aus wasserfreiem Äther unter Werwendung von Methylenchlorid als Lösungsvermittler erhält man das acetylierte 18, 11-Cyclohalbacetal des d, l-A-3, 3-Äthy-
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Teilen Methanol gibt man unter Feuchtigkeitsausschluss und Rühren 4 Vol.-Teile einer 0,5n-methanoli- schen Natriummethylatlösung und versetzt, nachdem eine klare Lösung entstanden ist, innerhalb einer
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Minute zunächst mit 13,5 Vol. -Teilen einer methanolischen 0, 15molaren Jodlösung und nach weiteren 15 Minuten langem Rühren mit einer zweiten Portion von 4 Vol. -Teilen 0, 5n-methanolischer Natriummethylatlösung.
Das Gemisch wird alsdann noch 3 1/2 Stunden bei 00 gerührt und hierauf die Abscheidung des Jodketons durch Zugabe von 5,0 Vol.-Teilen 0, 5molarer Natriumdihydrogenphosphatlösung und
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genden Umsetzung mit Kaliumacetat unterworfen.
Das erhaltene acetylierte 18, 11-Cyclohalbacetal des d, l-A -3, 3-Äthylendioxy-llss-oxy-18, 20-di- oxo-21-jod-pregnens wird unter Nachspülen mit 60 Vol.-Teilen Aceton zu frisch aus 5 Gew.-Teilen Kaliumhydrogencarbonat und 3 Vol.-Teilen Eisessig bereitetem Kaliumacetat gegeben und eine Stunde in Stickstoffatmosphäre auf dem Wasserbad gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Hauptmenge des Acetons durch Eindampfen im Vakuum entfernt, dem Rückstand Wasser zugesetzt und hierauf mit Äther-Methylenchlorid (3 : 1) extrahiert. Die mit 0,1n-natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschenen Auszüge werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand stellt das acetylierte 18, 11-Cyclohalbacetal des d, l-A-3, 3-Äthylen-dioxy-llss-oxy-18, 20-dioxo-21-acetoxy-pregnens (d, 1-Aldosteron- -diacetat-3-ketal) dar. Die Substanz ist vollständig halogenfrei ; alkalische Silberdiamminlösung wird von ihr augenblicklich reduziert.
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unter Überleiten von Stickstoff 45 Minuten auf dem siedenden Wasserbad. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch im Vakuum unter Zusatz von 20 Vol.-Teilen Wasser bis auf ein kleines Volumen eingedampft, alsdann erneut Wasser zugegeben und mit Äther-Methylenchlorid-Gemisch (3 : 1) ausgeschüttelt.
Der mit eiskalter 0, 5n-Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschene und mit Natriumsulfat getrocknete Extrakt wird eingedampft und der Rückstand an 48 Gew.-Teilen Aluminiumoxyd der Aktivität II chromatographiert. Die ersten Eluate mit Benzol-Petroläther (1 : 1) werden verworfen ; die letzten sowie diejenigen mit Benzol enthalten das acetylierte 18, 11-Cyclohalbacetal des d,1-#4-3,18,20-Trioxo- 11ss-oxy-21-acetoxy-pregnens (3,1-Aldosteron-diacetar).
Aus dem oben beschriebenen Diacetat lässt sich das d. l-AIdosteron wie folgt gewinnen : Zu einer Lösung von 0,0083 Gew.-Teilen d,1-Aldeosteron-diacetat in 1,5 Vol.-Teilen Methanol gibt man 0,01 Gew.Teil Kaliumbicarbonat in 0, 35 Vol.-Teilen Wasser und lässt nach dem Einschmelzen im Vakuum 48 Stunden bei 200 stehen. Alsdann wird im Vakuum vom Methanol befreit, der wässerige Rückstand zweimal mit je 50 Vol.-Teilen Chloroform-Äther (l. : 3) ausgeschüttelt, die Chloroform-Ätherlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Das erhaltene d, 1-A4-3, 18, 20-Tri- oxo-llB, 21-dioxy-pregnen bzw. dessen 18, 11-Cyclohalbacetal (d, l-Aldosteron) schmilzt nach Umlösen aus Aceton-Äther bei 180-1820.
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über LiAlH4 destilliertem Tetrahydrofuran und gibt innerhalb von 15 Minuten 0, 45 Vol.-Teile einer 0, 226molaren Lösung von LiAlH. in Tetrahydrofuran zu. Nachdem die Reaktionslösung noch weitere 3 3/4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, giesst man sie auf ein Gemisch von 2,1 Vol.-Teillen lmolarer Seignettesalzlösung, 0,81 Vol.-Teilen 0,5n-Weinsäurelösung und 4, 4 Gew.-Teilen Eis und entfernt das Tetrahydrofuran durch schonendes Einengen im Vakuum.
Das ausgefallene Rohprodukt nimmt man in Methylenchlorid auf, wäscht den Extrakt mit lmolarer Seignettesalzlösung und Wasser, trocknet ihn mit Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Aus Methylenchlorid-Äther umkristallistert zeigt das erhaltene 18, 11-Cyclohalbacetal des d,1-#5-3,3;20,20-Bisäthylendioxy-11ss-oxy-18-oxo-pregnens den F 160-1640 ; im I. R.-Absorptionsspektrum weist die Verbindung im Unterschied zum Ausgangsstoff keine Carbonylbande auf.
Beispiel 5 : Eine Lösung von 0, 0895 Gew.-Teilen des in Beispiel 4 beschriebenen d, 1-ll5- -3,3,;20,20-Bisäthylendioxy-11ss-oxy-18-oxo-pregnens bzw. dessen 18, 11-Cyclohalbacetals in 0, 84 Vol.- Teilen Pyridin und 0, 49 Vol.-Teilen Acetanhydrid wird zwei Stunden auf 60-650 erwärmt. Man dampft hierauf an der Ölpumpe bei 25-30 Badtemperatur ein und befreit das Rohprodukt von leichtflüchtigen Anteilen durch mehrfaches Aufnehmen in Äther. Der aus Äther kristallisierende Rückstand stellt das
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11-Cyclohalbacetal-3,3;20,20-Bisäthylendioxy-11ss-oxy-18-oxo-pregnens mit 2, 5 Vol.-Teilen 6Woiger Essigsäure 11/4 Stunden in Stickstoffatmosphäre auf dem siedenden Wasserbad erwärmt.
Nach dem Abkühlen destilliert man
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Fällung mitStrychnin in der Mutterlauge verbleibenden diastereomeren Salz die d-Oxalosäure in Freiheit gesetzt, durch Behandeln mit Kaliumhydrogencarbonatlösung in der Wärme der Oxalosäurerest abgespalten und das erhaltene Ketal mittels Perchlorsäure in wässerigem Tetrahydrofuran in das (18- llss)-Lak- ton der d-#4-3,20-Dioxo-11ss-oxy-pregnen-18-säure vom F 195-1980 und [a. ]D=+1780 (c = 0, 95 in Chloroform) übergeführt.
Das (18 llB) -Lakton der d-#4-3,20-Dioxo-11ss-oxy-pregnen-18-säure lässt sich durch Erwärmen mitMethyläthyl-dioxolan in Benzol nachdem imdrittenAbschnitt des Beispieles 3 beschriebenen Verfahren in das (18 - llB) -Lakton der d-#5-3,3-Äthylendioxy-11ss-oxy-20-oxo-pregnen-18-säure überfüh- ren, welches in allen chemischen Eigenschaften mit dem in Beispiel 1 als Ausgangsstoff verwendeten
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;PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von oxigenierten Steroiden mit einem freien oder funktionell abgewandelten Oxyacetylrest in 17-Stellung, dadurch gekennzeichnet, dass man #4-3,20-Dioxo-pregnenverbin- dungen mit der nachstehenden Teilformel des Ringes C
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worin X eine Oxogruppe oder die Gruppierung bedeutet, oder ihre funktionellen Derivate mit einem Oxalsäureester umsetzt, die erhaltenen 21-Oxalo- säureesterinFormihrer Enolsalze mit einem Halogen behandelt, die entstandenen 21-Halogen-21-oxalo- säureester einer Säurespaltung unterwirft und die erhaltenen 21-Halogenide in die 21-Ester oder 21-Oxy- verbindungen überführt.