<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von gesättigten oder ungesättigten oxigenierten Steroiden
In der österr. Patentschrift Nr. 191086 wird die Isolierung und Reindarstellung einer neuen, biologisch hochwirksamen, Aldosteron genannten Verbindung aus Nebennieren beschrieben. Die belgische Patentschrift Nr. 531784 enthält die Beschreibung von funktionellen Derivaten des Aldosterons. Dabei hat es sich gezeigt, dass dieses zwei Hydroxylgruppen aufweist, von denen sich die eine leichter als die andere verestern lässt.
Auf Grund der im nachstehenden Formelschema beschriebenen Reaktionen konnte nun die Konstitution des Aldosterons aufgeklärt werden :
EMI1.1
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
<Desc/Clms Page number 3>
Auf Grund der oben angegebenen Abbaureaktionen kommen dem Aldosteron die folgenden, miteinander offenbar im Gleichgewicht stehenden Formeln zu :
EMI3.1
Wie daraus ersichtlich ist, sind Aldosteron und seine funktionellen Derivate 3, 11-dioxigenierte Pregnanverbindungen bzw. funktionelle Derivate davon, deren Rest in 13-Stellung eine freie bzw. funktionell abgewandelte Aldehydgruppe darstellt. Die Konstitution von Aldosteron konnte ferner auf Grund des nachstehenden Verfahrens zur Herstellung solcher Verbindungen und einiger derer Abbauprodukte gemäss obenstehendem Schema bewiesen werden.
Gemäss vorliegender Erfindung werden gesättigte oder ungesättigte oxigenierte Steroide der allgemeinen Formel
EMI3.2
EMI3.3
ten oder ungesättigten Ätiosäuren der allgemeinen Formel
EMI3.4
in welcher R'und R. funktionell abgewandelte Oxy- oder freie oder funktionell abgewandelte Oxogrup- pen, R, eine funktionell abgewandelte oxigenierte Methylgruppe und Hal ein Halogenatom bedeuten, mit Diazomethan umsetzt, die erhaltenen Diazoketone mit einer Säure behandelt und gegebenenfalls funktionell abgewandelte Oxy-, Oxo-oder Carboxylgruppen in freie Gruppen überführt.
Eine oxigenierte Methylgruppe ist eine Carbinol-, Aldehyd- oder Carboxylgruppe. Unter Verbindungen mit funktionell abgewandelten Oxy-, Oxo- oder Carboxygruppen versteht man z. B. Ester, Thioester, Äther, Enolester, Enoläther, Thioäther, Acetale, Ketale, Mercaptale, Laktone, Cyclohalbacetale, Thiol- und Thionester oder Enamine, Hydrazone, Semicarbazone u. dgl. In den Ausgangsstoffen kann eine Aldehyd- bzw. Carboxylgruppe in 13-Stellung mit einer Oxygruppe in ll-Stellung acetalisiert bzw. laktonisiert sein. Doppelbindungen können z. B. in 4, 5- oder 5, 6-Stellung vorhanden sein. Es können sowohl racemische wie optische aktive Verbindungen verwendet werden.
<Desc/Clms Page number 4>
Die Ausgangsstoffe sind neu. Sie lassen sich z. B. nach dem Verfahren der belgischen Patentschrift Nr. 534867 und Überführung der Ätiosäuren, in denen die substituierenden Gruppen nötigenfalls teilweise funktionell abgewandelt sind, in die Säurechloride nach bekannten Methoden, z. B. durch Umsetzung mit Oxalylchlorid, erhalten.
Die Umsetzung der Ausgangsstoffe mit Diazomethan geschieht mit einem Überschuss an letzterem, wobei man unter Halogenwasserstoffabspaltung die Diazoketone erhält.
Die erhaltenen Diazoketone können entweder in rohem Zustand oder nach Abtrennung und Reinigung mit hydrolysierenden Mitteln, beispielsweise mit Wasser oder verdünnten Säuren, wie z. B. Schwefelsäure oder Jodwasserstoffsäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure oder Toluolsulfonsäure, behandelt werden, wobei Oxyketone entstehen. Ester der Oxyketone lassen sich durch Umsetzung der Diazoketone i. nit wasserarmen organischen oder anorganischen Säuren, beispielsweise mit Essigsäure, ferner auch mit Propionsäure, Buttersäure, Trimethylessigsäure, Crotonsäure, Oenanthsäure, Palmitinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Borsäure gewinnen.
Die verfahrensgemässe Umsetzung der Ausgangsstoffe mit Diazomethan und die Verwandlung des Diazoketons in die Verfahrensprodukte kann durch folgendes Formelschema veranschaulicht werden :
EMI4.1
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
Die verfahrensmässige Überführung funktionell. abgewandelter Oxy-, Carboxy- und Oxogruppen in freie Gruppen kann nach an sich bekannten Methoden ausgeführt werden. So lassen sich z. B. Ketale und Acetale, u. zw. offenkettige wie cyclische, z. B. Äthylenketale, durch Behandlung mit Mineralsäuren oder Sulfonsäuren bei Zimmertemperatur, vorteilhaft in Gegenwart eines Ketons, wie Aceton oder Brenztraubensäure, oder auch durch gelindes Erwärmen mit verdünnter Essigsäure spalten.
Unter denselben sauren Bedingungen werden auch Enoläther oder Tetrahydropyranyläther gespalten. Benzyläther können ausserdem leicht mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Palladium auf Trägersubstanzen, wie Tierkohle oder Erdalkalicarbonaten, gespalten werden.
Die erhaltenen Pregnanverbindungen sind gesättigte oder ungesättigte 18-oxigenierte 20-Oxo- - 21-oxypregnane oder deren 21-Ester, welche entweder selber physiologisch wirksam sind oder sich in physiologisch wirksame Verbindungen überführen lassen. Sie können daher als Heilmittel oder als Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung dienen. Die Verfahrensprodukte können etwa folgendermassen weiter umgewandelt werden : Ist in 13-Stellung ein in eine freie oder funktionell abgewandelte Aldehydgruppe Uberftihrbarer Rest, wie eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxyl-, besonders Lacton-, oder Carbinolgruppe vorhanden, so kann man die seiner Art angemessenen Mittel, wie z. B. Reduktionsmittel oder Oxydationsmittel, einwirken lassen.
So werden beispielsweise 18, ll-Lactone gemäss dem Verfahren der deutschen Patentschrift Nr. 1018862 in 11-0xyaldehyde bzw. ihre Cyclohalbacetale oder 11, 18-Diole übergeführt.
Die Überführung von freien Oxygruppen in Oxogruppen erfolgt z. B. durch oxydierende Mittel, wie Chromsäure in Eisessig, oder. durch dehydrierende Mittel, wie Erhitzen mit Kupferpulver, Einwirkung von Metallalkoholaten oder -phenolaten in Gegenwart von Ketonen, wie Aceton oder Cyclohexanon.
Muss eine Doppelbindung in 4, 5-Stellung eingeführt werden, so kann dies in üblicher Weise, z. B. durch Halogenierung und nachträgliche Halogenwasserstoffabspaltung, geschehen.
Erhaltene Racemate lassen sich auf beliebiger Stufe nach an sich bekannten Methoden in ihre Antipoden spalten.
Die Erfindung wird durch das nachfolgende Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in
EMI5.2
eingedampft, der Rückstand in 20 cms absolutem Benzol aufgenommen und vom unlöslichen Niederschlag abgenutscht. Das Filtrat trägt man in 26,5 cm* eiskalte trockene 0,33-molare ätherische Diazomethanlösung ein, lässt anschliessend 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen und dampft hierauf im Vakuum ein. Man erhält rohes A5-3, 18-Bis-äthylendioxy-llB -trifluoracetoxy-20-keto-21-diazo-pregnen.
Das so bereitete Diazoketon wird in 30 ems Methanol gelöst, mit 0, 800 g Kaliumcarbonat in 12 cm* Wasser versetzt und im Vakuum eingeschmolzen 22 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man verdünnt alsdann mit Wasser, entfernt das Methanol im Vakuum und schüttelt die zurückbleibende Suspension mit Äther-Chloroform (3 : 1) aus. Die mit Wasser gewaschene und mit Natriumsulfat getrockne-
EMI5.3
Lösung- pregnen.
Die erhaltene freie llss-Oxyverbindung wird mit 4 cm Eisessig 30 Minuten auf 1000 erhitzt, wonach die Stickstoffabspaltung beendet ist. Man dampft jetzt im Vakuum ein, löst den Rückstand in 120 cm* Aceton, gibt 0, 076 g p-Toluolsulfosäure zu und rührt in Stickstoffatmosphäre 24 Stunden bei Raumtemperatur. Das in Eiswasser abgekühlte Reaktionsgemisch versetzt man mit 4,0 cm* 0, 1 n-Natriumcarbonat
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
30 cmsÄther-Chloroform. (3 : 1) ausgeschüttelt, der Extrakt mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in Benzol und chromatographiert an einer unter Benzol bereiteten Säule von 15 g Aluminiumoxyd.
Als Elutionsmittel verwendet man Benzol, Benzol- Äther (3 : 1), Äther, Äther-Essigester (9 : 1) und Essigester. Die letzten mit Äther, als auch die mit
EMI6.2
und lässt nach dem Einschmelzen im Vakuum 36 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Alsdann wird das Methanol im Vakuum abdestilliert und der wässerige Rückstand erschöpfend mit Äther-Chloroform (3 : 1)
EMI6.3
pregnen) bzw. dessen 18, 11-Halbacetal vom F. = 165 - 1690.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von gesättigten oder ungesättigten oxigenierten Steroiden der allgemeinen Formel
EMI6.4
EMI6.5
EMI6.6
tionell abgewandelte oxigenierte Methylgruppe und R4 eine freie oder veresterte Oxygruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man Halogenide von gesättigten oder ungesättigten Ätiosäuren der allgemeinen Formel
EMI6.7
in welcher R', R. funktionell abgewandelte Oxy- oder freie oder funktionell abgewandelte Oxogruppen, R ; eine funktionell abgewandelte oxigenierte Methylgruppe und Hal ein Halogenatom bedeuten, mit Diazomethan umsetzt, die erhaltenen Diazoketone mit einer Säure behandelt und gegebenenfalls funktionell abgewandelte Oxy-, Oxo- oder Carboxylgruppen in freie Gruppen überführt.