DE977228C - Verfahren zur Herstellung von neuen, niedrig schmelzenden Estern von Steroidhormonen - Google Patents

Description

(WiGBl. S. 175)

AUSGEGEBEN AM 8. JULI 1965

Sch 16876 IVb/12

Schering A. G., Berlin

von Steroidhormonen

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen niedrig schmelzenden Estern von Steroidhormonen.

Von den Erfindern des vorliegenden Verfahrens ist unlängst bereits ein Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Injektionspräparate von Steroidhormonen, welche zur Anlegung von Hormondepots im Organismus geeignet sind, vorgeschlagen worden. Nach diesem Verfahren werden Injektionspräparate dadurch gewonnen, daß nach an sich bekannten Methoden niedrig schmelzende Gemische von Hormonderivaten hergestellt oder Hormonderivate miteinander gemischt oder Hormonderivaten kleine Mengen von Zusätzen, welche den Schmelzpunkt herabsetzen, zugefügt werden. Die so hergestellten Gemische können in geschmolzenem Zustand ohne Wärmeschädigung des Zellgewebes injiziert werden.

Bei dem genannten Verfahren werden bevorzugt Hormonderivate verwendet, welche bereits an sich einen verhältnismäßig niedrigen Schmelzpunkt haben, da aus niedrig schmelzenden Einzelkomponenten besonders leicht tiefschmelzende Gemische gewonnen werden können. Auch bei Zusatz schmelz-

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punkteriiiedrigehder Stoffe bringt die Anwendung von besonders tiefschmelzenden Hormonderivaten Vorteile mit sich, weil der Anteil der Zusatzstoffe niedrig gehalten werden kann. · ---Jl -Es wurden nun in gewissen Estern von Steroid- :" hormonen Verbindungen gefunden, die zufolge ihres niedrigen Schmelzpunktes zur Herstellung von Schmelzgemischen von Hormonderivaten gemäß dem erwähnten Verfahren besonders geeignet ίο sind. Eine Anzahl dieser neuen Steroidester besitzt so niedrige Schmelzpunkte, daß reine Schmelzen dieser Verbindungen unter Vermeidung von Gewebeschädigungen direkt injiziert werden können. Die neuen Steroidhormonester werden erfindungsgemäß dadurch erhalten, daß man die Steroidhormone Testosteron, Desoxycorticosteron und 17-Äthinylöstradiol mit Verbindungen, welche Reste aliphatischer Carbonsäuren mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen enthalten, in an sich bekannter Weise umsetzt, so daß niedrig schmelzende Ester der Steroidhormone gewonnen werden.

Nach dem bisherigen Stand der Technik war die Injektion von Schmelzen von Steroidhormonen undurchführbar, da die bisher bekannten Hormone und deren Derivate im nichtkristallinen Zustand . bei Zimmertemperatur durchweg zähe Harze sind. Durch die direkte Verwendung von Schmelzen der Steroidhormonester bei der Injektion gelingt" es, Injektionspräparate von bisher nicht gekannter hoher Konzentration und Wirksamkeit zu schaffen. Die neuen Steroidhormonester mit erfindungs- _ ₌._gemäß niedrigen Schmelzpunkten sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt:

Hormonester Schmelzpunkt

Testosteroncapronat 44,5 bis 46⁰ C

Testosteronönanthat. .».-......,.. 36 bis 37,5⁰C

Testosteroncaprylat 44 bis 45⁰C

Desoxycorticosteroncaprylat .... 63 bis 63,5° C

Desoxycorticosteronönanthat .... 51 bis 5.5° C

17-Äthinylöstradiolmonocapronat 71 bis 72⁰C

17-Äthinylöstradiolönanthat 67 bis 68° C

17-Äthinylöstradiolmonocaprylat 57 bis 58⁰ C

Beispiel 1

Herstellung von Testosteroncapronat

Eine Mischung von 10 g Testosteron, 40 ecm Pyridin und 20 ecm Capronsäureanhydrid wird 1V2 Stunden auf 125⁰ C erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird unter Rühren und Kühlen mit Wasser zersetzt. Nach längerem Stehen bei Temperaturen unterhalb der Raumtemperatur wird ausgeäthert und die ätherische Lösung nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure, Wasser, 5%iger Natronlauge und wieder mit Wasser gewaschen. Der beim Eindampfen der getrockneten Ätherlösung verbleibende Rohester schmilzt nach wiederholtetn Umkristallisieren aus Pehtan bei 44,5 bis 46⁰C.

- Beispiel 2 Herstellung von Testosteronönanthat

Bei der analogen Umsetzung und Aufarbeitung erhält man unter Verwendung von önanthsäureanhydrid Testosteronönanthat vom F. 36 bis 37,5° C.

Beispiel 3

Herstellung von Testosteroncaprylat

In gleicher Weise erhält man aus Testosteron und Caprylsäureanhydrid Testosteroncaprylat vom F. 44 bis 45° C.

Beispiel 4

In analoger Weise, wie im- Beispiel 1 angegeben, verfährt man bei der Herstellung von Estern des Desoxycorticosterons, beispielsweise des Caprylats (F. 63 bis 63,5⁰C).

Die Herstellung dieser Ester kann noch in folgender Weise durchgeführt werden:

a) Herstellung von Pregnen-(5)-diol-(3,2i)-on-(2o)-cäprylat-(2i) aus 21-Diazo-pregnenolon

1,72 g 2i-Diazo-pregnenql-{3)-on-(2o) werden in 12 ecm Caprylsäure unter langsamem Erwärmen auf 90⁰ C gelöst und 20 Minuten bei dieser Temperatur belassen, bis die Stickstoffentwicklung beendet ist. Die Caprylsäure wird dann im Vakuum bei 135⁰C abdestilliert. Nach dem Umkristallisieren aus Hexan bleiben 1,65 g. Dieses Produkt wird in Chloroform über eine kleine Al₂O₃-Säule gereinigt, mit NaHCO₃-Lösung und Wasser ausgeschüttelt und aus Hexan umkristallisiert. Das entstandene Pregnendiol-on^aprylat hat einen F. von 75 bis 8b°C."

b) Herstellung von Desoxycorticosteron-caprylat aus Pregnen-(5)-diol-(3,2i)-on-(2o)-,

caprylat-(2i) "

750 mg des obigen Pregnen-diol-on-caprylats werden in 60 ecm trocknem Toluol gelöst und mit 10,5 ecm Cyclohexanon versetzt. Zu der siedenden Lösung werden 3,3 ecm Aluminium-propylat-Lösung (etwa 25%) zufropfen gelassen und sie dann noch 25 Minuten im Sieden gehalten. Dann werden 0,22 ecm Eisessig zugesetzt und die Lösung nach dem Abkühlen der Wasserdampfdestillation in Gegenwart von 2,5 g Kieselgur unterworfen. Der Rückstand wird abgesaugt, getrocknet und mit Aceton extrahiert. Nach dem Abdestillieren des Acetons wird in Hexan gelöst und über eine kleine Al₂O₃-Säule zur Reinigung filtriert. Es bleiben 550 mg nach dem Einengen zurück. Dieses Rohprodukt wird in Hexan gelöst und über eine Säule aus Al₂O₃ chromatographiert. Mit Benzol aus

erstem Eluierungsmittel fällt dann das Desoxycorticosteron-caprylat mit einem F. von 62 bis 63⁰C an. Nach dem Umkristallisieren aus Hexan ist der F. dann 63 bis 63,5° C.
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Beispiel 5

In analoger Weise, wie im Beispiel 4 beschrieben, erhält man das Desoxycorticosteron-önanthat vom F. 50 bis 55° C.

Beispiel 6

Herstellung
von 17-Äthinyloestradiol-mono-capronat

5 g Äthinyloestradiol, 20 ecm Pyridin und 10 ecm Capronsäureanhydrid werden 1V2 Stunden auf 125⁰C erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgut vorsichtig unter Rühren mit Wasser

ao zersetzt. Man rührt dann noch mehrere Stunden bei Raumtemperatur gut durch und äthert hierauf aus. Die Ätherlösung wird dann nacheinander mit H₂SO₄, H₂O, verdünntem NaOH und wieder H₂O gewaschen. Beim Eindampfen des Äthers verbleibt der rohe Ester als öliger Rückstand, welcher nach wiederholtem Umkristallisieren aus Äther—Hexan bei 71 bis J2° C schmilzt.

Beispiel 7

Herstellung
von 17-Äthinyloestradiol-mono-önanthat

Umsetzung und Aufarbeitung analog wie bei der Herstellung des Capronates. Schmelzpunkt des rei

nen Esters nach wiederholtem Umkristallisieren aus Äther—Hexan 6γ bis 68° C.

Beispiel 8

Herstellung
von 17-Äthiny loestradiol-mono-capry lat

Umsetzung und Aufarbeitung analog wie bei der Herstellung des Capronates. Schmelzpunkt des reinen Esters nach wiederholtem Umkristallisieren aus Äther—Hexan 57 bis 58⁰ C.

Claims (2)

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von neuen, niedrig schmelzenden Estern von Steroidhormonen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Steroidhormone Testosteron, Desoxycorticosteron oder 17-Äthinylöstradiol mit Verbindungen, welche Reste aliphatischer Carbonsäuren mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen enthalten, nach an sich bekannten Arbeitsweisen verestert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Veresterungsmittel vorzugsweise Önanthsäurereste enthaltende Verbindungen verwendet.

In Betracht gezogene Druckschriften:

Schweizerische Patentschrift Nr. 206 114;

USA.-Patentschrift Nr. 2 265 976;

Schweizerische med. Wochenschrift, 66, S. 763 (1936);

Bioch. J., 30, S. 1970ft"., 1977ff. (1936); 32,
S. 141 ff., 725 ff., 1273 ff. (1938).

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