DE1233866B - Verfahren zur Herstellung von 1-Methyl-delta 1-5alpha-androsten-17beta-ol-3-on-17-est - Google Patents

Description

^BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND Int. Cl.:

ewe C 07 J A

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Deutsche KL: 12 ο-25/04

Nummer: 1 233 866

Aktenzeichen: Sch 35509 IV b/12 ο

Anmeldetag: 22. Juli 1964

Auslegetag: 9. Februar 1967

Es ist bekannt, daß 1-Methyl-J ^l-5a-androsten-17/3-ol-3-on und dessen 17-Acetat bzw. 17-Propionat gute anabole Wirkung besitzen. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von l-Methyl-.P-Su-androsten-nß-ol-S-on-n-estern der allgemeinen Formel

CH₃

Verfahren zur Herstellung von

l-Methyl-zP-SA-andro

17/ί-οΙ-3-οη-17-estcm

Anmelder:

Schering Aktiengesellschaft,

Berlin 65, Müllerstr. 170/172

Als Erfinder benannt:
Dr. Josef Hader,
Dr. Friedmund Neumann,
Dr. Rudolf Wiechert, Berlin

worin Ri Chlor und R2 und R3 Wasserstoff oder Chlor bedeuten.

Es wurde gefunden, daß man die anabole Wirkung der genannten bekannten Verbindungen dadurch wesentlich steigern kann, daß man die Alkylgruppe des Acetatrestes durch Chlor substituiert. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen bewirken im üblichen Anabol-Androgen-Test an kastrierten Rattenmännchen nach subcutaner Applikation nicht nur eine stärkere Gewichtszunahme des Levator ani, sondern gleichzeitig ist die Gewichtszunahme der Samenblase deutlich niedriger als bei den einleitend genannten Vergleichsverbindungen, womit bei Anwendung der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen eine unvorhersehbare, überraschend günstige Differenzierung des Wirkungsverhältnisses anabole Wirkung zu androgene Nebenwirkung (Q) erzielt wird, wie die nachfolgende Tabelle beispielsweise für 1-Methyl-^-Srt-androsten-n/j-ol-S-on-l?- dichloracetat im Vergleich mit 1 -Methyl-J¹ -5a-androsten-17/3-ol-3-on-17-acetat näher erläutert:

Substanz

l-Methyl-J'-Sa-androsten-n/i-ol-S-on-dichloracetaH

1-Methyl-

Levator ani	Samcnblase	_ anabol
mg	mg	54 androgen
50	71	0,704
45	23	1,958
28	12	2,335
50	121	0.414
31	36	0,862
19	15	1,268

Hergestellt werden die erfindungsgemäßen neuen 1-Methyl- I^Sa-androsten-n/i'-ol-S-on-n-ester, indem man den freien 17-Alkohol mit der entsprechenden Chloressigsäure bzw. deren reaktionsfähigen Derivaten in an sich bekannter Weise verestert.

Als Veresterungsmethode kommen alle in der Steroidchemie gebräuchlichen Methoden in Frage, wie insbesondere z. B. Umsetzung des Alkohols mit dem entsprechenden Säurechlorid oder Säureanhydrid in Pyridin oder mit der entsprechenden freien Säure in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Ester sollen zur Herstellung anabol wirksamer, insbesonderere subcutan anwendbarer Arzneimittel dienen.

Beispiel 1

3,02 g l-Methyl-Ji-Sn-androsten-nß-oW-on werden in 70 ml Pyridin gelöst, und es wird unter Rühren und N'2 bei 0^cC 1,15 ml Dichloracetylchlorid zugetropft. Man läßt das Reaktionsgemisch über Nacht bei O⁰C stellen, rührt dann in Eiswasser ein, säuert mit verdünntem HCl an und extrahiert mit Methylen-

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chlorid. Die Methylenchloridphase wird mit verdünntem HCl und dann mit Wasser ausgewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene rohe Reaktionsprodukt chromatographiert man an 200 g S1O2 + IOH2O. Durch Eluieren mit CCU — CH₂Cl2-Gemischen und Zusammenfassen der entsprechenden Fraktionen erhält man 2,63 g l-Methyl-z)¹-5a-androsten-17/i-ol-3-on-17-dichloracetat, das nach Umkristallisation aus Isopropyläther bei 149 bis 150°C schmilzt; UV ε₂4ο ίο - 13 300.

Beispiel 2

302 mg l-Methyl-JMa-androsten-n/i-ol-S-on werden zusammen mit 3 ml Dichloressigsäure und 0,8 ml Trifluoressigsäureanhydrid unter Argonatmosphäre 20 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Man läßt das Reaktionsgemisch abkühlen, gießt in Eiswasser ein und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridphase wird mit verdünnter NaHCOg-Lösung und mit Wasser ausgewaschen und nach Trocknen über Na^SO^i im Vakuum eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Isopropyläther um. Man erhält 250 mg l-Methyl-^-Sa-androsten-17,3-ol-3-on-17-dichloracetat, F. 148 bis 150°C.

Beispiel 3

5 g l-Methyl-z)¹-5a-androsten-17/?-ol-3-on werden in 25 ml Pyridin gelöst und bei 0 bis 5°C mit einer Lösung von 3,11 g Monochloressigsäureanhydrid in 30 ml absolutem Äther unter Rühren während 20 Minuten tropfenweise versetzt. Daraufhin rührt man 4 Stunden weiter, wobei sich das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmt, überschüssiges Chloressigsäureanhydrid wird mit 1 ml Wasser zersetzt. Die Lösung tropft man während 1 Stunde in 500 ml Wasser ein. Das ausgefällte l-Methyl-/.1^l-5a-androsten-l7/?-ol-3-on-l7-chloracetat wird abfiltriert, nacheinander mit 5"/oigem HCl, 2%iger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50° C getrocknet. Ausbeute: 5,9 g, F. 102 bis 104°C, UV ^₁₁ - 13 380.

Beispiel 4

500 mg l-Methyl-/J¹-5a-androsten-17^-ol-3-on werden in 5 ml Trichloressigsäure und 1 ml Trifluoressigsäureanhydrid gelöst und 30 Minuten unter N2 auf dem Dampfbad erhitzt. Man läßt erkalten, gießt in Eiswasser ein und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridphase wird mit verdünnter NaHCO.3-Lösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Na2SO4 und Einengen im Vakuum kristallisiert man das isolierte Rohprodukt aus Isopropyläther um. Man erhält so l-Methyl-^d¹-5a-androsten-nß-ol-S-on-n-trichloracetat.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von
   z.l¹-5a-androsten-17^-ol-3-on-17-estern
   meinen Formel

   1-Methylder allge-

   CH₃

   y Rl

   O —C-C-R₂

   worin Ri Chlor und R2 und R3 Wasserstoff oder Chlor bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man den freien 17-Alkohol mit der entsprechenden Chloressigsäure bzw. deren reaktionsfähigem Derivat in an sich bekannter Weise verestert.

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   Bundesdriickcrei Berlin