DE1568093A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Steroiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Steroiden

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DE1568093A1 DE19631568093 DE1568093A DE1568093A1 DE 1568093 A1 DE1568093 A1 DE 1568093A1 DE 19631568093 DE19631568093 DE 19631568093 DE 1568093 A DE1568093 A DE 1568093A DE 1568093 A1 DE1568093 A1 DE 1568093A1
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Burgess Colin Michael
Vladimir Petrow
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BDH Chemicals Ltd
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BDH Chemicals Ltd
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Description

The British Drug Houses Limited in London
Verfahren zur Herstellung von neuen Steroiden
(Ausscheidung aus Patentanmeldung B 73 225 IVb/i2 o)
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Klasse von Steroidverbindungen, nämlich von 17.'\-Ghloräthinyl-17ß-alkoxyderivaten des Perhydrocyclopentenophenantrens.
Die nach dem erfindunr;sgemässen Verfahren.erhaltenen Verbindungen haben biologisch und' pharmakologisch wertvolle Eigenschaften und eignen sich als Zwischenprodukte für die Gewinnung von biologisch und pharmakologisch wirksamen Produkten. Sie können beispielsweise Steroidhormoneigenschaften und Antihormoneigensehaften aufweisen. Zu diesen Eigenschaften zählen östrogene, progestative und claudogene Eigenschaften (siehe Petrow, J. Pharm. Pharmacol,, 1960, 12, 1704) sowie ovulationshemmende Eigenschaften.
Es ist das Ziel der vorliegenden Erfindung, neue 17o(-Chloräthinyl-17ß-alkoxysteroide der nachstehenden Formel I zu schaffen..
0 0 9Ö 18/1753
BAD ORIGINAL
TiTHNtWBlCKMANNMiINClIKN · roHTS^
β. VEBEINSnu.lt KONTO »08.01
156B093
Die Erfindung sieht demgemäss. ein Verfahren zur Herstellung von 17<.-Chloräthinyl-17ß-a.lkoxysteroiden vor, die, abgesehen von Substituenten und ungesättigten Bindungen in den Ringen A, B, C und D, die allgemeine Formel I"
H3C OR
— C 2 CCl
(I)
haben, worin R eine Alkylgruope mit bis zu 5 Kohlenatoffatomen bedeutet,welches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein entsprechendes Alkylhalogenid mit dem Alkalimetallderivat des entsprechenden 17'<-0hloräthinyl-17ß-hydroxysteroids in einem wasserfreien und von Hydroxylgruppen freien Lösungsmittel umsetzt.
Das wasserfreie und von Hydroxylgruppen freie Lösungsmittel kann flüssiger A.mmoniak oder Äther oder Tetrahydrofuran oder ein Gemisch dieser Lösungsmittel sein.
Das Alkalimetallderivat des 17<A-Chloräthinyl-17ß-hydroxysteroids, welches das Natriumderivat sein kann, kann nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So kann beispielsweise das 17<A-Chlorathinyl-17ß-hydroxysteroid% (hergestellt wie in der belgischen Patentschrift Nr. 606.935 beschrieben) in einem hydroxylgruppenfreien organischen Lösungsmittel wie Äther, Tetrahydrofuran oder Dimethylform-
009818/1763
BAD ORIGINAL'
amid, gelost und dann mit dem Amid eines Alkalimetalles wie Natriumamid in z.B. flüssigem Ammoniak, behandelt werden. Anderseits kann auch das Alkaliderivat eines 17t*-0hloräthinyl-17ß-hydroxysteroids verwendet werden, das durch Umsetzung des entsprechenden 17-Oxosteroids mit einem Chloracetylid eines Alkalimetalles gemäss der "belgischen Patentschrift Nr. 606.935 oder der britischen Patentanmeldung Nr. 7119/62 in situ hergestellt wird.
Wenn flüssiger Ammoniak als Lösungsmittel benützt wird, kann das erfindungsgemässe Verfahren normalerweise bei einer Temperatur zwischen -80 G und der Rückflusstemperatur des Gemisches ausgeführt werden. In anderen Fällen können Temperaturen zwischen 0 G und.der Rückflusstemperatur ange-· wendet werden. Das Alkylhalocenid wird gewöhnlich in molarer Menge angewendet, die ungefähr gleich ist der theoretisch erforderlichen Menge oder diese überschreitet. Wenn Methylj od id als Alkylhalogenid eingesetzt wird, ist die Reaktion gewöhnlich in 1 bis 3 Stunden vollendet. In anderen Fällen sind meistens längere Reaktionszeiten notwendig.
Die 17c<.-Chioräthinyl-17ß-alkoxysteroide der Formel I können aus dem Reaktionsgemisch nach an sich bekannten Methoden isoliert werden. Beispielsweise kann das Reaktionsgemisch mit . Wasser oder Eis behandelt vrerden oder es kann gewünsehtenfalls eine Säure, wie Essigsäure, zugesetzt werden^ -worauf
■5 ■ :
00 98 18/ 1 7 6.3 v ,
ΒΑέ>
das Steroidprodukt durch Filtration oder Extraktion mit einem organischen lösungsmittel, wie Äther oder Benzol, abgetrennt werden kann.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann auf Steroide angewendet werden, die zusätzlich zu den Gruppen in Stellung Ci7 verschiedene Substituenten und ungesättigte Bindungen in den Ringen A-, B, C und D enthalten. So kann das Verfahren auf Steroide angewendet werden, die ungesättigte Bindungen in den Stellungen G., C_, CL, Ο-ζ,-χ, Gq(I1) und C.w.an enthalten, sowie Kombinationen von solchen ungesättigten Bindungen aufweisen, wie z.B. in den Stellungen * und ^ (10) oder & und & , oder auch Kombinationen von 3 oder mehr ungesättigten 3indungen, die miteinander ein aromatisches Ringsystem bilden. Solche ungesättigte Bindungen stören das Verfahren gemäss der Erfindung im allgemeinen nicht.
Hydroxylgruppen in anderen Stellungen als in C17, wie z.B. Hydroxylgruppen in den Stellungen C., C?, C,, CL, C^, Cg und C11, können gewünschtenfalls dadurch geschützt werden, dass man sie vorher nach an sich bekannten Methoden in die Tetrahydropyranylderivate umwandelt und nachfolgend wieder regeneriert. In vielen Fällen kann 3edoch ein befriedigendes Produkt ohne einen derartigen Schutz erzielt werden. So gibt beispielswe.; se 17A-ChIoräthinylandrost-5-en-
0Ü981 8/1753
BAD ORJQINAU JAK^S U*^
"-5 - . 1 56809a
3ß,17ß-diol, das mit ungefähr äquimolekularen Mengen von
Natriumamid und dann Methyljodid/behandelt worden ist, direkt eine "befriedigende Ausbeute an 17.A-Chloräthinyl~17ß-methoxyandrost-5-en-3ß-ol. Phenolische G-ruppen in den Ringen A und B brauchen im allgemeinen einen Schutz und eine darauffolgende Regenerierung«
Acylgruppen können im Verlaufe der Herstellung des Alkaliderivats des Steroids hydrolysiert werden und in solchen Fällen muss man einen genügenden Überschuss der Alkai!Verbindung anwenden, weil die Acylgruppe eine anschliessende Regenerierung erforderlich macht. \
Alkyl-, Alkenyl»- und Alkinylgruppen mit bis zu. 5 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl-, Vinyl- und Propinylgruppen und insbesondere Methylgruppen in den Stellungen Gp, 0, oder Cg,
stören das erfindungsgemässe Verfahren nicht.
Öxogruppen, insbesondere Oxogruppen in den Stellungen CL·, 0., Gβ öder CL*% sind für die Reaktion zwischen dem Alkylhalogenid und dem Alkalimetallderivat des 17-\-Chloräthinyl"17ß-hydröxysteroids im allgemeinen nicht störend, leicht enolisierbare
Oxogruppen, wie ζ »Be die in den 3-Qxo~/\ -f 3-Öxo-4-hydroxy-^- oder 3,6-Dioxo-/\ -Systemen können einen Schutz und eine anochliessende Regenerierung erforderlich machen; dieser Schutz kann nach bekannten Methoden erzielt werden, z»B» durch Enölather-, Ketal- oder Enaminbildung.
0098 18/1753
BADORlGiNAL r ; ^ :
1568Ü93
Das Verfahren gemäss der Erfindung ist insbesondere auf die Herstellung von Derivaten des Androstane anwendbar, die durch die allgemeinen Formeln (II) bis (VIl) dargestellt sind, und auf Derivate des Östrans, die durch die allgemeinen Formeln (VIII) bis (XII) versinnbildlicht sind» OR
C- CCl
C-CCl
(II)
(III)
R"
-C - CCl
(IV)
-C = CCl
H,C OR
j ι
^L C - CCl
(VI)
. 0098 1 8/ 1753
BAO ORfGlMAC
C-CCl
(VII)
1568U93
OR
_ _ _ c = σ .ei
(VIII)
R"
.«■■- -σ = σ.σι
(IX)
OR
i H- σ
>
ElT0 ^ 		R"- Jf
^ C = CCl
(X)
C = CCl
(XII)
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BAD
1568Ü93
In diesen Formeln bedeutet R eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen, R1 ist Wasserstoff oder OX (X ist ein niedriger Alkyl-, Cycloalkyl- oder Benzylrest), R" ist Wasserstoff oder der Methylrest, R"1 bedeutet
oder CH oder CH R1V0 (Aoyl)O
R v ist Wasserstoff oder ein niedriger Alkyl-, Cycloalkyl-, Benzyl-· oder Tetrahydropyranylrest, Rv ist der Methylrest, Wasserstoff oder Chlor.
Das Verfahren gemäss der Erfindung ist insbesondere auf die Herstellung von Substanzen anwendbar, die durch die Formeln XI und XII (R = CH-) dargestellt sind. Bei einer typischen Herstellungsweise des Produktes der Formel XII (R = CH-) wird 17vA-Chloräthinyl-3-methoxy-östra-2,5(10)-dien-17ß-ol (vgl. belgische Patentschrift Nr. 606.935), gelöst in wasserfreiem Tetrahydrofuran, einer Suspension von Natriumamid in flüssigem Ammoniak zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde bei ungefähr -800C gerührt. Sodann wird eine Lösung von Methy1-jodid in Tetrahydrofuran zugesetzt und das G-emisch weitere 6 Stunden gerührt, worauf es auf Bis gegossen wird. Durch Filtrieren nach-dem Schmelzen des Eises erhält man 17v\-Chloräthinyl-3,17ß-dimethoxy-östra-2,5(10)-dien (IX; R = CH-, RM = H). Diese Verbindung kann mit Oxalsäure in
wässerigem Methanol bei Raumtemperatur unter Bildung des 0098 18/1753
BAD OKIGfNAL
- 9 - . 156BU93 ·
3-Oxo-\5^1 ^-steroids (XII; R = GH3) behandelt werden. Zur Umwandlung der Verbindung XII in die Verbindung XI wird die erstgenannte Substanz, mit Brom in Pyridin nach der Methode von M. Perelman und Mitarbeitern, J. Amer. Ghem. Soc, 19-60, 82, 2402, unter Bildung des 3-0xo-4,9(1O)-diens (XI; R = GH„) behandelt.
17^-Chloräthinyl-17ß-methoxy-östra-5(iO)-en-3-on, 17rt-Chloräthinyl-17ß-methoxy-19-nor~androst-4-en-3-on und 17^-Ghloräthinyl-17ß-methoxy-östra-4,9(iO)-dien-3-on besitzen wertvolle claudogene, ovulationshemmende und progestative Eigenschaften. 17v*-Chloräthinyl-17ß-methoxy-östra- -1,3,5(iO)-trien-3-ol ist im Hinblick auf seine östrogenen und claudogenen Eigenschaften von Bedeutung, beispielsweise auf dem Gebiet der Veterinärmedizin/Die 3-Alkyl-enoläther von 17o(-Ghloräthinyl-17ß-methoxy-androst-4-en-3-on, 17.-Oi -Ghloräthinyl-17ß-methoxy-4-methyl-androst-4-en-3-on und 17A-ChIoräthinyl-17ß-methoxy-6-methyl-androst~4-en-3-on sind wegen ihrer progestativen und ovulationshemmenden Eigenschaften wertvoll. Was die claudogene Aktivität anlangt, so verhindert 1.7*-Ghloräthinyl-3,17ß-dimethoxy-östra-1 ,3,5 (iO)-trien bei weiblichen Mäusen die Einbettung bzw. das Festsetzen des befruchteten Eies, wodurch die Entwicklung der Trächtigkeit verhindert werden kann, wenn die Substanz zwischen dem Tage der Paarung und dem Zeitpunkt der Einbettung verabfolgt wird. Die genannte Substanz besitzt in
dieser Hinsiebt ungefähr 4/3 der Wirksamkeit von Stilböstrol. 009818/ 17 53
vv.,--a - s;
- ίο- 156b J 9 3
Weiters kann auch eine Unterbrechung der Trächtigkeit wie bei Stilböstrol hervorgerufen werden, wenn die Substanz nach der Einbettung in höheren Dosierungen verabfolgt wird.
17"-Chloräthinyl-3,17ß-dimethoxy-östra-1,3,5(1 OVtrien besitzt auch östrogene Eigenschaften. GemäsR einer Versuchsreihe, bei der die Zunahme des Gebärmuttergewichte3 von unreifen Ratten bestimmt wurde, hat die Substanz ungefähr 1/80 der Wirksamkeit von Stilböstrol.
Nachfolgend wird an Hand von Ausführungsbeispielen gezeigt, wie die Erfindung ausgeführt werden kann.
Beis.pi.el .1.
17a-Chloräthinyl-3,17ß-dimethoxy-östra-1,3,5(10)-trien.
Natrium (4,05 g) und eine Spur Eisen(IIl)-nitrat werden zu flüssigem Ammoniak (300 ml) zugesetzt; das Gemisch wird unter Rückflusskühlung gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet. Das Gemisch wird dann auf -600C abgekühlt und eine Lösung von trans-Dichloräthylen (8,5 g) in wasserfreiem Äther (25 ml) im Verlaufe von 15 Minuten zugesetzt. Das Kühlbad wird entfernt und die Mischung unter Rückflusskühlung 30 Minuten lang gerührt. Sodann wj^rd eine Suspension von östron-3-methyläther (5,0 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (75 ml) im Verlaufe von 15 Minuten zugesetzt und das Gemisch unter Rückflusskühlung 3 Stunden lang gerührt
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ORIGINAL fNSPECTED
156 b 09-3
und dann auf -6O0C abgekühlt. Hierauf wird eine Lösung von Methyljodid (12,7*5- g) in Tetrahydrofuran (20 ml) zugesetzt, das Gemisch weitere 3 Stunden gerührt und dann auf Bis gegossen· Nach dem Schmelzen des Eises wird der Wiederschlag gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Reinigung durch Chromatographie in Benzol auf Tonerde mit nachfolgender TJmkristallisation aus Methanol ergibt 17W- -Chlpräthinyl-5,17ß-dimethoxy-östra-i,3,5(10)-trien.
Beispiel 2
I^Ä-Chloräthinyl-i^ß-methoxy-östra-i ,3,5(1O)-trien.
OCH
- CCl'
Natrium (2,25 g) und eine Spur Eisen(III)-nitrat werden zu flüssigem Ammoniak (200 ml) hinzugesetzt und das Gemisch un^er RUckflusskühlung gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet. Das Gemisch wird auf -60 C gekühlt und eine Lösung von trans-Dichloräthylen (4*8 g) in wasserfreiem Xther (25 ml) im Verlaufe von 15 Minuten zugesetzt. Das Kühlbad wird entfernt und das Gemisch unter Rückflusskühlung 30 Minuten lang gerührt« Sodann wird eine Lösung von östra-1,3,5(10)-trien-17-pn (Caspi, Cullen und Grover, Journ.Chem. Soc, 1963, 212) (2,8 κ) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) während 15 Minuten zugefügt und das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluss kühlung gehalten und
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T56Ö093
dann auf -60 C abgekühlt. Anschliessend wird eine Lösung Von Methyl3odid (7,15 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (25 ml) zugesetzt und das Gemisch weitere 3 Stunden gerührt und dann auf Eis gegossen. Nach dem Schmelzen des Eises wird der Niederschlag gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Reinigung durch Chromatographie in Hexan auf Tonerde mit nachfolgender Umkristallisation aus Hexan ergibt 17c<-0hloräthinyl-17ß-methoxy-östra-1,3,5(1O)- -trien in Form von farblosen Nadeln; F. = 110,5 - 1110C;
= -33,7° (c = 1,10 in Chloroform); \) ^ol = 2220,
1490, 1095, 740 cm"1
Beispiel .5
17^-Chloräthinyl-3,17ß-dimethoxy-östra-1,3,5(10),9(11)-tetraen.
- CCl
Zu einer Lösung von Natriumamid in flüssigem Ammoniak (hergestellt aus 4 g Natrium und 400 ml flüssigem Ammoniak) wurden 7,2 ml trans-Dichloräthylen in 100 ml trockenem Äther gegeben und die Mischung wurde eine Stunde am Rückfluss gerührt. Dann wurden 4 g 9-Dehydroöstron-3-methyläther (B.J. Magerlein und J.A. Hogg, J.Am.Chem.Soc, 1958, 80, 2220) in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt und die Mischung weitere 2 Stunden gerührt. Anschliessend wurden 7 ml Methyl j odid in 100 ail trockenem Äther zugegeben und
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~13~ ' 1568U93
die Mischung weitere 2 Stunden gerührt und dann in Wasser gegossen. Der ausgeschiedene Feststoff wurde gesammelt und aus Methanol/Methylendichlorid umkristallisiert, wobei man das 17<*-ChI oräthinyl-3,17ß-dimethoxy-östra-1 ,3,5(10) ,9 (H)-tetraen vom F 1320C, £<< J^ = + 101° (c = 1 \\ in CHClJ; X llf = 262 mu ( £ = 20400).
Beispiel 4
-ChI oräthinyl-3, 17ß-dimethoxy-östra-1,3,5(10), 7-tetraen.
OCH,
C - CGI
Katriumamid (aus 2 g Natrium) in 200 ml flüssigem Ammoniak, 3,5 ml trans-Dichloräthylen in 50 ml Äther, 2,4 g Equilenin- -3-methyläther in 60 ml Tetrahydrofuran und 3,5 ml Methyljodid in 50 ml Äther wurden nach dem in Beispiel 3 "beschriebenen Verfahren umgesetzt. Die Reinigung■durch Chromatographie über Aluminiumoxyd, Verdünnen mit Petroläther und Kristallisation aus Äther/Methanol lieferte 17S.-Chloräthinyl-3,17ß-dimethoxy-östra-1.,3,5(10) ,7-tetraen vom F 820C; £Λ_7§4- + 12,4° (c = 0,75 in CHCl3); X J^ « 228 mu ( E * 18000).
Beispiel 5
17A-GhI oräthinyl-3,17ß-dimethoxy-Östra-1,3,5(10)", 6,8-.pentaen.
00981 8/1753
ORIGINAL INSPECTEp,,, r ..: ?
156bü93
-' σ = σ.οι
Natriumamid (aus 2 g Natrium) in 200 ml flüssigem Ammoniak, 3,5 ml trans-Dichloräthylen in 50 ml Äther, 2,8 g Equilenin- -3-methyläther in 60 ml Tetrahydrofuran und 3,5 ml Methyljodid in 50 ml Äther wurden nach dem Verfahren von Beispiel 3 umgesetzt. Die Reinigung aus Äther/Methanol lieferte das 17A-Chloräthirtyl-3,17ß-dimethoxy-östra-1,3,5(10),6,8-pentaen vom F 123-123,5°C; /" ,< J^0 = -177° (C = 0,45 in CHCl3).
009 818/1753
G5:
ORIGINAL INSPECTED

Claims (2)

"" X3" 1568Ό93 P la ft β η t a a a ρ r ü ο h e
1. Verfahren zur Herstellung von 17(v-Chloräthinyl-l7ßalkoxy-steröiden der allgemeinen Formel
worin die Binge At B,C und B Substituenten und ungesättigte Bindungen aufweisen können und R eine Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass das entsprechende 17-Oxo-steroid mit einem GhIoracetylid eines Alkalimetalls umgesetzt und das gebildete Alkalimetallderivat des entsprechenden 17<-Chloräthinyl- -17i3-hydro3qy-steroids mit einem entsprechenden Alkylhalogenid in einem wasserfreien hydroxylgruppenfreien Lösungsmittel umgesetzt wird.
-1- -■".-. " . -
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung von 17·<-Chloräthinyl-3,17ß-dimethoxyöstra-1,3t5(1O)-trien oder 17^*-Chloräthinyl-17ß-methoxy- -ί»3,5(1O)-östratrien das 17-Keton mit dem Chlorathinylierungsmittel und dem Alkylhalogenid nacheinander ohne Isolierung der Zwischenprodukte umgesetzt wird.
0098 18/1753
ORfGtNiAt INSPECTED
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