DE1249264B

DE1249264B - Verfahren zur Her Stellung von neuen YIi Chlorathmyl 17ß alkoxysteroiden

Info

Publication number: DE1249264B
Application number: DENDAT1249264D
Authority: DE
Original assignee: BDH Chemicals Ltd
Current assignee: BDH Chemicals Ltd
Priority date: 1962-08-24
Publication date: 1967-09-07
Also published as: CH485690A; US3271254A; BR6352201D0; DE1568093A1; GB1048255A; DK115620B; SE316763B; SE317072B; FR1564459A

Description

Um !BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. α.:

C07c

C 0.7 j

Deutsche Kl.: 12 ο - 25/0^ if

Nummer: 1 249 264

Aktenzeichen: B 73225IV b/12 ο

Anmeldetag: 22. August 1963

Auslegetag: 7. September 1967

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17a-Chloräthinyl-17/?-alkoxysteroiden.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen haben biologisch und pharmakologisch wertvolle Eigenschaften und eignen sich als Zwischenprodukte für die Gewinnung von biologisch und pharmakologisch wirksamen Produkten. Sie können beispielsweise Steroidhormoneigenschaften und Antihormoneigenschaften aufweisen. Zu diesen Eigenschaften zählen östrogene, progestative und claudogene Eigenschaften (s. P e t r 0 w, J. Pharm. Pharmacol. [1960], 12, S. 1704) sowie ovulationshemmende Eigenschaften.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von neuen na-Chlorathinyl-H^-alkoxysteroiden der allgemeinen Formel I

= C · Cl

worin die Ringe A, B, C und D Substituenten und ungesättigte Bindungen aufweisen können und R eine Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, besteht darin, daß man ein entsprechendes 17a-Chloräthinyl-17/3-hydroxysteroid nach an sich bekannten Methoden in einem wasserfreien und hydroxylgruppenfreien Lösungsmittel mit einem Alkalimetallamid in flüssigem Ammoniak und anschließend mit einem Alkylhalogenid mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz von unter den Reaktionsbedingungen nicht inerten Gruppen, behandelt.

Das wasserfreie und von Hydroxylgruppen freie Lösungsmittel kann flüssiger Ammoniak oder Äther oder Tetrahydrofuran oder ein Gemisch dieser Lösungsmittel sein.

Das Alkalimetallderivat des 17«-Chloräthinyl-17/i-hydroxysteroids, welches das Natriumderivat sein kann, wird nach an sich bekannten Methoden durch Umsetzung des 17a-Chloräthinyl-17^-hydroxysteroids (hergestellt, wie in der belgischen Patentschrift 606 935 beschrieben) in einem hydroxylgruppenfreien organischen Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, mit dem Verfahren zur Herstellung von neuen
17a-Chloräthinyl-17/J-alkoxysteroiden

Anmelder:

The British Drug Houses Limited, London

Vertreter:

Dipl.-Ing. F. Weickmann,

Dr.-Ing. A. Weickmann,

Dipl.-Ing. H. Weickmann

und Dipl.-Phys. Dr, K. Fincke, Patentanwälte,

München 27, Möhlstr. 22

Als Erfinder benannt:
Colin Michael Burgess,
Peter Feather,
Vladimir Petrow, London

Beanspruchte Priorität:

Großbritannien vom 24. August 1962 (32 638),
vom 8. August 1963

Amid eines Alkalimetalls, wie Natriumamid, in z. B. flüssigem Ammoniak hergestellt.

Wenn flüssiger Ammoniak als Lösungsmittel benutzt wird, kann das erfindungsgemäße Verfahren normalerweise bei einer Temperatur zwischen — 80°C und der Rückflußtemperatur des Gemisches ausgeführt werden. In anderen Fällen können Temperaturen zwischen O⁰C und der Rückflußtemperatur angewendet werden. Das Alkylhalogenid wird gewöhnlich in molarer Menge angewendet, die ungefähr gleich ist der theoretisch erforderlichen Menge oder diese überschreitet. Wenn Methyljodid als Alkylhalogenid eingesetzt wird, ist die Reaktion gewöhnlich in 1 bis Stunden vollendet. In anderen Fällen sind meistens längere Reaktionszeiten notwendig.

Die n^-Chloräthinyl-n^-alkoxysteroide der allgemeinen Formel I können aus dem Reaktionsgemisch nach an sich bekannten Methoden isoliert werden. Beispielsweise kann das Reaktionsgemisch mit Wasser

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oder Eis behandelt werden, oder es kann gewünschtenfalls eine Säure, wie Essigsäure, zugesetzt werden, worauf das Steroidprodukt durch Filtration oder Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äther oder Benzol, abgetrennt werden kann.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann auf Steroide angewendet werden, die zusätzlich zu den Gruppen in Stellung Cn verschiedene Substituenten und ungesättigte Bindungen in den Ringen A, B, C und D enthalten. So kann das Verfahren auf Steroide angewendet werden, die ungesättigte Bindungen in 1-, 3-, A-, 5(6)-, 9(H)- und 11(12)-Steilung enthalten sowie Kombinationen von solchen ungesättigten Bindungen aufweisen, wie z. B. in 2,5(10)- oder 3,5-Stellung, oder auch Kombinationen von drei oder mehr ungesättigten Bindungen, die miteinander ein aromatisches Ringsystem bilden. Solche ungesättigten Bindungen stören das Verfahren gemäß der Erfindung im allgemeinen nicht.

Neben der 17/?-Hydroxygruppe gleichzeitig im Molekül vorhandene Hydroxylgruppen, z. B. 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- und 11-Stellung, können gewünschtenfaÜs dadurch geschützt werden, daß man sie vorher nach an sich bekannten Methoden in die Tetrahydropyranylderivate umwandelt und nachfolgend wieder regeneriert. In vielen Fällen kann jedoch ein befriedigendes Produkt ohne einen derartigen Schutz erzielt werden. So gibt beispielsweise 17a-Chloräthinyl-androst-5-en-3ß,17/?-diol, das mit etwa äquimoleicularen Mengen von Natriumamid und dann Methyljodid behandelt worden ist, direkt eine befriedigende Ausbeute an na-Chloräthinyl-n/j-methoxy-androst-5-en-3/?-ol. Phenolische Gruppen in den Ringen A und B brauchen im allgemeinen einen Schutz und eine darauffolgende Regenerierung.

Acylgruppen können im Verlauf der Herstellung des Alkaliderivats des Steroids hydrolysiert werden, und in solchen Fällen muß man einen genügenden Überschuß der Alkaliverbindung anwenden, weil die Acylgruppe eine anschließende Regenerierung erforderlich macht.

Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl-, Vinyl- und Propinylgruppen und insbesondere Methylgruppen in 2-, 4- oder 6-Stellung, stören das erfmdungsgemäße Verfahren nicht.

Oxogruppen, insbesondere Oxogruppen in 3-, 4-, 6- oder 11-Stellung, sind für die Reaktion zwischen dem Alkylhalogenid und dem Alkalimetallderivat des 17a-Chlorätbinyl-17/}-hydroxysteroids im allgemeinen nicht störend. Leicht enolisierbare Oxogruppen, wie z. B. die in den 3-Oxo- I⁴-, 3-Oxo-4-hydroxv-I⁴- oder 3,6-Dioxo- 1⁴-Systemen, können einen Schutz und eine anschließende Regenerierung erforderlich machen; dieser Schutz kann nach bekannten Methoden erzielt werden, z. B. durch Enoläther-, Ketal- oder Enaminbüdung.

D'db iifindungsgemabe Verfahren ist insbesondere auf die Herstellung von Derivaten der Androstan- und östranreihe anwendbar.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist insbesondere auf die Herstellung des 17-Methyläthers des 17a-Chloräthinyl-17ß-hydroxy-5(10)-androsten-3-ons anwendbar. So wird z. B. na-Chloräthinyl-S-methoxyöstra-2,5(10)-dien-17/<-ol (vgl. belgische Patentschrift 606 935), gelöst in wasserfreiem Tetrahydrofuran, einer Suspension von Natriumamid in flüssigem Ammoniak zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde bei etwa — 8O⁰C gerührt. Sodann wird eine Lösung von Methyljodid in Tetrahydrofuran zugesetzt und das Gemisch weitere 6 Stunden gerührt, worauf es auf Eis gegossen wird. Durch Filtrieren nach dem Schmelzen des Eises erhält man 17«-Chloräthinyl-3,17/?-dimethoxy-östra-2,5(10)-dien. Diese Verbindung kann mit Oxalsäure in wäßrigem Methanol bei Raumtemperatur unter Bildung des 3-Oxo-1^{5 (ll)}> steroids behandelt werden.

17«-Chloräthinyl-3,17/S-dimethoxy-östra-l,3,5(10)-trien und na-Chloräthinyl-n/Mthoxy-S-methoxyöstra-l,3,5(10)-trien besitzen östrogene und claudogene Eigenschaften. Bei Ratten erwies sich die Antifertilitätswirksamkeit dieser Verbindungen gleich der von Äthinylöstradiol, und zwar bei Verabreichung an den Tagen 1 bis 5 der Schwangerschaft. Bezogen auf die östrogene Wirksamkeit von Äthinylöstradiol gleich 100, wurde die östrogene Wirksamkeit dieser Verbindungen mit 25 bzw. 12,5 gefunden. Dieses höhere Verhältnis von AntifertilitätsWirksamkeit zu östrogener Wirksamkeit ist von Vorteil bei der Entwicklung von oralen Antifertilitätspräparaten mit geringeren unerwünschten Nebenwirkungen. 17a-Ci

erhöht bei der Ratte die Eitransportgeschwindigkeit in den Tubea uterina und weist eine maximale Antifertilitätswirksamkeit am dritten Tag der Schwangerschaft auf. Die Fortdauer der Schwangerschaft konnte bei der Ratte durch eine einzige Dosis (0,81 mg/kg) dieser Verbindung am dritten Tag verhindert werden.

17«-Chloräthinyl-17/3-methoxy-östra-5(10)-en-3-on unterdrückte die Schwangerschaft bei 9 von 10 Mäusen, wenn es mit 2 mg/kg während des Vorimplantationsstadiums verabreicht wurde.

17« - Chloräthinyl - Π β - methoxy - 3 - en - propoxyöstra-2,5(10)-dien unterdrückte die Schwangerschaft bei 10 von 10 Mäusen, wenn es in einer Dosis von 0,2 mg/kg während des Vorimplantationsstadiums verabreicht wurde.

Im deutschen Patent 1 062 698 ist bereits vorgeschlagen worden, Chloracetylen, das aus Dichloräthylen gebildet wird, mit Natriumamid in Natriurnchloracetylid umzuwandeln. Andererseits wurden bereits zahlreiche Reaktionen beschrieben, bei denen Halogenacetylenverbindungen bei Umsetzung mit Natriumamid in flüssigem Ammoniak oder mit anderen stark basischen Alkalimetallverbindungen das Halogenatom gegen ein positives Element, wie Wasserstoff, austauschen. Daß dies bei dem Verfahren des obenerwähnten deutschen Patents nicht der Fall ist, läßt sich dadurch erklären, daß dort das Natriumchloracetylid mit dem Natriumamid nur sehr kurze Zeit in Kontakt kommt, da ein Natriumamidüberschuß vermieden wird und die Bildung von Chloracetylen aus Dichlorethylen stark exotherm und rasch verläuft. Auf Grund des normalerweise üblichen Austausches des Halogenatoms war jedoch nicht zu erwarten, daß bei den erfindungsgemäß verwendeten Chloräthinylsteroiden, die gegen einen Angriff von Natriumamid wesentlich weniger beständig sind, der Chloraustausch nicht erfolgen würde, zumal hier die Kontaktzeit zwischen dem Natriumamid und dem Steroid verhältnismäßig lang ist. Es war daher überraschend, daß diese unerwünschte Reaktion nicht in wesentlichem Maße auftritt.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemaße Verfahren.

Beispiel 1
Ha-Chlorathinyl-n/i-methoxy-androst-S-en^-ol

OCH₃

H₃C

C = C · Cl

HO

Natriummetall (0,22 g) und eine Spur Eisen(lll)-nitrat werden zu flüssigem Ammoniak (75 ml) bei —80 bis —60^cC zugesetzt, und das Gemisch wird gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet. Eine Lösung von na-Chloräthinyl-androst-S-cnO^n/J-diol (3,36 g) (s. belgische Patentschrift 606 935) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) wird tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 2 Stunden gerührt. Sodann wird Methyljodid (0,60 ml) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) zugesetzt, das Rühren bei -80 bis — 60^cC während weiterer 3 Stunden fortgesetzt und dann die Mischung auf Eis gegossen. Nach dem Schmelzen des Eises wird ein geringer Überschuß an Essigsäure zugesetzt und der Niederschlag von na-Chloräthinyl-n/i-methoxy-androst-5-en-3f?-ol gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus wäßrigem Methanol in Form farbloser Nadeln umkristallisierl; F. ■-= 144⁰C; [a)'J - -128° (c - 0,812 in Dioxan); r™· - 3620, 2200,1666 cm i; r£i = 1096, 1052, 1031 cm-J.

Beispiel 2

17a-Chloräthinyl-3,17^-dimethoxy-östral,3,5(10)-trien

OCH«

H₃C I /C = CCI

CH₃O

Natriummetall (0,22 g) und eine Spur Eisen(IIl)-nitrat werden bei -80 bis -6O⁰C zu flüssigem Ammoniak (75 ml) hinzugefügt, das Gemisch wird gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet. Eine Lösung von 17rt-Chloräthinyl-3-methoxy-östra-l,3,5(10)-trien-17/*-ol (3,31 g) (s. belgische Palentschrift 606935) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) wird tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 2 Stunden gerührt. Dann wird Methyljodid (0,60 ml) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) hinzugefügt, weitere 3 Stunden bei -80 bis -6O⁰C gerührt und die Mischung auf Eis gegossen. Nach dem Schmelzen des Eisens wird ein geringer Überschuß an Essigsäure zugesetzt, der Niederschlag gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Reinigung durch Chromatographie in Benzol auf Tonerde mit nachfolgender Umkristallisation aus Methanol ergibt 17«-Chloräthinyl-3,17/^-dimethoxy -östra-l,3,5(10)-trien als farblose Platten vom F. ^ 114 bis 114,5^CC; [>_t]^!J = -20,1" (c - 0,933 in Dioxan); ;.,„„,· - 278 m_;J. (<·· = 2115) und 287 ηΐμ (t = 2000); .■ ££' - 2200

und 1608cm i; ι ^ = 1281, 1253, 1238, 1099. 1048, 869, 818, 7.79 cm-'.

Die Verbindung hat östrogene und claudogene Wirksamkeit.

Beispiel^

A. 17«-Chloräthinyl-3,l 7/V-dimethoxyöstra-2,5(10)-dien

OCH₃
H₃C I /C = C · Cl

CH₃O

Natrium (0,67 g) und eine Spur Eisen(III)-nitrat werden zu flüssigem Ammoniak (100 ml) von —80 bis 60' C zugesetzt, und das Gemisch wird gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet. Eine Lösung von 17«-Chloräthinyl-3-methoxy-östra-2,5(10)-dicn-17/v'-ol (4,0 g) (s. belgische Patentschrift 606 935) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) wird tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde gerührt. Sodann wird Methyljodid (1,85 ml) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml) zugesetzt, weitere 3 Stunden bei 80 bis 60°C gerührt und das Gemisch auf Eis gegossen. Nach dem Schmelzen des Eises wird der Niederschlag gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Umkristallisation aus Methanol, das einige Tropfen Pyridin enthält, liefert 17«-Chloräthinyl-3,17/i-dirncthoxy-östra-2,5(10)-dien als farblosen Feststoff, der durch sein Infrarotspektrum charakterisiert ist; r™> - 2200, 1695 und 1665 cm '; ι· ^v-1223, 1100 und 787 cm¹; F. - 101,5 bis 102 C; [u]'J = -h59,3° (c =- 1,648 in Dioxan A. R,).

Die Verbindung zeigt claudogene Aktivität.

B.

17«-Chloräthinyl-17/:i-methoxyöstra-5(!0)-en-3-on

OCH₃

H₃C /C = CCl

Zu einer Suspension von 17«-Chloräthinyl-3,17/i-dimethoxy-östra-2,5(10)-dien (2,0 g) in Methanol (250 ml) bei Raumtemperatur wird eine Lösung von Oxalsäure (4,0 g) in Wasser (40 ml) zugesetzt und das Gemisch 45 Minuten gerührt. Sodann wird Wasser zugesetzt und das Gemisch mit Äther extrahicrt, die ätherische Lösung mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgetrieben. Die Reinigung des Rückstandes durch Chromatographie auf mit Äthylacetat behandeltem Aluminiumoxy und Elution mit Benzol ergibt 17n-Chloräthinyl-17^-methoxy-östra-5(10)-en-3-on als farblosen Feststoff, der über Methanollösung, die einige Tropfen Pyridin enthält, gereinigt wird und durch sein Infra-

rotspektrum charakterisiert ist; ν%ϊχ = 2210, 1723 cm ■'; r^\ - 1098 cm-¹; [α]Ι^β = i-92^c (C = 0,854 in Dioxan); F. = 116 bis 116,5°C; [α]? = +103,5° (c = 0,592 in Dioxan A. R.).

Die Verbindung hat progestative, ovulationshemmende und claudogene Wirksamkeit.

Beispiel 4

A. 17u-Chloräthinyl-3,17/3-dimethoxy-19-nor-androsta-3,5-dien

OCH₃
H₃C .-C = C- Cl

106⁰C; [α]?= -58,4° (c= 1,0296 in Dioxan A. R.); λ_ηηχ = 239 bis 240,5 ηΐμ (/> = 1.6 620); >■ S = 2200, 1682, 1623 cm !; V^_x= 1099 cm"¹.

Die Verbindung hat progestative, ovulationshemmende und claudogene Wirksamkeit.

Beispiel 5
nu-Chloräthinyl-n/i-methoxy-androst^en^-on

IO

CH₃O

Natrium (0,67 g) und eine Spur Eisen(IIl)-nitrat werden bei —80 bis -60^C zu flüssigem Ammoniak (100 ml) zugesetzt, und das Gemisch wird gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet. Eine Lösung von 17« - Chloräthinyl - 3 - methoxy - 19 - nor - androsta-3,5-dien-17/i-ol (3,7 g) (s. belgische Patentschrift 606 935) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) wird tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde gerührt. Sodann wird Methyljodid (1,85 ml) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml) zugesetzt, weitere 3 Stunden gerührt und sodann das Gemisch auf Eis gegossen. Nach dem Schmelzen des Eises wird der Niederschlag gesammelt, gewaschen und getrocknet. Die Reinigung aus Methanol, das einen Tropfen Pyridin enthält, ergibt 17«-Chloräthinyl-3,17/i-dimethoxy-19-nor-androsta-3,5-dien als farblose Nadeln, die durch ihre Infrarot- und Ultraviolettspektren gekennzeichnet sind; Ä_mnr = 241 bis 242 ηΐμ (f = 18 480); v££· = 2214,1654,5. 1627 cm '; >■£«= 1237, 1167, 1096 cm->.

Die Verbindung hat progestative, ovulationshemmende und claudogene Aktivität.

B. l7«-Chloräthinyl-17/*-methoxy-19-norandrost-4-en-3-on

OCH₃
H₃C /C = C-Cl

Wäßrige Salzsäure (3normal, 140 ml) wird zu nd-Chloräthinyl^n/i-dimethoxy-^-nor-andiOsta-3,5-dien (3,0 g) in Methanol (280 ml) gegeben und das Gemisch 15 Minuten auf 60 bis 65 C erwärmt, abgekühlt und in kaltes Wasser gegossen. Diese Mischung wird mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgetrieben. Die Reinigung durch Chromatographie auf Tonerde, Elution mit Benzol und L'mkristallisation aus Methanol ergibt 17«-Chloräthinyl-17/i-methoxy-19-nor-andro$t-4-en-3-on als eine farblose feste Substanz vom F. — 105,5 bis

Zur Herstellung der Ausgangsverbindung wird Methyljodid (52,8 g) in wasserfreiem Äther (100 ml) langsam einer in Rührung gehaltenen Suspension von Lithium (5,43 g) in Äther (200 ml) zugesetzt. Das Gemisch wird kurze Zeit unter Rückflußkühlung erwärmt und dann auf 0⁰C gekühlt. Durch die Apparatur wird Stickstoff geleitet und trans-Dichloräthylen (16 ml) in Äther (50 ml) tropfenweise hinzugefügt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur l¹/» Stunden gerührt und eine Lösung von 3-Athoxyandrosta-3,5-dien-17-on (15,0 g) (Serini und K ο s t e r, Chem. Ber. [1938], 71, S. 1766) in Toluol (100 ml) im Verlauf von 15 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wird unter Rückflußkühlung 3 Stunden gerührt, auf —60°C gekühlt und mit einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung (20 ml) behandelt. Die Mischung wird dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, danach die Substanz durch Extraktion mit Äther isoliert und aus Äthanol, das eine Spur Pyridin enthält, umkristallisiert, wodurch man nii-Chloräthinyl-S-methoxy-androsta-3,5-dien-17ß-ol für die nächste Verfahrensstufe in genügend reiner Form erhält.

Natriummetall (2,2 g) und eine Spur Eisen(III)-nitrat werden zu flüssigem Ammoniak (350 ml) bei —80 bis —60⁰C zugegeben und das Gemisch bis zum Verschwinden der blauen Farbe gerührt. 17«-Chloräthinyl-3-äthoxy-androsta-3,5-dien-17/J-ol (11,3g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (350 ml) wird tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 1V2 Stunden gerührt. Sodann wird Methyljodid (6,5 ml) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (40 ml) langsam zugefügt und das Gemisch 3 Stunden gerührt und auf Eis gegossen. Der entstehende Niederschlag wird gesammelt und in Methanol (400 ml) gelöst. Sodann werden p-Toluolsulfonsäure (1,5 g) und Wasser (15 ml) zugesetzt und die Lösung 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet (über Na2SO.i) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand ergibt beim Umkristallisieren aus Methanol farblose Kristalle von 17a-Chloräthinyl-17/>'-methoxy-androst-4-en-3-on; F. = 147 bis 147,5"C; H? = -6,38' (c - 0,9406 in Dioxan A. R.); /„,„., = 240.5 πψ. (t = 15 880).

Die Verbindung hat progestative, ovulationshemmende und claudogene Wirksamkeit.

Beispiel 6

IO

1 7«-Chloräthinyl-l 7/?-äthoxy-3-mcthoxyöstra-l,3,5(10)-trien

OC₂H₅

H₃C L-C = C ■ Cl

CH₃O

Natriummetall (1,36 g) und eine Spur Eisen(IH)-nitrat werden zu flüssigem Ammoniak (15OmI) gegeben und das Gemisch bei - 80 bis -60'³C bis zum Verschwinden der blauen Farbe gerührt, Eine Lösung von 17a- Chloräthinyl - 3- methoxy - östra- 1,3,5(1O)-trien-17/y-ol (4,03 g) in Tetrahydrofuran (60 ml) wird tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 2 Stunden gerührt, mit Äthyljodid (7,19 g) in Tetrahydrofuran (15 ml) behandelt, weitere 13 Stunden gerührt und auf Eis gegossen. Das erhaltene Produkt wird mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na^SOi) und der Äther abgedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol erhält man 17u-Chloräthinyl-n/i-äthoxy-S-methoxy-östra-1,3,5(10)-trien; F. = 96⁰C; [«]? - -13,5° (c = 1.02 in Dioxan A. R); /_mftJ=279 ΐημ («=1910), 287,5 ma (/= 1820); κ SS¹ = 2200, 1610 cm-i; < <£s=1387, 1279, 1256,35 1237, 1138, 1117, 1090, 1047 cm-'.

Beispiel 7

3-n-Propoxy-l 7a-chloräthinyl-l 7/f-methoxyöstra-2,5(10)-dien

n-C₃H₇O

OCH₃
H₁₃C I ,C = C · Cl

45

55

Zur Herstellung der Ausgangsverbindung wird östron - 3 - η - propyläther (s. USA. - Patentschrift 2 855 412) (19.6 g) in einer Mischung von wasserfreiem Tetrahydrofuran (300 ml) und tert.-Butanol (300 ml) bei —70^sC zu unter Rührung gehaltenem flüssigem Ammoniak (3,5 1) zugesetzt; der Ammoniak war über Natrium destilliert worden, um ihn von Spuren von Feuchtigkeit und Eisen zu befreien. Natrium (50 g) wird portionsweise während 30 Minuten zugesetzt und das Gemisch bei seiner Rückflußtempcratur während 4¹Zi Stunden gerührt, überschüssiges Natrium wird durch Zugabe von Methanol (300 ml) zerstört und das Ammoniak abdampfen gelassen. Sodann wird Wasser (600 ml) zugesetzt und das Lösungsmittel in einer Stickstoffatmosphäre unter vermindertem Druck und unter gelindem Erwärmen auf nicht mehr als 40⁰C entfernt. Das ausgefällte 3-n-Propoxy-östra-2,5( 10)-dien-1 lß-o\ wird gesammelt und getrocknet und in der nächsten Verfahrensstufc ohne weitere Reinigung benutzt; F. = 90 bis 94°C.

Aus einer Lösung von 3 - η - Propoxy - östra-2,5(10)-dien-17/i-ol (14,7 g) in Toluol (600 ml) und Cyclohexanon (150 ml) wird Lösungsmittel (etwa 50 ml) andestilliert. Sodann wird Aluminiumisopropoxyd (15,15 g) in wasserfreiem Toluol (200 ml) zugesetzt und die Lösung 2 Stunden unter Rückflußkühlung in StickstofTatmosphäre erhitzt, gekühlt und mit gesättigter Rochellesalzlösung (200 ml) behandelt. Das Lösungsmittel wird durch Wasserdampfdestillation unter Stickstoffatmosphäre abgetrieben und der verbleibende gummiartige Rückstand über Methanol, das eine Spur Pyridin enthält, gereinigt, wobei man 3-n-Propoxy-östra-2,5(10)-dien-17-on vom F. = 135,5 bis 136°C erhält; [«]? = 1176,5° (c = 0,874 in Dioxan); ,-S= 1744,

1695, 1666 cm-i; ,■£* - 1372, 1227, 1202, 1166, 1147, 1122, 1097, 1049, 1032, 997, 968, 789cm '.

Eine Lösung von Methyljodid (15,4 g) in Äther (25 ml) wird einer gerührten Suspension von Lithium (1,50 g) in Äther (5 ml) unter Stickstoffatmosphäre langsam mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß der Äther ständig im Rückfluß gehalten wird. Das Gemisch wird weitere 15 Minuten unter Rückflußkühlung erwärmt, dann in Eis gekühlt und mit trans-Dichloräthylen (6,15 g) während 15 Minuten behandelt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur l¹/» Stunden gerührt, eine Lösung von 3-n-Propoxyöstra-2,5(10)-dien-17-on (4,0 g) in Tetrahydrofuran (75 ml) zugesetzt, das entstehende Gemisch gerührt und 3 Stunden unter Rückflußkühlung gelinde erwärmt, gekühlt und vorsichtig mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (10 ml) behandelt. Die Extraktion mit Äther, wobei die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Kaliumkarbonat getrocknet, mit Holzkohle behandelt und unter vermindertem Druck eingedampft wird, ergibt eine gummiartige Masse, die über Methanol, das eine Spur Pyridin enthält, gereinigt wird und 17a-Chloräthinyl-3-n-propoxyöstra-2,5(10)-dien-17/*-ol ergibt; F. - 149,5'C; [«]?

- +63,9° (c = 1,062 in Dioxan A. R.); r S = 3615, 2210, 1695, 1665cm-J; ·.£*· = 1381, 1247. 1218, 1196, 1134, 1063, 1051,. 1019, 971, 790 cm-¹.

Natrium (0,25 g) und eine Spur Eisen(Ill)-nitrat werden zu flüssigem Ammoniak (75 ml) zugesetzt, und die Lösung wird bei — 60^J C bis zum Verschwinden der blauen Farbe gerührt. 17«-Chloräthinyl-3-n-propoxy-östra-2,5(10)-dien-17p'-ol (2.0 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) wird zugesetzt, das Gemisch I¹Ai Stunden gerührt und dann mit einer Lösung von Methyljodid (0,65 ml) in Tetrahydrofuran (10 ml) behandelt, weitere 3 Stunden gerührt und dann auf Eis gegossen Der Niederschlag wird gesammelt und aus einer Methanol-Petroläther-Lösung gereinigt. Man erhält so 3-n-Propoxy- 17«-chloräthinyl-17/i-methoxy-östra-2,5(10)-dien; F. = 135 C: [.<]^:·?

- +50,5 (c - 1,058 in Dioxan A. R.); 1- ™' - 2200,

1696, 1665 cm¹; 1-Sh= 1380, 1217, 1200. 1163. 1135, 1099. 973, 788 cm '.

Die Verbindung hat progestativc, ovulationshemmende und claudogcne Aktivität.

709 640/576

Beispiel 8

17a-Chlorät)iinyl-3,17/?-dimethoxyöstra-l,3,5(10),8,14-pentaen

OCH_:)

CH₃O

= C Cl

Zur Herstellung der Ausgangsverbindung wird Methyljodid (11,4g) in wasserfreiem Äther (20 ml) langsam zu einer unter Rührung gehaltenen Suspension von Lithium (1,1Jg) in wasserfreiem Äther (20 ml) zugesetzt, wobei unter Stickstoffatmosphäre und mit Rückflußkühlung gearbeitet wird. Die Lösung wird kurze Zeit gelinde erwärmt, dann in Eis gekühlt und während 20 Minuten mit trans-Dichloräthylen (4 g) in Äther (10 ml) behandelt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur I¹Z₂ Stunden gerührt, wobei 3-Methoxy-östra-l,3,5(10),8,14-pentaen-17-on (2,8 g) (Hughes und Smith, Chem. and Ind. [1960], S. 1022, Crispin und Whitehurst, Proc. Chem. Soc. [1962], S. 356) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (60 ml) langsam zugesetzt wird. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rühren auf Rückfluß gehalten und dann auf — 60⁰C gekühlt. Es wird gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung (7,5 ml) zugesetzt, das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und das Produkt durch Extraktion mit Äther und Reinigung durch Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol isoliert, unter Bildung von festem na-Chloräthinyl^-methoxy-östra-l^, 5(i0),8,14-pentaen-17p'-ol; v£S'= 3610, 2215 cm-¹; A_majl. = 313 ηΐμ (f = 34 320).

Metallisches Natrium (0,29 g) und eine Spur Eisen(III)-nitrat werden zu flüssigem Ammoniak (50 ml) zugegeben, und das Gemisch wird bei 80 bis —60'C bis zum Verschwinden der blauen Farbe gerührt. 17a-Chloräthiiiy)-3-methoxy-östra-l, 3,5(10), 8,14-pentacn-17/?-ol (1,7 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wird tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 2 Stunden gerührt, mit Methyljodid (0,79 ml) in Tetrahydrofuran (5 ml) behandelt, weitere 3 Stunden gerührt und dann auf Eis gegossen. Durch Extraktion mit Äther und Reinigung aus Methanol erhält man festes 17a-Chloräthinyl-3,]7/^Ii-dimethoxy-östra-l,3, 5(10),8,14-pentaen; »>£S¹=2210cm.-¹; ;._m(ia;—3l3ny (_f = 34 580).

Beispiel 9

nu-Chloräthinyl^-äthoxy-nß-methoxyöstra-l,3,5(10)-trien

OCH₅

H,C /C = C-Cl

C₂H₅O

(30 ml) einer Suspension von Lithium (1,94 g) in Äther (25 ml) unter Stickstoffatmosphäre mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß der Äther ständig unter Rückfluß gehalten wird. Das Gemisch wird weitere 15 Minuten unter Rückfluß gehalten und dann in Eis abgekühlt, mit trans-Dichloräthylen (6,9 g) in Äther (15 ml) während 15 Minuten behandelt und 1¹Za Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird östron-3-äthyläther (Cour-

ίο rier, Veil uz. Alloiteau und Rousseau, Compt. Rend. Soc. Biol. [1945], 139, S. 128) (5,0 g) in Tetrahydrofuran (125 ml) zugesetzt, das Gemisch gerührt und 3 Stunden gelinde unter Rückflußkühlung erwärmt, dann gekühlt und vorsichtig mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (15 ml) behandelt. Das Produkt wird mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus wäßrigem Methanol umkristallisiert, wodurch man farblose Nadeln von na-Chloräthmyl-S-äthoxyöstra-l,3,5(10)-trien-17/J-ol vom F. = 149 bis 151°C erhält, die für die nächste Verfahrensstufe genügend rein sind.

Metallisches Natrium (0,44 g) und eine Spur Eisen(TTI)-nitrat werden bei —80 bis -6O⁰C zu flüssigem Ammoniak (75 ml) gegeben, und das Gemisch wird bis zum Verschwinden der blauen Farbe gerührt. Eine Lösung von na-Chloräthinyl-S-äthoxyöstra-l,3,5(10)-tricn-17/i-ol (2,55 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) wird tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 2 Stunden gerührt. Methyljodid (2,55 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) wird zugesetzt, das Rühren bei —80 bis —60°C während weiterer 3 Stunden fortgesetzt und dann die Mischung auf Eis gegossen. Nach dem Schmelzen des Eises wird Essigsäure in geringem Überschuß zugegeben und der Niederschlag gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Reinigung durch Chromatographie in Benzol auf Aluminiumoxyd und darauffolgendes Umkristallisieren aus Methanol ergibt na-Chloräthinyl-S-äthoxy-n^-methoxy-östra-1.3,5(10)-trien vom F. = 124,5⁰C; [a)V = -17,9" (c= 1,038 in Dioxan A. R.); /.,„„,.^279 αίμ (t = 1810): λ,,,,,, = 288 ηΐμ (< - 1690); r SS¹ = 2200, 1609cm-'; .^ — 1380, 1281, 1255, 1238, 1136, 1115, 1101, 1057 cm-'.

Die Verbindung hat progcstative, ovulationshemmende und claudogene Wirksamkeit.

Beispiel 10

17o-Chloräthinyl-17ß-mcthoxy-3-n-propoxyöstra-l,3,5(10)-trien

OCH₃

H₃C IyC =

n-C_sH₇O

Zur Herstellung der Ausgangsverbindung wird 65 metallisches Natrium (4,05 g) und etwas Eisen(III)-nitrat zu flüssigem Ammoniak (300 ml) zugesetzt, Zur Herstellung der Ausgangsverbindung wird und das Gemisch wird bis zum Verschwinden der eine Lösung von Methyljodid (19,4 g) in Ätlier blauen Farbe gerührt. Bei -6O⁰C wird trans-Di-

chloräthylen (8,5 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml) langsam zugesetzt, das Kühlbad entfernt und das Gemisch 30 Minuten lang unter Riickflußkühlung gerührt. Sodann wird eine Lösung von östron-3-n-propyl-äther (s. USA.-Patentschrift 2 855 412) (5,0 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran langsam zugefügt, das Gemisch gerührt und 3 Stunden unter Rückflußkühlung beTassen. Dann wird Ammoniiimchlorid (20 g) in Portionen zugesetzt und der Ammoniak abdampfen gelassen. Das Produkt wird durch Extraktion mit Äther und Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck isoliert. Der erhaltene Gummi verfestigt sich beim Verreiben mit Hexan. Durch Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol erhält man 17«-Chloräthinyl-3-n-propoxy-östra-t,3,5(10)-trien-17/il-ol als farblose Nadeln vom F. = 127 bis 127,5⁰C; [«]? = -9,0° (c -- 0,816 in Dioxan A. R.).

Metallisches Natrium (0,2 g) und eine Spur Eisen(III)-nitrat werden zu flüssigem Ammoniak (75 ml) bei —80 bis —6O'"C hinzugesetzt, und das Gemisch wird bis zum Verschwinden der blauen Farbe gerührt. Eine Lösung von 17a-Chloräthinyl-3-n-propoxy-östra-l,3,5(10)-trien-17/?-ol (3,0 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) wird tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 2 Stunden gerührt. Dann wird Methyljodid (0,55 ml) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) zugefügt, das Rühren bei —80 bis —60"C während weiterer 3 Stunden fortgesetzt und das Gemisch auf Eis gegossen. Nach dem Schmelzen des Eises wird Essigsäure in geringem Überschuß zugegeben und der Niederschlag gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Reinigung durch Chromatographie in Benzol auf Aluminiumoxyd mit darauffolgender Umkristallisation aus Methanol ergibt 17a-Chloräthinyl-17/i-methoxy-3-n-propoxy-östra-l,3,5(10)-trien in Form farbloser Nadeln vom F. = 115,5 bis 116°C; [«]? --19,9" (c = 0,8975 in Dioxan A. R.); >·££■ = 2210, 1610 cm-i; »^1=1256, 1233, 1100, 990 cm 1.

Die Verbindung hat progestative, ovulationshemmende und claudogene Aktivität.

Beispiel 11

17a-Chloräthinyl-17/?-methoxy-4-methylöstra-l,3,5(10)-trien

OCH₃

H₃C I /C = C-Cl

45

55

CH₃

Natriummetall (0,50 g) und eine Spur Eisen(III)-nitrat werden bei —80 bis —60°C zu flüssigem Ammoniak (75 ml) zugegeben, und das Gemisch wird bis zum Verschwinden der blauen Farbe gerührt. Eine Lösung von 17a-Chloräthinyl-4-methyl-östral,3,5(10)-trien-17/?-ol (Burgess und Mitarbeiter, Journ. Chem. Soc. [1962], S. 4995) (4,15 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (60 ml) wird tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 2 Stunden gerührt. Dann

wird Methyljodid (1,3 ml) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) zugesetzt, das Rühren während weiterer 3 Stunden bei —80 bis — 60^rC fortgesetzt und das Gemisch auf Eis gegossen. Sobald das Eis geschmolzen ist, wird ein geringer Überschuß an Essigsäure zugesetzt und der gesammelte Niederschlag mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Reinigung durch Chromatographieren in Benzol auf Tonerde mit anschließendem Umkristallisieren aus Methanol ergibt farblose Nadeln von 17«-Chloräthinyl-17/f-methoxy-4-methyl-östra-l,3,5(10)-trien vom F. = 109,8 bis 110,2⁰C; [u]f = 27,1'C in Dioxan; ?._niir = 269,5 ηΐμ (/■ = 172), 263 m_μ (, = 229), λ,_η/ - 259 ηψ (- 197); ,«J, =·- 3080, 3030, 2220 cm-i.

Beispiel 12

17(i-Chloräthinyl-3,17/i-dimethoxy-östral,3,5(10),8-tetracn

OCH₃

H₃C Lc = C - Cl

CH₃O

Zur Herstellung der Ausgangsverbindung wird Methyljodid (12,45 g) in wasserfreiem Äther (20 ml) langsam einer gerührten Suspension von Lithium (1,21 g) in wasserfreiem Äther (20 ml) unter Stickstofiatmosphäre und unter Rückflußkühlung zugefügt. Die Lösung wird während kurzer Zeit gelinde erwärmt, dann in Eis gekühlt und 20 Minuten mit trans-Dichloräthylcn (4,36 g) in Äther (10 ml) behandelt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur I¹Ai Stunden gerührt und (±)-8-Dehydroöstronmethyläther (Hughes und Smith, Chem. and Ind. [1960], S. 1022) (3,08 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (60 ml) langsam zugesetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückflußkühlung erhitzt und dann auf -60'C gekühlt. Hierauf wird gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung (7,5 ml) zugesetzt, das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und die Substanz durch Extraktion mit Äther und Reinigung aus wäßrigem Methanol unter Bildung von festem na-Chloräthinyl-S-mcthoxy-östra-l^, 5(1O),8 - tetraen - 17/j-ol isoliert; r S' -■ 3615, 2220 cm"¹; k_max — 278 πΐμ.

Metallisches Natrium (0,28 g) und etwas Eisen(III)-nitrat werden zu flüssigem Ammoniak (50 ml) zugesetzt, und das Gemisch wird bei 80 bis —60^cC bis zum Verschwinden der blauen Farbe gerührt. 17a-Chloräthinyl-3-methoxy-Östra-1.3,5( 10),8-tetraen-17/J-ol (1,64 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wird tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 2 Stunden gerührt, dann mit Methyljodid (0,76 ml) in Tetrahydrofuran (5 ml) behandelt, weitere 3 Stunden gerührt und auf Eis gegossen. Durch Extraktion mit Äther und Reinigung über Methanol erhält man festes 17a-Chloräthinyl-3,17/9-dimethoxy-östra-l,3,5(10),8-tetraen; ι·£ = 2215 cm-¹; /.,„„., = 278 m<x.

Beispiel 13.

na-Chioräthinyl-S.nß-dimethoxy-östral,3,5(10)6,8-pentaen

OCH₃

HgC I /C = C · Cl

CH₃O

Zur Herstellung der Ausgangsverbindung wird Methyljodid (8,2 g) in wasserfreiem Äther (15 ml) langsam einer gerührten Suspension von Lithium (0,8 g) in wasserfreiem Äther (15 ml) unter Rückflußkühlung und in Stickstoffatmosphäre zugesetzt: Die Lösung wird kurze Zeit gelinde erwärmt, denn in Eis abgekühlt und mit trans-Dichloräthylen (2,86 g) in Äther (10 ml) behandelt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur l¹/» Stunden gerührt und Equilenin-3-methyläther (Cohen, Cook, Hewitt und G i r a r d , Journ. Chem. Soc. [1934]. S. 653) (2,0 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) langsam zugesetzt. Das Gemisch wird unter Rühren 3 Stunden auf Rückflußtemperatur gehalten und dann auf —60°C abgekühlt. Nun wird gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung (7,5 ml) zugesetzt, das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und das Produkt durch Extraktion mit Äther und Reinigung über Methanol unter Bildung von festem i

taen-17p'-ol isoliert; >'S' - 3620, 2220 cm"¹; Λ,,,,,.τ = 228, 278, 324, 339 ην,..

Metallisches Natrium (0^24 g) und eine Spur Eisen(lll)-nitrat werden zu flüssigem Ammoniak (40 ml) zugegeben, und das Gemisch wird bei —80 bis — 60.⁰C bis zum Verschwinden der blauen Farbe gerührt. 17« - Chloräthinyl - 3 - methoxy - östra -1,3, 5(10)6,8-pentaen-17/5'-ol (1,4 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wird tropfenweise zugegeben und das Gemisch 2 Stunden gerührt, mit Methyljodid (0,65 ml) in Tetrahydrofuran (5 ml) behandelt, weitere 3 Stunden gerührt und auf Eis gegossen. Durch Extraktion mit Äther und Reinigung aus Methanol erhält man festes 17a - Chloräthinyl - 3,17/} - dimethoxy - östra-

S 225 ¹

1,3,5(10)6,8-pentaen;

= 2215 cm¹;

- 228 ΐημ (ί· = 49 100); /.,„„, = 278 ηΐμ (r = 4890); Amax = 324 ma (/.· ^ 1975); )._ma,·- 339 ηΐμ (? = 2455).

Beispiel 14

17«-Chloräthinyl-2-chlor-4-methyl-l 7/i-methoxyöstra-l,3,5(10)-tricn

OCH₃

/C = C-Cl

CH₃

Natriummetall (0,18 g) und etwas Eiscn(TIl)-nitrat werden zu flüssigem Ammoniak (60 ml) bei —70 bis

6O⁰C zugesetzt, und das Gemisch wird bis zum Verschwinden der blauen Farbe gerührt. 17a-Chloräthinyl-2-chlor-4-methyl-östra-1,3,5( 10)-trien-17(S-Ol (Burgess, Burn, Ducker, Ellis, Fcather, Hiscock, Lcftwick, Mills und Petrow, Journ. Chem. Soc. [1962], S. 4995) (2,8 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) wird tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 2 Stunden gerührt. Dann wird Methyljodid (0,44 ml) in Tetrahydrofuran (5 ml) zugesetzt, das Rühren bei 80 bis —60°C während weiterer 3 Stunden fortgesetzt und das Gemisch auf Eis ausgegossen. Nach dem Schmelzen des Eises wird Essigsäure in geringem Überschuß zugesetzt und der Niederschlag gesammelt, gewaschen und getrocknet. Die Reinigung über wäßrigem Methanol führt zu na-Chloräthinyl^-chlor-^methyl-17ß-methoxy-östra-l,3,5(10)-trien als farblosem Feststoff. ~Ama.r = 272 πΐμ (ρ = 455); λ,ηαχ = 281 ηΐμ

= 380); ν SJ¹= 2210 <

Beispiel 15

A. na-Chloräthinyl-o-mcthykljn/J-diinethoxy-19-nor-androsta-3,5-dien

OCH₃
H₃C /C a* C Cl

CH₃O

CH₃

Natrium (0,5 g) und eine Spur Eiscn(III)-nitrat werden zu flüssigem Ammoniak (75 ml) bei —80 bis - 60°C zugesetzt, und das Gemisch wird gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet. 17u-Chlorätbinyl-

(s. belgische Patentschrift 606 935) (3,0 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (75 ml) wird tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde gerührt. Methyljodid (1,37 ml) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) wird zugesetzt, bei — 80 bis 60 "C 3 Stunden weiter gerührt und das Gemisch auf Eis gegossen. Nach dem Schmelzen des Eises wird der Niederschlag gesammelt, gewaschen und unter Benutzung von wäßrigem Methanol, das einige Tropfen Pyridin enthält, gereinigt, wodurch man lTw-Chloräthinyl-ö-methyl-3,17/S-dimethoxy-19-nor-androsta-3,5-dien als farblose feste Substanz erhält; "/.max ~ 247 ηΐμ («··- 19 095); vSS¹" 2220 cm-'.

B. 17u-Chloräthinyl-6a-methyl-17/&'-methoxy-19-norandrost-4-en-3-on

Ein Gemisch von 17a - Chloräthinyl - 6 - methyl-3,17/J-dimcthoxy-19-nor-androsta-3,5-dien(l,0g), Methanol (200 ml) und einer Lösung von Oxalsäure (2,25 g) in Wasser (25 ml) wird unter Rückflußkühlung 1 Stunde erhitzt, gekühlt und in Wasser gegossen. Nach Extraktion mit Äther, Waschen mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser, Trocknen und Abtreiben erhält man einen Rückstand, welcher nach Reinigung über Methanol 17u-Chloräthinyl-6a-methyl-17/j-methoxy-19-nor-androst-4-en-3-on als Feststoff ergibt; )._mnv = 240m-λ (>·· = 15 390); i-S¹=·- 2210, 1681, 1619 cm-'.

Beispiel 16

A. na-Chloräthinyl-S^-äthylendioxy^-mcthyl-17/3-methoxy-androst-4-en

CH₃

Zur Herstellung der Ausgangsverbindung wird eine Lösung von Methyljodid (5,2 g) in wasserfreiem Äther (10 ml) langsam einer gerührten Suspension von Lithium (0,50 g) in wasserfreiem Äther (25 ml) zugesetzt, das Gemisch kurz unter Rückrlußkühlung erwärmt und dann auf 0^C gekühlt. Durch die Apparatur wird Stickstoff geleitet und eine Lösung von trans-Dichloräthylen (1,83 g) in Äther (10 ml) im Verlauf von 30 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und während \^ll-> Stunden weiter gerührt. Eine Lösung von 3,3-Äthylendioxy-4-methyl-androst-4-en- 17-on (s. belgische Patentschrift 606 935) (1,51 g) in wasserfreiem Toluol (40 ml) wird zugesetzt und das Gemisch 2 Stunden unter Rückflußkühlung gerührt, auf —60^GC gekühlt, mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (5 ml) behandelt und auf Raumtemperatur erwämien gelassen. Durch Extraktion mit Äther, wobei die ätherische Lösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft wird, erhält man einen Rückstand von lTn-Chloräthinyl-S.S-äthylendioxy-4-methyl-androst-4-en-;l7/9-ol, der als solcher für die erfindungsgemäßc Verfahrensstufe geeignet ist.

Metallisches Natrium (0,30 g) und eine Spur Eiscn(III)-nitrat werden zu flüssigem Ammoniak (50 ml) zugesetzt, und das Gemisch wird bei —80 bis —60' C bis zum Verschwinden der blauen Farbe gerührt. Der Rückstand von 17«-Chloräthinyli^-äthylendioxy^-methyl-androst^en-1 T/i-o\, gelöst in wasserfreiem Tetrahydrofuran (40 ml), wird tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 2 Stunden gerührt. Sodann wird Methyljodid (0,82 ml) in Tetrahydrofuran (10 ml) zugesetzt, das Rühren bei —80 bis 60" C weitere 3 Stunden fortgesetzt und das Gemisch auf Eis gegossen. Sobald das Eis geschmolzen ist, wird der Niederschlag gesammelt, gewaschen und aus wäßrigem Methanol (mit einem Gehalt einiger Tropfen Pyridin) gereinigt, wodurch man 17a - Chloräthinyl - 3,3 - äthylen - dioxy - 4 - methyl-17/)'-methoxy-androst-4-en als Feststoff erhält; i·^¹ -2215 cm !.

B. na-ChloräthinyM-methyl-nß-methoxyandrost-4-en-3-on

Ein Gemisch von na-ChloräthinyW^-äthylendioxy-4-methyl-17/S-methoxy-androst-4-en (0,5 g), Methanol (100 ml) und einer Lösung von Oxalsäure (1,1 g) in Wasser (12 ml) wird unter Rückflußkühlung Stunde erhitzt, gekühlt und in Wasser gegossen. Durch Extraktion mit Äther, Waschen mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser, Trocknen und Abstreifen des Äthers erhält man einen Rückstand, der beim Reinigen über Methanol 17a-Chloräthinyl-4-methyl-17/?-methoxy-androst-4-en-3-on als farblosen Feststoff ergibt; ;._maX = 250 χημ (<·· = 15 770); vW - 2215, 1696, 1642cm"¹.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von neuen 17a-Chloräthinyl-17/?-alkoxysteroiden der allgemeinen Formel I

Cl

35

40

45

5°

55

worin die Ringe A, B, C und D Substituenten und ungesättigte Bindungen aufweisen können und R eine Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 1 la- Chloräthinyl - 17/i-hydroxysteroid nach an sich bekannten Methoden in einem wasserfreien und hydroxylgruppen freien Lösungsmittel mit einem Alkalimetallamid in flüssigem Ammoniak und anschließend mit einem Alkylhalogenid mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls unter intermediärem Schulz von unter den Reaktionsbedingungen nicht inerten Gruppen, behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als wasserfreies, hydroxylgruppenfreies Lösungsmittel flüssigen Ammoniak, Äther oder Tetrahydrofuran verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel flüssigen Ammoniak verwendet und bei einer Temperatur zwischen — 8O⁰C und der Rückflußtemperatur des Gemisches arbeitet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkylhalogenid Methyljodid verwendet und die Reaktion in I. bis 3 Stunden vollendet.