DE2100319B2

DE2100319B2 - Neue Östranverbindungen, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2100319B2
Application number: DE19712100319
Authority: DE
Inventors: Giichi Suita Goto; Kentaro Kyoto Hiraga; Michio Toyonaka Masuoka; Ryo Kawanishi Nakayama; Kouichi Toyonaka Yoshioka
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1970-01-07
Filing date: 1971-01-05
Publication date: 1974-03-28
Also published as: SE366031B; FR2081417B1; DK129123B; CH577527A5; MY7700131A; SU482041A3; DK129123C; HU163056B; DE2100319C3; NL7100131A; NL151006B; HK1877A; DE2100319A1; FR2081417A1; CA945140A

Description

in der A ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest mit bis zu 10 C-Atomen, der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuryl- oder Tetrahydrothienylrest und R ein Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 6 C-Atomen ist.

2. lö/f-Äthyl-n/Miydroxyöstra-^en-S-on.

3. Verfahren zur Herstellung von östranverbindungen nach Anspruch J und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

OA

RO

oder

35

40

RO

in denen A und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R' ein Kohlenwasserstoff- oder ein Acylrest, vorzugsweise ein niederer Alkylrest ist, hydrolysiert oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel,

OA

oder

OA

oder

c)

AO

in denen A ein Acylrest ist, unter Bildung der entsprechenden 17/j-Hydroxyverbindung hydrolisiert oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel

acyliert.

4. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und übliche Träger.

Die Erfindung betrifft östranverbindungen der 55 Das Verfahren zur Herstellung dieser östranverbinallgemeinen Formel düngen ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an

OA sich bekannter Weise

60

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

OA

in der A ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest mit bis zu IOC-Atomen, der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuryl- oder Tetrahydrothienylrest und R ein Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 6 C-Atomen ist.

RO

oder

RO

in denen A und R die oben angegebene Bedeutung haben und R' ein Kohlenwasserstoff- oder ein Acylrest, vorzugsweise ein niederer Alkylrest ist, hydrolysiert oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

oder

AO

oder

in denen A ein Acylrest ist, unter Bildung der entsprechenden 17/J-Hydroxyverbindung hydrolysiert oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die in 160-Stellung mit einem Kohlenwasserstoffrest substituierten Verbindungen (I) eine sehr starke anti· androgene Wirkung haben. Beispielsweise hat 17/J-Hy droxy-16/t-äthylöstra-4-en-3-on ungefähr die doppelte bis 4fache Wirkung von 2-Acetyl-7-oxo-l,2,3,4a,4b, 5,6,7,9,10,10a-dodecahydrophenanthren. Ferner wurde gefunden, daß die Verbindungen (I) auch bei Verabreichung über lange Zeiträume keine wesentlichen

■ο Nebenwirkungen auf die Nebenniere, Thymusdrüse, Hypophyse und Leber usw. haben. Die akute Toxizität der Verbindungen (I) ist ebenfalls sehr niedrig. Beispielsweise liegt die LD₅Q von n/i-Hydroxy-lo/ff-äthylöstra-4-en-3-on bei S bis 10 g/kg (Ratte, Maus) bei intramuskulärer und intraperitonealer Injektion und bei mehr als 10 g/kg (Ratte, Maus) bei oraler Verabreichung.

Gegenstand der Erfindung sind demgemäß die neuen Verbindungen der Formell, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Wirkstoffe in pharmazeutischen Zubereitungen.

In den in 16/J-Stellung mit einem Kohlenwasserstoffrest substituierten Ostranderivaten (I) ist der Substituent R in 16-Stellung ein Kohlen wasserst off rest mit wenigstens 2 C-Atomen, z. B. ein geradkettiger, verzweigter oder cyclischer, gesättigter oder ungesättigter Alkylrest, Aralkylrest oder Arylrest, z. B. Äthyl, Isopropyl, Butyl, Äthinyl, Propargyl, Vinyl, Allyl, Cycloalkyl und Phenyl, die vorzugsweise bis zu 6 C-Atomen enthalten.

Diese Reste können mit niederen Alkylresten oder Halogenatomen wie Chlor und Brom weiter substituiert sein. Der Rest A ist ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest, z. B. Acetyl, Propionoyl, Valeryl, Önan thioyl, Capryloyl, Caproyl, Lauroyl, Decylenoyl, Cyclo- hexylbutyroyl, Phenylpropionyl, Palmitoyl, Stearyl,

Phenoxyacetyl, Tetrahydropiranyl, Tetrahydrofuryl

und Tetrahydrothienyl.

Die Verbindungen der Formel I können hergestellt

werden, indem in 3-Stellung geschützte Hydroxy-16/J-kohlenwasserstoffsubstituierte Östra-2,5(10)- oder -3,5-dien-17/f-ol-verbindungen oder ihre Ester hydrolysiert werden. Die in 3-Stellung geschützten Hydroxy-16/? - kohlenwasserstoffsubstituierten östra - 2,5(10)- oder -3,5-dien-17j«-olverbindungen oder ihre Ester können durch die folgenden Formeln dargestellt werden:

OA

acyliert.

Die Mehrzahl alter Männer (etwa 70%) leidet an einem Prostataadenom, d. h. einer Vergrößerung der Vorsteherdrüse. Sie klagen über Dysuria (schmerzhaftes oder schwieriges Urinieren) und sind von Anurese oder Uiämie bedroht. Bisher wurde jedoch noch kein wirksames Mittel gegen das Prostataadenom entwickelt. Zwar wurden einige Verbindungen mit antiandrogener Wirkung in klinischen Versuchen erprobt, jedoch erwiesen sich die meisten auf Grund starker Nebenwirkungen, z. B. einer erheblichen Atrophie der Nebenniere und Thymusdrüse sowie ernster Leberstörungen, als ungeeignet für die Abhilfe.

RO

oder

RO

(III)

Hierin ist R' ein Kohlenwasserstoffrest, z. B. ein geradkettiger, verzweigter oder cyclischer, gesättigter oder ungesättigter Alkylrest, Aralkylrest oder Arylrest,

z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, tert.-Butyl und Benzyl, oder einer der obengenannten Acylreste. Die Hydrolyse der Verbindungen (II) oder (ITI) wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel mit Hilfe eines sauren Reagens, z. B. einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure oder Toluolsulfonsaure, durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich die verschiedenen Alkohole wie Methanol, Äthanol und Butanol, Äther, z. B. Tetrahydrofuran, Äthyläther und Dioxan, Wasser oder andere gebräuchliche Lösungsmittel für Steroide. Die Reaktion geht innerhalb weniger Stunden bis zur Vollendung unter Bildung einer 17/f-Hydroxy- oder -Acyloxy-lo/J-kohlenwasserstoffsubstituierten Östra-4- oder -5-en-3-onverbindung. Wenn die Reaktion unter milden Bedingungen durchgeführt wird, beispielsweise bei der Hydrolyse der Verbindungen (II) oder (III) mit Ameisensäure oder Oxalsäure, wird die entsprechende I⁵-Verbindung erhalten. Dagegen werden bei Durchführung der Hydrolyse mit einer anorganischen Säure wie Salzsäure, die entsprechenden /I⁴-Verbindungen gebildet. Wenn R' ein Acylrest ist, kann die Hydrolyse auch unter alkalischen Bedingungen durchgeführt werden. Hierbei verwendet man beispielsweise Alkalihydroxyde, z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Alkalicarbonate, z. B. Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Alkaliacylate, z. B. Natriumacetat, Kaliumacetat, quaternäre Ammoniumhydroxyde, ζ. B. Trimethylbenzylammoniumhydroxyd, tertiäre Amine, z. B. Triäthylendiamin, Anionenaustauscherharze, z.B. stark basische Styrol-Copolymerharze, Aluminiumoxyd, basische Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Pyridin, Kollidin und Aldebydkollidin. Wenn an der 3-Stellung in Fällen hydrolysiert werden soll, in denen A und R' Acylreste sind, sollte unter milden alkalischen oder sauren Bedingungen gearbeitet werden.

Die Ausgangsverbindungen (II) und (III) können durch die sogenannte Birch-Reaktion der entsprechenden Östra-1,3,5(10)-trienverbindungen hergestellt werden. Hierbei werden die Trienverbindungen mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak behandelt. Als Alkalimetalle können Lithium, Natrium oder Kalium verwendet werden. Zuweilen werden Lösungsmittel, z. B. verschiedene Äther, beispielsweise Äthyläther, Tetrahydrofuran und Dimethoxyäthan, oder Alkohole, z. B. Methanol, Äthanol und tert.-Butanol, als Lösungsvermittler verwendet. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur zwischen dem Siedepunkt von Ammoniak und — 80° C durchgeführt. Wenn R ein ungesättigter Alkylrest ist, kann es geschehen, daß der Kohlenwasserstoffrest (z. B. Allyl und Phenyl) unter den obengenannten Bedingungen gesättigt ist. Wenn diese Sättigung verhindert werden soll, kann die Reaktion durchgeführt werden, nachdem der 17-Hydroxyrest in Tetrahydropyranylether, Tetrahydrofuryläther oder Tetrahydrothienyläther oder in ein Ketalderivat des 17-Oxorestes umgewandelt worden ist.

Π β - Acyloxy - 16/? - kohlenwasserstoffsubstituicrte östra-4-en-3-one können durch Acylierung von Östra-4-en-3-onen, die in 16/?-Stellung mit einem Kohlenwasserstoffrest substituiert sind, hergestellt werden. Diese Acylierung wird beispielsweise unter Verwendung von reaktionsfähigen Derivaten von organischen Säuren, z. B. Säureanhydriden, gemischten Anhydriden, Säurehalogeniden, Ketenen oder Säureaziden durchgeführt werden. Mit den organischen Säuren können Kondensationsmittel wie Carbodiimid und Phosphoroxychlorid verwendet werden. Die obengenannte organische Säure kann eine geradkettige Fettsäure mit bis zu IOC-Atomen, eine cyclische Fettsäure mit bis zu IOC-Atomen, z.B. Cyclohexylpropionsäure, Cyclobutylpropionsäure, Phenoxyessigsäure, Phenylpropionsäure oder Furylpropionsäure sein. Die Acylierungsreaktion wird in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt. Geeignet sind alkalische Katalysatoren, z. B. Pyridin, Picolin, Kollidin und Chinolin, oder tertiäre Amine, z. B. Triäthylamin, oder saure Katalysatoren, z.B. Lewis-Säuren wie Bortrinuorid, Zinkchlorid und Aluminiumchlorid, p-Toluolsulfonsäure und Kaliumhydrogensulfat. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem der gebräuchlichen protonen-inerten Lösungsmittel für Steroide durchgeführt. Geeignet als Lösungsmittel sind beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Chloroform und Methylenchlorid, Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol, Benzol und Hexan, Ester, z. B. Äthylacetat, Dimethylformamid, Pyridin und Picolin. Es ist auch möglich, einen großen Überschuß des Acylierungsmittels, z.B. des organischen Säureanhydrids od. dgl., zu verwenden, wobei das Acylierungsmittel gleichzeitig als Lösungsmittel wirksam ist. Die Reaktion findet gewöhnlich bei 0⁰C bis Raumtemperatur statt, jedoch kann die Reaktion beschleunigt werden, indem das System auf eine Temperatur von etwa 100⁰C erhitzt wird. Nach beendeter Reaktion kann das Reaktionsgemisch beispielsweise mit einer großen Wassermenge behandelt werden, wobei die 17 ß· Acyloxy derivate kristallisieren. Zur Isolierung der Verbindung kann das Reaktionsgemisch auch mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert werden. Wenn der 3-Enoläther der Acylierung unterworfen wird, kann es geschehen, daß die 3-Stellung von der Acylierung unbeeinflußt bleibt, jedoch kann dieses Produkt im allgemeinen unter sauren Bedingungen in die 4-en-3-on-Derivate umgewandelt werden. Wenn die Acylierungsreaktion in Gegenwart eines sauren Katalysators entweder unter dem Einfluß von Wärme oder für eine längere Zeit durchgeführt wird, wird die 3-Stellung ebenfalls acyliert, wobei 3,17ff-diacylierte Verbindungen gebildet werden. Diese Verbindungen können leicht zu den gewünschten 170-monoacylierten Verbindungen hydrolysiert werden, indem sie unter leicht alkalischen oder sauren Bedingungen behandelt werden. Zur Einstellung der alkalischen Bedingungen wird zweckmäßig eine Alkalihydroxyd- oder Alkalicarbonatlösung verwendet, während die sauren Bedingungen sich leicht mit einer alkoholischen Lösung einer anorganischen Säure, z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, einstellen lassen.

17/? - Hydroxy -16(9 - kohlenwasserstoffsubstituierte Ostra-4-en-3-one können hergestellt werden, indem die Verbindungen, z. B. Verbindungen der Formel

AO

worin A ein Acylrest ist und R die obengenannte Bedeutung hat, hydrolysiert werden. Die Reaktion kann unter ziemlich strengen alkalischen Bedingungen, wie sie oben genannt wurden, durchgeführt werden. Die auf diese Weise hergestellten, in 16/i-Stellung mit einem Kohlenwasserstoffrest substituierten Verbindungen (I) haben eine starke antiandrogene Wirkung und erwiesen sich als weniger wirksam als die entsprechenden 16«-Isomeren,dieanabolische, androgene, progestative, ovulationshemmende und die Schwangerschaft aufrecht erhaltende Eigenschaften haben. Die Verbindungen der Formell sind somit

wertvolle Mittel zur Verhinderung des Prostataadenoms und werden im allgemeinen oral und durch Injektion verabreicht. Sie können zur medikamentösen Behandlung von Prostatakarzinomen, Hirsutismus, Akne, Alopecie, Stein-Leventhal-Syndrom usw. in geeigneter Form verwendet werden. Die Injeküonsflüssigkeiten werden beispielsweise durch Auflösen oder Suspendieren der Verbindungen (1) in Pflanzenölen (z. B. Sesamöl, Baumwollsaatöl, Rizinusöl, Olivenöl, Maisöl und Erdnußöl) gegebenenfalls in Kombination mit Antiseptika (ζ. B. Benzylalkohol, Benzylbenzoat und Chlorbutanol), Lösungsvermittlern und oberflächenaktiven Mitteln hergestellt. Die Konzentration der Verbindungen (I) in Injektionsflüssigkeiten auf ölbasis beträgt etwa 1 bis 200 mg/ml. Von den Verbindungen (I) sind die 17/i-Acylderivate in ölen leicht löslich. Sie haben eine verhältnismäßig lang anhaltende antiandrogene Wirkung. Beispielsweise hält die antiandrogene Wirkung von 17^-Caproyloxyl6/?-äthylöstra-4-en-3-on in vivo länger als etwa 3 Wochen an, wenn 100 bis 600 mg verabreicht werden. Für die orale Verabreichung werden die Verbindungen (I) in Pulver, Tabletten, Kapseln, Pillen, Flüssigkeiten, Sirupe, Elixiere, Granulat usw. eingearbeitet. Sie können äußerlich beispielsweise in Form von Salben und Suppositorien angewandt werden. Nachstehend werden einige Beispiele für Rezepturen genannt, in denen die Verbindungen gemäß der Erfindung als Heilmittel für das Prostataadenom verwendet werden.

Injektionsflüssigkeit

1. 16j9-Athylöstra-4-en-3-on-17/?-ol 10 Gewichtsteile

Sesamöl 1000 Raumteile

2. 17/}-Caproyloxy-16/i-äthylöstra-4-en-3-on 200 Gewichtsteile

Benzylbenzoat 20 Raumteile

Sesamöl 1000 Raumteile

Kapseln

n/J-Caproyloxy-lo^-äthylöstra^-enO-on 20 Gewichtsteile

Lactose 140 Gewichtsteile

Maisstärke 50 Gewichtsteile

Zuckerester 4 Gewichtsteile

Calciumsalz von Carboxymethylcellulose 4 Gewichtsteile

Magnesiumstearat 2 Gewichtsteile

220 mg/Kapsel

Tabelleten

17jf}-Acetyloxy-16/l-äthylöstra-4-en-3-on 20 Gewichtsteile

Lactose 100 Gewichtsteile

Maisstärke 90 Gewichtsteile

Zuckerester 4 Gewichtsteile

Calciumsalz von Carboxymethylcellulose 4 Gewichtsteile

Magnesiumstearat 2 Gewichtsteile

220 mg/Tablette

Die effektive Dosis der Verbindungen (I) bei intra- 60 In den folgenden Beispielen sind sämtliche Tempe-

muskulärer oder subkutaner Verabreichung beträgt raturen unkorrigiert. Die Prozentsätze sind in allen

gewöhnlich etwa 100 bis 600 mg/Woche für Erwach- Fällen auf das Gewicht bezogen,

sene mit einem Gewicht von 50 kg. Für die orale .

Verabreichung liegt die effektive Dosis bei etwa 50 bis B e 1 s ρ 1 e 1 1

300mg/Tag für Erwachsene mit einem Gewicht von 65 1. Zu einer Lösung von 2,0g 3-Methoxy-l 3/i-mcthyl-

50 kg. Die Dosis und die Abstände zwischen den gona-l,3,5(10)-trien-17-on in 45 ml Methanol werden

Verabreichungen können mit der Krankheit und/oder 45 ml Aceton und 2 g Kaliumhydroxyd gegeben,

den Symptomen variieren. Das Gemisch wird 5 Stunden am Rückfluß erhitzt.

409 513/415

Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, worauf mit Äther extrahiert wird. Der Äther wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 2,0 g einer Öligen Substanz erhalten werden. Durch Umkristallisation aus Äther werden 1,8 g farblose Nadeln von S-Methoxy-lo-isopropyliden-13/f-methylgona-l,3,5(10)-trien-17-on vom Schmelzpunkt 155⁰C erhalten.

Elementaranalyse für C₂₂H₂₈O₂:
Berechnet ... C 81,44, H 8,70; '°

gefunden .... C 81,64, H 8,94.

UltravioJettabsorption: λ ϋ£,°^Η248 ΐημ.

2. Zu einer Lösung von 1,0 g 3-Methoxy-16-isopropyliden-13/i-methylgona-l,3,5(10)-trien-17-on in 150 ml Äthanol werden 0,1g Platinoxyd gegeben, wodurch die Verbindung bei Umgebungstemperatur und Normaldruck katalytisch reduziert wird. Der Katalysator wird entfernt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 1,0 g Kristalle abgeschieden werden. Durch Umkristallisation aus Methanol werden farblose Nadeln von 3 - Methoxy -16/3 - isopropyl - 13/i - methylgona - 1,3, 5(10)-trien-17-on vom Schmelzpunkt 109 bis Ul⁰C erhalten.

Elementaranalyse für C₂₂H₃₀O₂:
Berechnet ... C 80,93, H 9,26;
gefunden .... C 80,70, H 9,28.

Infrarotabsorption: ν™_x ^r 1740cm"',

3. Zu einer Lösung von 2,0 g 3-Mcthoxy-16/>'-isopropyl - 13pt - methylgona -1,3,5(10) - trien -17 - on in 200 ml Methanol wird 1,0 g Natriumborhydrid bei Raumtemperatur innerhalb von 30 Minuten unter ständigem Rühren gegeben. Das Gemisch wird anschließend 30 Minuten stehengelassen.

Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen. Die sich abscheidenden Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (2,0 g). Durch Umkristallisation aus Äther-n-Hexan (1:1) werden farblose Nadeln von 3-Methoxy-16#-isopropyl-13/i(-methylgona-l,3,5(10)-trien-17/3-ol vom Schmelzpunkt 136^GC erhalten.

Elementaranalyse für C₂₂H₃₂O₂:
Berechnet ... C 80,44, H 9,83;
gefunden ... C 80.16, H 9,95.

Infrarotabsorpti on: ν £?„' 3400 cm ~ ^l.

4. Eine Lösung von 2,0 g S-Methoxy-lö/J-isopropyl-13/i-methylgona-l,3,5(10)-trien-17jiii-ol in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird in 300 ml flüssigem Ammoniak bei etwa -70⁰C gelöst, worauf 20 ml trockenes Äthanol zugesetzt werden. Dann wird Lithiummetall unter Rühren innerhalb von 30 Minuten zugesetzt.

Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten gerührt. Nach dieser Zeit wird das Ammoniak abgedampft. Der Rückstand wird mit Äther extrahiert. Der Äther wird dann unter vermindertem Druck abgedampft. Hierbei werden 2,0 g eines farblosen Öls erhalten. Dieses öl wird in 80 ml Methanol gelöst. Zur Lösung werden 7 ml 6n-Salzsäure unter Rühren gegeben. Das Gemisch wird 20 Minuten stehengelassen. Nach dieser Zeit wird die Lösung in Eiswasser gegossen, worauf mit Äther extrahiert wird. Der Äther wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 1,8 g eines farblosen Öls erhalten werden. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch

45 von Äther und n-Hexan (1:1) werden 1,6 g farblose N adeln von 17/<-Hydroxy-16/i-isopropyl-13/i-methy 1-gon-4-en-3-on vom Schmelzpunkt 145 bis 147° C erhalten.

Elementaranalyse tür C₂₁H₃₂O₂:
Berechnet ... C 79,70, H 10,19;
gefunden .... C 79,80, H 10,34.

Ultraviolettabsorption: λ ™°^Η ηημ(ρ), 240(15 600); Infrarot-Absorption: >·** 1660. 1615"¹; NMR (d, CDCl₃), 3,76 ppm (Hu-H, 1 H, d, J = 9HS).

5. Auf die vorstehend unter 1. bis 4. beschriebene Weise wird H/J-Hydroxy-lo/J-cyclohexylöstra^-en-3-on aus Cyclohexanon und 3-Methoxyöstra-l,3, 5(10)-trien-17-on hergestellt. Schmelzpunkt 148 bis 15ΓC. Ultraviolett-Absorption: λ ™?^H 240 ηΐμ.

Elementaranalyse für C₂₄H₃₆O₂:
Berechnet ... C 80,85, H 10,18;
gefunden .... C 81,12, H 10,05.

Beispiel 2

1. Zu einem Gemisch von 4,0 g metallischem Magnesium und 150 ml trockenem Äther werden tropfenweise 10,5 ml Äthyljodid gegeben. Zu der so erhaltenen Ätherlösung von Äthylmagnesiumjodid wird unter Rühren eine Suspension von 15 g 3-Methoxy -16 - oxoöstra -1,3,5(10)-trien-17/Ϊ-öl in 100 ml getrocknetem Äther gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden stehengelassen, worauf eine wäßrige Lösung, die mit Ammoniumchlorid gesättigt ist, zugesetzt wird, um überschüssiges Äthylmagnesiumjodid zu zerstören. Die erhaltene Lösung wird mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf der Äther abgedampft und ein farbloses öl erhalten wird. Das öl wird aus Äther umkristallisiert, wobei 15,3 g 3-Methoxy-16a - äthylöstra - 1,3,5(10) - trien - \6β,Πβ - diol vom Schmelzpunkt 131 bis 133° C erhalten werden.

Elementaranalyse für C₂JH₃₀O₃:
Berechnet ... C 76,32, H 9,15;
gefunden .... C 76,04, H 8,89.

2. Zu einer Lösung von 20 g 3-Methoxy-16a-äthyl-Östra-l,3,5(l0)-trien-l6,ö,17/i-diol in 300ml trockenem Tetrahydrofuran werden 500 ml flüssiges Ammoniak und anschließend 100 ml Äthanol gegeben, während mit einem Gemisch von Trockeneis und Aceton gekühlt wird. Zum Gemisch werden dann nach und nach 7,0 g metallisches Lithium innerhalb von 2 Stunden gegeben.

Vom Reaktionsgemisch wird das Ammoniak abgedampft. Zur erhaltenen Lösung werden 200 ml Wasser gegeben, worauf mit Äther extrahiert wird. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird, wobei ein farbloses öl erhalten wird. Dieses Öl wird in 80 ml Methanol gelöst. Zur Lösung werden 1,5 ml konzentrierte Salzsäure unter Rühren gegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten stehengelassen. Zur Reaktionslösung werden 200 ml Wasser gegeben. Die Lösung wird mit Äther extrahiert und die Ätherschicht mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Hierbei werden 17,0 g 16/U7/*-Dihydroxy-16a-äthylöstra-4-en-3-on in Form eines farblosen Öls erhalten. Ultraviolett-Absorption: A_max 240 ηΐμ (in Äthanol).

3. Zu einer Lösung von 5,0 g 16/U7(S-Dihydroxy-I6a-äthyIöstra-4-en-3-on in 100 ml Methanol werden 13 ml konzentrierte Schwefelsäure unter Rühren gegeben. Die Reaktionslösung wird 15 Minuten stehengelassen, worauf 300 ml einer 10%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat allmählich zugegossen werden. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Kristalle werden aus Äther umkristallisiert, wobei 3,6 g 16p-Äthylöstra-4-en-3,17-dion vom Schmelzpunkt 79 bis 80⁰C erhalten werden.

Elementaranalyse für C₂₀H₂₈O₂: Berechnet ... C 79,95, H 9,39; gefunden .... C 79,93, H 9,24.

4. Zu einer Lösung von 3,0 g 16//-Äthylöstra-4-en-3,17-dion in 150ml Dioxan werden 15g Äthylo-formiat und 0,1 g p-Toluolsulfonsäure gegeben, worauf 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Die Reaktionslösung wird in 300 ml einer 5% igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen.

Das erhaltene Gemisch wird mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird und rohe Kristalle von 3-Äthoxy-16/J-äthylöstra-3,5-dien-17-on erhalten werden. Die Kristalle werden aus Äther umkristallisiert, wobei 3,0 g der Verbindung vom Schmelzpunkt 114 bis H 5° C erhalten werden.

Elementaranalyse für C₂₂H₃₂O₂: Berechnet ... C 80,44, H 9,83; gefunden .... C 80,61, H 9,56.

5. Zu einer Lösung von 3,0 g der gemäß Abschnitt 4 hergestellten Enol-Äther-Verbindung in 50 ml Methanol werden 1,5 g Natriumborhydrid gegeben. Die Reaktionslösung wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in 300 ml Wasser gegossen. Die gebildete Fällung wird abfiltriert und aus Äther umkristallisiert, wobei 2,8 g 3-Athoxy-16p-äthylöstra-3,5-dien-17/J-ol vom Schmelzpunkt 131 bis 133° C erhalten werden.

Elementaranalyse für C₂₂H₃₄O₂: Berechnet ... C 79,95, H 10,37; gefunden .... C 79,99, H 10,41.

6. Zu einer Lösung von 2,5 g 3-Äthoxy-16^-äthylöstra-3,5-dien-17^-ol in 50 ml Methanol werden 1,2 ml konzentrierte Salzsäure gegeben, worauf 10 Minuten gerührt wird. Die Reaktionslösung wird in 250 ml Wasser gegossen. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus Äther umkristallisiert, wobei 2,3 g 17/*-Hydroxy-160-äthylöstra-4-en-3-on vom Schmelzpunkt 152 bis 153° C erhalten werden.

Elementaranalyse Tür C₂₀H₃₀O₂: Berechnet ... C 79,42, H 10,00; gefunden .... C 79,53, H 10,01.

[,.]„ = +41° (c= 1,0, Äthanol). Ultraviolett-Absorption: X^_x m

Beispiel 3

240(15 800).

1. In 150ml Dioxan werden 3,0g 16^,170-Dihydroxy-16a-äthylöstra-4-en-3-on, das gemäß Beispiel 2(2) hergestellt wurde, gelöst. Zur Lösung werden 7,0 ml Athyl-o-formiat und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure gegeben, worauf 15 Minuten gerührt wird. Die Reaktionslösung wird in eine 10%ige wäßrige Natrium hydrogencarbonatlösung gegossen. Die erhaltene Lösung wird mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen. Durch Abdampfen des Lösungsmittels werden 2,7 g 3-Äthoxy-16/*,17/*-di hydroxy-16a-äthylöstra-3,5-dien erhalten.

2. Zu einer Lösung von 3,1 g 3-Äthoxy-16/i,17/i-dihydroxy-16a-äthylöstra-3,5-dien in 30 ml Pyridin werden nach und nach 1,3 ml Phosphoryltrichlorid gegeben, worauf 50 Minuten auf 80° C erhitzt wird. Die

ίο Reaktionslösung wird in 200 ml Wasser gegossen. Die erhaltene Lösung wird mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Hierbei werden 1,6 g S-Äthoxy-loß-äthylöstra-S.S-dien-n-on vom

Schmelzpunkt 114 bis 115° C erhalten.

Elementarnalyse für C₂₂H₃₂O₂: Berechnet ... C 80,44, H 9,83; gefunden .... C 80,61, H 9,56.

»ο 3. Das auf diese Weise erhaltene 3-Äthoxy-16/i-äthylöstra-3,5-dien-17-on wird auf die im Beispiel 2 (5.) beschriebene Weise reduziert, wobei .VÄthoxy-16jtf-äthylöstra-3,5-dien-17/?-ol erhalten wird, das auf die im Beispiel 1 (6.) beschriebene Weise hydrolysiert

*5 wird. Hierbei wird n^-Hydroxy-lö/i-äthylöstra^-en-3-on erhalten.

Beispiel 4

1. In 100 ml Methanol werden 10 g 3-Methoxy-16/i,17/i-dihydroxy-16a-äthylöstra-l,3,5(10)-trien, das gemäß Beispiel 2(1.) hergestellt wurde, gelöst. Zur Lösung werden unter Rühren 10 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Die Reaktionslösung wird 10 Minuten stehengelassen und dann in 300 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, worauf mit Äther extrahiert wird. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird.

Hierbei wird ein blaßgelbes Dl erhalten. Dieses öl wird aus Methanol umkristallisiert, wobei 8,2 g 3-Methoxy-16/i-äthylöstron vom Schmelzpunkt 94° C erhalten werden.

Elementaranalyse für C₂₁H₂₈O₂: Berechnet ... C 80,73, H 9,03; gefunden .... C 80,71, H 9,09.

2. Zu einer Lösung von 5,0 g 3-Methoxy-16/i?-äthylöstron in 140 ml Methanol werden unter Rühren

so 20 g Natriumborhydrid gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde stehengelassen. Die Reaktionslösung wird in 300 ml Wasser gegossen. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert. Durch Umkristallisation aus Äther werden 4,7 g 3 - Methoxy - \6ß · äthylöstra - 1,3, 5(10)-trien-17/<-ol vom Schmelzpunkt 73° C erhalten.

Elementaranalyse für C₂₁H₃₀O₂: Berechnet ... C 80,21, H 9,62; gefunden .... C 79,96, H 9,83.

3. Zu einer Lösung von 10 g 3-Methoxy- 16^-äthy 1-östra-l,3,5(10)-trien-17/i-ol in 150 ml getrocknetem Tetrahydrofuran werden 300 ml flüssiges Ammoniak und 30 ml Äthanol gegeben, während mit einem Gemisch von Trockeneis und Aceton gekühlt wird.

Zur erhaltenen Lösung werden nach und nach 4,0 g metallisches Lithium innerhalb von 1,5 Stunden gegeben, während gerührt wird. Nachdem die tiefblaue Farbe der Reaktionslösung verschwunden ist, wird

das Ammoniak abgedampft. Zur erhaltenen Lösung werden 200 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird abgedampft, wobei ein farbloses öl erhalten wird. Das öl wird in 30 ml Methanol gelöst und die Lösung mit 3 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, worauf 10 Minuten gerührt wird. Die Reaktionslösung wird in 100 ml Wasser gegossen. Die hierbei ausgefällten Kristalle werden abfiltriert. Durch Umkristallisation

aus Äther werden 8,6 g 17/J-Hydroxy-16/i<-äthylöstra-4-en-3-on vom Schmelzpunkt 152 bis 153⁰C erhalten,

Elementaranalyse für C₂₀H₃₀O₂: Berechnet ... C 79,42, H 10,00; gefunden .... C 79,53, H 10,01.

4. Auf die vorstehend in Abschnitt (1 bis 3) beschriebene Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Tabelle 1

CH₃O

	Schmelzpunkt	Elementaranalyse	Formel	C	H	gefunden	C	H
R	(°C)	berechnet für	QiH₂₆O₂	81,25	8,44	81,19	8,49
	140—141	C₂₂H₂SO₂	81,44	8,70	81,32	8,79
=CH—CH₃	135—137	C₂₅H₂₈O₂	83,29	7,83	83,14	7,80
-CH₂-CH=CH₂	150—151	C₂₂H₃₀O₂	80,93	9,26	80,99	9,38
-o	—
—U-C₃H₇

Tabelle 2

CH₃O

	Schmelzpunkt	Elementar« nalyse	Formel	C	H	gefunden	C	H
R	CC)	berechnet für	C₂]H₂SO₂	80,73	9,03	80,53	8,96
	140--141	C₂₂H₃₀O₂	80,93	9,26	80,85	9,31
=C—CH₃	138—140	C₂₅H₃₀O₂	82,83	8,34	83,00	8,28
-CH₂-CH=CH₂	174—176	C₂₂H₃₂O₂	80,44	9,83	80,51	9,63
	120—121
-n-CH,

Tabelle

Schmelzpunkt CC)

Elementaranalyse berechnet Tür Formel C H

gefunden C H

—U-C₃H₇

131—133 137—138

160
149—151

79,95
80,21

82,24
79,70

9,35
9,62

8,63
10,19

79,99
80,01

82,19
79,80

9,30
9,69

8,64
10,03

Beispiel 5

5,0 g n/i-Hydroxy-lö/i-äthylöstra^-enO-on werden in 100 ml trockenem Pyridin gelöst. Zur Lösung werden unter Rühren 15 g Essigsäureanhydrid gegeben. Die erhaltene Lösung wird 6 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in eine große Menge von Eiswasser gegossen. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei 5,2 g Hp-Acetoxy-lo/f-äthylöstra^en-S-on vom Schmelzpunkt 113 bis 114° C erhalten werden.

Elementaranalyse für C₂₂H₃₂O₃:
Berechnet ... C 76,70, H 9,36;
gefunden .... C 76,74, H 9,28.

Ultraviolett-Absorption: λ££^Ηΐημ(*·) 240 (16 300).

Beispiel 6

20 g 17//-Hydroxy-160-äthylöstra-4-en-3-on werden in 100 ml Capronsäureanhydrid gelöst. Zur Lösung werden unter Rühren 3,0 g p-Toluolsulfonsäure gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.

überschüssiges Capronsäureanhydrid wird durch Wasserdampfdestillation entfernt. Das erhaltene Produkt wird mit Äther extrahiert. Der Äther wird abdestilliert, wobei 25 g 16/i-Äthylöstra-3,5-dien-3,17-diol-3,17/?-dicapronat vom Schmelzpunkt 62 bis 63° C erhalten werden.

Ultraviolett-Absorption: / SS^H 236 ηΐμ.

24 g dieses Dicapronats werden in 200 ml Methanol gelöst. Zur Lösung werden 30 ml 5%ige Salzsäure gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch in 500 ml Wasser gegossen, worauf mit Äther extrahiert wird. Der Äther wird abdestilliert, wobei 21 g 170-Caproyloxy-16/i-äthylöstra-4-en-3-on vom Schmelzpunkt 70 bis 71°C erhalten werden.

Elementaranalyse für C₂₆H₄₀O₃:
Berechnet ... C 77,95, H 10,07;
gefunden .... C 77,97, H 10,11.

Ultraviolett-Absorption: / ü£^HΓημ (*■) 240 (15 300). Beispiel 7

In 20 ml trockenem Pyridin werden 3 g 17/y-Hydroxy-16/*-äthylöstra-4-en-3-on gelöst. Zur Lösung werden 1,5 g Caproylchlorid gegeben, während mit Eis gekühlt wird. Das Gemisch wird 30 Minuten bei »5 dieser Temperatur gehalten. Nach dieser Zeit wird es in 100 ml Eiswasser gegossen. Das kristalline Pulver wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei 2,7 g 17/i - Caproyloxy -16ß - äthylöstra - 4 - en - 3 - on erhalten werden.

Beispiel 8

Zu einer Lösung von 5 g S-Äthoxy-lo/f-äthylöstra-3,5-dien-17/i-ol in 100 ml Pyridin werden 30 ml Essigsäureanhydrid gegeben, worauf 5 Stunden bei 40" C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird allmählich in 300 ml Eiswasser gegossen. Die Fällung wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die rohen Kristalle (5,0 g) von S-Äthoxy-n/J-acetoxy-lo/f-äthylöstra-3,5-dien werden in 150 ml Methanol gelöst.

Zur Lösung werden 3 ml konzentrierte Salzsäure gegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten stehengelassen. Die Reaktionslösung wird in 400 ml Wasser gegossen. Das ausgefällte Steroid wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Durch Umkristallisation aus Äther werden 4,7 g n^-Acetoxy-16/i-äthylöstra-4-en-3-on vom Schmelzpunkt 113 bis 114° C erhalten.

Elementaranalyse für C₂₂H₃₂O₃:

Berechnet ..C 76,70, H 9,36;
gefunden .... C 76,74, H 9,28.

Beispiel 9

Zu einer Lösung von 4,5 g n/y-Acetoxy-lö/i-äthylöstra-4-en-3-on in 300 ml Methanol werden 70 ml einer 5%igen Lösung von Natriumhydroxyd in Methanol gegeben, worauf 1,5 Stunden auf 60⁰C erhitzt wird. Die Reaktionslösung wird in 300 ml Wasser gegossen, wobei Kristalle ausgefällt werden, die abfiltriert werden. Die Kristalle werden mit Wasser gewaschen und aus Äther umkristallisiert, wobei 4,1 g \lß · Hydroxy - 16/f - äthylöstra - 4 - en - 3 - on vom Schmelzpunkt 152 bis 153⁰C erhalten werden.
Ultraviolett-Absorption: λ*°^H240m^(t = 14900).

409513/415

Beispiel 10

Zu 5,0 g 17/i-Hydroxy-16/<-äthylöstra-4-en-3-on in 100 ml trockenem Pyridin werden 10 ml Proprionsäureanhydrid gegeben, worauf das Gemisch 10 Stunden bei 70" C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird in 300 ml 10%igem Natriumhydrogencarbonat gegossen, worauf mit Äther extrahiert wird. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei ein farbloses öl erhalten wird. Durch TJmkristallisation aus Hexan werden 3,7 g 17/3-Propionyloxy-16/)-athylöstra-4-en-3-on vom Schmelzpunkt 45 bis 47° C erhalten.
Elementaranalyse für C23H34.O3:

Berechnet ... C 77.05, H 9,56;

gefunden.... C 77,11, H 9.59.

Ultraviolett-Absorption: k_max 239 τημ.

Beispiel 11

Zu einer Lösung von 3,0 g 17ß-Hydroxy~16/*-äthylöstra-4-en-3-on in 150 ml trockenem Pyridin werden 5 ml Phenoxyacetylchlorid gegeben, während mit Eis gekühlt wird. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten stehengelassen, in 300 ml Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit einer 10%igen Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.

Der Äther wird abdestilliert, wobei 2,9 g 17//-Hydroxy-16/?-äthylöstra-4-en-3-on-17/3-phenoxyacetat vom Schmelzpunkt 112 bis 114⁰C erhalten werden.

Elementaranalyse für C₂₈Hj₆O₄:
Berechnet ... C 77,03, H 8,31;
gefunden .... C 77,12, H 8,29.

Ultraviolett-Absorption: A_m,„ 224, 239, 270, 277 πΐμ. Im folgenden wird die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen in verschiedenen Versuchen belegt:

1. Antiandrogenwirkung (systemischer Test)
1. Versuchsmethode

Männliche Ratten vom Stamm SD-JCL (Alter 21 Tage, Körpergewicht 40 bis 55 g) wurden kastriert. Vom nächsten Tag ab wurde täglich eine Einzeldosis von je 2,4 mg der Testverbindung als Lösung in 0,25 ml Sesamöl, das 20% Benzylbenzoat enthielt, für eine Zeit von 12 Tagen mit Ausnahme der Sonntage subkutan im Iguinalbereich injiziert. Testosteronpropionat (T. P.) wurde in einer Dosis von 0,15 mg/Tag als Lösung in 0,2 ml Sesamöl während der gleichen Zeit im Hals-Rücken-Bereich subkutan injiziert. Am Tag nach der letzten Injektion ließ man die Ratten unter Äthernarkose ausbluten, worauf das Gewicht der Samenblasen und der Ventral- und Dorsalprostata gemessen wurde. Die Antiandrogenwirkung der Testverbindungen wurde aus der durch Testosteronpropionat verursachten Hemmung der Gewichtszunahme jedes Organs ermittelt, Die Inhibitionsrate in Prozent wurde mit Hilfe der folgenden Formel berechnet:

(Organgewicht bei der Gruppe, die nur T. P. erhielt) _ (Organgewicht bei der Gruppe,

(Organgewicht be. der Gruppe, die nur T. P. erhielt) die die Testverbindung + T. P. erhielt)
"TOTgängewicht bei der Gruppe, ' '^{W (} ^/o)

1. 16ß-Äthyl-l 7/ü-hydroxyöstr-4-en-3-on.

2. 16/8-(2'-AUyI)-17f(-hydroxyöstr-4-en-3-on.

2. Testverbindungen

3. Ergebnisse

Verbindung

Vergleichsverbindung 1 *).
Vergleichsverbindung 2*).

2,4 mg-10 9,6 mg · 2,4 mg· 2,4 mg· 2,4 mg · Zahl der Ratten

10

Inhibitionsrate (⁰A) Samen blasen

50,2
73,2
45,1
18,3
8,8

Ventralprostata

33,9
46,1
41,5

14,9
18,0

Dorsalprostata

36,4
61,7
18,4
23,1
16,2

*) Vergleichsverbindung 1:

16/t-Mcthyl-i T/J-hydroxyöstM-en-J-on. *) Vergleichsverbindung 2:

] 6a-Äthyl-l 7/i-hydroxyöstr-4-en-3-on.

Aus den vorstehenden Werten wurde gefolgert, daß die Testverbindungen 1 und 2 eine erheblich stärkere Antiandrogenwirkung haben als die Vergleichsvcrbindungen 1 und 2.

II. Antiandrogenwirkung
(Test mit örtlicher Anwendung)

1. Versuchsmethode

65

Männliche Ratten vom SD-JCL-Stamm (Alter 8 Wochen, Körpergewicht 250 bis 330 g) erhielten einen 1 cm langen Bauchschnitt unter Nembutalnarkose. Beide Seiten der Samenblasen wurden herausgezogen. Eine Suspension der Testverbindung in 0,1 ml wäßrigem Träger wurde in die linke Samenblase injiziert. Die rechte Samenblase diente als Kontrolle und wurde in der gleichen Weise nur mit dem Träger behandelt. Am fünften Tag nach der Injektion ließ man die Ratten unter Äthemarkose ausbluten, worauf das Gewicht der Samenblasen ermittelt wurde. Die Antiandrogenwirkung der Testverbindungen wurde aus der Verminderung des Gewichts der linken Samenblase im Vergleich zu der als Kontrolle dienenden rechten Samenblase ermittelt.

2. Testverbindungen

1. lö/i-Äthyl-n^-hydroxyöstM-en-S-on.

2. 160-Cyclohexyl-17/?-hydroxyöstr-4-en-3-on.

3. Ergebnisse S

III. Hormonwirkungen außer Antiandrogenwirkung bei 16/i-Äthyl-17/9-hydroxyöstr-4-en-3-on (EE)

A. Androgenwirkung

Verbindung	Dosis	Zahl der Ratten	Gewicht der ! (mgi	i 14,1 *± 9,5)**	ia men blase S.E.)	9,2 9,0
	(mg)		links	±28,3 *± 28,6)**	rechts	17,4 14,5
Kontrolle I	0 2,5	5 5	312,3 196,4	286,9 ± 260,5 rt
Kontrolle 2	0 5,0	5 4	419,3 225,7	366,1 ± 390,2 ±

*) Signifikant bei P <0,0l.

Die Werte zeigen, daß beide Testverbindungen Antiandrogenwirkung bei örtlicher Anwendung aufweisen.

1. Versuchsmethode und Verbindungen

Männliche Ratten vom Stamm SD-JCL (21 Tage ίο alt, Körpergewicht 40 bis 45 g) wurden kastriert. Vom nächsten Tag ab wurde Testosteronpropionat (T. P.) bzw. EE als Lösung in 0,25 ml Sesamöl, das 20% Benzylbenzoat enthielt, täglich mit Ausnahme der Sonntage im Hals-Nackenbereich subkutan injiziert. Die Injektionen wurden an 12 Tagen vorgenom men. Am Tag nach der letzten Injektion ließ man die Ratten unter Äthernarkose ausbluten, worauf das Gewicht der Samenblasen und der Ventral- und Dorsalprostata ermittelt wurde.

2. Ergebnisse

Verbindung

Kontrolle .

EE

TP

Gexamtdosis (mg)

2.4 · 10 9,6 · 10 0,15 10

1.5 · 10

Zahl der Ratten

5 5 5 5 2

Samenblasen

Gewicht der Organe (mg ± S. E.) Vcntralprostala

6,9 ± 0,2

12,0 ± 0,8

19,2 ± 0,9

259,7 ± 11,9

525,3 ± 4,9

8,6 ± 0,4

28,7 ± 5,8

46,9 ± 4,7

126,7 ± 10,7

168,1 ± 13,1

Dorsalprostata	±	0,4
8,9	±	1,4
13,0	±	0,4
15,0	±	3,6
79,2	±	4,4
114,1

Aus den Dosis-Antwort-Kurven von TP und EE, die auf der Grundlage der in der Tabelle genannten Ergebnisse aufgestellt wurden, wurde der Schluß gezogen, daß die Androgenwirkung von EE geringer war als V300 (0,3%) derjenigen von TP.

B. Östrogenwirkung

Es wurde festgestellt, daß die östrogenwirkung von EE vernachlässigbar ist, nämlich geringer als '/240000 derjenigen von östradiol, bestimmt nach der modifizierten Methode des Uterusgewichts nach Bülbring und Burn (E. Bülbring und J. H. B u r n, J. Physiol. 85, 320, 1935).

C. Progestative Wirkung

Nach der Methode von M c P h a i 1 (N. K. McPhail, J. Physiol. 83, 145, 1934) wurde festgestellt, daß EE ungefähr Ve der progestativen Wirkung von Progesteron hat.

Claims

2 iOO Patentansprüche:

1. östranverbindungen der allgemeinen Formel

OA

IO

A/