DE1233392B

DE1233392B - Verfahren zur Herstellung von 17alpha-Butadiinyl-17beta-hydroxy-steroidverbindungen

Info

Publication number: DE1233392B
Application number: DEB70569A
Authority: DE
Inventors: Peter Feather; Vladimir Petrow
Original assignee: BDH Chemicals Ltd
Current assignee: BDH Chemicals Ltd
Priority date: 1962-02-02
Filing date: 1963-01-31
Publication date: 1967-02-02
Also published as: FR1563610A; US3164617A; GB961502A

Description

IUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Int. Cl.:

C07C C O 7 J 1/ffl J

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Deutsche KL: 12 ο-25/02

Nummer: 1 233 392

Aktenzeichen: B 70569IV b/12 ο

Anmeldetag: 31. Januar 1963

Auslegetag: 2. Februar 1967

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ha-Butadiinyl-n^-hydroxy-steroiden, die, abgesehen von Substituenten und ungesättigten Bindungen in den Ringen A, B, C und D, der folgenden allgemeinen Formel I entsprechen.

OH

H₃C

c- C ~ C — C = CH

Diese neuen, erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen besitzen wertvolle biologische Eigenschaften, da sie im allgemeinen claudogene Eigenschaften aufweisen (vgl. Petrow, J. Pharm. Pharmacol., 1960, Bd. 12, S. 1704), oder können leicht in Verbindungen mit wertvollen biologischen Eigenschaften umgewandelt werden. So lassen sie sich beispielsweise katalytisch zu 17a-Butyl-17/?-hydroxyderivaten hydrieren. Die Verfahrensproduktc können hormonelleEigenschaften einschließlich östrogener, progestativer und ovulationsinhibierender Eigenschaften besitzen.

So weist 17o-Butadiinyl-östradiol-3-methyläther östrogene und claudogene Eigenschaften auf. Verbindungen, wie 17a-Butadünyl-androst-5-en-3/?,17/fdiol und na-Butadiinyl-o-methyl-androst-S-en-3/?,17/?-diol, besitzen chlaudogene Eigenschaften, insbesondere nidationsverhindernde Eigenschaften, ohne gleichzeitige merkliche östrogene Wirksamkeit.

Verbindungen mit claudogenen Eigenschaften sind auf dem Veterinärgebiet, insbesondere zur Anwendung bei Hunde- und Katzenarten, wertvoll. So können unerwünschte Würfe, beispielsweise bei Schäferhunden und Zuchttieren und ab und zu bei Haustieren, nachteilig sein. Durch Verabreichung einer der erfindungsgemäß hergestellten claudogenen Verbindungen kann das Vorkommen solcher unerwünschter Würfe verhindert werden. In ähnlicher Weise ist die Verabreichung von claudogenen Verbindungen bei Katzen oft wertvoll. Eine solche Verabreichung verhindert nicht nur das Vorkommen unerwünschter Würfe, sondern schaltet auch die Notwendigkeit der Kastration aus, so daß eine normale Befruchtung, wenn eine solche später gewünscht wird, stattfinden kann.

Die erfindungsgemäß herstellbaren claudogenen Verbindungen sind auch zur Beherrschung der Plage Verfahren zur Herstellung von
17a-Butadiinyl-17/i-hydroxy-steroidverbindungen

Anmelder:

The British Drug Houses Limited, London

Vertreter:

Dipl.-Ing. F. Weickmann,

Dr.-Ing. A. Weickmann,

Dipl.-Ing. H. Weickmann

und Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke, Patentanwälte,

München 27, Möhlstr. 22

Als Erfinder benannt:

Peter Feather,

Vladimir Petrow, London

Beanspruchte Priorität:

Großbritannien vom 2. Februar 1962 (4199)

durch im Hause anzutreffende Nagetiere, insbesondere Ratten und Mäuse, wertvoll. So kann beispielsweise das 3-Methylderivat von 17a-Butadiinylöstradiol für diesen Zweck in einem geeigneten Köder dargeboten werden. Ein Vorteil der claudogen wirksamen Verfahrensprodukte gegenüber den bisher verfügbaren Ratten- und Mäusegiften ist das tatsächliche Fehlen von Toxizität für Haustiere, wenn diese den behandelten Köder zufällig fressen. Diese »claudogene Beherrschung« ist ein wichtiger Fortschritt bei der Beherrschung der Nagetierplage.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man eine 17-Oxo-steroidverbindung mit einem Diacetylenderivat, in welchem eines der Wasserstoffatome durch ein Äquivalent eines der Metalle Lithium, Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium ersetzt worden ist, in an sich bekannter Weise umsetzt, den gebildeten Komplex nach bekannten Methoden, insbesondere mit Hilfe von Ammonchlorid, zerlegt.

und gegebenenfalls in der erhaltenen Verbindung vorhandene Schutzgruppen nach bekannten Methoden ibspaltet.

709 507/435

Mononatriumbutadiin (A r m i t a g e , Jones und W h i t i η g , J. Chem. Soc, 1952, S. 1993) ist das bevorzugte Reagens des erfindungsgemäßen Verfahrens. Es wird zweckmäßigerweise durch Behandlung von l,4-Dichlorbut-2-in (R e ρ ρ e und Mitarbeiter, Liebigs Annalen der Chemie, 1955, Bd. 596, S. 78) in einer unter Rückfluß befindlichen Lösung von flüssigem Ammoniak mit 3 Mol äquivalentem Natriutnamid, vorzugsweise unter Ausschluß von Feuchtigkeit, hergestellt.

Verfahrensgemäß wird vorzugsweise etwas weniger als 1 Moläquivalent des 17-Oxoausgangssteroids verwendet, welches gewünschtenfalls in wasserfreier Lösung in einem keine Hydroxylgruppen enthaltenden organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, zu der hergestellten Lösung von Mononatri umbutadiin in flüssigem Ammoniak zugegeben wird. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch unter Rückfluß, beispielsweise bis zu 2 Stunden, gerührt; dann wird festes Ammoniumchlorid oder ein anderes geeignetes Reagens zugegeben, um das gewünschte Produkt aus dem erhaltenen Metallkomplex freizusetzen. Man läßt das -Ammoniak verdampfen und reinigt den Rückstand durch sorgfältige Umkristallisation.

Ali phati sehe Derivate des Diacetylens besitzen bekanntlich häufig geringe Stabilität (vgl. A r m i tage, Jones und Whiting, J. Chem. Soc, 1952, S. 1993). Es wurde nun gefunden, daß die erfind ungsgemäßerhaltenenProdukteüberraschenderweise im allgemeinen bei Zimmertemperatur an der Luft und in Anwesenheit von diffusem Tageslicht stabil sind. Ein Versuch, 17ct-Butadiinylandrost-5-en-3/J, 17/J-diol zur Detonation zu bringen, war erfolglos, und eine Probe der gleichen Substanz, die 24 Stunden an der Luft bei 100⁰C erhitzt wurde, zeigte keine Anzeichen von Zersetzung.

Es wurde jedoch gefunden, daß der Schmelzpunkt im allgemeinen kein zufriedenstellendes Kriterium für die Reinheit oder Identität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist. So schmilzt beispielsweise 17a-Butadiinyl-androst-5-en-17/J-ol unter Zersetzung bei etwa 135⁰C, während sieb nu-Butadiinyl-androst-S-en-3/>',17/i-diol bei etwa 215°C zersetzt, ohne zu schmelzen. In vielen Fällen ist der Schmelzpunkt oder die Zersetzungstemperatur unbestimmt, und ihre Werte hängen von der Erhitzungsgeschwindigkeit ab. Die Reinheit des Produkts kann jedoch im allgemeinen durch physikalische Messungen, wie beispielsweise UV- und IR-Bestimmungen festgestellt werden. Das Diacetylenchromophor kann durch Banden in dem Bereich von 229, 235,5,252 τημ charakterisiert werden (A r m i t a g e , Cook, Entwistle, Jones und Whiting, J. Chcm. Soc, 1952, S. 1998).

Das erfindungsgemäße Verfahren kann bei Steroiden angewendet werden, die zusätzlich zu der Oxogruppe an Qi-) verschiedene Substituenten und ungesättigte Bindungen in den Ringen A, B, C und D enthalten.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann auf Steroide angewendet werden, die die ungesättigten Bindungen I¹, I², I³, I⁴, . Ι*(β), Λ¹, l^9(ll) und .I¹¹«¹²» enthalten, und auf Steroide mit mehrfachen ungesättigten Bindungen, beispielsweise mit ungesättigten Bindungen in 2- und 5(10)-Stellung. Außerdem kann das Verfahren auf Steroide angewendet werden, die drei oder mehr ungesättigte Bindungen enthalten, die zusammen ein aromatisches System bilden, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert sein kann.

Hydroxylgruppen stören das erfindungsgemäße Verfahren nicht, insbesondere Hydroxylgruppen in den Stellungen 2, 3, 4, 5, 6 und 11. Hydroxylgruppen werden jedoch manchmal vorteilhafterweise durch vorherige überführung in Tetrahydropyranylderivate geschützt und anschließend nach bekannten Methoden regeneriert. Acylierte Hydroxylgruppen können im Verlaufe der Reaktion mit dem Diacetylid hydrolysiert werden. Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen

ίο mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl-, Vinyl- und Propinylgruppen, insbesondere Methylgruppen an C(2», C«), C<5) und Qe), stören das erfindungsgemäße Verfahren nicht.

Oxogruppen, beispielsweise an Q₃), Qj, oder Qe,, müssen vor der verfahrensgemäßen Umsetzung durch Ketal-, Thioketal-, Enamin- oder Enolätherbildung geschützt werden und können anschließend regeneriert werden. Die aus 3-Enoläthern von 3,17-Dioxo-J⁴-steroidverbindungen erhaltenen 17a-Butadiinyl-17/i-hydroxyderivate können auch selbst auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften und insbesondere ihrer claudogenen Eigenschaften wertvoll sein. Sterisch gehinderte Oxogruppen, beispielsweise an Qjj), zeigen sich, wenn eine ungesättigte Bindung in dem Molekül an Qj > oder-Qaj vorhanden ist, im allgemeinen als nicht reaktiv. 5,6-Epoxygruppcn stören das erfindungsgemäße Verfahren nicht.

Das erfindungsgemäßc Verfahren ist insbesondere auf Derivate von Androstan, die durch die allgemeinen Formeln II, III, IV und V dargestellt sind, und auf Derivate des östrans, die durch die allgemeinen Formeln VI, VII und VIII wiedergegeben sind, anwendbar.

R' R'

R'

YO

Zur Herstellung der Ausgangsverbindung kann

aber auch ein n/f-Hydroxy^-oxo- l⁴-steroid in ein Derivat, beispielsweise ein 3-Ketal oder einen 3-Enoläther, übergeführt und die sekundäre Hydroxyl-

gruppe an Cu7> durch Oxydation mit beispielsweise

V Chromsäure—Pyridin in eine 17-Oxogruppe umgewandelt werden. Die so erhaltene 3-ketalisierte oder 3-enolisierte 17-Oxosteroidverbindung wird dann verfahrensgemäß mit dem Diacetylidderivat, wie

ίο oben beschrieben, kondensiert.

Eine auf 3,17-Dioxo-J⁴-steroidverbindungen anwendbare und für diese besonders geeignete Verfahrensweise besteht darin, diese vor der verfahrensgemäßen Umsetzung nach bekannten Methoden in die 3-Enoläther-17-one überzuführen, letztere mit dem Diacetylid zu kondensieren und anschließend

VI das 3-Oxo-J '-system durch Behandlung mit H -Ionen zu regenerieren.

Zur Herstellung von 3-Oxo-1⁴-derivaten von 17a-Butadiinyl-19-norandrostan kann der leicht zugängliche östra-2,5(10)-dien-3-ol-l 7-on-3-methyläther nach dem erfindungsgemäßen Verfahren mit dem Diacetylid behandelt werden. Durch Erwärmen mit einer Mineralsäure wird anschließend die 3-Oxo-J5 l⁴-gruppicrung regeneriert. Es können auch 3-Enoläther eines 19-Norandrost-4-en-3,17-dions verwendet

VII werden.

Die erfindungsgemäß erhaltene 17a-Butadiinyl-17/Miydroxysteroidderivate können für Veterinärpräparate verwendet werden. Formen zur oralen Verabreichung sind gegenüber injizierbaren Präparaten bevorzugt. Die Verfahrensprodukte können insbesondere in Form von Tabletten oder als Futterzusatz verabreicht werden.

Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung.

Beispiel 1
17a-Butadiinyl-androst-5-en-3/3,17^-diol

VIII

40 OH

In diesen Formeln bedeutet R die Gruppe OX (wobei X einen niedrigen Alkyl-, cyclischen Alkyl- oder Benzylrest darstellt), H oder einen Alkylrest; R' bedeutet CH:i oder H, R" bedeutet

H₃C

CHOH, CHOAcyl, X)- C—, CHOY

HO

Y bedeutet X oder den Tetrahydropyranylrest.

Bei einer typischen Herstellung einer 17a-Butadiinylsteroidverbindung, die eine 3-Oxo-J⁴-gruppierung und eine 17-Oxogruppe enthält, kann vor der verfahrensgemäßen Umsetzung ein entsprechendes 3-Ketal durch Erhitzen mit einem Überschuß von Älhylenglykol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure hergestellt werden, wobei das bei der Reaktion gebildete Wasser kontinuierlich entfernt wird (vgl. Herzog,Jevnik, T ully und Hershberg, J. Am. Chem. Soc, 1953, Bd. 75, S. 4425). Das gebildete Ketal wird mit dem Diacetylidderivat behandelt. Anschließend wird die Ketalgruppe durch Hydrolyse, gewöhnlich in Gegenwart eines sauren Katalysators, entfernt, wobei das 17u-Butadiinyl-17/>-hydroxy-androst-4-en-3-on-dcrivat gebildet wird.

3,45 g Natriumdraht und 0,05 g Ferrinitrat wurden zu 200 ml flüssigem Ammoniak zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rückfluß gerührt, bis die Blaufärbung verschwand. 6,15 g l,4-Dichlorbut-2-in wurden tropfenweise zugegeben, und nach weiteren 5 Minuten wurde eine Lösung von 14,1 g Dehydroepi-androsteron in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wurde I¹J-I Stunden unter Rückfluß gerührt, 6 g festes Ammoniumchlorid wurden zugesetzt, und das Ammoniak wurde verdampfen gelassen. Der Rückstand wurde mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck

6s eingedampft. Der feste Rückstand wurde aus Methanol gereinigt. Man erhielt 17«-Butadiinyl-androst-5-en-3/i,17/i-diol, [u]i³ - -170° (c ■- 0,742 in Dioxan, analysenrein^{1 ;}.^^ino1 — 229,5 ηΐμ (<·· 314), 241 mμ

OH

H₃C

Beispiel 3
17a-Butadiinyl-androst-5-en-17i?-ol

H₃C

k- C = C — C = CH

Eine Lösung von 4,6 g Androst-5-en-17-on (vgl. USA. - Patentschriften 2 397 424, 2 397 425 und 2 397 426) in 35 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde zu einer Lösung zugegeben, die aus 100 ml flüssigem Ammoniak, 1,17 g Natrium, 0,02 g Ferrinitrat und 2,08 g l,4-Dichlor-but-2-in nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt worden war. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß gerührt und dann mit 2 g festem Amoniumchlorid behandelt. Man ließ das Ammoniak verdampfen. Nach Extraktion mit Äther, Waschen der ätherischen Lösung, Trocknen und Eindampfen unter vermindertem Druck erhielt man eine Schmiere. Diese ergab nach Reinigung aus wäßrigem Methanol kristallines 17a-Butadiinyl-androst-5-en- 17/9-öl; [„]» = -185° (c = 0,568 in Dioxan, analysenrein); ν S = 3607, 3310, 2221, 2057, 1666, 1457, 1438 und 1382 cm-¹.

(e 338,5), 254 bis 254,5 πΐμ (_e213);S^o1 -=3585, 3366, 3156, 2219, 2139, 1672, 1269, 1249, 1170, 1137, 1082, 1053, 1024, 954, 843, 739 und 725 cm-ι.

Beispiel 2
17a-Butadiinyl-3-methoxy-östra-l,3,5(10)-trien-17/5-ol

H₃CO

Eine Lösung von 13,5 g östron-3-methyläther in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde zu einer Lösung zugesetzt, die aus 200 ml flüssigem Ammo-, niak, 3,45 g Natrium, 0,05 g Ferrinitrat und 6,15 g l,4-Dichlor-but-2-in nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt worden war. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß gerührt und dann mit 6 g festem Ammoniumchlorid behandelt. Das Ammoniak wurde verdampfen gelassen. Nach Extraktion mit Äther, Waschen der Ätherlösung, Trocknen, Behandeln mit Aktivkohle und Eindampfen unter vermindertem Druck erhielt man eine Schmiere, die nach Reinigung aus wäßrigem Methanol und aus Äther—Petroläther kristallines 17a-Butadiinyl - 3 - methoxy - östra -1,3,5(10) - trien - 17/3 - öl lieferte; [α]?? = -35° (c = 0,966 in reinem Äthanol); Äⁿ⁰¹ = 278,5 ηΐμ (ε 1930) und 287,5 πΐμ (_e 1830), ^Athano. _{= 256ηΐμ (e528)}. ,ca _{= 360}9, ₃₃io, 2229, 2059, 1611, 1466, 1455, 1383 cm-¹.

Beispiel 4

17a-Butadiinyl-3-methoxy-östra-2,5(10)-dien-17ß-ol OH

H₃C

= C — C = CH

H₃CO

Eine Lösung von 4,77 g 3-Methoxy-östra-2,5(10)-dien-17-on (nach Colton, Nysted, Riegel und R a y m ο η d , J. Am. Chem. Soc., 1957, Bd. 79,

S. 1123) in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde zu einer Lösung zugegeben, die aus 70 ml flüssigem Ammoniak, 1,20 g Natrium, 0,02 g Ferrinitrat und 2,10 g l,4-Dichlor-but-2-in nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt worden war. Die Lösung wurde 2 Stunden unter Rückfluß gerührt und dann mit 2 g festem Ammoniumchlorid behandelt. Das Ammoniak wurde verdampfen gelassen. Der RückstandwurdemitÄtherextrahiertunddieätherische Lösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die zurückbleibende Schmiere wurde aus einen Tropfen Pyridin enthaltendem Methanol gereinigt und ergab hierbei kristallines 17cx-Butadiinyl-3-methoxy-Östra-2,5(10)-dien-17_jS-ol; [a]l* = etwa H 68° (c = 0,999 in Dioxan, analysenrein); V^ = 3607, 3313, 2226, 2055, 1698, 1666, 1465, 1452, 1395, 1381 cm-».

Beispiel 5

na-Butadiinyl-^-nor-androst^en-n/f-ol-S-on
OH

H₃C

-C = C-C = CH

32 ml verdünnte Salzsäure (3 n) wurden zu einer Lösung von 0,80 g des nach Beispiel 4 erhaltenen 17a-Butadiinyl-3-methoxy-östra-2,5(lO)-dien-17/S-ols in 48 ml Methanol zugegeben, und das Gemisch wurde 15 Minuten bei 60 bis 65°C erwärmt, abgekühlt und in Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde gesammelt, gewaschen, getrocknet und durch Umkristallisation aus Methanol gereinigt. Man erhielt so 17a-Butadiinyl-19-nor-androst-4-en-17£-ol-3-on; [a]?⁵ = -93,5° (c = 0,978 in Dioxan, analysenrein);

AUS?-¹ = 240ηψ (e 17 090); »S = 3606, 3309, 2227, 2055, 1678, 1620, 1451, 1381, 1330 cm K

Beispiel 6

17(i-Butadiinyl-androst-4-en-17ß-ol-3-on
OH

H₃C

'■C — C =

Eine Lösung von 14,9 g 3 - Äthoxy - androsta-3,5-dien-17-on (nach Riegel und Yu Cheng L i u , J. 9rg. Chem., 1951, Bd. 16, S. 1610) in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde zu einer Lösung zugegeben, die aus 200 ml flüssigem Ammoniak, 3,45 g Natrium, 0,05 g Ferrinitrat und 6,15 g 1,4-Dichlor-but-2-in nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt worden war. Die Lösung wurde 1 Stunde unter Rückfluß gerührt und dann mit 6 g festem Ammoniumchlorid behandelt; das Ammoniak wurde verdampfen gelassen. Der Rückstand wurde mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die erhaltene Schmiere wurde aus einen Tropfen Pyridin enthaltenem Methanol gereinigt und lieferte hierbei 17i/-Butadiinyl-3-äthoxyandrosta-3,5-dien-17/i-ol: »S -- 3600. 3303, 2215, 2050, 1650, .1625, 1382 cm i.

Man löste 0,50 g 17«-Butadiinyl-3-äthoxy-androsta-3,5-dien-17/J-ol in 20 ml Methanol, setzte 10 Tropfen verdünnte Salzsäure (4 n) zu und ließ das Gemisch 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen. Dann goß man es in Wasser. Der Niederschlag wurde gesammelt, gewaschen und getrocknet. Das Produkt wurde aus wäßrigem Methanol gereinigt. Man erhielt 17a-Butadiinyl-androst-4-cn-17/,'-ol-3-on; [u]" = — 32* (c - 1,003 in Dioxan); .^f¹- 3400, 3218, 2205, 2045, 1658, 1415 cm '.

Beispiel 7

OH

H₃C

HO

CH₃

Beispiel 8

IO

'5 )7«-Butadiinyl-3-äthoxy-19-noi-androsta-3,5-dien-

17/i-ol

C₂H₅O

c- C = C — C = CH

Eine Lösung von 5,5 g S-Äthoxy-^-nor-androsta-3,5-dien-l7-on (nach Djerassi, Miramontes, Rosenkranz, Sondheim er, J. Am. Chem. Soc, 1954, Bd. 76, S. 4092) in 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde zu einer Lösung zugegeben, die aus 100 ml flüssigem Ammoniak, 1,38 g Natrium, 0,02 g Ferrinitrat und 2,46 g 1,4-Dichlorbut-2-in nach dem im Beispiel I beschriebenen Verfahren hergestellt worden war. Die Lösung wurde 2 Stunden unter Rückfluß gerührt und dann mit 3 g festem Ammoniumchlorid behandelt; das Ammoniak wurde verdampfen gelassen. Das wie im Beispiel 7 beschrieben isolierte Produkt wurde aus Methanol kristallisiert, das einen Tropfen Pyridin enthielt. Man erhielt 17« - Butadiinyl - 3 - äthoxy -19 - nor - androsta-3,5-dien-17/i-ol; X_mav = 242 ΐημ (? 18 850); ν™· = 3607, 3313, 2226, 2055 cm-¹.

35

⁴°

45

Beispiel 9

Uti-Butadiinyl-S-methoxy-ö-methyl-^-norandrosta-3,5-dien-17#-ol

i-- C-C =

Eine Lösung von 14,0 g 6-Methyl-dehydro-epiandrosteron (nach Grenville, Patel, Petrow, Stuart — Webb und Williamson, J. Chem. Soc, 1957, S. 4105; P e t r ο w und K i r k , britische Patentschrift 840 477) in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde zu einer Lösung zugegeben, die aus 200 ml flüssigem Ammoniak, 3,45 g Natrium, 0,05 g Ferrinitrat und 6,15 g 1,4-Dichlorbut-2-in nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt worden war. Das Gemisch wurde IV2 Stunden unter Rückfluß gerührt und dann mit 6 g festem Ammoniumchlorid behandelt; das Ammoniak wurde verdampfen gelassen. Nach Extraktion mit Äther wurde die ätherische Lösung gewaschen, getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Methanol gereinigt. Man erhielt na-Butadiinyl-o-methyl-androst-S-en-3^,17/i-diol; ,.**·' ■_, 3570, 3325, 3180, 2220, 2045, 1241, 1086, 1041, 1012, 1002 cm-¹.

CH₃

Eine Lösung von 4,84 g 3-Methoxy-6-methyl-19-nor-androsta-3,5-dien-17-on (vgl. belgische Patentschrift 606 935) in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde zu einer Lösung zugesetzt, die aus 100 ml flüssigem Ammoniak, 1,21 g Natrium, 0,01 g Ferrinitrat und 2,16 g l,4-Dichlor-but-2-in nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt worden war. Die Lösung wurde 2 Stunden unter Rückfluß gerührt und dann mit 2,5 g festem Ammoniumchlorid behandelt. Das Ammoniak wurde verdampfen gelassen. Nach Extraktion mit Äther wurde die ätherische Lösung gewaschen, getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und zu einer Schmiere eingedampft, die aus Methanol, das einen Tropfen Pyridin enthielt, gereinigt wurde. Man erhielt 17a-Butadiinyl^-methoxy-ö-methyl-^-nor-androsta-SjS-dien-17/ϊ-οΙ; Xmax - 247 ηΐμ (« 19 447).

709 507/435

Beispiel 10

17a-Butadiinyl-östra-5(10)-en-17/'i-ol-3-OTi
OH

H:lC

= C

CH

= C-C =

35

CH_:J

Eine Lösung von 14,3 g 3-Äthoxy-6-methyl-androsta-3,5-dien-17-on (vgl. belgische Patentschrift 606 935) in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde zu einer Lösung zugegeben, die aus 250 ml flüssigem Ammoniak, 3,45 g Natrium, 0,05 g Ferrinitrat und 6,15 g 1.4-Dichlor-but-2-in nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt worden war. Die Lösung wurde 1 Stunde unter Rückfluß gerührt und dann mit 6 g festem Ammoniumchlorid behandelt. Das Ammoniak wurde verdampfen gelassen. Nach Extraktion mit Äther wurde die Ätherlösung gewaschen, getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und bei vermindertem Druck eingedampft. Es verblieb ein Rückstand von 17«-Butadiinyl-3-äthoxy-6-methyl-androsta-3,5-dien-17/)'-ol. Ein Teil wurde aus Methanol gereinigt, das eine Spur Pyridin enthielt. Der Rest wurde ohne weitere Reinigung in 600 ml Methanol gelöst. 300 ml verdünnte Salzsäure (3 n) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 15 Minuten bei 60' C gehalten, abgekühlt und auf Eis gegossen. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch Umkristallisation aus wäßrigem Methanol gereinigt. Man erhielt 17ü-Butadiinyl-6r.<-methyl-androst-4-en-17/>-ol-3-on; .· ^ccl' - 3606, 3311, 2225. 2055,1676, 1610 cm '.

Beispiel 12

l7a-Butadiinyl-4-methyl-androst-4-en-17/<-ol-3-on
OH

H₃C

= C-C — CH

Eine Lösung von 0,64 g wasserfreier Oxalsäure in 12 ml Wasser wurde zu einer Lösung von 0,83 g des nach Beispiel 4 erhaltenen 17a-Butadiinyl-3-mcthoxy-östra-2,5(10)-dien-17/j-ols in 200 ml Methanol zugegeben. Man ließ das Gemisch 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen. Dann wurden 400ml Äther zugesetzt. Das Gemisch wurde mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser geschüttelt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Reinigung aus Methanol erhielt man 17a-Butadiinyl-östra-5(10)-en-17/i-ol-3-on; ,,ca, _, _3605; 3311^ 2228, 2057, 1723 cm'.

Beispiel 11
17</-Butadiiny]-6a-methyl-andiOSt-4-en-17/j-ol-3-on

OH
HiC

CH₃

14,8 g 3-Äthylenglykolketal von 4-Methyl-androst-4-en-3,17-dion (vgl. belgische Patentschrift 606 935) wurden in 200 ml wassertVeiem Tetrahydrofuran zu einer Lösung zugegeben, die aus 200 ml flüssigem Ammoniak, 3,45 g Natrium, 0,05 g Ferrinitrat und 6,15 g l,4-Dichlor-but-2-in nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt worden war. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß gerührt. 6 g festes Ammoniumchlorid wurden zugegeben und das Ammoniak verdampfen gelassen. Nach Extraktion mit Äther wurde die Ätherlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es verblieb ein Rückstand des 3-Äthylenglykolketals von 17a-Butadiinyl-4-methyl-androst-4-en-17/i-ol-3-on. Dieses Produkt wurde ohne Reinigung in 500 ml Methanol gelöst. Dann wurden 50 ml verdünnte Salzsäure (4 n) zugesetzt; das Gemisch wurde 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann in Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde gesammelt, gewaschen und aus wäßrigem Methanol gereinigt. Man erhielt 17.<-Butadiinyl-4-methyl-androst-4-en-17/i-ol-3-on;
3216, 2220, 2139, 1697, 1642 cm

-1

40

45 Beispiel 13
17a-Butadiinyl-androsta-3,5-dien-17/i-ol

c- C = C — C = CH

Eine Lösung von 2,5 g Androsta-3,5-dien-17-on (nach Rosenkranz, Kaufman und R ο m ο , J. Am. Chem. Soc, 1949, Bd. 71, S. 3689) in 50 ml Tetrahydrofuran wurde zu einer Lösung zugegeben, die aus 75 ml flüssigem Ammoniak, 0,69 g Natrium, 0,01 g Ferrinitrat und 1,23 g 1,4-Dichlor-but-2-in nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt worden war. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß gerührt und dann mit 2 g festem Ammoniumchlorid behandelt. Das Ammoniak wurde verdampfen gelassen. Das mit Äther isolierte Produkt wurde aus wäßrigem Methanol gereinigt. Man erhielt 17« - Butadiinyl - androsta-3,5-dien-17f;-ol. ''S¹ -^ ³⁶⁰⁷> ³³¹¹< ²²²⁴' ²⁰⁵⁶' 1652 cm¹.

Beispiel 14
17«-Butadiinyl-östra-l,3,5(10)-trien-17/3-ol

OH

H₃C

5 g östra-l,3,5(10)-trien-17-on (vgl. USA.-Patentschrift 2 947 763) in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden mit Mononatriumbutadiin (hergestellt aus 1,75 g Natrium, 100 ml flüssigem Ammoniak, 0,05 g Ferrinitrat und 3 g l,4-Dichlor-but-2-in) nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 behandelt. Das erhaltene Produkt wurde mit Äther isoliert und aus wäßrigem Aceton kristallisiert. Man erhielt 17a-Butadiinyl-östra-l,3,5(10)-trien-17/?-ol in Form von Nadeln vom F. =r 100 bis 102^:C; [a]^!i - 35,2° (c =- 1,0 in Chloroform); /.3,ΐΓ^ο1 - 241,5 ma (ί 377), 255,5 ηΐμ (t 426), 266,5 ιημ (ε 460), 274 ιημ (ί 417); ι·«*' - 3604, 3311, 2230 und 2061cm \

Beispiel 15

schrift 606 935) wurden in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran mit Mononatriumbutadiin (hergestellt aus 3,6 g Natrium, 200 ml flüssigem Ammoniak, 0,1 g Ferrinitrat und 6,4 g l,4-Dichlor-but-2-in) nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 behandelt.

Das Produkt wurde 6 Stunden bei Zimmertemperatur in 200 ml Methanol gehalten, das 1 g p-Toluolsulfonsäure enthielt. Die Lösung wurde in Wasser gegossen, das Steroidmaterial mit Äther extrahiert

ίο und der Extrakt mit verdünnter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Benzol kristallisiert. Man erhielt 17a-Butadiinyl-östra-l,3,5(10)-trien-3,17/}-diol vom F. = 134 bis 137^!iC (Zersetzung): r^"¹ = 3261, 2227, 2100, 1615, 1552, 1496, 880 cm '.

B e i s ρ i e 1 17

17(i-Butadiinyl-19-nor-androst-4-en-17ß-o]

OH

H₃C

-- C = C — C = CH
H

OH

H₃C

r- C Ta C — C = CH

CH₃

35

40

5 g 4-Methyl-östra-l,3,5(10)-trien-17-on (nach Gentles, Moss, Herzog und Hershberg, J. Am. Chem. Soc, 1958, Bd. 80, S. 3702) wurden in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 mit Mononatriumbutadiin (hergestellt aus 1,75 g Natrium, 100 ml flüssigem Ammoniak, 0,05 g Ferrinitrat und 3 g l,4-Dichlor-but-2-in) behandelt. Das Produkt wurde aus wäßrigem Methanol kristallisiert. Man erhielt 17a-Butadiinyl-4-methyl-östra-l,3,5(10)-trien-17/i-ol in Form von Plättchen vom F. = 145 bis 148⁰C (Zersetzung); r™< - 3600, 3305, 2225, 2055,

„CSä _

780, 745 cm-¹.

Beispiel 16
17«-Butadiinyl-östra-l,3,5(10)-trien-3,17/<-diol

C -·>■ C — C = CH

55

Eine Lösung von 12,1 g 19-Nor-androst-4-en-17-on (vgl. britische Patentschrift 811 961) in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde zu einer Lösung zugegeben, die aus 300 ml flüssigem Ammoniak. 3,45 g Natrium, 0,05 g Ferrinitrat und 6,15 g 1,4-Dichlor-but-2-in nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt worden war. Die Lösung wurde 2 Stunden unter Rückfluß gerührt und dann mit 6 g festem Ammoniumchlorid behandelt; das Ammoniak wurde verdampfen gelassen. Der Rückstand wurde mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft; der schmierige Rückstand wurde aus Äther—Hexan gereinigt. Man erhielt 17n-Butadiinyl-19-nor-androst-4-en-17/f-ol; »·££■ = 3602, 3305, 2227, 2057, 1665 cm"¹.

Beispiel 18
17u-Butadiinyl-5a-androstan-17/»'-ol-3-on

OH

H₃C '

- C = C — C = CH
H₃C

HO —

60

Eine Lösung von 12,0 g 3-Methoxy-5a-androst-2-en-17-on (vgl. belgische Patentschrift 606 935, Beispiel 20) in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran 65 wurde zu einer Lösung zugegeben, die aus 300 ml flüssigem Ammoniak, 3,45 g Natrium, 0.05 g Fcrri-10 g 3-(Tetrahydropyranyl-2'-oxy)-östra-l,3,5(10)- nitrat und 6,15 g l,4-Dichlor-but-2-in nach der im trien-17-on (hergestellt nach der belgischen Patent- Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt worden

war. Die Lösung wurde 2 Stunden unter Rückfluß gerührt und dann mit 6 g festem Ammoniumchlorid behandelt; das Ammoniak wurde verdampfen gelassen. Der Ruckstand wurde mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung gewaschen, getrocknet, mit Aktivkohle bebandelt und eingeengt. Die zurückbleibende Schmiere wurde in Methanol gelöst, das 1% konzentrierte Salzsäure enthielt. Die Lösung wurde 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wurde gesammelt und aus wäßrigem Methanol gereinigt. Man erhielt 17a-Butadiinyl-5a-androstan-l 7/S-ol-3-on; *«ϊ - 3607, 3310, 2228, 2057, 1715 cm -\

Beispiel 19

Ha-Butadiinyl-o-methyl-Sa-androstan-n/J-ol-S-on
OH

H:,C

H₃C

= C — C = CH

935, Beispiel 21) in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde zu einer Lösung zugegeben, die aus 120 ml flüssigem Ammoniak, 0,69 g Natrium, 0,02 g Ferrinitrat und 1,23 g l,4-Dichlorbut-2-in nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt worden war. Die Lösung wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann mit 2 g festem Ammoniumchlorid behandelt; das Ammoniak wurde verdampfen gelassen. Der Rückstand wurde mit

ίο Äther extrahiert und die ätherische Lösung gewaschen, getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit einer l%igen Lösung von Chlorwasserstoff* in Methanol 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt; die erhaltene Lösung

rs wurde abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wurde aus wäßrigem Methanol gereinigt. Man erhielt 17a-Butadiinyl-4a-mcthyl-5a-androstan-17^-ol-3-on; ,«* = 3606, 3311, 2227, 2056, cm"¹.

Für die Herstellung der verfahrensgemäß eingesetzten Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung kein Schutz begehrt.

Claims

Patentansprüche: CH3 Eine Lösung von 1,26 g 3,3-Dimethoxy-6a-methyl-5a - androstan -17 - on (vgl. belgische Patentschrift 606 935, Beispiel 33) in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde zu einer Lösung zugegeben, die aus 100 ml flüssigem Ammoniak, 0,35 g Natrium, 0,01 g Ferrinitrat und 0,62 g l,4-Dichlor-but-2-in nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt worden war. Die Lösung wurde 2 Stunden unter Rückfluß gerührt und dann mit 1,5 g festem Ammoniumchlorid behandelt; das Ammoniak wurde verdampfen gelassen. Der Rückstand wurde mit Äther extrahiert und die Ätherlösung gewaschen, getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und eingeengt. Die zurückbleibende Schmiere wurde in l%igem methanolischem Chlorwasserstoff gelöst und die Lösung 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Durch Reinigung des Niederschlags aus Methanol, das einige Tropfen Wasser enthielt, erhielt man 17a-Butadiinyl-6<x-methyl-5a-androstan-17/9-ol-3-on; ι-^1 = 3608, 3309, 2226, 2054, 1716 cm-1. Beispiel 20 ; 17α-Butadiinyl-4α-methyl-5α-andΓOStan-17^-ol-3-OH 5° 60

1. Verfahren zur Herstellung von 17a-Butadiinyl-17/?-hydroxy-steroidvcrbindungen, die, abgesehen von Substituenten und ungesättigten Bindungen in den Ringen A, B, C und D, der allgemeinen Formel

- C = C — C = CH

Eine Lösung von
5a-androst-2-en-17-on

3,0 g 3-Methoxy-4a-methyJ-(vgl. belgische Patentschrift entsprechen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 17-Oxo-steroidverbindung mit einem Diacetylenderivat, in dem eines der Wasserstoffätome durch ein Äquivalent eines der Metalle Lithium, Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium ersetzt worden ist, in an sich bekannter Weise umsetzt, den gebildeten Komplex nach bekannten Methoden, insbesondere mit Hilfe von Ammonchlorid, zerlegt und gegebenenfalls in der erhaltenen Verbindung vorhandene Schutzgruppen nach bekannten Methoden abspaltet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das 17-Oxo-steroid mit Mononatriumbutadiin umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnetj daß das Mononatriumbutadiin durch Behandlung von l,4-Dichlor-but-2-in in einer unter Rückfluß befindlichen Lösung von flüssigem Ammoniak mit 3 Moläquivalenten Natriumamid hergestellt worden ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das 17-Oxo-ausgangssteroid in Tetrahydrofuran gelöst umsetzt.