DE1160852B - Verfahren zur Herstellung von 17 alpha-Chloräthinylsteroiden - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. KL: C 07 c

Deutsche Kl.: 12 ο-25/02

Nummer: 1 160 852

Aktenzeichen: B 63448 IV b / 12 ο

Anmeldetag: 28. Juli 1961

Auslegetag: 9. Januar 1964

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von lVa-Chloräthinyl-nß-hydroxysteroiden.

Die neuen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen haben biologisch wertvolle Eigenschaften oder können leicht in Verbindungen mit solchen Eigenschaften umgewandelt werden. So haben sie östrogene, progestative, ovulationshemmende und claudogene Eigenschaften (s. Pet ro w, J. Pharm. Pharmacol., 1960, 12, S. 1704).

Das na-Chloräthinylöstradiol ist bei oraler Verabreichung ein starkes, östrogen wirksames Mittel. Dessen 3-Methoxyderivat zeigt ebenfalls eine erhebliche östrogene Wirksamkeit, die etwa ein Fünfundzwanzigstel der östrogenen Aktivität von Stilböstrol ausmacht.

1 7a-Chloräthinyl-17^-hydroxy-19-norandrost-4-en-3 - on, 1 Ία - Chloräthinyl -17/3 - hydroxy - 6α - methyl-19-nortestosteron und na-ChloräthinyW-methoxy-6-methyl-19-norandrosta-3,5-dien-17jS-ol haben progestative Aktivität, welche auch solche Androstanderivate, wie na-Chloräthinyl-H/S-hydroxy-6a-methylandrost-4-en-3-on, das bei oraler Verabreichung etwa dieselbe gestagene Aktivität wie Äthisteron (17a-Äthinyl-17/S-hydroxyandrost-4-en-3-on) hat, zeigen.

17a-Chloräthinyl-3-methoxyöstra-l,3,5(10)-trien-1 Ίβ - öl, 1 Ία - Chloräthinyl -Π β- hydroxy -19 - norandrost-4-en-3-on, 17a-Chloräthinyl- 17^-hydroxy-19-norandrost-5(10)-en-3-on und 17a-Chloräthinyl-1 Ίβ - hydroxy - 6α - methyl -19 - nortestosteron haben ovulationshemmende Eigenschaften. Steroidverbindungen mit ovulationshemmenden Eigenschaften sind beispielsweise auf dem Gebiete der Veterinärmedizin von Bedeutung.

Die ncc-Chloräthinyl-n/S-hydroxyderivate von Östra-1,3,5(10)-trien, 3-Methoxyöstra-l ,3,5(10)-trien, 3 - Hydroxyöstra -1,3,5(10) - trien, 4 - Methylöstra-1,3,5(10)- trien, 1 - Hydroxy - 4 - methylöstra -1,3, 5(10)-trien, 2,4-Dimethylöstra-l,3,5(10)-trien, 19-Norandrost-4-en, 19-Norandrost-4-en-3-on, 19-Norandrost-5(10)-en-3-on, 3-Methoxyöstra-2,5(10)-dien, 3 - Methoxy-19 - norandrosta - 3,5 - dien, 6a - Methyl-19 - norandrost -4-en-3-on, 3- Methoxy - 6 - methyl-19-norandrosta-3,5-dien, Androst-4-en, 3ß-Hydroxyandrost-5-en, 6-Methylandrost-5-en-3/?-ol, 6-Methylandrost-4-en-3-on, 4-Methylandrost-4-en-3-on, 4-Methylandrost-3-en, Androst-4-en-3-on, 1,4-Dimethylöstra-l,3,5(10)-trien und 6a-Methyl-5a-androstan-3-on haben claudogene Eigenschaften, und die Verbindungen weisen solche Wirkungen auf, Verfahren zur Herstellung
von 17a-Chloräthinylsteroiden

Anmelder:

The British Drug Houses Limited, London

Vertreter:

Dipl.-Ing. F. Weickmann,
Dr.-Ing. A. Weickmann,
Dipl.-Ing. H. Weickmann
und Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke,
Patentanwälte,
München 27, Möhlstr. 22

Als Erfinder benannt:
Vladimir Petrow,
Colin Michael Burgess,
Peter Feather, London

Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 5. August 1960
Großbritannien vom 13. Juli 196-1 (Nr. 27 179)

die in der Veterinärmedizin, insbesondere für die Anwendung bei Hunden und Katzen, Bedeutung haben. So können unerwünschte Würfe, beispielsweise bei Schäferhunden und reinrassigen Tieren mit Stammbaum sowie manchmal auch bei Haustieren, nachteilig sein. Durch die Verabreichung einer der claudogen wirksamen, gemäß der Erfindung herhergestellten Verbindungen können solche unerwünschte Würfe verhindert werden. Analog dazu ist oft die Verabreichung von claudogenen Verbindungen an Katzen von Wert. Nicht nur, daß durch eine solche Verabreichung unerwünschte Würfe verhindert werden, sie beseitigt auch die Notwendigkeit der Kastration, so daß eine normale Vermehrung eintreten kann, wenn dies später erwünscht sein sollte.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten claudogen wirksamen Verbindungen sind ferner für die Vernichtung von in Häusern auftretenden Nagetieren, insbesondere von Ratten und Mäusen, von großem Wert. Zu diesem Zweck kann beispielsweise das 3-Methoxyderivat des 17a-Chloräthinylöstradiols in einem geeigneten Köder .verabreicht werden. Ein Vorteil der claudogen wirk-

309 778/389

samen Verbindungen gemäß der Erfindung gegenüber den bisher verfügbaren Ratten- und Mäusegiften liegt im Fehlen einer toxischen Wirkung gegenüber Haustieren, falls der behandelte Köder versehentlich von diesen gefressen wird. Diese Form der »claudogenen Vernichtung« stellt einen bedeutenden Fortschritt bei der Vernichtung eines Befalles durch Nagetiere dar.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren 17a-Chloräthinylsteroide, die, abgesehen xo. von Substituenten und ungesättigten Bindungen in den Ringen A, B, C und D, die allgemeine Formel I

H₃C

OH

— C == C · Cl

15

(D

aufweisen, erhält man dadurch, daß man nach an sich bekannten Methoden ein entsprechendes 17-Oxosteroid, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz von unter den Reaktionsbedingungen nicht inerten Substituenten, mit Lithiumchloracetylid zur Reaktion bringt und anschließend das 17a-Chloräthinylderivat aus dem so gebildeten Komplex regeneriert.

Zur Herstellung des Lithiumchloracetylids kann man eine Lösung von eis- oder trans-l,2-Dichloräthylen in einem organischen Lösungsmittel, wie Äther, zu einer Lösung eines Lithiumalkyls, z. B. Lithiummethyl, in einem organischen Lösungsmittel, wie Äther, geben. Das trans-Dichloräthylen ist das bevorzugte Ausgangsmaterial. Für die Herstellung des Lithiumchloracetanilids sowie für die der Ausgangssteroide wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.

Die Reaktion wird vorzugsweise unter einer Stickstoffatmosphäre bei Ausschluß von Luftfeuchtigkeit durchgeführt. Das 17-Oxosteroid-Ausgangsmaterial kann zuerst in einem hydroxylgruppenfreien organischen Lösungsmittel, wie Toluol oder

H₃C

Tetrahydrofuran, gelöst werden. Wenn die Mischung nach dem Zusatz zur Lösung des Lithiumchloracetylids unter Rühren schwach erhitzt wird, wird die Umsetzung im allgemeinen in etwa 2 Stunden beendet sein. Die Mischung kann dann gekühlt und. bevor in für Reaktionen vom Grignardtyp üblicher Weise aufgearbeitet wird, mit Reagenzien behandelt werden, die gewöhnlich zur Zersetzung des Produktes vom Grignardtyp (s. »Grignardreaktionen der nichtmetallischen Substanzen«, Kharasch und Reinmuth, Constable) verwendet werden, z. B. mit einer wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch auf Steroide angewendet werden, die zusätzlich zu der 17-ständigen Oxogruppe verschiedene Substituenten und ungesättigte Bindungen in den Ringen A, B, C und D enthalten, insbesondere ungesättigte Bindungen in den Stellungen 1, 3, 4, 5(6), 9(11) und 11(12), sowie Kombinationen von ungesättigten Bindungen, wie z. B. in den Stellungen 2 und 5(10). Außerdem kann das Verfahren gemäß der Erfindung auf Steroide, die drei ungesättigte Bindungen, die zusammen ein aromatisches System bilden, enthalten, angewendet werden. Hydroxylgruppen, insbesondere in den Stellungen 3, 4, 5. 6 und 11, stören das erfindungsgemäße Verfahren nicht. Hydroxylgruppen können jedoch manchmal vorteilhaft durch vorherige Umwandlung in Tetrahydropyranylderivate geschützt und nachfolgend regeneriert werden. Acylgruppen können im Laufe der Reaktion mit Lithiumchloracetylid hydrolysiert werden und eine anschließende Regenerierung erforderlich machen. Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen, die bis zu 5 Kohlenstoffatome enthalten, z. B. Methyl-, Vinyl- und Propionylgruppen und insbesondere Methylgruppen in 2-, 4- und 6-Stellung, stören das Verfahren gemäß der Erfindung nicht.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist insbesondere auf Derivate des Androstans anwendbar, die durch die allgemeinen Formeln II bis V versinnbildlicht sind, und auf Derivate des Östrans, die durch die allgemeinen Formeln VI und VII veranschaulicht werden.

H₃C

H₃C

H₃C

(IV)

H₃C

R'

worin R Wasserstoff oder OX (X ist ein niedriger Alkyl-, Cycloalkyl- oder Benzylrest), R' Methyl oder Wasserstoff und R"

CHOH, CHOAcyl,

bedeutet.

Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

;-5-en-3/S,17/9-dioI

H₃C

OH

H₃C

HO

-— C = C · Cl

(VIII)

Eine Lösung von 57 g Methyljodid in 100 ml wasserfreiem Äther wird unter Rühren langsam zu einer Suspension von 5,55 g Lithium in 200 ml wasserfreiem Äther gegeben. Die Mischung wird kurze Zeit unter Rückflußkühlung zum Sieden erhitzt und dann auf 0⁰C abgekühlt. Durch die Apparatur wird Stickstoff geleitet, und innerhalb von 30 Minuten wird eine Lösung von 20 g trans-Dichloräthylen in 50 ml wasserfreiem Äther zugegeben. Man läßt die Mischung auf Zimmertemperatur erwärmen und rührt IV2 Stunden weiter. Zu der entstehenden Lösung von Lithiumchloracetylid, die weiterhin unter Stickstoff gehalten wird, gibt man unter Rühren innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 14,4 g Dehydroepiandrosteron in 300 ml wasserfreiem Toluol. Die Mischung wird 1,5 Stunden unter Rückflußkühlung und Rühren zu mäßigem Sieden erhitzt; dann wird auf —60°C abgekühlt. Es werden 25 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung zugesetzt, worauf man die Mischung unter Rühren auf Zimmertemperatur erwärmen läßt; dann wird mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit verdünnter Salzsäure und anschließend mit Wasser gewaschen sowie über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Äthers werden farblose Kristalle erhalten, die einen F. von 196 bis 198°C aufweisen. Durch Umkristallisation aus Aceton erhält man farblose Nadeln des 17a-Chloräthinylandrost-5-en-3/U7/?-diols mit dem F. 201,5⁰C; [a]f* = -126° (e = 0,637, in Chloroform). Das Verfahren wird in analoger Weise auf Dehydroepiandrosteron-3-methyläther (Chem. Abstracts, 1937, S. 2613) angewendet.

Beispiel 2
17a-Chloräthinyl-6-methylandrost-5-en-3/3,17^-diol

Zu einer Lösung von Lithiumchloracetylid in Äther (nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2,8 g Lithium, 28,5 g Methyljodid und 10 g trans-Dichloräthylen hergestellt) wird unter

Stickstoff bei Zimmertemperatur innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 7,4 g 6-Methyl-dehydroepiandrosteron (Grenville, Patel, Petrow, Stuart —W ebb und Williamson, Journ. Chem. Soc, 1957, S. 4105; P e t r ο w und K i r k, britische Patentschrift 840 477) in 175 ml trockenem Toluol zugegeben. Die Mischung wird 3 Stunden unter Rückflußkühlung zu mäßigem Sieden erhitzt und dann auf -7O⁰C abgekühlt. Man gibt eine gesättigte Ammoniumchloridlösung zu, läßt die Mischung auf Zimmertemperatur erwärmen und extrahiert mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen sowie über Natriumsulfat getrocknet. Durch Einengen im Vakuum erhält man Kristalle von rohem 17a-Chloräthinyl-6-methylandrost-5-en-3^,17/S-diol mit dem F. 126 bis 129°C, die nach Umkristallisation aus Aceton bei 179 bis 181°C schmelzen; [a]^⁵ = -104,4° (c = 0,435, in Chloroform).

Beispiel 3
17a-Chloräthinyl-6a-methylandrost-4-en-17/3-ol-3-on

H₃C

H₃C

(IX)

7,25 ml o-Ameisensäureester werden zu einer Lösung von 6,0 g 6a-Methylandrost-4-en-3,17-dion (Ackroyd, Adams, Ellis, Petrow und Stuart-Webb, Journ. Chem. Soc, 1957, S. 4099) in 29 ml Dioxan gegeben, worauf man 5 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure, die vorher in 15 ml Dioxan aufgelöst worden sind, zusetzt. Die Mischung wird 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann in 1 1 Wasser gegossen, das wenig Pyridin enthält. Die Fällung wird abfiltriert und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, wobei blaßgelbe Platten des 3-Äthylenoläthers von 6a-Methylandrost-4-en-3,17-dion mit dem F. 137 bis 138° C erhalten werden.

Eine Lösung von 3,7 g dieses 3-Äthylenoläthers in 90 ml wasserfreiem Toluol wird unter Rühren zu einer Lösung von Lithiumchloracetylid in Äther (nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode aus 1,6 g Lithium, 16,5 g Methyljodid und 5,8 g trans-Dichloräthylen hergestellt) unter Stickstoff bei Zimmertemperatur innerhalb von 15 Minuten zugetropft. Die Mischung wird 2 Stunden unter Rückflußkühlung zu schwachem Sieden erhitzt, dann auf —70° C abgekühlt und mit einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid behandelt, worauf man auf Zimmertemperatur erwärmen läßt. Nach Ätherextraktion und anschließender Abtrennung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man ein teerartiges Produkt, das 1 Stunde mit 100 ml Äthanol, das 2 ml konzentrierte Salzsäure enthält, am Wasserbad erwärmt wird. Durch Eingießen in Wasser erhält man ein teeriges Fällungsprodukt, das mit Äther extrahiert wird, worauf man die ätherische Lösung mit Tierkohle behandelt,

über Natriumsulfat trocknet und vom Lösungsmittel befreit. Durch Umkristallisation des zurückbleibenden gummiartigen Produktes aus Aceton—Hexan erhält man Kristalle von na-Chloräthinyl-oa-methylandrost-4-en-17/}-ol-3-on mit dem F. 146 bis 149³C; durch weitere Reinigung aus Äther—Hexan steigt der F. auf 152,5^CC; [a]fP = +8,3° (c = 0,252. in Chloroform).

B e i s ρ i el 4

na-Chloräthinyl^-methylandrost^-en-n/i-ol-S-on

7,0 g 4-Methyltestosteronacetat (Sondheimer und M a ζ u r, J. Am. Chem. Soc, 1957, 79, S. 2906) und 0,35 g Toluol-p-sulfonsäuremonohydrat werden zu 210 ml Äthylenglykol gegeben, und die Mischung wird unter einem Druck von 0,5 mm Hg mit einer solchen Geschwindigkeit erhitzt, daß ein sehr langsames Abdestillieren des Glykols bewirkt wird. Nach 2 Stunden wird die Mischung in eine wäßrige Natriumcarbonatlösung gegossen, wobei das 3-Ketal des 4-Methyltestosteronacetats als farbloser Festkörper mit dem F. 177 bis 179⁰C ausfällt.

9,5 g dieses Produktes werden durch 1 Vastündiges Erhitzen mit 5 g Kaliumhydroxyd in 200 ml Methanol und 40 ml Wasser verseift. Durch Einengen und Abkühlen erhält man das 3-Ketal des 4-Methyltestosterons mit einem F. von 185 bis 187°C.

Zu einer Mischung, die durch vorsichtigen Zusatz von 5,6 g Chromtrioxyd zu 56 ml gekühltem Pyridin erhalten worden war, wird bei 0⁰C unter Rühren eine Lösung von 5,6 g des 3-Ketals von 4-Methyltestosteron in 56 ml kaltem Pyridin gegeben. Die Mischung wird über Nacht stehengelassen und dann mit heißem Äthylacetat extrahiert, worauf man die entstehende Lösung filtriert, abkühlt, mit Wasser wäscht, trocknet und vom Lösungsmittel befreit. Durch Umkristallisation des Rückstandes aus wäßrigem Methanol erhält man das 3-Ketal des 4-Methylandrost-4-en-3,17-dions mit dem F. 176 bis 178° C (eine analytisch reine Probe zeigt einen F. von 210 bis 212° C).

Zu einer Lösung von Lithiumchloracetylid in Äther, die nach Beispiel 1 aus 0,66 g Lithium, 6,8 g Methyljodid und 2,4 g trans-Dichloräthylen hergestellt worden war, wird unter Stickstoff bei Zimmertemperatur während 30 Minuten unter Rühren eine Lösung von 1,98 g des 3-Ketals von 4-Methylandrost-4-en-3,17-dion in 40 ml wasserfreiem Toluol gegeben. Die Mischung wird unter Rühren 2 Stunden unter Rückflußkühlung zum Sieden erhitzt, auf — 6O⁰C abgekühlt und mit 4 ml einer gesättigten wäßrigen Ammonchloridlösung behandelt; dann läßt man auf Zimmertemperatur erwärmen. Nach Extraktion mit Äther und anschließendem Waschen mit Wasser wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei man ein verfärbtes Produkt erhält; dieses wird mit wäßrigem Methanol unter Rückflußkühlung kurze Zeit erhitzt, um die Ketalgruppe abzuspalten und die 3-Oxogruppe zu regenerieren. Das Lösungsmittel wird abgedampft, und der Rückstand liefert nach Verreiben mit Tetrachlorkohlenstoff einen Festkörper mit dem F. 163 bis 167°C. Nach Umkristallisation aus Aceton—Hexan und aus Aceton allein erhält man farblose Kristalle des na-Chloräthinyl-^methylandrost-4-en-17/?-ol-3-ons, F. 198 bis 200° C (unkorrigiert); [u]f?·⁶ = +22° (c = 0,651, in Äthanol).

Beispiel 5 17a-Chloräthinyl-3-methoxyöstra-2,5( 10)-dien-17/i-ol

Zu einer Lösung von Lithiumchloracetylid in Äther, die, wie im Beispiel 1 beschrieben, aus 0,56 g Lithium, 5,7 g Methyljodid und 2,25 g trans-Dichloräthylen hergestellt worden war, wird unter Stickstoff bei Zimmertemperatur innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 1.48gÖstra-2,5(10)-dien-3-ol-17-on-3-methyIäther (A. L. Wilds und N. A. Nelson, J. Am. Chem. Soc, 1953. 75, S. 5366; F. B. CoI ton, L. N. Nysted, B. Riegel und A. L. Raymond, J. Am. Chem. Soc, 1957, 79, S. 1123) in 30 ml wasserfreiem Toluol gegeben. Die Mischung wird 2 Stunden unter Rückflußkühlung und unter Rühren erhitzt, auf —60° C abgekühlt und mit 4 ml einer gesättigten, wäßrigen Ammonchloridlösung behandelt, worauf man auf Zimmertemperatur erwärmen läßt. Die Mischung wird mit Äther extrahiert, und die Lösung wird mit Wasser, das wenig Pyridin enthält, gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Das verbleibende Material kristallisiert beim Stehen. Durch Verreiben mit Methanol erhält man rohes 17a-Chloräthinyl-3-methoxyöstra-2,5(10)-dien-l 7/i-ol. Nach Umkristallisation aus Methanol bilden sich farblose Kristalle, die einen F. von 126 bis 127⁰C aufweisen; [«]f? = --68.2' (c = 0,925, in Dioxan).

17a-Chloräthinylöstra-5( 10)-en-l 7/i-ol-3-on

H₃C

OH

C · Cl

(XI)

Zur Regenerierung der 3-Oxogruppe wird eine Lösung von 0,78 g wasserfreier Oxalsäure in 15 ml Wasser zu einer Lösung von 1,04 g 17a-Chloräthinyl-3-methoxyöstra-2,5(10)-dien-17ß-ol in 250 ml Methanol gegeben und die Mischung 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen. Es werden 500 ml Äther zugegeben, worauf die Lösung mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser geschüttelt, getrocknet und eingeengt wird. Nach Reinigung und Chromatographieren über mit Äthylacetat gewaschenes Aluminiumoxyd, Eluieren mit Benzol und Umkristallisieren aus Äther erhält man 17a-Chloräthinylöstra-5(10)-en-17/J-ol-3-on; ν S = 3603, 2925, 2865, 2213, 1723, 1454, 1383 cm¹; VmIi= 1338, 1290, 1254. 1139, 1061, 1014, 828 cm"¹; Wd = -^98,3° (c = 0,866, in CHCl₃).

Beispiel 6

17a-Chloräthinylandrost-4-en-17/j-ol .OH

ν-— C = C · Cl

H₃C .' V ,

(XU)

H₃C

Eine Lösung von 1,37 g Androst-4-en-17-on (Marke, J. Am. Chem. Soc, 1940, 62, S. 223)

in 35 ml wasserfreiem Toluol wird innerhalb 30 Minuten in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren zu einer Lösung von Lithiumchloracetylid gegeben, die, wie im Beispiel 1 beschrieben, aus 0,56 g Lithium, 5,7 g Methyljodid, 2,0 g trans-Dichloräthylen hergestellt worden war. Die Mischung wird 3 Stunden unter Rückflußkühlung erhitzt, auf — 70⁰C gekühlt und mit einer gesättigten, wäßrigen Ammonchloridlösung behandelt, worauf man auf Zimmertemperatur erwärmen läßt. Es wird mit Äther extrahiert, und die Lösung wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein teerartiger Rückstand verbleibt, der nach Umkristallisation aus wäßrigem Methanol 17a-Chloräthinylandrost-4-en-17/S-ol mit dem F. 120,5 bis 121°C liefert; [a]S⁵ = +11,2° (c = 0,890, in CHCl₃); ν S = 3608, 2928, 2215, 1657, 1452, 1442, 1382, 1330; v«*_x = 1290, 1127, 1064, 1053, 1025, 1003, 813.

Beispiel 7
17a-Chloräthinylöstra-1,3,5(10)-trien-3,17/S-di öl

H₃C

OH

HO

-— c = CCl

(XIII)

25

30

Beispiel 8

17α-Chloräthinyl-3-methoxyöstra-1,3,5(10)-trien-Πβ-οΙ

Zu einer Lösung von Lithiumchloracetylid in Äther, die gemäß Beispiel 1 aus 1,16 g Lithium, 1,2 g. Methyljodid und 4,2 g trans-Dichloräthylen hergestellt wurde, wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur innerhalb 30 Minuten eine Lösung von 3,0 g Östron-3-methyläther (T hayer,Levin und D ο i s y, J. Biol. Chem., 1931, 91, S. 791) in 50 ml wasserfreiem Toluol zugegeben. Die Mischung wird unter Rückflußkühlung und unter Rühren 3 Stunden zum Sieden erhitzt, auf — 70⁰C abgekühlt und mit einer gesättigten Ammonchloridlösung behandelt; dann läßt man auf Zimmertemperatur erwärmen. Nach Extraktion mit Äther, Waschen des Extraktes mit Wasser, Trocknen und Einengen erhält man einen braunen Feststoff, der aus Aceton—Hexan und wäßrigem Methanol umkristallisiert wird: dabei erhält man farblose Nadeln von na-Chloräthinyl-S-methoxyöstra-l,3,5(10)-trien-17/9-ol mit dem F. 166,5°C; [α]ψ = -13,8° (c = 0,544, in Chloroform).

Das Verfahren ist in ähnlicher Weise auch auf andere 3-Äther des östrons anwendbar, insbesondere auf Östron-3-äthyläther (Courrier, Velluz, A 11 ο i t e a u und Rousseau, Compt. rend, soc. biol., 1945, 139, S. 128), östron-3-allyläther (M i e s c h e r und Scholz, HeIv. Chim. Acta, 1937,20, S. 1237) und Östron-3-benzyläther (Elseviers Encyclopedia of Organic Chemistry, Reihe III, Bd. 14, Supplement, S. 25 575).

35

Zu einer Lösung von Lithiumchloracetylid in Äther, die, wie im Beispiel 1 angegeben, aus 1,11 g Lithium, 11,4 g Methyljodid und 4,0 g trans-Dichloräthylen hergestellt worden ist, wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur während 15 Minuten eine Lösung von 2,70 g Ostron in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wird unter Rühren IV2 Stunden unter Rückflußkühlung erhitzt, auf -6O⁰C gekühlt und mit 7,5 ml einer gesättigten Ammonchloridlösung behandelt, worauf man auf Zimmertemperatur erwärmen läßt. Nach Extraktion mit Äther und anschließendem Waschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat, Entfernen des Äthers sowie Eingießen des Rückstandes in Wasser erhält man einen Feststoff mit dem F. von 118 bis 123 ⁰C, der nach Umkristallisieren aus Benzol 17a-Chloräthinylöstra-l,3,5(10)-trien-3,17j8-diol, F. 190,5 bis 191⁰C; [a]f = -15° (c = 1,827, in Chloroform), liefert.

Das Verfahren wird in ähnlicher Weise auf 1-Methylöstron (Djerassi, Rosenkranz, Kaufman, Pataki und Romo, USA.-Patentschrift 2 791 592), 2-Methylöstron (I r i a r t e und Ri η gold, Tetrahedron, 1958, 3, S. 28), l,2-Dimethyl-^⁶-dehydroöstron (I r i a r t e und R i η g ο 1 d, a. a. O.), 1,2-Dimethylöstron (I r i a r t e und R i η g ο 1 d , a. a. O.), 2- und 4-Methylöstron (Peterson, Reineke, Murray und Sebek, Chem. und Ind., 1960, S. 1301), 6-Methyl-^⁶-dehydroöstron (Velarde, Iriarte, Ringold und D j e r a s s i, J. Org. Chem., 1959, 24, S. 311) und 6/S-Methylöstron (Velarde et al., a. a. 0.) angewendet.

Beispiel 9
17a-ChIoräthinylandrost-4-en-17/J-ol-3,11 -dion

— C · Cl

(XIV)

Zu einer Lösung von Lithiumchloracetylid in Äther, die gemäß Beispiel 1 aus 0,56 g Lithium, 5,7 g Methyljodid und 2,0 g trans-Dichloräthylen hergestellt worden ist, wird unter Stickstoff bei Zimmertemperatur und unter Rühren während 30 Minuten eine Lösung von 1,64 g 3-Äthoxyandrosta-3,5-dien-ll,17-dien (C. W. Marshall et al., J. Biol. Chem., 1957, 228, S. 330) in 50 ml trockenem Toluol zugegeben. Die Mischung wird 2 Stunden zum Sieden erhitzt, bei — 6O⁰C mit 5 ml einer gesättigten, wäßrigen Ammonchloridlösung behandelt, worauf man auf Zimmertemperatur erwärmen läßt. Nach Extrahieren mit Äther und Waschen der erhaltenen Lösung mit Wasser sowie Trocknen über Natriumsulfat und Einengen erhält man einen braunen Festkörper, der 1 Stunde mit wäßrigem Methanol, das 0,25 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat enthält, unter Rückflußkühlung zum Sieden erhitzt wird. Die entstehende Lösung wird in Wasser gegossen und das Reaktionsprodukt durch Extraktion mit Äther gewonnen. Durch

309 7787389

Umkristallisation aus wäßrigem Methanol erhält man farblose Kristalle von na-Chloräthinylandrost-4-en-17/?-ol-3,ll-dion mit dem F. 211 bis 211,5²C; Imax = 236 bis 238 ηΐμ (ε = 15040); »S = 3610, 2944, 2217, 1712, 1682, 1620, 1456, 1434, 1387, 1339; ν 2i = 1272, 1124, 1057, 865.

Beispiel 10
17a-Chloräthmylöstra-l,3,5(10)-trien-3,17/J-diol

Zu einer Lösung von Lithiumchloracetylid in Äther, die nach dem im Beispiel 1 angegebenen Verfahren aus 0,56 g Lithium, 5,7 g Methyljodid und 2,0 g trans-Dichloräthylen hergestellt worden war, wird während 30 Minuten unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur eine ^Lösung von 1,75 g 3-Tetrahydropyranyläther des Östrons in 100 ml Toluol zugegeben, und die Mischung wird 2¹I-Z Stunden unter Rückflußkühlung erhitzt, bei — 60C mit 5ml einer gesättigten, wäßrigen Ammonchloridlösung behandelt, worauf man auf Zimmertemperatur erwärmen läßt. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet; dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das entstehende Material wird 1 Stunde in wäßrigem Methanol, das 0,25 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat enthält, unter Rückflußkühlung erhitzt und durch Eingießen in Wasser, Extrahieren mit Äther, Waschen des Extraktes mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser, Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Durch Umkristallisieren aus Benzol erhält man die in der Überschrift angegebene Verbindung, die mit dem gemäß Beispiel 7 erhaltenen Produkt identisch ist.

Der als Ausgangsprodukt verwendete Tetrahydropyranyläther des Östrons kann wie folgt erhalten werden:

2 ml 2,3-Dihydropyran und 2 Tropfen Phosphoroxychlorid werden zu einer Suspension von 2,0 g Östron in 60 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die entstehende klare Lösung wird 3 Stunden stehengelassen und dann in verdünnte, wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Nach Extraktion mit Äther, Verreiben des Rückstandes mit Petroläther und Umkristallisation aus wäßrigem Aceton erhält man den 3-Tetrahydropyranyläther des Östrons mit dem F. 147 bis 149° C.

Beispiel 11
17a-Chloräthinyl-17/Miydroxyandrosta-3,5-dien flußkühler ausgestattet ist. Das Metall wird mit trockenem Äther gerade bedeckt, und unter Ausschluß von Feuchtigkeit wird eine Lösung von 11,4 g Methyljodid in 20 ml trockenem Äther während 30 Minuten zugetropft. Sobald die Reaktion beendet ist, wird die Mischung 10 Minuten unter Rückflußkühlung erhitzt und dann in Eis gekühlt. Durch die Apparatur wird trockenes, sauerstofffreies Stickstoffgas geleitet, und eine Lösung aus 4 g

ίο trans-Dichloräthylen in 15 ml trockenem Äther wird innerhalb von 30 Minuten langsam zugegeben. Das Eisbad wird entfernt und die Mischung I¹Za Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Es wird eine Lösung von 3 g Androsta-3,5-dien-17-on (Rosenkranz, Kaufmann und Romo. J. Am. Chem. Soc, 1949, 71, S. 3689) in 50 ml trockenem Toluol innerhalb von 15 Minuten zugegeben, und die Mischung wird unter Rühren und Rückflußkühlung 3 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre zum Sieden erhitzt.

Sie wird dann auf — 60° C abgekühlt und mit 5 ml einer gesättigten Lösung von gesättigtem Ammonchlorid behandelt, die auf einmal zugegeben wird. Man läßt die Mischung auf Zimmertemperatur erwärmen und über Nacht stehen. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther isoliert und aus wäßrigem Methanol umkristallisiert, wobei man 17a-Chloräthinyl-17/j-hydroxyandrosta-3,5-dien in Form von flachen Plättchen mit dem F. 164 bis 166^:C erhält; [«]» = -272" (c = 0,95, in Chloroform); Amax = 228 m;x (log e = 4,26), 235 ΙΉμ (log f = 4,29) und 243,5 ηΐμ (log t = 4,10).

Beispiel 12

17α-Chloräthinyl-4-methylöstra-1,3,5( 10)-trien-1,17/i-diol

_HrOH

HsC ι

H₃C

.-— C = C-Cl

Kleine Stücke von insgesamt 1,11 g Lithium werden in einen Kolben eingebracht, der mit einem Rührer, Tropftrichter, Gaseinleitungsrohr und Rück-

Eine Lösung von 1,4 g l-Hydroxy-4-methylöstral,3,5(10)-trien-17-on (s. Drei ding und VoItm a η, J. Am. Chem. Soc, 1954, 76, S. 537) in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran wird in einer trockenen, sauerstofffreien Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung des Lithiumderivats von Chloracetylen in 20 ml trockenem Äther gegeben. Das Lithiumderivat des Chloracetylens wurde aus Lithiummethyl (gewonnen aus 0,5 g Lithium und 2,5 ml Methyljodid) und 1,75 ml trans-Dichloräthylen hergestellt. Die Mischung wird unter Rühren 3 Stunden unter Rückflußkühlung zum Sieden erhitzt. Der Überschuß des Reagens wird durch Zusatz einer gesättigten, wäßrigen Ammonchloridlösung zu der eiskalten Mischung zersetzt, und das Reaktions-

produkt wird nach Isolieren mit Äther in einer Mischung aus Benzol und Äther (Verhältnis 4:1) über 15 g Aluminiumoxyd filtriert. Der Rückstand wird aus wäßrigem Aceton umkristallisiert, wobei

man 1 ya-Chloräthylen-^methylöstra-1,3,5(10)-trien- Ι,Πβ-diol als Nadeln mit dem F. 215 bis 215,5°C; [a]% = +44,5° (c = 0,9, in Chloroform), erhält.

Beispiel 13

17a-Chloräthinyl-1,4-dimethylöstral,3,5(10)-trien-17£-ol

H₃C ?^H

CH;

CH₃

Eine Lösung von 1 g 1,4- Dimethylöstra - 1,3, 5(10)-trien-17-on in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran wird bei Zimmertemperatur in einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von Lithiumchloracetylen in 20 ml trockenem Äther gegeben. (Die Lösung des Lithiumderivats von Chloracetylen wird aus 0,3 g Lithium und 1,6 ml Methyljodid sowie 1,2 ml trans - Dichlorethylen hergestellt.) Die Mischung wird 3 Stunden unter Rühren unter Rückflußkühlung zum Sieden erhitzt, das überschüssige Reagens wird durch Zugabe einer gesättigten, wäßrigen Ammonchloridlösung zersetzt und das mit Äther isolierte Reaktionsprodukt in Benzol über 20 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Der Rückstand wird aus acetonischer Lösung in Wasser gefällt und liefert 17a-Chloräthinyl-l,4-dimethylöstra-l,3,5(10)-trien-17/S-ol als amorphen Festkörper; ν J™⁰¹ = 3500, 2260, 810 cm-¹.

Das als Ausgangsmaterial erforderliche 1,4-Dimethylöstra-l,3,5(10)-trien-17-on kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Mischung von 2 g 17^-Acetoxy-4-methylandrosta - 1,4 - dien -3-on (Sondheimer und M a ζ u r , J. Am. Chem. Soc, 1957, 79, S. 2906), 2 g Lithiumaluminiumhydrid und 300 ml trockenem Äther wird 45 Minuten unter JRückflußkühlung erhitzt. Das überschüssige Reagens wird durch Zugabe von Aceton zu der gekühlten Lösung zersetzt und das Reaktionsprodukt nach Isolieren mit Äther mit 15 ml Essigsäure und 5 ml Wasser 10 Minuten auf 100⁰C erhitzt. Das .Reaktionsprodukt wird mit Äther isoliert und aus Methanol zur Kristallisation gebracht, wobei man 1,4-Dimethylöstra-l,3,5(10)-trien-17/S-ol mit dem F. 78 bis 8O⁰C erhält.

Zu einer Lösung von 0,7 g der vorstehend genannten Verbindung in 10 ml Aceton gibt man tropfenweise unter Rühren 0,5 ml einer Lösung von Chromtrioxyd in wäßriger Schwefelsäure hinzu. Diese zuletzt genannte Chromtrioxydlösung wird durch Auflösen von 2,67 g Chromtrioxyd in 2,3 ml H2SO4 und Zusatz von 5 ml Wasser erhalten. Die Feststoffe, die nach Eingießen der Mischung in Wasser erhalten werden, werden aus Methanol zur Kristallisation gebracht, wobei man 1,4-Dimethylöstra-l,3,5(10)-trien-17-on als Nadeln mit dem F. 126 bis 128°C; [a]f⁵ = +245° (c = 0,8, in CHCl₃), erhält.

Beispiel 14

na-Chloräthinyl-^-dimethylöstral,3,5(10)-trien-17£-ol

H₃C

H₃C

-— C = C ■ Cl

CH₃

Eine Lösung von 2,4 g 2,4-Dimethylöstra-l,3, 5(10)-trien-17-on in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter trockenem, sauerstofflfreiem Stickstoff zu einer Lösung des Lithiumderivats von Chloracetylen [hergestellt aus Lithiummethyl (0,95 g Lithium und 9,7 g Methyljodid) und 3,4 g trans-Dichloräthylen] in 25 ml trockenem Äther gegeben, und die Mischung wird unter Rühren und unter Rückflußkühlung 3 Stunden erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird, wie im vorstehenden Beispiel angegeben, isoliert und aus Methanol umkristallisiert, wobei man na-Chloräthinyl^^-dimethylöstra-l^, 5(lO)-trien-170-ol als Nadeln vom F. 91,5 bis 92,5°C; [o\d = -30° (c = 0,89, in Chloroform), erhält.

Das als Ausgangsmaterial erforderliche 2,4-Dimethylöstra-l,3,5(10)-trien-17-on kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Mischung von 5 g 17/i-Acetoxy-2a-methylandrosta-l,4-dien-3-on (Weston, Burn, Kirk und P e t r ο w , britische Patentschrift 854 343) und 10g Lithiumaluminiumhydrid in 400ml trockenem Äther wird 1 Stunde unter Rückflußkühlung erhitzt. Das überschüssige Reagens wird mit Aceton zersetzt und das Reaktionsprodukt nach Isolierung mit Äther mit 20 ml Essigsäure und 4 ml Wasser 15 Minuten auf 100⁰C erhitzt. Die Feststoffe, welche beim Eingießen des Reaktionsproduktes in Wasser erhalten werden, kristallisiert man aus Methanol um und erhält dabei 2,4-Dimethylöstral,3,5(10)-trien-17/3-ol als Nadeln vom F. 131 bis 132°C; [«]*? = +71° (c = 0,86, in CHCl₃).

Zu einer Lösung von 2 g der vorstehend genannten Verbindung in 20 ml Aceton gibt man 1,5 ml einer Lösung von Chromtrioxyd in wäßriger Schwefelsäure (s. Beispiel 13). Das nach Eingießen dieser Mischung in Wasser erhaltene Produkt wird aus Methanol umkristallisiert, wobei man 2,4-Dimethylöstra-l,3, 5(10)-trien-17-on als Schuppen vom F. 188 bis 191⁰C; [a]l^s = +148° (c = 0,85, in Chloroform), erhält.

Beispiel 15

5/J-Methyl-17a-chloräthinylöstra-9( 1Ο)-εη-3£,6,3,
17/J-triol

H₃C

OH

:-— C = C · Cl

H₃C

OH

Zu einer Lösung von Lithiumchloracetylid in Äther, die gemäß Beispiel 1 aus 5,8 g Lithium, 58,5 g Methyljodid und 19,8 g trans-Dichloräthylen hergestellt worden ist, gibt man bei Zimmertemperatur unter Stickstoff und unter Rühren innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 8,33 g 5/i-MethyI-östra-9(10)-en-3^,6/i-diol-17-ondiacetat (Davis und P e t r ο w , J. Chem. Soc, 1949, S. 2973) in 300 ml trockenem Toluol und erhitzt die Mischung unter Rückflußkühlung 2¹Iz Stunden, worauf man sie auf —70⁰C abkühlt und mit 20 ml einer gesättigten, wäßrigen Ammonchloridlösung versetzt. Nach Erwärmen auf Zimmertemperatur extrahiert man das Gemisch mit Äther, wäscht die ätherische Lösung mit Wasser, trocknet über Calciumchlorid und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird 1 Stunde mit einer Lösung aus 11.5g Kaliumhydroxyd in 600 ml Methanol erhitzt, worauf die erhaltene Lösung mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert wird. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen und über Calciumchlorid getrocknet; dann wird das Lösungsmittel entfernt. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus einem Aceton-Hexan-Gemisch und aus wäßrigem Äthanol erhält man 5/J-Methyl-17a-chloräthinylöstra-9(10)-en-3j8,6j8,17i8-triol als Blättchen vom F. 173 bis 174° C; ■[α]*? = +147° (c = 0,96, in Äthanol); v%T = 3336, 2215, 1186, 1068, 1033, 1004, 937 und 829 cm-¹.

Beispiel 16 17α-Chloräthinyl-3-methoxy-19-norandrosta-

7fl_r.1

OH — C = C · Cl

CH₃O

Zu einer Lösung von Lithiumchloracetylid in Äther, die gemäß Beispiel 1 aus 3,98 g Lithium, 40,4 g Methyljodid und 16 g trans-Dichloräthylen hergestellt worden ist, gibt man unter Stickstoff bei Zimmertemperatur und unter Rühren innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 10,5 g 3-Methoxyöstra-2,5(10)-dien-17-on in 180 ml Toluol, dem auch einige Tropfen Pyridin zugesetzt worden sind. Nach 3stündigem Erhitzen unter Rückflußkühlung wird die Mischung auf — 6O⁰C abgekühlt, und 25 ml einer gesättigten Ammonchloridlösung werden zugegeben. Nach Extrahieren mit Äther, Waschen mit Wasser, Entfernen des Äthers unter vermindertem Druck und Abtreiben des Toluols durch Wasserdampfdestillation erhält man einen braunen Gummi, der nach Verreiben mit Methanol, das eine kleine Menge Pyridin enthält, kristallisiert. Durch Umkristallisation aus Methanol erhält man 17a-Chloräthinyl-3-methoxy-19-norandrosta-3,5-dien-17^-ol vom F. 122 bis 123°C; X_max = 241 πΐμ (ε = 18 880); [α] I^s = -227° (c = 0,783, in Dioxan).

Beispiel 17
17a-Chloräthinyl-2a-methylandrost-4-en-l 7/J-ol

H₃C ^0H
H₃C

CH₃

k—- C = C-

Cl

H₃C

Eine Lösung von 2,2 ml 2«-Methylandrost-4-en-17-on in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wird in einer trockenen, sauerstofffreien Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung des Lithiumderivats von Chloracetylen, das aus Lithiummethyl (0,9 g Lithium und 9,1 g Methyljodid) und 3,2 ml trans-Dichloräthylen hergestellt worden war, in 25 ml trockenen Äther gegeben. Die Mischung wird unter Rühren 3 Stunden unter Rückflußkühlung erhitzt. Zur Zersetzung des überschüssigen Reagens gibt man zu der gekühlten Mischung eine gesättigte Lösung von Ammonchlorid und isoliert dann das Reaktionsprodukt wie in den vorstehenden Beispielen. Nach Chromatographieren über Aluminiumoxyd scheidet sich aus dem Äther ein Gel aus, das zu einem amorphen Festkörper getrocknet wird. Dieser Festkörper stellt 17a-Chloräthinyl - 2a - methylandrost - 4 - en - Π β - öl dar; ''mäic¹" = 3350, 2230 cm-¹; [a]_D = -10° (c = 0,85, in CHCl₃).

Zur Herstellung des als Ausgangsmaterial benötigten 2a-MethyIandrost-4-en-17-ons kann man wie folgt vorgehen:

Zu einer Aufschlämmung von 10 g 17j3-Acetoxy-2a-methylandrost-4-en-3-on (R i η g ο 1 d et al., J. Am. Chem. Soc, 1959, 81, S. 427) in 10 ml Äthandithiol gibt man 10 ml Bortrifl"->ridätherat und läßt die Mischung 10 Minuten bei Zimmertemperatur stehen. Der entstehende Festkörper wird abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Man löst ihn in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran und 400 ml flüssigem Ammoniak auf, worauf man Natrium (etwa 3 g Natrium) zusetzt, bis eine dauernde Blaufärbung auftritt. Das überschüssige Natrium wird durch Zugabe von Äthanol zerstört, und das Ammoniak läßt man abdampfen. Das Reaktionsprodukt wird aus dem Rückstand mit Äther isoliert und mit 20 ml Essigsäureanhydrid und 20 ml Pyridin 1 Stunde bei 100⁰C acetyliert. Nach Verdünnen mit Wasser wird das anfallende Produkt aus Methanol umkristallisiert, wobei man 17/?-Acetoxy-2a-methylandrost-4-en als Nadeln vom F. 114 bis 115⁰C; [«]» = +62° (c = 1,2, in Chloroform), erhält.

Eine Lösung von 5 g des vorstehend genannten Acetats in 30 ml Methanol und 10 ml Wasser, die 2 g Natriumhydroxyd enthält, wird 1 Stunde unter Rückflußkühlung zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther isoliert und dann bei Zimmertemperatur in 25 ml Aceton mit 4 ml einer Lösung von Chromtrioxyd in wäßriger Schwefelsäure oxydiert. (Die Chromtrioxydlösung wird aus 2,67 g Chromtrioxyd, 2,3 ml Schwefelsäure und 5 ml Wasser erhalten.) Die nach Eingießen des Reaktionsgemisches in Wasser erhaltenen Feststoffe werden aus Methanol umkristallisiert, wobei man die in der Überschrift angegebene Verbindung mit dem F. 103 bis 104⁰C; [a]^! _D ^s = -156° (c = 1,30, in Chloroform), erhält.

Beispiel 18
1 7a-Chloräthinyltestosteron

OH

k--~ c = c · ei

H₃C (' ^ '

H₃C

H₃C

H₃C

—- C = C · Cl

55 Unter Verwendung von 4,0 g Lithium, 37,8 g

Methyljodid und 12,9 g trans-Dichloräthylen in 175 ml Äther wird in üblicher Weise eine Lösung von Lithiumchloracetylid hergestellt, zu der man eine Lösung von 10 g zl²-3-Methoxy-5a-androsten-17-on in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran, das 1 Tropfen Pyridin enthält, zugibt. Nach 1 stündigem Erhitzen unter Rückflußkühlung läßt man die Lösung über Nacht stehen, worauf man bei -6O⁰C 30 ml einer gesättigten Ammonchloridlösung zusetzt. Man überläßt die Mischung sich selbst, bis sie sich auf Zimmertemperatur erwärmt, rührt 4 Stunden und extrahiert mit Äther. Das in den ätherischen Extrakten ent-

_ Zu einer Lösung von Lithiumchloracetylid in Äther, die nach dem Verfahren des Beispiels 1 aus 5,55 g Lithium, 57 g Methyljodid und 20 g trans-Dichloräthylen hergestellt worden ist, gibt man unter Stickstoff bei Zimmertemperatur und unter Rühren innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 15,7 g 3 - Äthoxyandrosta - 3,5 - dien -17 - on (Riegel und Cheng Liu, J. Org. Chem., 1951, 16, S. 1610) in 400 ml Toluol. Das Gemisch erhitzt man unter Rückflußkühlung 2V2 Stunden, kühlt auf 70⁰C ab und behandelt mit einer gesättigten, wäßrigen Ammonchloridlösung, worauf man es auf Zimmertemperatur erwärmen läßt. Nach Extraktion mit Äther und anschließendem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man einen Rückstand, den man 1 Stunde mit wäßrigem Methanol, das 1,0 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat enthält, behandelt.Die entstehende Lösung wird abgekühlt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wäscht man mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser, worauf man über Natriumsulfat trocknet und das Lösungsmittel abdampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Aceton—Hexan um, wobei man 17a-Chloräthinyltestosteron erhält; F. = 183,5 bis 184,5⁰C (unkorrigiert); [α]ψ = +9,0° (c = 0,555, in Chloroform); Xmax = 240,5 ηΐμ (_ε = 16 510); _V£S' = 3607, 2217, 1679, 1617cm"¹; v%% = 1331, 1272, 1200, 1188, 1126, 1064, 1053, 1025, 948, 864, 826 cm-¹.

Beispiel 19

17a-Chloräthinyl-5a-androstan-17jS-ol-3-on ,OH

haltene Reaktionsprodukt wird in Methanol, das 1% Salzsäure enthält, aufgelöst, 5 Minuten beiseite gestellt, mit Wasser verdünnt, über Nacht stehengelassen, dann abfiltriert und durch Absaugen getrocknet.

Dieses rohe Festprodukt wird in 250 ml Benzol gelöst, und die filtrierte Lösung wird über eine kurze Säule, die «mit aktiviertem Aluminiumoxyd beschickt ist, gegossen. Durch Eluieren mit 1 1 Benzol erhält man 3,7 g des Reaktionsproduktes, das durch Umkristallisation aus feuchtem Methanol und dann aus Diisopropyläther gereinigt wird. 17a-Chloräthinyl-5a-androstan-17/3-ol-3-on zeigt einen F. von 206,5°C; [a]£ = -19° (c = 0,952, in CHCl₃).

Das als Ausgangsprodukt benötigte zl²-3-Methoxy-5a-androsten-17-on kann wie folgt hergestellt werden:

13,05 g Androstendion-enolmethyläther werden in einer Mischung aus 400 ml Äthylacetat, 100 ml Äthanol und 0,3 ml Pyridin unter Verwendung von 3 g eines Palladium-Bariumsulfat-Katalysators hydriert. Die Aufnahme von Wasserstoff hört auf, wenn ein molarer Anteil Wasserstoff absorbiert worden ist. Nach Abfiltrieren, Eindampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus einen Tropfen Pyridin enthaltendem Methanol erhält man 12 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung mit dem F. von 96 bis 98 ⁰C.

Beispiel 20

17a-Chloräthinyl-17£-hydroxy-4a-methyl-5a-androstan-3-on

H₃C

OH

5 g 17^-Acetoxy-4a-methyl-5a-androstan-3-on (Julian et al., J. Am. Chem. Soc, 1948, 70, S. 3872), 15 ml Dioxan, 5 ml o-Ameisensäuremethylester und 5 ml p-Toluolsulfonsäure werden bei Zimmertemperatur 30 Minuten verrührt. Es werden 2 ml Pyridin zugegeben, und das Reaktionsprodukt wird mit Äther isoliert. Durch Umkristallisation aus wenige Tropfen Pyridin enthaltendem Methanol erhält man nß-Acetoxy-S-methoxy^a-methyl-Sa-androst-2-en in Nadeln mit dem F. 145 bis 147⁰C.

5 g der vorstehend genannten Verbindung werden unter Verwendung einer Lösung von 2,5 g Kaliumhydroxyd in 300 ml Methanol und 25 ml Wasser durch 1 stündiges Erhitzen unter Rückflußkühlung hydrolysiert; man erhält dabei 3-Methoxy-4a-methyl-5a-androst-2-en-17/?-ol, das nach Umkristallisation aus wäßrigem, wenige Tropfen Pyridin enthaltendem Methanol in Form von Nadeln mit dem F. 173 bis 175° C anfällt.

7 g der vorstehend genannten Verbindung werden in 70 ml Pyridin gelöst und zu einer Suspension von Pyridin—-Chromat gegeben, die durch portionenweises Eintragen von 7 g Chromtrioxyd in 70 ml Pyridin erhalten worden war. Die Mischung wird

309 778/389

24 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Reaktionsmischung wird durch ein Filtrierhilfsmittel filtriert, und die Feststoffe werden mit heißem Äthylacetat gut gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden fünfmal mit Wasser gewaschen und im Vakuum zur Trockne gebracht. Durch Umkristallisation des Rückstandes aus Pyridin enthaltendem Methanol erhält man 3-Methoxy-4a-methyl-5a-androst-2-en-17-on in Plättchen mit dem F. 180 bis 182°C.

Während der im nachstehenden beschriebenen Umsetzung wird trockenes, sauerstofffreies Stickstoffgas durch die Apparatur geleitet. Man schneidet 1,11g reines Lithium in dünne Streifen, bringt es in einen Kolben, der mit Rührer und Kühler ausgestattet ist, bedeckt es mit 50 ml trockenem Äther. Man gibt langsam 11,4g Methyljodid in 20 ml Äther hinzu. Nach Beendigung der Reaktion wird die Mischung 10 Minuten unter Rückflußkühlung erhitzt und dann in Eis gekühlt. Innerhalb 30 Minuten gibt man dann langsam eine Lösung von 4 g trans-Dichloräthylen in 10 ml Äther hinzu, entfernt das Eisbad und rührt die Mischung bei Zimmertemperatur während 90 Minuten. Dann gibt man eine Lösung von 3,16 g S-Methoxy^a-methyl-Sa-androst-2-en-17-on in 50 ml trockenem Toluol zu und erhitzt 3 Stunden unter Rückflußkühlung, worauf man rasch auf -60⁰C abkühlt und eine gesättigte Lösung von Ammonchlorid zusetzt. Man läßt die Reaktionsmischung über Nacht auf Zimmertemperatur erwärmen und isoliert das Reaktionsprodukt mit Äthylacetat. Das rohe Reaktionsprodukt wird in l°/oiger methanolischer Salzsäure gelöst, und zur Hydrolyse des 3-Enolmethyläthers wird 15 Minuten unter Rückflußkühlung zum Sieden erhitzt. Das 17a-Chloräthinyl-17/j-hydroxy-4a-methyl-5«~androstan-3-on wird aus Aceton umkristallisiert und dabei in Form von Nadeln mit dem F. 206 bis 206.5C; Wo = -35° (c = 0,92, in Chloroform), erhalten.

Beispiel 21 17a-Chloräthinylöstra-1,3,5(10)-trien-17p'-ol

,OH

s- C = C · Cl isoliert. Durch Chromatographieren in benzolischer Lösung über Aluminiumoxyd und Umkristallisation des chromatographierten Materials aus wäßrigem Methanol erhält man 17a-Chloräthinylöstra-l,3. 5(10)-trien-17p-ol als Plättchen vom F. 59 bis 6OC; [a]i⁵ = -17' (c = 1,0, in Chloroform).

Beispiel 22 17a-Chloräthinyl-l 1 ß. 17/:--dihydroxyandrost-4-en-3-on

,OH

HO

H₃C

, i A-- C = C · Cl

Eine Lösung von 3,3 g nach dem Verfahren der USA.-Patentschrift 2 947 763 hergestellten Östral,3,5(10)-trien-17-ons in 70ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter einer trockenen, sauerstofffreien Stickstoffatmosphäre unter Rühren zu einer Lösung des Lithiumderivats von Chloracetylen in 75 ml trockenem Äther gegeben. Das Lithiumderivat des Chloracetylens wird aus Lithiummethyl (hergestellt aus 1,4 g Lithium und 14,6 g Methyljodid) und 5,1 g trans-Dichloräthylen erhalten. Die Mischung wird 3 Stunden unter Rückflußkühlung zum Sieden erhitzt, dann wird das überschüssige Reagens unter Zugabe von 10 ml gesättigter, wäßriger Ammonchloridlösung zu der eiskalten Mischung zersetzt, und das Reaktionsprodukt wird mit Äther 19g 11//- Hydroxyandrost - 4 - en - 3,17 - dion (Brooks und Norymberski, Biochem. L., 1953, 55, S. 371) und 4 g p-ToluoIsulfonsäure werden in 900 ml Ameisensäure (98- bis 100^u/oig) gelöst, und die Lösung wird bei Zimmertemperatur 24 Stunden stehengelassen. Der Hauptanteil der Ameisensäure wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, die verbleibende Lösung in Wasser gegossen, worauf das Reaktionsprodukt mitMethylenchlorid extrahiert wird. Die Extrakte werden mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung neutral gewaschen, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Umkristallisation des Reaktionsproduktes aus Äther erhält man 1 lp'-Formyloxyandrost-4-en-3.17-dion vom F. 134 bis 136 C; [a], = --203= (t = 1.2. in CHCl₃). 18 g dieser Verbindung werden in 180 ml Dioxan mit 18 ml o-Ameisensäuretrimethylester. 900 mg p-Toluolsulfonsäure und 5 Tropfen Methanol behandelt, worauf man die Mischung 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehenläßt. Dann gibt man 10 ml Pyridin hinzu und gießt die Lösung unter Rühren in eine große Wassermenge. Das sich abscheidende Öl verfestigt sich schließlich und wird abfiltriert. Durch Umkristallisation aus wäßrigem Methanol erhält man 3-Methoxy-1 l/i-formyloxyandrosta-3.5-dien-l 7-on.

18 g dieser Verbindung werden 1 Stunde mit 200 ml 2,5° oiger methanolischer Kalilauge unter Rückflußkühlung erhitzt. Es werden 30 ml Wasser hinzugefügt, und das Methanol wird in Vakuum entfernt, worauf das Reaktionsprodukt kristallisiert und, nach Zugabe von weiterem Wasser, abfiltriert wird. Durch Umkristallisation aus Methanol und Äther—He.xan erhält man 3-Methoxy-l lp-hydroxyandrosta-3.5-dien-17-on vom F. 184 bis 187 C; W- = -73^: (r = 0,98. in CHCl₃).

Durch Umsetzung von 6,35 g Lithiummetall mit 65,5 g Methyljodid in 200 ml trockenem Äther wird eine Lösung von Lithiummethyl hergestellt.

Zu dieser unter einer reinen, trockenen Stickstoffatmosphäre auf 0 C gehaltenen Lösung tropft man innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 23 g trans-Dichloräthylen in 60 ml trockenem Äther zu. Die Mischung wird dann Vz Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann gibt man innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 16.8 g 3-Methoxy-1 lp*-hydroxyandrosta-3.5-dien-17-on in 250 ml trokkenem Tetrahydrofuran zu und setzt das Rühren

3 Stunden unter Rückflußkühlung fort. Die Mischung wird dann auf —40⁰C abgekühlt, worauf man eine gesättigte, wäßrige Lösung von Ammonchlorid hinzusetzt und das ganze über Nacht stehenläßt. Man gibt weitere Wassermengen zu und isoliert das Reaktionsprodukt mit Äther. Nach Umkristallisation des entstehenden Öls erhält man 3-Methoxy-17<z-chloräthinyl-l 1 ß, 17/?-dihydroxyandrosta-3,5-dien. Die gesamte Menge des Rohproduktes wird in 300 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 15 g Oxalsäure in 50 ml Wasser behandelt. Nach Stehenlassen bei Zimmertemperatur innerhalb 20 Stunden wird die Lösung im Vakuum eingeengt, mit Wasser verdünnt und das Reaktionsprodukt mit Methylendichlorid isoliert. Das entstehende Öl wird über 400 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Nach Eluieren mit Benzol—Chloroform (1 : 1) und Chloroform sowie Umkristallisation aus Äthylacetat erhält man na-Chloräthinyl-ll^n^-dihydroxyandrost-4-en-3-on vom F. 205 bis 205,5° C (Zersetzung); [a]_D = +40° (c = 0,82, in CHCl₃).

Beispiel 23

4-Methyl-17a-chloräthinylöstra-1,3,5(10)-trien-1 lß-o\ OH

H₃C

----- C = C · Cl

Eine Lösung von 14,25 g Methyljodid in 25 ml wasserfreiem Äther wird langsam unter Rühren zu einer Suspension von 1,40 g Lithium in 50 ml wasserfreiem Äther gegeben. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 30 Minuten gerührt und dann auf 0°C abgekühlt. Man leitet Stickstoff durch die Apparatur und gibt eine Lösung von 5 g trans-Dichloräthylen in 15 ml wasserfreiem Äther langsam zu. Die Mischung läßt man dann auf Zimmertemperatur erwärmen und rührt P/2 Stunden. Innerhalb von 30 Minuten gibt man eine Lösung von 3,35 g 4-Methylöstra-l,3,5(10)-trien-17-on (Gentles, Moss, Herzog und Hershberg, J. Am. Chem. Soc, 1958, 80, S. 3702) in 120 ml wasserfreiem Toluol zu und erhitzt die Mischung unter Rühren 2^lj-> Stunden unter Rückflußkühlung, worauf man auf — 60°C abkühlt. Es werden 20 ml einer gesättigten Ammonchloridlösung zugegeben, worauf man die Mischung auf Zimmertemperatur erwärmen läßt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und eingedampft. Der zurückbleibende braune Gummi wird in Äther gelöst und rasch durch eine kurze Aluminiumoxydsäule fließen gelassen, worauf mit einer größeren Menge Äther eluiert wird. Nach dem Eindampfen verbleibt ein gelber Gummi, der sich beim Stehen verfestigt. Durch Umkristallisation aus Aceton—Hexan erhält man 4-Methyl-17a-chloräthinylöstra-l,3,5(10)-trien-17jö-ol mit dem F. 132 bis 132,5⁰C; [α]% = -18,5° (c = 0,97, in Chloroform).

Beispiel 24

na-Chloräthinyl-o-methyl-S-methoxy-19-norandrosta-3,5-dien-17/?-ol

H₃C

OH

CH₃O

.--— C = C · Cl

CH₃

3 g 6a-Methyl-19-norandrost-4-en-3,17-dion (Villotti, Djerassi und Ringold, J. Am. Chem. Spc, 1959, 81, S. 4566), 30 ml wasserfreies Dioxan, 3 ml o-Ameisensäuretrimethylester

ao und 1 ml Methanol werden verrührt und mit 0,15 g p-Toluolsulfonsäure behandelt. Nach 45 Minuten wird 1 ml Pyridin zugegeben, worauf man Wasser zutropft, bis sich das Reaktionsprodukt abscheidet. Durch Umkristallisation aus wäßrigem Methanol, das 1 Tropfen Pyridin enthält, erhält man 3-Methoxy-6-methyl-19-norandrosta-3,5-dien-17-on als Nadeln mit dem F. 153 bis 155°C; [α]*⁶ = -145°(c = 1,010, in Dioxan); l_max = 247 mμ (ε = 19 470).

Zu einer Lösung von Lithiumchloracetylid in

Äther, die nach dem Verfahren des Beispiels 1 aus 0,48 g Lithium, 5,0 g Methyljodid und 1,75 g trans-Dichloräthylen hergestellt worden ist, gibt man innerhalb von 30 Minuten bei Zimmertemperatur unter Stickstoff und unter Rühren eine Lösung von 1,30 g S-Methoxy-o-methyl-^-norandrosta-S^-dien-17-on in 30 ml wasserfreiem Toluol. Die Mischung wird unter Rühren 3 Stunden unter Rückflußkühlung erhitzt, auf —70° C abgekühlt und mit 5 ml gesättigter, wäßriger Ammonchloridlösung behandelt. Nach Erwärmen auf Zimmertemperatur wird das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert. Der Rückstand des Ätherextraktes verfestigt sich, wenn er mit Methanol verrieben wird. Durch Umkristallisation aus Methanol, das 1 Tropfen Pyridin enthält, gewinnt man na-Chloräthinyl-o-methyl-S-methoxy-19-norandrosta-3,5-dien-17/S-ol; F. = 160 bis 161⁰C; [a] I⁶ = - 260° (c = 0,964, in Dioxan) ;l_max = 246,5 πΐμ (ε = 18 952).

-19-nortestosteron

H₃C

OH

----- C = C · Cl

CH₃

Eine Mischung aus 0,80 g na-Chloräthinyl-o-methyl - 3 - methoxy -19 - norandrosta - 3,5 - dien -17/?- öl, 200 ml Methanol und einer Lösung von 1,8 g wasserfreier Oxalsäure in 20 ml Wasser wird unter Rückflußk'ühlung 1 Stunde erhitzt, abgekühlt und in Wasser gegossen. Nach Extraktion mit Äther, Waschen mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser,

Trocknen- über Natriumsulfat und Eindampfen erhält man einen Rückstand, der sich beim Stehen verfestigt. Durch Umkristallisation aus Äthylacetat erhält man na-Chloräthinyl-oa-methyl-^-nortestosteron (17a-Chloräthinyl-6a-methyl~19-norandrosta-4-en-3-on) mit dem F. 165 bis 166°C; [a]² _D ⁷ == -76,7^: (c = 1.104. in CHCl:?); /.,„„.,; = 240 nm (e = 15 430). !•S = 3605, 2210. 1681. 1619 cm"¹.

Beispiel 25

17a~Chloräthinyl-4-methyl-5!-androst-3-en-17p'-ol OH

H₃C

H₃C

A-- C = C · Cl Zu einer Lösung von 0.50 g 4-Methyl-5i'-androst-3-en-17p'-ol in 10 ml Aceton gibt man 0,50 ml einer Lösung, die durcn Auflösen von 26.72 g Chromtrioxyd in 23 ml konzentrierter Schwefelsäure und Auffüllen mit Wasser auf 100 ml hergestellt worden ist. Die Reaktionsmischung wird 10 Minuten gerührt und in 300 ml einer gesättigten Lösung von Schwefeldioxyd in Wasser gegossen. Die entstehende Fällung wird abgetrennt, mit ίο Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man 4-Metliyl-5?-androst-3-en-17-on in Form von Plättchen mit dem F. 141 bis 143 C. das für die Weiterverwendung genügend rein ist.

Beispiel 26 17«-Chloräthinyl-19-norandrost-4-en-17, ;-oI

OH

= C-Cl

Zu einer Lösung von Lithiumchloraeetylid in Äther, die nach dem Verfahren des Beispiels 1 aus 0,55 g Lithium, 5,2 g Methyljodid und 1,8 g trans-Dichloräthylen hergestellt worden ist, gibt man bei Zimmertemperatur in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren eine Lösung von 1,4 g 4-Methyl-5i-androst-3-en-17-on in 50 ml Toluol und erhitzt die Mischung unter Rühren 3 Stunden unter Rückflußkühlung, kühlt auf —70 "C ab und behandelt mit einer gesättigten, wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid. Nach Erwärmen auf Zimmertemperatur wird das Reaktionsprodukt mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Reinigung des Rückstandes durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd, Eluieren mit 10% Äther enthaltendem Benzol und Umkristallisieren aus Methanol erhält man 17a-Chloräthinyl-4-methyl-5.^s-androst-3-en-17/i-ol mit dem F. 131,5=C: [α]% = -52^C (c = 1,143, in CHCl₃).

Das Ausgangsmaterial 4-Methyl-5|-androst-3-en-17-on kann wie folgt erhalten werden:

Eine Mischung aus 20,8 g 4-Methyltestosteron. 200 ml Diäthylenglykol, 20 g Kaliumhydroxyd und 20 ml 100%igem Hydrazinhydrat wird unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre in einem offenen Kolben 1 Stunde lang auf 200⁰C erhitzt, wobei man die entwickelten Gase (Stickstoff, Wasser und Hydrazindampf) entweichen läßt. Die Temperatur wird während 2 Stunden auf 20Oi5°C eingestellt, worauf man die Mischung etwas abkühlen läßt und in Wasser gießt. Das Reaktionsprodukt wird mit Benzol extrahiert, worauf man den Extrakt wäscht, mit Natriumsulfat trocknet und eindampft. Durch Umkristallisation des Reaktionsproduktes aus Aceton—Hexan erhält man 4-Methyl-5£-androst-3-en-17/J-ol mit dem F. 116 bis 118°C, welches zur Verwendung in der nächsten Reaktionsstufe genügend rein ist. Eine weitere Menge dieser Verbindung erhält man durch Chromatographieren des nach Eindampfen der Mutterlauge verbleibenden Rückstandes über Aluminiumoxyd und Eluieren mit Benzol, wobei man zuerst das 5'-Isomer und dann das gewünschte 5-Isomer gewinnt.

H₃C

Zu einer Lösung von Lithiumchloraeetylid in Äther, die nach dem Verfahren des Beispiels 1 aus 5.37 g Lithium, 55.1g Methyljodid und 19,34 g trans-Dichloräthylen hergestellt worden ist, gibt man bei Zimmertemperatur unter Rühren innerhalb von 30 Minuten in einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 12,47 g 19-Norandrost-4-en-17-on (britische Patentschrift 811 961) in 250 ml Toluol und erhitzt die Mischung 2 Stunden unter Rückflußkühlung, worauf man auf — 60^:C abkühlt und mit einer gesättigten, wäßrigen Ammqnchloridlösung behandelt. Nach Extraktion mit Äther und Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man ein Produkt, das nach Umkristallisation aus Hexan nu-Chloräthinyl-W-norandrost^-en-17/i-ol vom F. 84^:C; {«]% = -59,2^: (c = 1.084, in CHCl₃), ergibt.

Beispiel 27 17«-Chloräthinylandrostan-3p',5a.6p\ 17/^-tetrol

HO

-~- C = C · Cl

4 g 3p\5a,6/i-Trihydroxyandrostan-17-on (Ehrenstein, J. Org. Chem.. 1939. 4, S. 506) werden in 500 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff zu einer ätherischen Lösung von Lithiumchloraeetylid gegeben, die aus 2 g Lithium, 10 g Methyljodid und 6 ml trans-Dichloräthylen hergestellt worden ist. Die Mischung wird 2 Stunden unter Rückflußkühlung erhitzt, auf — 6OC abgekühlt und mit einer gesättigten, wäßrigen Ammonchloridlösung

behandelt. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther— Methylendichlorid isoliert und aus Aceton—Hexan umkristallisiert. Man erhält Nadeln von 17a-Chloräthinylandrostan-S^^a.ö^n^-tetrol vom F. 225,5 bis 223°C; [α]? = -55° (c = 0,90, in Dioxan).

Beispiel 28

17<z-Chloräthinyl-3|9,17jö-dihydroxy-5a,6a-epoxyandrostan

H₃C ?^H

7,2g 5α,6α - Epoxy -3ß- hydroxyandrostan -17 - on (Ehrenstein und Decker, J. Org. Chem., 1940, 5, S. 544) werden in 200 ml Toluol unter Stickstoff zu einer ätherischen Lösung von Lithiumchloracetylid gegeben, die aus 2,8 g Lithium, 28,5 g Methyljodid und 10 g trans-Dichloräthylen hergestellt worden ist. Die Mischung wird 2^lJ2 Stunden unter Rückflußkühlung erhitzt, auf —60°C abgekühlt und mit 25 ml wäßrigem Ammonchlorid behandelt. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther isoliert und aus wäßrigem Aceton umkristallisiert, wobei man 1 la - Chloräthinyl - 3/3,1 Iß - dihydroxy-5a,6a-epoxyandrostan in Nadeln vom F. 218,5⁰C; [a]f,⁷ = -117° (c = 0,89, in Chloroform), erhält.

Beispiel 29

17a-Chloräthinyl-3/J, 17/S-dihydroxy-5_j8,6_jS-epoxyandrostan

H₃C

OH

H₃C

= C-Cl

HO

3,8 g 5ß,6ß-Epoxy-3ß-hydroxyandrostan-17-on (Davis und Petrow, J. Chem. Soc, 1949,55 S. 2536) werden in 100 ml Toluol unter Stickstoff zu einer ätherischen Lösung von Lithiumchloracetylid gegeben, die aus 2,5 g Lithium, 12,5 g Methyljodid und 8 ml trans-Dichloräthylen hergestellt worden war. Die Mischung wird 3^x/2 Stunden go unter Rückflußkühlung erhitzt, auf -60⁰C gekühlt und mit 25 ml einer gesättigten, wäßrigen Ammonchloridlösung behandelt. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther—Methylendichlorid isoliert und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man 17a-Chloräthinyl-3/S, 17_JS-dihydroxy-5_/S,6/9-epoxyandrostan in Nadeln mit dem F. 200 bis 203⁰C; [a]f = -58° (c = 1,0, in Chloroform), erhält.

Beispiel 30
17a-Chloräthinyltestosteron

Zu einer Lösung von Lithiumchloracetylid in Äther, die gemäß Beispiel 1 aus 1,37 g Lithium, 14,2 g Methyljodid und 5 g trans-Dichloräthylen hergestellt worden ist, gibt man unter Rühren innerhalb 30 Minuten in einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur eine Lösung von 5,45 g Androst-4-en-3,17-dion-3-äthylenmercaptol (J. W. Rails und B. Riegel, J. Am. Chem. Soc, 1954, 76, S. 4479) in 100 ml Toluol, worauf man die Mischung 3 Stunden unter Rückflußkühlung erhitzt. Die Mischung wird auf — 60⁰C abgekühlt und mit einer gesättigten, wäßrigen Ammonchloridlösung behandelt; man läßt auf Zimmertemperatur erwärmen und extrahiert mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird unter Rückflußkühlung 1 Stunde mit einer Mischung aus 30 ml Dioxan, 100 ml Methanol und 10 ml konzentrierter Salzsäure erhitzt. Die entstehende Lösung wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert, worauf die ätherische Lösung mit verdünnter wäßriger Natronlauge und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft wird. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Aceton—Hexan erhält man na-Chloräthinyltestosteron, das mit dem im Beispiel 18 angegebenen Material identisch ist; X_max = 239,5 bis 241 (ε = 15 960); *£Ξ? = 3605, 2211, 1680, 1618 cm-¹; vSl = 1330, 1270, 1188, 1129, 1063, 1053, 1023, 949, 863, 823 cm-¹.

35

40

45

Beispiel 31

17a-Chloräthinyl-l 7^-hydroxy-6a-methyl-5a-androstan-3-on

H₃C

OH

H₃C

:- C-C-Cl

Eine Lösung von 10,2 g oct-Methyltestosteronacetat in 100 ml Äther wird zu einer Lösung von 0,65 g Lithium in 11 flüssigem Ammoniak gegeben und 20 Minuten unter häufigem Umrühren stehengelassen. Man gibt 15 g Ammonchlorid zu, und nach Abdampfen des Ammoniaks wird das Reaktionsprodukt, das aus oa-Methyl-Sa-androstan-nß-ol-3-on-acetat im Gemisch mit dem freien Alkohol besteht, mit Äther isoliert. Die Verseifung wird durch Erhitzen des Rohproduktes in 150 ml Äthanol und 20 ml Wasser mit 10 g Kaliumhydroxyd innerhalb von 40 Minuten vervollständigt, worauf mit Wasser verdünnt, filtriert und getrocknet wird. Das so erhaltene Rohmaterial wird in 50 ml Aceton aufgelöst und mit einem Überschuß einer Lösung aus 26,72 g Chromtrioxyd in 23 ml Schwefelsäure, die mit Wasser auf 100 ml verdünnt ist, behandelt.

309 778/389

Es wird Wasser hinzugesetzt, und das Reaktionsprodukt wird durch Extraktion mit Methylenchlorid isoliert. Die weitere Behandlung und Reinigung erfolgt durch Chromatographieren über 120 g Aluminiumoxyd in Benzol. Durch Eluieren mit Benzol 5 und Umkristallisation aus Isopropyläther—Hexan erhält man 6a-Methyl-5a-androstan-3,17-dion mit dem F. 138 bis 140°C.

Eine Suspension von 1,5 g der vorstehend genannten Verbindung in 10 ml Methanol wird mit 100 mg Oxalsäure behandelt. Nach 3 Minuten kontinuierlichem Umrühren entsteht eine homogene Phase. In Abständen von 15 Minuten wird eine genügende Menge Pyridin zugegeben, um die Lösung alkalisch einzustellen, worauf die Lösung mit Wasser verdünnt wird. Nachdem sich das gefällte Öl verfestigt hat, werden die Feststoffe abgetrennt, mit Wasser gewaschen und durch Absaugen getrocknet, wobei man rohes 3,3-Dimethoxy-6a-methyl-5a-androstan-17-on mit dem F. 122 bis 125°C erhält.

Dieses rohe 3,3-Dimethoxyderivat wird, gelöst in 100 ml Tetrahydrofuran, das 1 Tropfen trockenes Pyridin enthält, zu einer Lösung von Lithiumchloracetylid in 150 ml Äther gegeben, die aus 10 g trans-Dichloräthylen hergestellt worden ist. Diese Lösung wird 30 Minuten unter Rückflußkühlung erhitzt, auf — 6O⁰C abgekühlt und mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung behandelt. Die organische Phase wird in genau der gleichen Weise, wie im Beispiel 19 angegeben, aufgearbeitet. Dabei erhält man na-Chloräthinyl-n^-hydroxy-oa-methyl-5a-androstan-3-on mit dem F. 201,5 bis 202,5⁰C (Zersetzung); [a]² _D ^s = -5,2° (c = 0,828, in Chloroform).

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 17a-Chloräthinylsteroiden, die, abgesehen von Substituenten und ungesättigten Bindungen in den Ringen A, B, C und D, die allgemeine Formel I aufweisen

H₃C ?^H

----- C = C · Cl

dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 17-Oxosteroid, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz von unter den Reaktionsbedingungen nicht inerten Substituenten, nach an sich bekannten Methoden mit Lithiumchloracetylid umsetzt und das 17a-Chloräthinylderivat aus dem so gebildeten Komplex regeneriert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Lithiumchloracetylid verwendet, das durch Zugabe einer Lösung von eis- oder trans-1,2-Dichloräthylen in einem organischen Lösungsmittel zu einer Lösung eines Lithiumalkyls in einem organischen Lösungsmittel, insbesondere von Lithiummethyl in Äther, hergestellt worden ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das 17-Oxo-Ausgangsmaterial in Toluol oder Tetrahydrofuran gelöst einsetzt.

309 778/389 12.63

Bundesdruckerei Berlin