CH548994A - Verfahren zur herstellung von steroidaethern oder -thioaethern. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von steroidaethern oder -thioaethern.

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CH548994A CH655364A CH655364A CH548994A CH 548994 A CH548994 A CH 548994A CH 655364 A CH655364 A CH 655364A CH 655364 A CH655364 A CH 655364A CH 548994 A CH548994 A CH 548994A
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Description


  
 



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verrahren zur Herstellung von Steroidäthern oder -thioäthern der Gruppierung
EMI1.1     
   zz x    worin X Sauerstoff oder Schwefel, Z ein sekundäres und   Z    ein primäres Kohlenstoffatom in einem Steroid der Androstan-, Östran-, Pregnan- oder 19-nor-Pregnanreihe bedeutet.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ketal, Monothioketal oder Dithioketal (Mercaptol) eines entsprechenden Steroids der Gruppierung
EMI1.2     
 worin Y Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, in denen die Ketal-, Monothioketal- und Dithioketalgruppen vorzugsweise in einer oder mehreren der Stellungen 3, 17 und 20 vorhanden sind, oder ein Acetal, Monothioacetal oder Dithioacetal (Mercaptal) eines entsprechenden Steroids der Gruppierung
EMI1.3     
 in denen die Acetal-, Monothioacetal- und Dithioacetalgruppen vorzugsweise in der 19-Stellung vorhanden sind, mit einem Hydrid oder komplexen Hydrid von Metallen der Gruppen und Untergruppen   lIlA,      Il/IIA    und   III/IIIA    des periodischen Systems behandelt,

   wobei bei Verwendung eines Metallhydrids aus der Gruppe und Untergruppe I/IA oder II/IIA in Gegenwart einer von aktivem Wasserstoff freien, ein Element der Untergruppe IIIA enthaltenden Lewis-Säure und bei Verwendung eines komplexen Metallhydrids, das mindestens ein Element der Untergruppe IIIA des periodischen Systems enthält, in Gegenwart der genannten Lewis-Säure, oder einer entsprechenden, ein Element mit Ordnungszahl 26 bis 28 enthaltenden Lewis-Säure, oder eines   Halogenwasser-    stoffes gearbeitet wird.



   Das erfindungsgemässe Verfahren kann bei Verwendung von Steroiden der folgenden Gruppierung durch die folgende Reaktionsfolge veranschaulicht werden:
EMI1.4     

In den obigen Formeln I bis IV bedeutet Z insbesondere ein Kohlenstoffatom in der 3-, 17- oder 20-Stellung, an der vor der Bildung des Ketals, Monothioketais oder   Dfthioketals    eine Oxogruppe vorlag,   Z1    bedeutet insbesondere ein Kohlenstoffatom in der 19-Stellung, an die vor der Bildung des Acetals, Monothioacetals oder Dithioacetals ein aldehydischer Sauerstoff gebunden war, R1 und R2, getrennt genommen, bedeuten vorzugsweise je einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, während R1 und R2 zusammen genommen vorzugsweise einen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, der 2 bis einschliesslich 10 Kohlenstoffatome enthält,

   und R3 bedeutet vorzugsweise einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder einen Hydroxykohlenwasserstoff- oder Mercaptokohlenwasserstoffrest, der 2 bis einschliesslich 10 Kohlenstoffatome enthält.



   Die Kohlenwasserstoffreste, die durch R1 und R2 wiedergegeben werden, können aliphatisch, einschliesslich gesättigt oder ungesättigt gerad- und verzweigtkettig aliphatisch, cyclo  aliphatisch, einschliesslich gesättigt oder ungesättigt cycloaliphatisch, oder aromatisch, einschliesslich Aryl, Alkaryl und Aralkyl, sein. Wenn ferner das Steroidketal-, -monothioketal-, -dithioketal-, -acetal-, monothioacetal- oder -dithioacetal Ausgangsmaterial unter Verwendung eines einwertigen Alkohols oder Thiols gebildet wird, sind diese Kohlenwasserstoffreste einwertige Reste, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Hexyl, Octyl, Decyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl, Cyclohexenyl, Benzyl und dergleichen.

  In ähnlicher Weise sind, wenn das Steroidausgangsmaterial unter Verwendung eines zweiwertigen Alkohols, eines Dithiols oder eines Monothioglycols gebildet wird, diese Kohlenwasserstoffreste zweiwertige Reste, wie z.B. Äthylen, d.h.



     -CH2-CH2-,    Propylen, Butylen, But-l-enylen, But-l-inylen, 2-Methylbutylen, 2,3-Dimethylbutylen, 2-Methylbut-2-enylen, 2,3-Dimethylbut-2-enylen, 2,3-Dimethylpentylen, 2,3-Dimethylpent-2-enylen, Hexamethylen, Octamethylen, Isooctalen, 2,3-Dimethylheptalen, 2-Methyl-3-äthylheptalen, Isooct-2-enylen, 2,3-Dimethylhept-2-enylen, 2-Methyl-3-äthylhept-2-enylen und dergleichen.



   Die einwertigen Kohlenwasserstoffreste, die durch R3 wiedergegeben werden, die von einem Kohlenwasserstoffrest, der durch R1, R2 oder R1 und R2 zusammen genommen abgeleitet sind, können ebenfalls aliphatisch, cycloaliphatisch oder aromatisch sein. Jedoch können die durch R3 wiedergegebenen Kohlenwasserstoffreste auch eine Hydroxyl- oder eine Mercaptogruppe enthalten. Demgemäss kann R3 zusätzlich zu den oben für R1 und R2 angegebenen einwertigen Kohlenwasserstoffresten und im Falle der vorstehend erwähnten zweiwertigen Kohlenwasserstoffreste, die durch R1 und R2 zusammen genommen wiedergegeben werden, deren einwertigen Gegenstücken, z.B. 2-Methylbutyl statt 2-Methylbutylen, auch überdies Gruppen, wie z.B.   9-Hydroxyäthyl,      -Mercap-    toäthyl, 3-Hydroxyhex-2-yl, 6-Hydroxyhexyl, 6-Mercaptohexyl und dergleichen bedeuten.



   Wie vorstehend angegeben sind die bei der praktischen Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens verwendeten Ausgangsmaterialien Ketale, Monothioketale und Dithioketale von Ketoderivaten und Acetale, Monothioacetale und Dithioacetale von Aldehydderivaten der Androstan-, Östran-, Pregnan- und 1 9-nor-Pregnanreihe. Obgleich Ausgangsmaterialien mit Ketal-, Monothioketal- oder Dithioketalgruppen in einer oder mehreren der Stellungen 3, 17 u. 20 oder Acetal-, Monothioacetal- oder Dithioacetalgruppen in der Stellung 19 bevorzugt werden, können Ausgangsmaterialien mit derartigen Gruppen in jeder beliebigen Stellung des Steroidkernes, z.B. Ketalgruppen und dergleichen in der 11-, 15- oder 16 Stellung oder Acetalgruppen und dergleichen in der 2-, 17oder 18-Stellung, verwendet werden.

  In ähnlicher Weise kann eine grosse Vielzahl von nicht in die Reaktion eingreifenden Substituenten ebenfalls an dem Steroidkern und daher in den Endprodukten z.B. in den 2-, 4-, 6-, 7-, 9-, 11-, 12-, 14-, 15-, 16- und 21-Stellungen vorhanden sein. Demgemäss können beispielsweise Hydroxylgruppen in den 2-, 4-, 6-, 9-, 11-, 12-, 14-, 15-, 16- und 21-Stellungen, Alkylgruppen in den 2-, 4-, 6-, 7-, 9-, 11-, 12- oder 16-Stellungen und so weiter vorhanden sein. Es sollte bemerkt werden, dass die soeben erwähnten Stellungen und Substituenten lediglich einige Beispiele derselben darstellen.



   Die bei der praktischen Ausführung des vorliegenden Verfahrens verwendeten Ausgangsmaterialien können mittels bekannter Verfahren hergestellt werden, die in der Reaktion der entsprechenden Steroidketone und -aldehyde mit einem einwertigen Alkohol, wie z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, tert.-Butanol, Hexanol, Cyclohexanol, Octanol, Benzylalkohol und dergleichen, einen zweiwertigen Alkohol, wie z.B. Äthylenglycol, Propylenglycol-1,2,   Propylenglycol- 1,3,    Butandiol-1,3,   Butandiol-1,4,      Hexandiol-1,6,    Hexandiol-2,3, Heptamethylenglycol, Octamethylenglycol und dergleichen, einem Thiol, wie z.B. Äthanthiol, Propanthiol, l-Butanthiol und dergleichen, einem Dithiol, wie z.B.

   Äthandithiol-1,2, Propandithiol-1,3,   Butandithiol-13    und dergleichen, oder einem Monothioglycol, wie z.B.   j-Mercaptoäthanol,      ,1,-Mercapto-    äthanol,   l-Mercaptopropanol-2,      8-Mercaptobutanol    und dergleichen in Gegenwart einer Säure, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure und dergleichen, bestehen.



   Nach dem erfindungsgemässen neuen Verfahren kann leicht eine Anzahl von brauchbaren Steroidäthern und Thio äthern hergestellt werden, die mittels anderer Verfahren nur mit grosser Schwierigkeit erzeugt werden. Beispiele von Verbindungen, die mittels des erfindungsgemässen Verfahrens leicht erzeugt werden können, sind   17-(Cyclohexyloxy)-313-    -hydroxyandrostan, das ein günstiges anabolisch-androgenes Verhältnis mit sehr wenigen unerwünschten Nebenwirkungen hat,   170-(6'-Hydroxyhexyloxy)-3-hydroxy-Als3a5(l )-östratrien       17a-(2'-Hydroxyäthylthio)-3-hydroxy-AlX3^5(l )-östratrien,

   17-    -(2'-Mercaptoäthylthio)-3   -hydroxy-1'3" (10)    -östratrien,   1       -(2'-Hydroxyäthoxy)-3-methoxy-Als3^5(l )-östratrien und 20,3-      -(2'-Hydroxyäthoxy)-3l-hydroxy-A5-pregnen,    die alle eine grosse Brauchbarkeit bei der Senkung des Cholesterinspiegels im Blut haben,   3ly,17,ss,19-Tri-(2'-hydroxyäthoxy)-A5-andro-    sten, das bei der Behandlung von premenstrueller Spannung brauchbar ist, den Ausstoss der Hypophysendrüse unterdrückt und den Blutcholesterinspiegel senkt.



   Die Überführung der vorstehend erwähnten Steroidketale, -monothioketale, -dithioketale, -acetale, -monothioacetale und -dithioacetale in die entsprechenden Steroidäther oder -thioäther wird erfindungsgemäss dadurch erreicht, dass man sie, wie gesagt,
1. mit einem Hydrid eines Elementes der Gruppe und Untergruppe   III/IIIA    des periodischen Systems, wie z.B. Borhydrid (oder Diboran und dergleichen), Aluminiumhydrid und dergleichen, gegebenenfalls in Gegenwart einer Lewis Säure, die frei von aktivem Wasserstoff ist und ein Element mit einer Ordnungszahl von 26 bis einschliesslich 28 oder ein Element der Untergruppe IIIA des periodischen Systems enthält, wie z.B. Ferrichlorid, Bortrifluorid, Bortrichlorid, Aluminiumfluorid, Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Galliumchlorid und dergleichen, oder gegebenenfalls in Gegenwart eines Halogenwasserstoffs, wie z.B.

  Fluorwasserstoff, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff und dergleichen, oder
2. mit einem Alkalimetallhydrid, wie z.B. Lithiumhydrid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid und dergleichen, in Gegenwart einer Lewis-Säure, die frei von aktivem Wasserstoff ist und ein Element der Untergruppe IIIA des periodischen Systems enthält, wie z.B. Bortrifluorid, Aluminiumtrichlorid, Bortrichlorid und dergleichen, oder
3. mit einem Erdalkalimetallhydrid, wie z.B. Magnesiumhydrid, Calciumhydrid und dergleichen, in Gegenwart einer Lewis-Säure, die frei von aktivem Wasserstoff ist und ein Element der Untergruppe IIIA des periodischen Systems enthält, wie z.B. Bortrifluorid, Bortrichlorid, Aluminiumtrichlorid und dergleichen, oder
4. mit einem Doppelmetallhydrid, das mindestens ein Element der Untergruppe IIIA des periodischen Systems enthält, wie z.B. 

  Lithiumaluminiumhydrid, Kaliumaluminiumhydrid, Magnesiumaluminiumhydrid, Lithiumgalliumhydrid, Zinkaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Aluminiumborhydrid und dergleichen, in Gegenwart einer Lewis-Säure, die frei von aktivem Wasserstoff ist und ein Element mit der Ordnungszahl 26 bis einschliesslich 28 oder ein Element der Untergruppe IIIA des periodischen Systems enthält, wie z.B. Bortrichlorid, Bortrifluorid, Aluminiumtrichlorid und dergleichen, oder eines Halogenwasserstoffs behandelt.  



   Bei der praktischen Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens kann eine durch die Formel I oder II wiedergegebene Verbindung mit einem oben beschriebenen Spaltungsmittel in einem von aktivem Wasserstoff freien organischen Lösungsmittel behandelt werden, das vorzugsweise eine Ätherfunktion enthält, wie z.B. Äthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan usw., wodurch sie den entsprechenden   Ather    oder Thio äther, der durch die Formel III oder IV wiedergegeben wird, liefern.



   Wenn die Ausgangsverbindung ein cyclisches Monothio -(ketal oder -acetal) ist, tritt die reduktive Spaltung an der Sauerstoffbindung ein, wodurch ein Thioäther mit einem Hydroxylsubstituenten gebildet wird. Beispielsweise liefert 17   -Cycloäthylendioxy-3-hydroxy-#1,3,5(10)-östratrien 17ss-(2'-Hy- droxyäthoxy)-3-hydroxy-#1,3,5(10)-östratrien.   



   Wenn die Ausgangsverbindung ein cyclisches Dithio-(ketal oder -acetal) ist, ist die Endverbindung ein Thioäther mit einem Mercaptosubstituenten. Beispielsweise liefert   20-(Cyclo-       äthylendithio)-3,8-hydroxy-#5-pregnen 20p-(2'-Mercaptoäthyl- thio)-3p-hydroxy-2N5-pregnen   
Es ist den Fachleuten bekannt, dass als solche in dem Molekül der Ausgangsverbindung vorhandene Keton- oder Aldehydgruppen unter den Bedingungen des vorliegenden Verfahrens zu den entsprechenden Alkoholen reduziert werden.



   Die Bedingungen, bei denen das erfindungsgemässe Verfahren ausgeführt werden kann, haben keine kritische Bedeutung und können innerhalb weiter Bereiche verändert werden. Beispielsweise kann die Temperatur von annähernd Umgebungstemperatur bis zur   Rückflusstemperatur    des Reaktionsgemisches variieren; die Zeit kann von ca. 30 Minuten bis ca. 24 Stunden betragen, wodurch sie nur einen Einfluss auf die Ausbeute an Endprodukt, aber nicht auf seine Natur hat. Die Menge an Reagenz des oben beschriebenen Typs in bezug auf den Steroidreaktionspartner kann im Bereich von annähernd 0,25 molaren Äquivalenten jedes Bestandteils bis zu grossen Überschüssen liegen, wobei die letzteren wegen der besseren Ausbeuten an Endverbindung bevorzugt werden.



  Das Verhältnis eines Bestandteils bezüglich des anderen, beispielsweise des   Metalihydrides    bezüglich der von aktivem Wasserstoff freien Lewis-Säure, die ein Element mit einer Ordnungszahl von 26 bis 28 oder ein Element der Untergruppe   lila    des periodischen Systems enthält, oder des Halogenwasserstoffes, muss nicht notwendigerweise konstant sein und kann von annähernd 1 : 1 bis zu grossen   Oberschüssen    an der oben definierten Lewis-Säure oder an Halogenwasserstoff schwanken.



   In ähnlicher Weise hat die Isolierung des Endproduktes keine kritische Bedeutung und kann mittels bekannter Verfahren bewirkt werden.



   Die folgenden spezifischen Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung.



   Herstellung der Ausgangsprodukte a) Ein Gemisch von 5 g Östron, 150   cm3    wasserfreiem Benzol, 60 cm3 über Natriumhydroxyd destilliertem Äthylenglycol und 800 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurde 12 Stunden unter Verwendung einer Vorrichtung für die kontinuierliche Entfernung von während der Reaktion gebildetem Wasser am Rückfluss erhitzt. Wässrige Natriumbicarbonatlösung wurde zu dem gekühlten Gemisch gegeben, und die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand kristallisierte aus Aceton Hexan unter Bildung von 17-Cycloäthylendioxy-3-hydroxy   -A1"" < 10 > -östratrien    (Verbindung Nr. 1).



   Die im folgenden unter A aufgeführten Ausgangsverbindungen wurden unter Befolgung des gleichen Verfahrens behandelt, wobei sie die entsprechenden Produkte, die unten unter B aufgeführt sind, lieferten.



   Verbin
A dung B
Nr.



  Östronmethyl- 2   17-Cycloäthylendioxy-3-    äther   -methoxy-A1'3" 10 > -östratrien    Dihydro- 3   3-Cycloäthylendloxy-17o-hy-    testosteron droxy-androstan Testosteron 4   3 -Cycloäthylendioxy- 17P-hy-       droxy-A5-androsten      1 7a-Methyl-dihy-    5 3 -Cycloäthylendioxy-   17p-hy-    drotestosteron   droxy- 1 7methylandrostan    Pregnenolon 6   20-Cycloäthylendioxy-3p-hy-       droxy-A5-pregnen    Progesteron 7   3,20-Biscycloäthylendioxy-A5-pre-    gnen 19-nor-Dihydro- 8   3-Cycloäthylendioxy-173-hy-    testosteron droxy-östran 19-nor-Pregneno- 9   20-Cycloäthylendioxy-3-hy-    lon   droxy-l 

   9-nor-L\S-pregnen    Allopregnan- 10   3,20-Biscycloäthylendioxy-allo-    -3,20-dion pregnan   Androstan-3p-ol-    11   17-Cycloäthylendioxy-33-hy-      - 1 7-on    droxy-androstan   #4-Pregnen-19 -    12   3,1 9,20-Tricycloäthylendioxy-    -al-3,20-dion   -A"-pregnen      \4-Androsten-    13 3,17,19-Tricycloäthylendioxy   -19-al-3,1 7-dion -A5-androsten      16oc-Methyl-    14   3,20-Biscycloäthylendioxy-16v,-    progesteron   -methyl-A5-pregnen    b) Östron wurde entsprechend Abschnitt a) behandelt mit der Ausnahme, dass das Äthylenglycol durch Hexamethylenglycol   (1,6-Hexandiol)    ersetzt wurde,

   wodurch   1 7-Cyclohexa-      methylendioxy-3 -hydroxy-,N's3X5 ( ' ) -östratrien    (Verbindung Nr. 15) erhalten wurde.



   Dihydrotestosteron wurde mittels des gleichen Verfahrens behandelt, wobei es 3-Cyclohexamethylendioxy-17B-hydroxy- -androstan (Verbindung   Nr. 16)    lieferte.

 

   c) Östron wurde gemäss Abschnitt a behandelt mit der Ausnahme, dass das Äthylenglycol durch 2,3-Hexandiol ersetzt wurde, wodurch   17-(Hexan-2',3'-dioxy)-3-hydroxy-      3y5(l0)-östratrien    (Verbindung   Nr. 17)    erhalten wurde.



   Pregnenolon wurde in der gleichen Weise behandelt, wodurch es   20-(Hexan-2',3'-dioxy)-3frhydroxy-Al-pregnen    (Verbindung   Nr. 18)    lieferte.



   d) Östron wurde gemäss Abschnitt a behandelt mit der Aus nahme, dass Äthanol anstelle von Äthylenglycol verwendet wurde, wodurch   17,17-(Diäthoxy)-3-hydroxy-#1,3,5,(10)-östra    trien (Verbindung Nr. 19) erhalten wurde.  



     Androstan-3,-ol-17-on    wurde mittels der obigen Verfahrensweise behandelt, wodurch es   17,1 7-(Diäthoxy)-3 -hydroxy-    -androstan (Verbindung   Nr. 20)    lieferte.



   e) Östron wurde gemäss Abschnitt a behandelt mit der Ausnahme, dass das Äthylenglycol durch Propanol ersetzt wurde, wodurch   17,17-(Dipropoxy)-3-hydroxy-#1,3,5(10)-    -östratrien (Verbindung Nr. 21) erhalten wurde.



   Allopregnan-3,20-dion wurde mittels der gleichen Verfahrensweise behandelt, wodurch es   3,3; 20,20-Tetrapropoxy-allo-    pregnan (Verbindung   Nr. 22)    lieferte.



   f) Östron wurde gemäss Abschnitt a behandelt mit der Ausnahme, dass das Äthylenglycol durch tert.-Butanol ersetzt wurde, wodurch 17,17-(Di-tert.-butanol)-3 -hydroxy-   -#1,3,5(10)-östratrien    (Verbindung Nr. 23) erhalten wurde.



   Dihydrotestosteron wurde gemäss der gleichen Verfahrensweise behandelt, wodurch es   3,3-(Di-tert.-butoxy)-17p-hy-    droxy-androstan (Verbindung Nr. 24) lieferte.



   g) Bei Behandlung von Östron mittels des in Abschnitt a beschriebenen Verfahrens mit der Ausnahme, dass das Äthy   lenglycol    durch   -Mercaptoäthanol    ersetzt wurde, wurde 17   -(Cycloäthylenthioxy)-3 -hydroxy-A1"'5 (10) - östratrien    (Verbindung Nr. 25) erzeugt.



     Androstan-3p-ol-17-on    wurde mittels der gleichen Verfahrensweise behandelt, wobei es   17-(Cycloäthylenthioxy)-3ss-hy-    droxy-androstan (Verbindung Nr. 26) lieferte.



   h) Wenn man Östron gemäss Abschnitt a behandelt mit der Ausnahme, dass das Äthylenglycol durch   1,2-Athandithiol    ersetzt wurde, wurde   1 7-(Cycloäthylendithio)-3 -hydroxy-      -1""10)-östratrien    (Verbindung   Nr. 27)    erzeugt.



   Pregnenolon wurde mittels der letzteren Verfahrensweise behandelt, wodurch   20-(Cycloäthylendithio)-3ss-hydroxy-#5-    pregnen (Verbindung Nr. 28) erhalten wurde.



   i) Östron wurde gemäss Abschnitt a behandelt mit der Ausnahme, dass das Äthylenglycol durch Äthanthiol ersetzt wurde, wodurch   17,17-(Diäthylthio)-3-hydroxy-#1,3,6(10)-    -östratrien (Verbindung Nr. 29) erhalten wurde.



   Allopregnan-3,20-dion wurde mittels der gleichen Verfahrensweise behandelt, wobei es 3,3;20,20-Tetraäthylthio   allopregnan    (Verbindung   Nr. 30)    lieferte.



   Beispiel I
Ein langsamer Strom von Diboran, gemischt mit Bortrifluorid, wurde durch eine Lösung von 17-Cycloäthylendioxy   -3-hydroxy-Als3s5(l )-östratrien    (Verbindung Nr. 1) in 125   cm3    Tetrahydrofuran 5 Stunden lang durchgeleitet. Der Überschuss an Diboran wurde durch vorsichtige Zugabe von Wasser zersetzt. Dann wurde 1 Liter Wasser zugegeben, und der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wodurch er 9,6 g Organoborverbindung lieferte.



   Dieses Material wurde in 200   cm3    Tetrahydrofuran gelöst und mit 9 g Natriumhydroxyd, die vorher in 25   cm3    Wasser gelöst worden waren, und 45   cm3    35%igem Wasserstoffperoxyd behandelt, wobei gerührt und die Temperatur um 150C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang gerührt, dann wurde das ausgefallene Produkt abfiltriert, gewaschen, getrocknet und auf Aluminiumoxyd chromatographiert, wodurch   17p-(2'-Hydroxyäthoxy)-3-hydroxy-Als3Xs (10) -östratrien    (Verbindung   Nr. 31)    erzeugt wurde.



   Die Verbindungen Nr. 2 und 3 wurden in der gleichen Weise behandelt, wobei sie   17P-(2'-Hydroxyäthoxy)-3-meth-      oxy-Als3a5(l0)-östratrien    (Verbindung   Nr. 32)    bzw. 3ss-(2'-Hy- droxyäthoxy)-17ss-hydroxy-androstan (Verbindung   Nr. 33)    lieferten.



   Beispiel 2
Die Verbindungen   Nr. 15, 16, 17, 19, 20, 21,      22, 25,    27 und 30 wurden gemäss Beispiel 10 behandelt, wobei sie die folgenden Verbindungen lieferten:
Verbindung
Nr.



   34 1   7fi-(6'-Hydroxyhexyloxy)-3-hydroxy-Al^3F5(l )-östra-    trien,    35 3ss-(6'-Hydroxyhexyloxy)-1 7-hydroxy-androstan,   
36   17ss-(3'-Hydroxyhexyl-2'-oxy)-3-hydroxy-#1,3,5(10)-östra-    trien,    37 1 Äthoxy-3-hydroxy-#1,3,5,(10)-östratrien,
38 1 7p-Athoxy-3ss-hydroxy-androstan 39 39 17ss-Propoxy-3-hydroxy-#1,3,5,(10)-östratrien,    40 3ss,20ss-Dipropoxy-allopregnan, 41 1   17ss-(2'-Hydroxyäthylthio)-3-hydroxy-#1,3,5   (10) -östra trien, 42   17p-(2'-Mercaptoäthylthio)-3-hydroxy-Alw3s5 (10) -östra-    trien, 43 3ss,20ss-Diäthylthio-allopregnan.



   Beispiel 3
Eine Lösung von 1 g 17-Cycloäthylendioxy-3-hydroxy   -#1,3,5(10)-östratrien    (Verbindung Nr. 1) in 50   cm3    Tetrahydrofuran wurde über einen Zeitraum von 30 Minuten zu einer gerührten Suspension von einem g Lithiumaluminiumhydrid und 6 g Aluminiumtrichlorid in 50   cm3    wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und vorsichtig mit 5 cm3 Äthylacetat und 2   cm3    Wasser behandelt.

  Festes Natriumsulfat wurde zugegeben, das anorganische Material abfiltriert   unXründlich    mit heissem Äthylacetat gewaschen, die vereinigten organischen Lösungen lieferten beim Eindampfen ein rohes Material, das durch Kristallisation aus Aceton-Hexan gereinigt wurde, wodurch es 17p-(2'-Hydroxy   äthoxy)-3-hydroxy-#1,3,5(10)-östratrien    lieferte, das mit der gemäss Beispiel 1 erhaltenen Verbindung Nr. 31 identisch war.



   Beispiel 4
Eine Suspension von 5 g Aluminiumtribromid und 2 g Natriumborhydrid in 50   cm3    Tetrahydrofuran wurde unter Rühren zu einer Lösung von 2 g Verbindung Nr. 1 in 40   cm3    Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gehalten, der   Überschuss    Reagenz wurde durch Zugabe von Essigsäure zersetzt, die resultierende Lösung im Vakuum zu einem kleinen Volumen eingeengt und mit Wasser verdünnt. Das Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Kristallisation der Festsubstanz aus Aceton Hexan ergab   17,B-(2'-Hydroxyäthoxy)-3-hydroxy-#1,3,5(10),    -östratrien (Verbindung Nr. 31).



   Beispiel 5
Eine Lösung von 1 g Verbindung Nr. 1 in 50   cm3    wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde zu einer gerührten Suspension von 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 50   cm3    wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben, dann wurde während 3 Stunden unter dauerndem Rühren bei Zimmertemperatur ein Strom von trockenem Chlorwasserstoff eingeleitet. Das resultierende Gemisch wurde vorsichtig mit 5   cm3    Äthylacetat und 2   cm3    Wasser behandelt. Nach 5 Minuten wurden weitere 100   cm3    Äthylacetat zugegeben, das resultierende Gemisch wurde nacheinander mit Wasser, verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. 

  Umkristallisation des Rückstandes aus Aceton-Hexan lieferte ein Produkt, das mit   17A-(2'-Hydroxyäthoxy)-3-      -hydroxy-Al^3f5(l0)-östratrien    (Verbindung Nr. 31) identisch ist.



   Beispiel 6
Die Verbindung Nr. 1 wurde gemäss Beispiel 3 behandelt mit der Ausnahme, dass das Lithiumaluminiumhydrid und   Aluminiumtrichlorid durch M agnesiumaluminiumhydrid bzw. Aluminiumtrifluorid ersetzt wurden, wodurch sich ein mit Verbindung Nr. 31 identisches Produkt ergab.



   Beispiel 7
Die Verbindung Nr. 1 wurde gemäss Beispiel 4 behandelt mit der Ausnahme, dass das Aluminiumtribromid und Natriumborhydrid durch Ferritrichlorid bzw. Kaliumborhydrid ersetzt wurden, wodurch ein identisches Produkt wie Verbindung Nr. 31 erhalten wurde.



   Beispiel 8
Die Verbindung Nr. 1 wurde gemäss Beispiel 4 behandelt mit der Ausnahme, dass das Aluminiumtribromid durch Bortrifluorid gelöst in wasserfreiem Äther ersetzt wurde, wodurch ein mit Verbindung Nr. 31 identisches Produkt erhalten wurde.



   Beispiel 9
Bei Behandlung von Verbindung Nr. 1 mittels der in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrensweise, wobei aber Aluminiumborhydrid anstelle von Natriumborhydrid verwendet wurde, wurde ein mit Verbindung Nr. 31 identisches Produkt erhalten.



   Beispiel 10
Die Verbindung Nr. 1 wurde unter Befolgung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise behandelt mit der Ausnahme, dass das gasförmige Bortrifluorid durch in dem Reaktionsgemisch gelöstes Bortrichlorid ersetzt wurde, wodurch genau die gleiche Verbindung wie in dem genannten Beispiel erhalten wurde.



   Beispiel 11
Die Verbindung Nr. 1 wurde gemäss Beispiel 5 behandelt mit der Ausnahme, dass der Chlorwasserstoff durch Bromwasserstoff ersetzt wurde, wodurch die gleiche Verbindung wie in dem genannten Beispiel erzeugt wurde.



   Beispiel 12
Die Verbindung Nr. 1 wurde gemäss Beispiel 5 behandelt, aber statt Chlorwasserstoff wurde Fluorwasserstoff verwendet, wobei ein mit Verbindung Nr. 31 identisches Produkt erhalten wurde.



   Beispiel 13
Die in Beispiel 5 beschriebene Verfahrensweise wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass die Suspension von Lithiumaluminiumhydrid durch eine Lösung von Aluminiumhydrid in Tetrahydrofuran ersetzt wurde, wodurch genau die gleichen Ergebnisse erhalten wurden.



   Beispiel 14
Die Verfahrensweise von Beispiel 13 wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass es ohne Chlorwasserstoff ausgeführt wurde, wodurch es ein mit Verbindung Nr. 31 identisches Produkt lieferte.



   Beispiel 15
Die in Beispiel 1 beschriebene Verfahrensweise wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass das Bortrifluorid durch Fluorwasserstoff ersetzt wurde, wodurch sich identische Ergebnisse ergaben.



   Beispiel 16
Die Verbindung Nr. 1 wurde gemäss Beispiel 1 behandelt mit der Ausnahme, dass die Reaktion in Abwesenheit von Bortrifluorid ausgeführt wurde, wodurch eine mit Verbindung Nr. 31 identische Verbindung erhalten wurde.



   Beispiel 17.



   Die Verbindung Nr. 1 wurde gemäss Beispiel 1 behandelt mit der Ausnahme, dass das gasförmige Bortrifluorid durch in dem Reaktionsgemisch suspendiertes   Aluminiumtrifluorid    ersetzt wurde, wodurch genau die gleiche Verbindung wie in dem genannten Beispiel erhalten wurde.



   Beispiel 18
Die Verbindung Nr. 1 wurde gemäss Beispiel 3 behandelt mit der Ausnahme, dass das Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumtrichlorid durch Lithiumgalliumhydrid bzw. Galliumtrichlorid ersetzt wurden, wodurch ein mit Verbindung Nr. 31 identisches Produkt erhalten wurde.



   Beispiel 19
Eine Lösung von 1 g Verbindung Nr. 3 in 50   cm3    Tetrahydrofuran wurde über einen Zeitraum von 30 Minuten zu einer gerührten Lösung gegeben, die 1 g Aluminiumhydrid in 50 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran enthielt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und vorsichtig mit 5   cm3    Äthylacetat und 2 cm3 Wasser behandelt. Festes Natriumsulfat wurde zugegeben, das anorganische Material abfiltriert und gründlich mit heissem Äthylacetat gewaschen, die vereinigten organischen Lösungen lieferten bei Eindampfen ein rohes Material, das durch Kristallisation aus Aceton-Hexan gereinigt wurde, wobei es   -Hydroxyäthoxy)-17iS-hydroxy-androstan    (Verbindung Nr. 33) lieferte.



   Beispiel 20
Die Verbindungen Nr. 2 bis einschliesslich 14 wurden gemäss Beispiel 3 behandelt, wodurch sie die folgenden Verbindungen lieferten: Verbindung Nr.



  44   1 7p-(2'-Hydroxyäthoxy)-3-methoxy-AlX3X5(lo)-östratrien    45   3 - (2'-Hydroxyäthoxy)- 1 7hydroxy-androstan,    46   3ss-(2'-Hydroxyäthoxy)-17ss-hydroxy-#5-androsten,    47 3ss- (2'-Hydroxyäthoxy)-   -1 7A-hydroxy- 1      72-meehyl-    androstan, 48   20ss-(2'-Hydroxyäthoxy)-3ss-hydroxy-#5-pregnen,    49   3p,20-Bis.(2'-hydroxyäthoxy).A5-pregnen,    50   3ss-(2'-Hydroxyäthoxy)-      1 7-hvdrnxy-östran,    51 20ss-(2-Hydroxyäthoxy)-3ss-hydroxy-1   9-nor-A5-pregnen,    52 3ss20ss-Bis-(2'-hydroxyäthoxy)-allopregnan, 53 1 17ss-(2'-Hydroxyäthoxy)-3ss-hydroxy-androstan, 54   3,l 9,20-Tn.-(2'-hydroxyäthoxy)-5-androsten,    55   31,1 7j3,

   I      9-Tri-(2'-hydroxyäthoxy)-#5-androsten,    56   3,20-Bis-(2'-hydroxyäthoxy)-l 6methy1-A'-pregnen.   



   Beispiel 21
Die Verbindungen Nr. 15 bis einschliesslich 30 wurden gemäss Beispiel 3 behandelt, wobei sie die folgenden Verbindungen lieferten: Verbindung Nr.



  57   1 7,-(6'-Hydroxyhexyloxy)-3-hydroxy-Aln3^5(l )-östratrien     (identisch mit Verbindung Nr. 34), 58   3p-(6-Hydroxyhexyloxy)- 1 7-hydroxy-androstan     (identisch mit Verbindung Nr. 35), 59   1 7-(3'-Hydroxyhexyl-2'-oxy)-3-hydroxy-/,1"' (10) -     -östratrien (identisch mit Verbindung Nr. 36),   Verbindung Nr.



  60   20-(3-Hydroxyhexyl-2-oxy)-3p-hydroxy-, & -pregnen    61   17ss-Äthoxy-3ss-hydroxy-#1,3,5(10)-östratrien    (identisch mit Verbindung Nr. 37), 62   17-Äthoxy-3ss-hydroxy-androstan    (identisch mit Verbin dung Nr. 38), 63   17ss-Propoxy-3-hydroxy-#1,3,5(10)-östratrien    (identisch mit Verbindung   Nr.    39), 64   3p,20p-Dipropoxy-allopregnan    (identisch mit Verbin dung Nr. 40), 65   1 7p-tert.-Butoxy-3-hydroxy-AlbSa5    (10) -östratrien,   66 3ss term. 3iP-tert.-Butoxy-17B-hydroxy-androstan,    67   17ss-(2'-Hydroxyäthylthio)-3-hydroxy-#1,3,5(10)-östratrien     (identisch mit Verbindung Nr.

   41), 68 17ss-(2-Hydroxyäthy1thio)-3ss-hydroxy-androstan, 69   17p-(2'-Mercaptoäthylthio)-3-hydroxy-Als325(lo)-östratrien     (identisch mit Verbindung Nr. 42), 70   202-(2'-Mercaptoäthylthio)-3l3-hydroxy-/\5-pregnen,    71   1 7ss-Äthylthio-3-hydroxy-Als3s5 (t ) -östratrien,    72   3ss,20ss-Diäthylthio-allopregnan    (identisch mit Verbindung
Nr. 43).



   Beispiel 22
Die Verbindung Nr. 1 wurde gemäss Beispiel 5 behandelt mit der Ausnahme, dass das Lithiumaluminiumhydrid durch Magnesiumaluminiumhydrid ersetzt wurde, wodurch ein mit Verbindung Nr. 31 identisches Produkt erhalten wurde.



   Beispiel 23
Die in Beispiel 5 beschriebene Verfahrensweise wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass Zinkaluminiumhydrid anstelle von Lithiumaluminiumhydrid verwendet wurde, wodurch sich genau die gleichen Ergebnisse ergaben.



   Beispiel 24    Androstan-39-ol-17-on    wurde gemäss Abschnitt a behandelt mit der Ausnahme, dass das Äthylenglycol durch Cyclohexanol ersetzt wurde, wodurch   17,17-Di-(cyclohexyloxy)-3ss-    -hydroxy-androstan (Verbindung Nr. 73) erhalten wurde, das bei Behandlung gemäss Beispiel 3   1710,-(Cyclohexyloxy)-3o-hy-    droxy-androstan (Verbindung Nr. 74) lieferte.

 

   Beispiel 25
Die Verbindung Nr. 1 wurde gemäss Beispiel 3 behandelt mit der Ausnahme, dass das Lithiumaluminiumhydrid durch Lithiumhydrid ersetzt wurde, wodurch ein mit Verbindung Nr. 31 identisches Produkt erhalten wurde.



   Beispiel 26
Die Verfahrensweise von   Beispiel    4 wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass Bortrifluoridätherat bzw. Natriumhydrid anstelle von Aluminiumtribromid und Natriumborhydrid verwendet wurden, wodurch genau die gleiche Verbindung erhalten wurde.



   Beispiel 27
Die Verbindung Nr. 1 wurde gemäss Beispiel 3 behandelt mit der Ausnahme, dass das Lithiumaluminiumhydrid durch Magnesiumhydrid ersetzt wurde, wodurch ein mit Verbindung Nr. 31 identisches Produkt erhalten wurde.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von Steroidäthern oder -thio äthern mit der Gruppierung EMI6.1 bzw. -Z1H2-X- worin X Sauerstoff oder Schwefel, Z ein sekundäres und Z1 ein primäres Kohlenstoffatom in einem Steroid der Androstan-, östran-, Pregnan- oder 19-nor-Pregnanreihe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ketal, Monothioketal oder Dithioketal eines entsprechenden Steroids der Gruppierung EMI6.2 worin Y Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, oder ein Acetal, Monothioacetal oder Dithioacetal eines entsprechenden Steroids der Gruppierung EMI6.3 mit einem Hydrid oder komplexen Hydrid von Metallen der Gruppen und Untergruppen I/IA, II/IIA und III/IIIA des periodischen Systems behandelt,
    wobei bei Verwendung eines Metallhydrids aus der Gruppe und Untergruppe I/IA oder II/IIA in Gegenwart einer von aktivem Wasserstoff freien, ein Element der Untergruppe IIIA enthaltenden Lewis-Säure und bei Verwendung eines komplexen Metallhydrids, das mindestens ein Element der Untergruppe IIIA des periodischen Systems enthält, in Gegenwart der genannten Lewis-Säure, oder einer entsprechenden, ein Element mit Ordnungszahl 26 bis 28 enthaltenden Lewis-Säure, oder eines Halogenwasser stoffes gearbeitet wird.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass bei Verwendung eines Metallhydrids aus der Gruppe und Untergruppe III/IIIA des periodischen Systems in Gegenwart einer von aktivem Wasserstoff freien, ein Element der Untergruppe IIIA oder ein Element mit Ordnungszahl 26 bis 28 enthaltenden Lewis-Säure oder eines Halogenwasserstoffes gearbeitet wird.
    2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Hydrid oder komplexes Hydrid Lithiumhydrid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Magnesiumhydrid, Calciumhydrid, Diboran, Aluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Aluminiumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Kaliumaluminiumhydrid, Magnesiumaluminiumhydrid, Zinkaluminiumhydrid oder Lithiumgalliumhydrid verwendet wird.
    3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als von aktivem Wasserstoff freie Lewis-Säure Ferrichlorid, Borfluorid, Borchlorid, Aluminiumfluorid, Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid oder Galliumchlorid verwendet wird.
    4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass sich die Ketal-, Monothioketal- oder Dithioketalgruppe(n) in einer oder mehreren der Stellungen 3, 17 und 20 des Steroids befindet.
    5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass sich die Acetal-, Monothioacetal- oder Dithioacetalgruppe in 19-Stellung des Steroids befindet.
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