AT211966B

AT211966B - Verfahren zur Herstellung 3,11,17-substituierter Steroide

Info

Publication number: AT211966B
Application number: AT663058A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1956-11-26
Filing date: 1957-11-25
Publication date: 1960-11-25

Description

Verfahren zur Herstellung 3, 11, 17-substituierter Steroide
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11, 17-substituierteDie Herstellung dieser Verbindung erfolgt dadurch, dass man in Verbindungen der Formel
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in der R, R sowie R, die obengenannte Bedeutung zukommt und 1\ eine Methyl- oder oxygenierte Methylgruppe darstellt, und die gegebenenfalls eine zusätzliche Doppelbindung in 16-Stellung und/oder in 17-Stellung einen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen aufweisen, die 17-Seitenkette in an sich bekannter Weise zur 17-Hydroxyl-oder 17-Oxogruppe abbaut.

Nach diesem Verfahren kann die Seitenkette z. B. folgender Verbindungen abgebaut werden : von A-20-Oxo-pregnen-und-19-Nor-pregnen-Derivaten, die eine freie, veresterte oder verätherte a-oder 6-ständige 3-Hydroxylgruppe enthalten, ferner in 11cx- oder 116 -Stellung eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe bzw. eine 11-Oxogruppe, am Kohlenstoffatom 21 ausschliesslich Wasserstoff oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxyl- oder Oxogruppe, und die in 16,17-Stellung gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweisen.

Verfahrensgemäss werden die Ausgangsstoffe z. B. zuerst in 20-Stellung oximiert und die erhaltenen 20-Oxime einer Beckmann'schen Umlagerung unterworfen, beispielsweise durch Behandlung mit Säuren oder Säurehalogeniden, wie Sulfonsäuren oder ihren Halogeniden, vorzugsweise in Gegenwart von Basen, insbesondere tertiären Aminen. Enthält der Ausgangsstoff eine 16, 17-Doppelbindung, so gelangt man auf diese Weise zu acylierten 17-Enaminen, die sich durch Hydrolyse leicht in die 17-Ketimine und schliesslich in die 17-Ketone verwandeln lassen.

Ist der Ausgangsstoff im Ring D gesättigt, so stellen die nach der Beckmann'schen Umlagerung anfallenden Reaktionsprodukte acylierte 17-Amine dar, die durch Hydrolyse und Behandlung mittels salpetriger Säure in die 17-Oxy-Verbindungen überführt werden können. Diese beiden Möglichkeiten werden nachstehend formelmässig erläutert :
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. Die als Ausgangsstoffe verwendeten, im Ring D gesättigten 20-Ketone lassen sich ferner z. B. durch Einwirkung von organischen Persäuren, wie Perbenzoe-und Phthalmonopersäure, in einem Schritt zu 178-Acetoxy-Verbindungen abbauen. Dabei ist es erforderlich, dass die 5, 6-Doppelbindung beispielsweise durch Anlagerung von Halogen oder Halogenwasserstoffsäure intermediär geschützt wird.

Schliesslich werden 20-Ketone auch gemäss dem folgenden Teilformelschema zu 17-Ketonen abgebaut :

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derivate, überführt, dann die Ketogruppe z. B. mittels Leichtmetallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid oder Natriumborhydrid, reduziert, die erhaltenen 20-ole einer Wasserabspaltung unterwirft, beispielsweise durch Behandlung mit einem geeigneten Dehydratisierungsmittel, wie organischen oder anorganischen Säuren, bzw. ihren Anhydriden. Leicht. verläuft z. B. die Abspaltung mittels kochender niederer organischer Fettsäuren, im einfachsten Falle mittels Ameisen-, Essig-, Propion-, Buttersäure.

Für den oxydativen Abbau des erhaltenen Seitenkettendiens eignen sich Verbindungen
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ihre funktionellen Derivate, wie Ester, Äther, Enolester, Enoläther, Acetale, ihre entsprechenden Thioderivate, z. B. Thioäther, Thioacetale und Ester von Thiosäuren, ferner Hydrazone und Oxime überführen.

In den Estern und Enolestern sind die Säurereste diejenigen der eingangs genannten Säuren.

In den Äthern, Enoläthern, Acetalen oder den entsprechenden Thioderivaten können die Reste der aliphatischen, alicyclischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe angehören.

Solche Reste sind beispielsweise Alkyl- oder Alkylen-, wie Methyl-, Äthyl- oder Äthylengruppen, Aralkyl-, wie Benzyl-, Di- oder Triphenylmethylgruppen, Tetrahydro-pyranylgruppen oder Zuckerreste, wie die der Glucose, Galactose oder Maltose.

Für die Verätherung und Acetalisierung verwendet man z. B. reaktionsfähige Ester entsprechender Alkohole, besonders solche der Halogenwasserstoffsäuren, organischer Sulfonsäuren oder der Orthoameisensäure, ferner auch freie Alkohole, Tetraalkylsilicium u. dgl. Je nach den angewendeten Mitteln arbeitet man in Gegenwart von sauren oder basischen Kondensationsmitteln bzw. Katalysatoren, beispielsweise Sulfonsäuren, Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffsäuren oder Schwefelsäuren, oder organischen Basen, insbesondere tertiären Aminen.

Die Gewinnung der Thioacetale und Thioenoläther wird z. B. durch Behandlung mit Mercaptoverbindungen durchgeführt. Thioenoläther und Schwefel-Acetale werden vorzugsweise durch Umsetzung erhaltener acyclischer Thioacetale mit Mercaptide bildenden Schwermetallderivaten hergestellt. Als Mercaptoverbindungen verwendet man insbesondere Alkylmercaptane, z. B. Methyl-, Äthyl-, Benzylmercaptan, oder Äthylendimercaptan u. dgl. in Gegenwart von sauren Katalysatoren, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Toluolsulfonsäure, Zinkchlorid oder Pyridinhydrochlorid. Mercaptide bildende Schwermetallderivate sind insbesondere Oxyde oder anorganische oder organische Salze, beispielsweise Chloride, Nitrate, Carbonate, Acetate, Propionate, Benzoate von Quecksilber, Cadmium, Silber, Kupfer, Blei, Wismuth, Cobalt oder Nickel.

Die Reaktion wird zweckmässig unter Wasserausschluss und gegebenenfalls in Gegenwart von organischen oder anorganischen säurebindenden Mitteln, z. B. Pyridin, Collidin oder Carbonaten, wie Alkali-, Erdalkali- oder Schwermetallcarbonaten, durchgeführt. Die Abspaltung von Mercaptan aus den acyclischen Thioacetalen kann auch durch thermische Einwirkung erreicht werden.

Durch geeignete Wahl der Reaktionsbedingungen und Menge der Mittel gelingt es, die vorhandenen Oxy- oder Oxogruppen vollständig oder auch nur partiell funktionell abzuwandeln, wie zu verestern bzw. zu veräthern.

In erhaltenen Verbindungen lassen sich funktionell abgewandelte Oxy-. oder Oxogruppen in freie Gruppen überführen. Auf diese Weise können insbesondere in polysubstituierten Derivaten die funktionell abgewandelten Gruppen auch teilweise in Freiheit gesetzt werden. Dies erfolgt z. B. durch chemische oder enzymatische Hydrolyse, beispielsweise unter Verwendung saurer oder basischer Mittel, durch Umesterung, Umacetilisierung oder, insbesondere im Falle araliphatischer Säure- oder Alkoholreste, auch durch Hydrierung. Aus Sauerstoff-Schwefel-Acetalen werden vorzugsweise mittels Schwermetallsalzen, wie Quecksilberchlorid, in Gegenwart von basischen Mitteln, wie z. B. Cadmiumcarbonat, die cycli-

sehen Halbacetale gewonnen.

Aus den auf diese Weise oder auch direkt erhaltenen, nur partiell abge- wandelten, wie veresterten bzw. verätherten Derivaten lassen sich durch anschliessende funktionelle Ab- wandlung, z. B. Veresterung oder Verätherung, polysubstituierte Derivate, insbesondere auch gemischte
Ester oder Äther. bzw. Ester-Äther, herstellen. Durch geeignete Wahl der Reaktionsbedingungen gelingt es auch, mit den oben angeführten Mitteln aus den partiell oder vollständig abgewandelten Derivaten wieder zu den freien Verbindungen zu gelangen.

In den erhaltenen 17-Ketonen lässt sich gewünschtenfalls in IT-Stellung ein Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen, d. h. ein Methyl-, Äthyl-, Vinyl- oder Äthinylrest einführen. Dazu setzt man das 17-Keton mit der entsprechenden Grignard- oder Alkalimetallverbindung um, z. B. mit Methyl- oder Äthyl-magnesium-chlorid, -bromid oder -jodid, Lithiummethyl, Lithiumäthyl, Acetylen-
Natrium, -Kalium oder -Lithium. Diese Kohlenwasserstoffreste treten vorzugsweise in 17a : -Stellung ein ; daneben erhält man auch die 178-Derivate. Ein Äthinylrest lässt sich anschliessend durch geeignete Wahl der Reduktionsbedingungen in einen Vinyl- oder Äthylrest umwandeln.

Die in den erhaltenen Verbindungen vorliegende tertiäre 17-Hydroxylgruppe lässt sich ebenfalls nach bekannten Methoden verestern, leicht im Falle der na-Hydroxyle, unter energischen Bedingungen bei 17ss-Hydroxylen. z. B. mit Carbonsäureanhydriden in Gegenwart von Katalysatoren, wie Perchlorsäure oder p-Toluolsulfosäure oder mit Carbonsäurehalogeniden und tertiären Basen.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben,
Beispiel 1 : 5 g A-38-Acetoxy-ll, 20-dioxo-pregnadien werden in 100 cm* Methanol gelöst und mit 10 cm* Pyridin und 2 g Hydroxylamin-Chlorhydrat versetzt. Die Lösung kocht man 30 Minuten am Rückfluss, engt sie im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in Essigester auf. Die Essigester-Lösungen werden mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene rohe Oxim wird in 20 cm Pyridin gelöst, die Lösung unterhalb 50 mit 5 g p-Toluolsulfonsäure-chlorig versetzt, 2 Stunden bei 100 und 2 Stunden bei 200 gerührt, dann in ein Gemisch von 50 cms konz. Schwefelsäure und Eis gegossen.

Die Suspension lässt man 20 Stunden bei 00 stehen, extrahiert sie dann mit Essigester, wäscht die Essigester-Lösungen mit Wasser, verdünnter Soda-Lösung und Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein. Den erhaltenen Rückstand löst man zwecks Acetylierung in 10 cm* Pyridin und 20 cm* Acetanhydrid, versetzt nach 20 Stunden mit etwas Wasser und engt im Vakuum ein. Die erhaltene Suspension schüttelt man mit Essigester aus, wäscht die Essigester-Lösungen mit verdünnter Salzsäure und Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein. Als Rückstand erhält man das 2-38-Acetoxy- - 11, 17 -dioxo-androsten. Das I. R.-Spektrum zeigt deutlich eine Ester-Bande, eine isolierte Doppelbindung, ein 6-Ring-und ein 5-Ring-Keton.

Beispiel 2 : 5 g A-3ss-Acetoxy-ll, 20-dioxo-pregnadien werden in 200 cm* Methanol mit 0, 5 g 5%igem Palladium-Calciumcarbonat-Katalysator bei 200 hydriert. Die filtrierte Lösung dampft man im Vakuum ein und erhält als Rückstand das #5-3ss-Acetoxy-11,20-dioxo-pregnen. Dieses wird in 50 cm* Chloroform gelöst und bei 00 mit 2,6 g Brom behandelt. Die entfärbte Lösung dampft man im Vakuum ein, behandelt das erhaltene Dibromid bei 00 mit einer Lösung von 4 g Perbenzoesäure in 30 cm* Chloroform und anschliessend mit 3 cm* 10% niger Schwefelsäure in Eisessig, lässt 2 Tage bei 00 und anschliessend 8 Tage bei 200 im Dunkeln stehen.

Dann wird die Reaktionslösung mit Wasser und Äther versetzt, die ätherische Lösung mit verdünnter Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 100 cm* Eisessig gelöst und portionenweise bei 200 mit insgesamt 25 g Zinkstaub unter Rühren versetzt. Die filtrierte Lösung engt man dann im Vakuum ein und extrahiert den Rückstand mit Essigester. Die Essigester-Lösungen wäscht man mit verdünnter Salzsäure und Wasser, trocknet und dampft sie ein. Das als Rückstand erhaltene A-3, 176-Diacetoxy-Il-oxo- androsten zeigt im I. R. -Spektrum eine deutliche Ester-Bande, sowie die Banden einer isolierten Doppel- bindung und eines 5-Ring-Ketons.

Beispiel 3: 5 g #5-3ss-Hydroxy-11, 20-dioxo-21-benzyliden-pregnen (durch Umsetzung von #5-3-Hydroxy-11, 20-dioxo-pregnen mit Benzaldehyd undNatriumäthylat in äthanolischer Lösung erhältlich) und 15 g Aluminiumisopropylat werden in 200 cm* wasserfreiem Isopropanol gelöst. Während 12 Stunden erwärmt man das Gemisch zum Sieden und lässt dabei langsam etwas Lösungsmittel abdestillieren. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 800 cm einer Seignettesalzlösung versetzt, die Suspension mit Essigester geschüttelt, die Essigester-Lösungen mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.

Die als Rückstand erhaltene 21-Benzylidenverbindung des ,. 5-3, 11, 20-Trihydroxy-pregnens wird zwecks Abspaltung des 20-Hydroxyls in 100 cms Eisessig gelöst. Die Lösung kocht man 6 Stunden am Rückfluss, dampft hierauf die Essigsäure im Vakuum ab, nimmt den Rückstand in Essigester auf, wäscht die Essigester-Lösungen mit verdünnter Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser, trocknet und

dampft sie ein. Die so gewonnene 21-Benzylidenverbindung desA'--3-Acetoxy-11ss-hydroxy-pre- gnadiens löst man in 50 cm'Chloroform, versetzt die Lösung mit einer Lösung von 2, 10 g Brom in 20 cm3 Chloroform, dampft sie nach der Entfärbung im Vakuum ein und löst das 5,6-Dibromid in 200 cm Essig-
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versetzt und nochmals im Vakuum eingeengt.

Die erhaltene Eisessig-Lösung schüttelt man bei 200 mit insgesamt 25 g Zink-Pulver, die man portionenweise zugibt. Die filtrierte Lösung engt man im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Essigester auf, wäscht die Essigester-Lösungen mit verdünnter Salzsäure und Wasser, trocknet und dampft sie ein, wobei das #5-3-Acetoxy-11ss-hydroxy-17-oxo-androsten erhalten wird.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung 3, 11, 17-substituierter Steroide, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel
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lenstoffatomen aufweisen, die 17-Seitenkette in an sich bekannter Weise zur 17-Hydroxyl-oder 17-Oxogruppe abbaut.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von t. 5-20-0xo-pregnen- und - 19-Nor-pregnen-Derivaten ausgeht, die eine freie veresterte oder verätherte a- oder 8 -ständige 3-Hy- droxylgruppe enthalten, ferner in 11α-oder 11ss-Stellung eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe bzw. eine 11-Oxogruppe aufweisen, am Kohlenstoffatom 21 unsubstituiert sind oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxyl-oder Oxogruppe, und die in 16, 17-Stellung gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweisen.