DE2558076A1 - Depot-steroidester - Google Patents

Depot-steroidester

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DE2558076A1 DE19752558076 DE2558076A DE2558076A1 DE 2558076 A1 DE2558076 A1 DE 2558076A1 DE 19752558076 DE19752558076 DE 19752558076 DE 2558076 A DE2558076 A DE 2558076A DE 2558076 A1 DE2558076 A1 DE 2558076A1
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Description

worin die Ringe A, B, C und D in üblicher Weise substituiert sein können,
E10 Wasserstoff oder Methyl,
niederes Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Alkinyl in 17oc-Stellung oder Acetyl in 17ß-Stellung, X-OH, Y-CO-OH, X-O-CO-Yr-CO-OH
X-O-CO-R, Y-CO-OR, X-O-CO-Y-CO-OR oder X-O-SO2-R mit X in der Bedeutung einer geraden oder verzweigten
gegebenenfalls durch 0- oder S-Atome unterbrochenen Alkylengruppe von 1-6 Kohlenstoffatomen,
wohex die verzweigten Gruppen ehenso wie die Endgruppen durch -OH, -0-CO-R oder -0-SO2-R substituiert sein können und Y in der Bedeutung einer direkten Bindung,
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SCHERING AG Gewerblicher Rechtsschutz
-*- 4 2 b 5 8 U 7 6
einer geraden oder verzweigten gegebenenfalls durch ein 0- oder S-Atom unterbrochenen Kohlenstoffkette von 1-3 Atomen, w«nn Y"über -0-C0- am Steroidrest oder von 1-16 Atomen, wenn Y über -0-CO an X gebunden ist, oder einer gegebenenfalls durch niederes Alkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen substituierten 1,4-Phenyler 1,4-Cyclohexyliden- öder 1,3-Cyclopentylidengruppe oder analog 1,2-
bzw. 1,3-disubstituierten Gruppen,und
R ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 22 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Das Steroidmolekül kann in üblicher Weise zusätzlich substituiert sein. Als mögliche Substituenten seien beispielsweise genannt; Verätherte oder veresterte ά- oder ß-konfigurierte Hydroxylgruppen in 1-, 2-, 3-, 4-, 7-, 11-, 15- und/oder 16-Stellung, Ketogruppen in 3-, 6- und/oder 11-Stellung, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppen mit 1-5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methyloder Äthylgruppe, in 1-, 2-, 4-, 6-, 7- und/oder 16-Stellung, Methylengruppen in 1,2-, 6,7- und/oder 15,16-Stellung, Halogenatome, vorzugsweise ein Fluor-oder Chloratom, in 2-, 4-, 6-, 7-, 9-, H- und/oder 16-Stellung.
Die Ringe A, B, C und D können gesättigt oder ungesättigt sein, wobei sich Doppelbindungen zum Beispiel in 1(2)-, 3(4)-, 4(5)-, 5(10)-, 5(6)-, 6(7)-, 9(10)-, 9(11)-, 11(12)- und/oder 15(16)-Stellung befinden können.
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Gewerblicher Rechtsschutz
Der Ausdruck Alkinyl für R-, r, umfaßt Ä'thinyl, Chloräthinyl, Propinyl und Butadiinyl, wobei Ä'thinyl bevorzugt ist.
Die Gruppierung X steht in der Bedeutung einer geraden oder verzweigten gegebenenfalls durch O- oder S-Atome unterbrochenen niederen Alkylengruppe von 1-6 Kohlenstoffatomen, wobei die verzweigten Gruppen ebenso wie die Endgruppen von X durch -OH, -0-CO-B. oder -0-SO2-R substituiert sein können. Beispielsweise seien folgende Gruppen für X
angeführt:
CH CEx
f -- CH,
I
-CH2 —CH«—CHp-, -CH-CH2-, -
3 GH5
T1
-CH2-CH-CH2- und -CH-CH2-CH2-, wobei Ketten mit 1-3 Atomen
bevorzugt sind.
Die Gruppierung Y steht für eine direkte Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung, für eine gerade oder verzweigte gegebenenfalls durch ein 0- oder S-Atom unterbrochene Kohlenstoffkette von 1-3 Atomen, wie zum Beispiel -CH2-* -CH2-CH2-s
CHx - CH2
5 3
-CH-CH2- , -CH2-CH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2- oder oder für eine gegebenenfalls durch ein niederes Alkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen substituierte l,4~Phenylen- 1,4-Cyclohexyliden-
oder 1,3-Cyclopentylidengruppe. Wenn Y über -0-C0- an X gebunden ist, kann Y auch eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere 0- oder S-Atome unterbrochene Kohlenstoffkette von 1-16 Atomen bedeuten,
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SCHERING AG
■<ΛΓ·
Der einwertige Kohlenwasserstoffrest R kann der aliphatischen, cycloaliphatisehen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen oder heterocyclischen Reihe angehören. Der Kohlenwasserstoffrest kann gesättigt, ungesättigt und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Su"bstituenten seien Alkoxy-, Oxo-, Aminogruppen und Halogenatome genannt. R kann "bis zu 22 Kohlenstoff atome enthalten, vorzugsweise 4-18 Kohlenstoffatome .
Als mögliche Reste R seien "beispielsweise genannt: AlkylgrupperL, wie zum Beispiel die Methyl-, Diäthylaminomethyl-, Chlormethyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Iso"butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, tert.-Pentyl-, 2-Methyrbutyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Dodecyl-, Pentadecyl-, Hexadecyl- und Octadecylgruppe, Cycloalkylgruppen, wie zum Beispiel die Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cyclopentylmethylgruppe,
Arylgruppen, wie zum Beispiel die Phenyl-, Benzyl-, 2-Phenäthyl-, Tolyl-, Cinnamyl-, α- und ß-Naphthylgruppe, heterocyclische Gruppen, wie zum Beispiel die Pyridyl-, Piperidyl-, Pyrrolidinyl-, Furanyl-, Piperidinomethyl- und Morpholinomethylgruppe,
durch Sauerstoffatome unterbrochene Kohlenwasserst off gruppen, wie zum Beispiel 3i6,9-Trioxa-isoundecan.
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Bevorzugte Depot-Steroidester sind Verbindungen der allgemeinen Formel II
0-C-Z
H1, ^C-CH
(II)
worin R-, -, und Z die in Formel I angegebene Bedeutung haben und die gestrichelten Linien fakultative zweite Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen "bedeuten,
A die Gruppierung
oder
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ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppey
R, ein Wasser st off atom, eine niedere Acyl-, Alkylsulfonyl-, Alkyl- oder Cycloalkylgruppe,
W = H2, O oder H1QR-,
<
"-«.eine Doppelbindung in 4,5-, 5 »6- oder 511Q-Stellung und R-,,- und R-je jedes für sich ein Wasserst off atom oder "beide gemeinsam eine Methylgruppe in α- oder ß-Stellung oder eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen C-, c und C-,,- bedeuten.
Als niedere Acylgruppen R, kommen vorzugsweise die Acetyl-, Propionyl- und Butyrylgruppe in Betracht. Als Alkylgruppen für sich oder in Alkylsulfonyl kommen ebenfalls niedere Gruppen, "beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und tert.-Butylgruppe, infrage. Als Cycloalkylgruppen sind solche mit 3-8 Kohlenstoffatomen geeignet, von denen die Cyclopentylgruppe "bevorzugt ist.
Weitere bevorzugte Depot-Steroidester sind Verbindungen der allgemeinen Formel III
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-Jf-
' At·
GE-.
C=O
Il
o-c-z
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(III)
worm I
haben,
Rn und
und Z die in Formel I angegebene Bedeutung
Ro jedes für sich ein Wasserstoffatom oder beide gemeinsam eine Methylengruppe oder eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen Cd und C2,
ein Wasserstoffe oder ein Chloratom, ein Wasserstoff-, ein Chloratom oder eine Methylgruppe und
eine Einfach- oder Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen C,- und C1-, bedeuten.
Die erfindungsgemäßen Depot-Steroidester liefern höhere Wirkstoff spiegel als die bisher bekannten Steroidester. Die Steigerung beträgt bis zu 800 %. Die neuen Steroidester besitzen die gleichen pharmakologischen Eigenschaften wie die bekannten entsprechenden Steroidalkohole, aus denen sie hergestellt werden.
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/f.
Sie sind insbesondere durch ihre starken östrogenen "bzw. gestagenen Wirksamkeiten ausgezeichnet.
Es ist bekannt, daß man einen protrahierenden Effekt erzielen kann, wenn man biologisch wirksame Steroidalkohole mit langkettigen, verzweigten oder cyclischen Fettsäuren verestert bzw. biologisch wirksame niedere Ester von Steroidalkoholen in höhere Ester überführt.
Die Länge oder die Verzweigung der Fettsäure stellt den maßgeblichen Faktor für den gewünschten protrahierenden Effekt dar. So erreicht man zum Beispiel mit einem Undecylat einen erheblichen protrahierenden Effekt, muß jedoch als Folge der stark verminderten Spaltung des aus dem Depot freigesetzten Steroidesters eine erhebliche Wirkungsminderung in Kauf nehmen. Da die Verseifung eines tertiären Esters gegenüber der Metabolisierung oder direkten Ausscheidung des Esters sehr langsam verläuft, müssen unphysiologisch hohe Dosen des langkettigen Esters gegeben werden, damit der therapeutische Effekt des Alkohols erreicht wird.
Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Depot-Steroidester entweder vollständig oder fast vollständig verseift werden, dementsprechend hohe Wirkstoffspiegel liefern, und daß die Verseifungsgeschwindigkeit und damit die Wirkungsdauer durch
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die Wahl der Reste X und Y der allgemeinen Formeln I, II und Illgesteuert werden kann«
Während üblicherweise nach Veresterung der tertiären 17-Hydroxygruppe "beim in vitro-Versuch keine Rezeptorbindung des Steroids mehr stattfindet, "beobachtet man "bei den erfindungs ge mäßen 17-Hydroxyestern (Z = X-OH), zum Beispiel "bei den 17-Grlykolaten5 eine gegenüber dem Steroidalkohol nur um den Faktor 3-4- verminderte Rezeptorbindung. Dadurch wird der gewünschte therapeutische Effekt noch verstärkt, denn schon vor der Spaltung der Hydroxyester liegen pharmakologiscb wirksame Verbindungen vor.
Die neuen tertiären Depotester entstehen durch Verestern mit einer kurzkettigen Hydroxy- bzw. Carboxycarbonsäure (HO-X-COOH bzw. HOOC-Y-COOH) und gegebenenfalls weiteres Verestern der primär erhaltenen Hydroxy- bzw. Carboxycarbonsäureester mit einer weiteren Carbonsäure (R-COOH), Dicarbonsäure (HOOC-Y-COOH), Sulfonsäure (R-SOpOH) und/oder einem Alkohol (R-OH) oder durch Verestern mit der gewünschten aeylierten Hydroxycarbonsäure bzw. halbveresterten Carboxycarbonsäure. Auf diese Weise werden Verbindungen erhalten, die eine, zwei oder drei Estergruppen aufweisen. Die Länge und Struktur insbesondere des zweiten und gegebenenfalls dritten Esterrestes ist für die Wirkungsdauer bestimmend. Durch die Veresterung mit Hydroxy-
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und Carboxycarbonsäuren wird die 3?ettlöslichkeit des Steroids gesteigert und in vielen Fällen gleichzeitig der Schmelzpunkt erhöht. Damit können einige der neuen Depotester sowohl in öliger Lösung als auch in wäßriger Mikrokristallsuspension i.m. appliziert werden.
Die Erfindung "betrifft auch das Verfahren zur Herstellung der neuen Depotester.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Depotsteroidester erfolgt dadurch, daß man Steroidalkohole der allgemeinen Formel IV
(IV)
worin die Ringe A1 B, C und D in üblicher Weise substituiert sein können und R1n, R-,, und R-, η die oben angegebene Bedeutung
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haben, in an sich "bekannter Weise verestert.
Die Veresterung erfolgt nach. Methoden, wie sie dem Fachmann allgemein bekannt sind. So kann man den Steroidalkohol in einem inerten Lösungsmittel lösen und mit dem gewünschten Säureanhydrid oder -halogenid in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators bei Temperaturen von O-I5O C umsetzen. Eine weitere Möglichkeit besteht in der Umsetzung des Steroidalkohols mit der freien oder an der Hydroxygruppe veresterten Hydroxycarb on säure oder mit der freien oder halbver ester ten Dicarbonsäure durch Behandeln mit Trifluoressigsäureanhydrid in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls unter Zusatz eines sauren Katalysators bei Temperaturen zwischen etwa O und 400C.
Als saure Katalysatoren sind zum Beispiel p-Toluolsulf onsäure, Perchlorsäure, Schwefelsäure usw., als basische Katalysatoren, die auch als Lösungsmittel dienen können, sind zum Beispiel Triäthylamin, Pyridin, Collidin usw. geeignet. Als Reaktionsmedium können alle inerten Lösungsmittel dienen, vorzugsweise Benzol oder vom Benzol abgeleitete Lösungsmittel wie Toluol, Chlorbenzol, ferner Äther wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe wie Hexan, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform, oder auch polare Lösungsmittel wie Acetonitril und Dimethylsulfoxid.
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Ein mit einer Hydroxyfettsäure erhaltener Hydroxyester (X-OH) kann an der freien Hydroxy gruppe in der für primäre Alkohole üblichen Weise verestert werden. Veresterungsmittel sind vorzugsweise Säure anhydride "bzw. -halogenide in Gegenwart "basischer Katalysatoren. Die Reaktionstemperaturen betragen etwa 0-10O0C. Die Hydroxyfettsäuren können 1-3? vorzugsweise 1 Hydroxygruppe, enthalten.
Ein mit einer Acyloxyfettsäure erhaltener Acyloxyfettsäureester (Z = X-O-CO-R) kann mit katalytischen Mengen einer Lösung eines Alkali- oder Erdalkalihydroxids in Alkohol hei tiefen Temperaturen zwischen etwa 0 "bis 50 C und kurzen Reaktionszeiten von 1 Minute "bis zu 3 Stunden verseift werden. Das Reaktionsgemisch kann zusätzlich indifferente Lösungs- und Verdünnungsmittel wie Methylenchlorid, Diäthyläther, Tetrahydrofuran usw. enthalten. Gewünschtenfalls kann nach der Verseifung mit der gewünschten Carbon- oder Sulfonsäure (R COOH oder R SO2OH) oder Dicarbonsäuren (HOOC-Y-COOH) in zweiter Stufe . verestert werden.
Die sich gegebenenfalls anschließende Veresterung der freien Carboxygruppe der primär gebildeten Halbester (Y-CO-OH) erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Arbeitsmethoden. So kann man die Halbester beispielsweise mit Diazomethan oder Diazoäthan
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umsetzen und erhält die entsprechenden Methyl- oder Äthylester. Eine allgemein anwendbare Methode ist die Umsetzung der Halbester mit den Alkoholen in Gegenwart von Carbonyldiimidazol, Dicyclohexylcarbodiimid oder Trifluoressigsäureanhydrid. Ferner ist es möglich, die Säuren in ihre Silbersalze zu überführen und diese mit R-Halogenidaiumzusetzen. Eine weitere Methode besteht darin, daß man die Halbester mit der freien Carboxylgruppe mit den entsprechenden Dimethylformamidalkylacetalen in die entsprechenden Alkylester überführt» Weiterhin kann man die Halbester in Gegenwart stark saurer Katalysatoren, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Trimethylsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure-.mit den Alkoholen oder den nieder-Alkancarbonsaureestern der Alkohole umsetzen. Es ist aber auch möglich, die Carboxylgruppe des Halbesters in das Säurechlorid oder -anhydrid zu überführen und dann in Gegenwart basischer Katalysatoren mit den Alkoholen umzusetzen.
Oft ist es günstig, zunächst in einem Schritt einen mit einer niederen Fettsäure oder mit einem niederen Alkohol veresterte^ Hydroxy- bzw. Carboxyester herzustellen, dann zum freien Hydroxy- bzw. Carboxyester zu verseifen und erst im letzten Schritt mit der Säure bzw. dem Alkohol gewünschter Kettenlänge —-in 2.-Stufe zu verestern.
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Die Herstellung der 17-Glykolsäureester kann auch auf folgendem Wege erfolgen:
Mit Crotonsäure in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid wird zunächst der 17-Crotonsäureester hergestellt. Nach Schutz gegebenenfalls vorhandener Ketogruppen, zum Beispiel in 3- oder 3*20-Stellung, vorzugsweise durch Ketalisierung, wird mit Kaliumpermanganat in Gegenwart von Ameisensäure hei Temperaturen um den Gefrierpunkt zum 2,3-Dihydroxybuttersäureester oxydiert. Durch oxydative Spaltung mit Perjodat "bei Temperaturen zwischen etwa O und 5O0C wird der 17-Glyoxylsäureester erhalten, der bei der Reduktion in den gewünschten Glykolsäureester übergeht. Die Oxydation mit Permanganat und die oxydative Spaltung mit Perjodat werden in wasserhaltigen inerten Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Aceton, Tetrahydrofuran und Dioxan, durchgeführt« Die Reduktion kann in üblicher Weise mit Alkalimetallboranat oder Lithium-tri-tert.-butoxyalanat erfolgen. Je nach gewünschtem Endprodukt, werden gegebenenfalls vorhandene geschützte Ketogruppen direkt oder nach Veresterung der Hydroxygruppe des Glykolsäureesters freigesetzt.
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Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate, insbesondere Depotpräparate, auf Basis der Steroidester der allgemeinen Formel I.
Die gestagen "bzw. öströgen wirksamen Steroidester sind beispielsweise geeignet für die Fertilitätskontrolle bei Mensch und !Tier oder für die Behandlung klimakterischer Beschwerden bei Frauen. Auch Kombinationen von zum Beispiel gestagenen und betrogenen oder östrogenen und androgenen Steroidestern kommen infrage«
Die wirksame Dosis ist abhängig von dem Zweck der Behandlung, von der Art des Wirkstoffes und der gewünschten Dauer der Wirkung« Die wirksame Dosis von zum Beispiel 17a-lthinyl-18-methyl~17ß-(0~undecanoyl-glykoloyloxy)-4-östren—3-on für die Fertilitätskontrolle bei der Frau beträgt etwa 10-50 mg für 3 Monate. Die verabreichte Menge anderer gestagenwirksamer Steroidester ist gleich derjenigen, die der Verabfolgung von dreimonatlich 10-50 mg 17a~Ithinyl-18-methyl-17ß-(0-undecaDoyl-glykoloyloxy)-4—östren-3-on entspricht.
Die Präparate werden in öliger Lösung oder in wäßriger Kristallsuspension intramuskulär injiziert. Das Injektionsvolumen beträgt etwa 1-4, vorzugsweise 1-2 ml. Zur Herstellung der öligen Lösung werden die Steroidester in einem für die Injektion geeigneten öligen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst, steril filtriert und unter
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aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt.
• Als ölige Lösungsmittel sind zum Beispiel Sesamöl und Rizinusöl geeignet. Den öligen Lösungsmitteln können zur Steigerung der Wirkstofflöslichkeit Lösungsvermittler, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, zugesetzt werden«, lieben den bereits genannten können noch weitere pflanzliche öle wie Leinsamenöl, Baumwollsamenöl, Sonnenblumenöl, Erdnußöl, Olivenöl,Weizenöl u.a. verwendet werden. Geeignet sind auch synthetische öle, wie Polyäthylenglykol, Triglyceride höherer gesättigter Fettsäuren, Monoester höherer Fettsäuren usw. Als Lösungsmittelgemisch "wird ein Gemisch aus Rizinus öl/Ben zylbenzoat im Verhältnis 6:4 bevorzugt.
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Beispiel 1 · 9J$ ·
30,9 S Crotonsäure werden in 800 ml Benzol mit 48,1 ml Trifluoressigsäureanhydrid versetzt und 30 Minuten "bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 50 g 17a-Äthinyl-17ßhydroxy-18-methyl-4-östren-3-on zugegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Äther verdünnt, mit Wasser und Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird zur Enolesterspaltung in 1,3 Liter Methanol aufgenommen, mit 130 ml 8 Yol.%iger Schwefelsäure versetzt und 2 Stunden unter Rückf-luß erhitzt. Nach Eiswasser fällung wird der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid aufgenommen und getrocknet. Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand wird aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisiert und es werden 4-313 S 17a-rl.thinyl-17ß-crotonoyloxy-18-methyl-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 187-1880C erhalten. UV:E211= 18700; ε™= 18100.
45 g 17a-Äthinyl-17ß-crotonoyloxy-18-methyl-4-östren-3-on werden in 4-50 ml Methylenchlorid mit 90 ml o-Ameisensäuretriäthylester, 112 g 2,2-Dimethyl-l,3-propandiol und 450 mg* p-Toluolsulfonsäure versetzt und 60 Minuten bei 50°C Badtemperatur gerührt. Es wird dann mit Äther verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert und es werden 39,5 S 17oc-Äthinyl-17ß-crotonoyloxy-3,3(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-18-methyl-5- und
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5(10)-östren als öl erhalten.
40 g 17a-Äthinyl-17ß-crotonoyloxy-3,3(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-18-methyl-5- und 5(lO)-östren werden in 1,5 1 Aceton gelöst, im Eisbad abgekühlt, 11,2 ml 100%ige Ameisensäure zugesetzt und innerhalb 2 Stunden eine Lösung von 23,7 g Kaliumpermanganat in 395 ail Wasser und 3»3 Liter Aceton zugegeben. Es wird dann 30 Minuten bei O0C nachgerührt, 1 Liter Methylenchlorid zugesetzt und vom ausgeschiedenen Braunstein abfiltriert· Das Filtrat wird im Vakuum weitgehend eingeengt, der Rückstand in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Chromatographie an Silicagel werden neben 12 g unumgesetztem Ausgangsmaterial 30,2 g 17a-lthinyl-17ß(2,3-dihydroxy-butyryloxy)-3,3(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-18-methyl-5- und 5(lO)-östren als öl erhalten.
30 g 17a-Athinyl-17ß(2,3-dihydroxy-butyryloxy)-3,3(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-18-methyl-5- und 5(lO)-östren werden in 1,5 Liter Dioxan mit 89,6 g Katriumper^odat in 450 ml Wasser versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Eindampfen werden 28,5 S rohes 17a-Ithinyl-3i3(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-17ß-glyoxoyloxy-18-methyl-5- und 5(10)-östren erhalten.
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32,5 S rohes 17a~lthinyl-3,3(2,2-dimethyl-trimethylendio:xy)-17ß-glyoxoyloxy-18-methyl-5- und 5(lO)-östren werden in 995 nil Methanol und 14-2,5 Dal Wasser unter Eiskühlung mit 6,5 g Natriumboranat portionsweise versetzt. Es wird dann 10 Hinuten bei Eisbadtemperatur nachgerührt und in Eiswasser eingerührt. Die mit 2 η Schwefelsäure angesäuerte Fällungsphase wird mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand wird an Silicagel chromatographiert,und es werden 30,5 g 17a-lthinyl-3,3(2,2~dimethyl-trimethylendioxy)-17ß-glykoloyloxy-18-methyl-5- und 5(lO)-östren erhalten. Eine aus Diisopropyläther umkristallisierte Probe schmilzt bei 21555-219°C.
200 mg 17a-lthinyl-3,3(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-17ßglykololyloxy-18-methyl-5- und 5(10)-östren werden in 2 ml Pyridin mit 1 ml Propionsäureanhydrid 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert, in Äther aufgenommen, mit Wasser und ITatriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und getrocknet, !fach dem Eindampfen werden 24-0 mg rohes 17a-Äthinyl-5i3(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-18-methyl--17ß(0-propionylglykoloyloxy)-5- und 5(10)-östren erhalten.
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240 mg rones 17a-lthinyl-3,3(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-18-methyl-17ß40-propionyl-glykoloyloxy)-5- und 5(lO)-östren
werden in 6 ml Methanol und 1,2 ml Wasser mit 120 mg Oxalsäure 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Es wird mit Äther
verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatography er t und es werden, aus Diisopropyläther umkristallisiert, 100 mg
17a-Äthinyl-18-methyl-17ß^O-propionyl-glykoloyloxy)-i}— östren 3-on vom Schmelzpunkt 125-1260C erhalten.
= 17500.
Beispiel 2
4,0g 17a-Äthinyl-3,3(2,2-dime thyl-trime thylendi oxy) -17ßglykoloyloxy-18-methyl-5- und 5(10)-östren werden in 12 ml
Pyridin und 8 ml önanthsäureanhydrid 20 Stunden hei Raumtemperatur stehengelassen. Es wird dann mit Wasserdampf destilliert, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und getrocknet. Nach dem Eindampfen wird an Silicagel chromatographiert^ und
es werden 3»8 g 17a-lthinyl-353(2,2-dimethyl-trimethylendiox$- 17ß-(0-:heptanoyl-glykoloyloxy)-18-methyl-5- und 5(lO)-östren erifa.lt en.
3,8 g 17a-Ithinyl-3,3(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-17ß-(0-heptanoyl-glykoloyloxy)-18-methyl-5- und 5(10}-östren
werden in 95 ml Methanol und 19 ml^Wasser mit 1,9 g Oxalsäure
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90 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert, in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Eindampfen wird an Silicagel chromatographiert, und es werden 2,0 g 17a-Äthinyl-17ß-(0-heptanoyl-glykoloyloxy)-18-methyl~^"östren-3-on vom Schmelzpunkt 9O-9l°C erhalten. W: ε240= 17000. ..
Beispiel 3
4,0 g 17a-Äthinyl-3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-17ßglykoloyloxy-lS-methyl-5- und 5(10)-östren werden in 12 ml Pyridin "bei Eisbadtemperatur mit 4- ml Undecansäurechiorid versetzt und 20 Stunden "bei Raumtemperatur stehengelassen.
Nach Aufarbeiten und Reinigen analog Beispiel 2 werden 3,9 g 17a-lthinyl-3,3(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-18-methyl 17ß-(0-undecanoyl-glykoloyloxy)-5- und 5(lO)-östren erhalten.
3,9 g 17a-lthinyl-3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-18-methyl-17ß-(0-undecanoyl-glykoloyloxy)-5- und 5(10)-östren werden in 95 ml Methanol und 19,5 ml Wasser mit 1,95 S Oxalsäure 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach Aufarbeiten und Reinigen analog Beispiel 2 werden 2,0 g 17oc-Äthinyl-18-methyl~17ß-(0-undecanoyl-glykoloyloxy)-4-östren-3-on als öl erhalten.
UV:ε240= 17000.
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Beispiel 4 y$.
1,3 g 17a-lthinyl-3,3-(2,2-dinietliyl-trinietliylerLdioxy)-17ßglykoloyloxy-18-met]ayl-5- und 5(lO)-östren werden in 39 ml Methanol mit 359 ml 8 Vol%iger Schwefelsäure 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, ^ach dem Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert und es werden, aus Diisopropyläther umkristallisiert, 620 mg 17a-lthinyl™ 17ß-glykoloyloxy-18-methyl-4~östren-3~on vom Schmelzpunkt 158,5-159,5°C erhalten.
Beispiel 5
100 mg 17a-Ithinyl-17ß-glykoloyloxy-18-methyl-4-östren-3-on
160 mg/ werden inl.ml Pyridin gelöst und unter Kühlung werden A-Cyclopentylpropionylchlorid zugefügt. Man läßt 24- Stunden "bei Raumtemperatur stehen, rührt in Eiswasser ein? nimmt mit Äther auf, wäscht neutral und chromatographiert nach Trocknen und Ein engen an Silicagel. Man erhält 110 mg 17a-Äthinyl-17ß/O(3-cyclopentylpropionyl)-glykoloyloxy7-18-methyl-4—östren-3-on.
Analog"Beispiel 5 werden hergestellt:
17a-Äthinyl-17ß-(0-tridecanoyl-glykoloyloxy)-4—östren-3-on, 17a-Äthinyl-17ß-(0-hexadecanoyl-glykoloyloxy)-4~östra-3-on und 17a-Äthinyl-17ß-(0-octadecanoyl-glykoloyloxy)-4~östren-3-on.
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B e i s ρ i e 1 6
500 mg 17a-Äthinyl-17ß-liydxoxy-18-ineth7l-^-östrerL-3-on werden in 5 nil Collidin (frisch destilliert) gelöst und unter Eiskühlung werden 180 mg 4-Dimethyl~pyridin und 1^25 g 2—ITonanoyloxy-propionylchlorid zugegeben. Man erhitzt unter Stickstoff 24 Stunden auf 110 C. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther aufgenommen und mit wäßriger Oxalsäurelösung und Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen des Äthers und Einengen im Vakuum wird an Silicagel chromatographiert; man erhält 17a-Äthinyl-17ß-(2-nonanoyloxy-propionyloxy)-18-methyl-4~östren-3-on.
Beispiel 7
a) 1 g 3-Acetoxy-propionsäure werden in 21 ml Benzol mit 1,05 ml Trifluoressigsäureanhydrid 1 Stunde "bei Saumtemperatur gerührt. Unter Kühlung und Up-Begasung werden 0,99 g 17a-Äthinyl-17'ß-hydroxy-18-methyl-zl—östren-3-on zugegeben, und es wird 24 Stunden gerührt.
Die Reaktionslösung wird mit Methanol/Wasser zersetzt und mit Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung und nochmals Wasser neutral gewaschen. Die. benzolische Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird an Silicagel chromatographiert, und es werden 650 mg 17ß-(3--A-cetoxy-propionyloxy)-17a-äthinyl-18-methyl-4-östren-3-on erhalten.
UV: ε2Ζι_0= I72OO.
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"b) 25O mg 17ß-(3-Acetoxy-propionyloxj)-l?a-Ätliin7l-18-met3iyl-
4-östren-3-on werden in 2 ml Methylenchlorid und 2 ml Methanol gelost und unter Stickstoff wird "bei 5°C äthanolische KOH-Lösung zugesetzt. Nach 2 Stunden wird mit Eisessig neutralisiert und in Eiswasser eingerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und getrocknet. Nach Chromatographie an Silicagel und Umkristallisieren aus Diisopropyläther erhält man 200 mg 17«-l.thinyl-17ß-(3~hLydro3cypropionyloxy)-18-methyl-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 159-160 C. )= 16400.
Beispiel 8
a) 1 g Malonsäuremonoäthylester werden in 20 ml trockenem Benzol mit 1 ml Trifluoressigsäureanhydrid 1 Stunde "bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Dann werden 0,93 S 17a -lthinyl-17 ß-hydr oxy-18-me thyl-4~ö s tr en-3-on züge fügt und 36 Stunden hei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Zugabe von Methanol und Äther wird neutral gewaschen und eingeengt. Nach Chromatographie an Silicagel erhält man 550 mg 17a-Äthinyl-17ß-(äthoxy-malonyloxy)-18-methyl-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 75-95°C (die spontan kristallisierende Substanz ist mit Hexan verrieten und am Hochvakuum getrocknet) UV:ε240= Ι73ΟΟ.
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b) 100 mg 17a-lthinyl-17ß-(äthoxy-malonyloxy)-18-methyl-4-
und 5 ml Benzol östren-3-on werden in 1 g Dodecylalkohol /bei 4-0uC gelöst,
und unter Stickstoff werden 5 mg K-tert.-butylat zugefügt. Nach 1 Stunde zieht man im Hochvakuum überschüssigen Alkohol ab, neutralisiert den Rückstand mit Essigsäure und chromatographiert an Silicagel. Man erhält 120 mg 17a-lthinyl-17ß-(dodecyloxy-malonyloxy)-18-methyl-4--östren-3-on. = 16100.
Beispiel 9
1 g 17a-lthinyl-17ß-hydroxy-4-östren-3-on wird in 10 ml Collidin gelöst, die Lösung auf 0 C abgekühlt, und unter Stickstoffbegasung werden 1,3 ml IthoxyoxalylChlorid zugefügt. Man läßt 1 Stunde "bei Raumtemperatur stehen und rührt in wäßrige Qxalsäurelösung ein, saugt das ausgefallene Produkt ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Nach Chromatographie an Silicagel erhält man 770 mg 17a-lthinyl-17ß-(äthoxy-oxalyloxy)-4--östren-3-on vom Schmelzpunkt 89-900C.
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Beispiel 10
100 mg 17a-A^hinyl-17ß-(äthoxy-oxalyloxy)-4--östren-3-on werden in 10 ml Benzol gelöst und 500 mg Hexadecanol zugefügt. Bei Raumtemperatur werden 5 mg K-tert.-butylat zugesetzt und das Gemisch gerührt. Das Benzol wird nach Zugabe von Essigsäure abgezogen und der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Man erhält 120 mg 17a-Äthinyl-17ß-(hexadecyloxy-oxalyl oxy) -4-östren-3-on.
Beispiel 11
50 mg 17ce-Äthinyl-17ß-glykoloyloxy-4-östren-3-on werden in 0,5 ml trockenem Pyridin gelöst und 0,11 g 3,6,9-IrioxaisododecanoylChlorid unter Eiskühlung hinzugefügt. Man läßt 24- Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur stehen, nimmt in Äther auf, wäscht mit wäßriger Oxalsäurelösung, trocknet die Xtherphase und engt ein. Nach Chromatographie an "Silicagel
0-3 erhält man 64 mg 17a-lthinyl-17ß-(jlO-methyl-3,6,9-trioxaundecanoyl-glykoloyloxy)-4-östren-3-on.
Beispiel 12
1 g 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-4~östren-3-on werden in 10 ml Collidin (frisch destilliert) gelöst und 250 mg 4—Dimethylamino-pyridin zugefügt. Fach Abkühlen auf f5°C werden 0,65 ml Acetoxyglykoloylchlorid zugetropft und unter Stickstoffbegasung wird langsam auf 100°C erhitzt. Nach 1 Stunde wird abgekühlt
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und es werden erneut 0,65 ml Acetoxyglykoloylchlorid zugegeben. Es wird nun 3 Stunden auf 1000G erhitzt. Nach Abkühlen wird mit Äther aufgenommen, mit Oxalsäurelösung und dann mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Kan erhält nach Chromatographie an Silicagel 800 mg 17ß-(0-Acetyl-glykoloyloxy)-17a-äthinyl-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 179-1800C (aus Diisopropyläther).
Beispiel 13
500 mg 17ß-(0-Acetyl-glykoloyloxy)-17cc-äthinyl-4-östren-3-on werden in Methylenchlorid/Methanol (1:1) gelöst, auf 5 C abgekühlt und unter Stickstoff mit äthanolischer KOH versetzt. Nach 15 Minuten wird mit Essigsäure neutralisiert, in Eiswasser eingerührt und das ausgefallene Produkt abgesaugt. Nach Chromatographie an Silicagel erhält man 420 mg 17a-Äthinyl-17ß-glyl£oloyloxy-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 207-2100C. = I7OOO.
Beispiel 14
100 mg 17a-Äthinyl-17ß-glykoloyloxy-4-östren-3-on werden in 1 ml trockenem Pyridin gelöst und unter Eiskühlung und Stickstoff werden 350 mg 0-φ—octyloxy-benzoyl)-glykoloylchlorid zugefügt. Man läßt 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen, nimmt mit Äther auf, wäscht mit Oxalsäurelösung und Wasser und trocknet die ätherische Phase. Nach Einengen im Vakuum und Chromatographie
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des Rückstandes an Silicagel erhält man 120 mg 17a-Äthinyl-17ß-/Ö-(4-octyloxy-benzoyl)-glykoloyloxy7-4-östre:a3-on.
Beispiel
100 mg 17a-lthinyl-17ß-glykoloyloxy-^~östren-3-on werden in 1 ml trockenem Pyridin gelöst und unter Eiskühlung und Stickstoff werden 0,5 ml CK4-0etyloxycarbonyl-cyclohexylcarbonyl)-glykoloylchlorid zugefügt. Man läßt 24 Stunden "bei Raumtemperatur stehen, ■verdünnt mit Äther, wäscht mit wäßriger Oxalsäurelösung und dann mit Wasser neutral. Nach Trocknen des Äthers und Einengen im Vakuum wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Man erhält 135 mg 17a-Äthinyl-17ß-(C)2FOctyloxycarbonyl-cyclohexylcarbonyl/-glykoloyloxy) -^-ö
Beispiel 16
Zu 10 ml Dimethylsülfoxid werden 1,48 ml Diglykolsäuremonomethylester gegeben und unter Kühlung tropfenweise 1,5 ml Trifluoressigsäureanhydrid zugefügt. Nach 1 Stunde gibt man 1 g
hin- j 17a-lthinyl-17ß-hydroxy-4-östren-3-on/^u7 Man läßt 24 Stunden unter Stickstoff "bei Raumtemperatur stehen, gießt in Eiswasser ein und extrahiert mit Äther. Nach Trocknen und Einengen chromatographiert man an Silicagel und erhält 430 mg 17oc-Äthinyl-17ß-(0-methoxycarbonylmethyl-glykoloyloxy)-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 125-132°C (aus Diisopropyläther). UY:E240= 17200.
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Beispiel 17 * W"
100 mg 17a-Äth.inyl-17ß-(0-metliox7car'bon7lmetliyl-glykoloylox7)-4-östren-3-on werden in 1 ml Dekanol gelöst, 5 mg Kalium-tert·- butylat zugefügt und 1 Stunde "bei Raumtemperatur stehengelassen. Man gibt Essigsäure hinzu, zieht im Hochvakuum den Alkohol a"b und chromatographiert den Rückstand an Silicagel. Han erhält 115 mg 17ß-Äthinyl-17ß^O»decylo:xycarbonylmethyl--glykoloylo:scy)-4-östren-3-on.
Beispiel 18
500 mg 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-4-östren-3-on werden in 5 ml frisch destilliertem Collidin gelöst und unter Eiskühlung und Stickstoff werden 180 mg 4—Dimethylaminopyridin und 2,1 g 4—Undecanoyloxycyclohexancarbonylchlorid zugegeben. Man erhitzt 3 Stunden auf 100 C, gibt nach Abkühlen und Zugabe von 2 ml Collidin erneut 0,75 ml Säurechlorid zu und erhitzt weitere 6 Stunden auf 100°C. Nach Aufarbeiten mit Äther und wäßriger Oxalsäurelösung, Trocknen, und Einengen verbleiben 600 mg Rohsubstanz. Fach Chromatographie an Silicagel erhält man 330 mg 17a-Ä'thinyl-17ß-(4-undecanoyloxy-cyclohexylcarbonyloxy)-4—östren-3-on.
Beispiel 19
a) 200 mg 17a-Äthinyl-17ß-hydro:xy-4--östren werden in 2 ml frisch destilliertem Collidin gelöst und unter Eiskühlung und Stickstoffbegasung werden 400 mg Acetoxyglykoloylchlorid zugegeben.
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Man erhitzt 3 Stunden auf 600C, gibt nach Abkühlen 200 mg 4-Dimethylamino-pyridin und erneut 400 mg Säurechlorid zu. Das Reaktionsgemisch wird weiter 10 Stunden "bei 60 C gehalten. Nach Abkühlen wird mit Äther verdünnt, mit wäßriger Oxalsäurelösung und Wasser gewaschen und der Äther getrocknet. Nach Chromatographie an Silicagel erhält man 170 mg 17ß-(0-Acetylglykoloyloxy)-17a-äthinyl-4-östren.
"b) 50 mg 17ß-(0-Acetyl-glykoloyloxy)-17a-äthinyl-4-östren werden in 1 ml Methylenchlorid und 0,5 ml Methanol gelöst auf 5°C abgekühlt, mit Stickstoff "begast und 0,5 ml einer 3%igen äthanolischen Kalilauge zugefügt. Nach 15 Minuten neutralisiert man mit Essigsäure, nimmt mit Äther auf und wäscht neutral. Nach der Chromatographie an Silicagel erhält man 35 mg 17a-Äthinyl-17ß-glykoloyloxy-4-östren.
Beispiel 20
mg 17a-Äthinyl-17ß-glykoloyloxy-4-östren werden in 0,2 ml trockenem Pyridin gelöst und unter Kühlung 100 mg Stearoylchlorid zugegeben. Man läßt 24 Stunden stehen; es wird dann mit Wasserdampf destilliert und der Rückstand in Äther aufgenommen, er wird auf analytischen Dünnschichtplatten getrennt, das gewünschte,schnell laufende Produkt durch Ansprühen mit Primulin sichtbar gemacht und eluiert. Man erhält I7 mg 17α-
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Ä^hinyl-17ß-(0-stearoyl-glykoloyloxy)-4--östren.
Beispiel 21 500 mg 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-5(10)-östren-3-on werden in 10 ml frisch destilliertem Collidin gelöst und 250 mg 4— Dimethylpyridin zugesetzt. Nach Abkühlen auf 5°C werden 4 g O-Undecanoylglykoloylchlorid zugegeben und 1 Stunde» auf 1000G erhitzt. Man kühlt ab, gibt Äther und eisgekühlte wäßrige Oxalsäurelösung hinzu, wäscht mit Wasser neutral, trocknet die Ätherphase und chromatographiert an mit Methanol gewaschenem, neutral em Silicagel, mit chlor- und chloridfreiem Methylenchlorid. Man erhält ein Gemisch von 370 mg 17a-Äthinyl-17ß-(0-undecanoyl-glykoloyloxy)-5(lO)-östren-3-on und 17a-Äthinyl-17ß-(0-undecanoyl-glykoloyloxy)-4-östren-3-on.
Beispiel 22
500 mg 17a-lthinyl-3-niethoxy-l,3,5-östratrien-17ß-ol werden analog Beispiel 12 mit Acetoxyglykoloylchlorid umgesetzt.
Man erhält 37O mg 17ß-(0-Acetyl-glykoloyloxy)-17a-äthinyl-3-methoxy-l,3>5-östratrien vom Schmelzpunkt 118-1200C (aus Äthanol).
Beispiel 23 150 mg 17ß-(0-Acetyl-glykoloyloxy)-17a-äthinyl-3-methoxy-l,3,5-östratrien werden analog Beispiel I3 mit äthanolischer KOH umgesetzt. Man erhält 110 mg 17cc-Äthinyl-17ß-glykoloyloxy-3-methoxy-
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I,3i5-östratrien vom Schmelzpunkt 133-135°C (aus Diisopropyläther).
Beispiel 24
50 mg 17a-Äthinyl-17ß-glykoloyloxy-3-methoxy-l,3,5-östratrien werden in 1 ml trockenem Pyridin gelöst und 120 mg Isovalerylchlorid zugefügt. Man läßt 24 Stunden stehen, nimmt mit wäßriger Oxalsäurelösung und Äther auf, wäscht mit Wasser neutral, trocknet die Ätherphase und engt ein. Nach Chromatographie auf analytischen Dünnschichtplatten erhält man 55 mg 17a-Äthinyl-17ß-(0-isovaleryl-glykoloyloxy)-3-methoxy-l ,3,5-östratrien.
Beispiel 25
5OO mg 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-l,3,5(lO)-östratrien-3-ol werden in 5 ml trockenem Collidin gelöst, 180 mg 4-Dimethylaminopyridin umgesetzt und unter Eiskühlung und Stickstoff 2,2 g O-Undecanoyl-glykoloylChlorid zugefügt. Man erhitzt 3 Stunden auf 70°G, rührt in wäßrige Oxalsäurelösung ein, nimmt mit Äther auf und schüttelt 30 Minuten mit überschüssiger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung bei 10°C. Nach Waschen, Trocknen und Einengen der Ätherphase wird an Silicagel chromatography er t. Man erhält 420 mg 17a-Äthinyl-17ß-(0-undecanoyl-glykoloyloxy)-l»3?5(10)-östratrien-3-ol.
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Beispiel 26 tfU
200 mg 17a-Äthinyl-3-cyclopentyloxy-17ß-tLydroxy-l,5,5(lO)-östratrien werden in 2 ml trockenem Collidin gelöst, unter Eiskühlung und Stickstoff werden 100 mg 4-Dimethylamino-pyridin und 650 mg O-Undecanoyl-glykoloylchlorid zugefügt und 3 Stunden auf 700C erhitzt. Nach Abkühlen werden 122 mg 4-Dimethylaminopyridin zugefügt, 1 ml Collidin und>650 mg Säurechlorid nachgegeben. Man.erhitzt erneut 12 Stunden auf 800C. Nach Abkühlen nimmt man in Äther auf, wäscht mit wäßriger Oxalsäurelösung und mit Wasser .neutral. Nach Trocknen und Einengen wird der ölige Rückstand an Silicagel chromatographiert. Man erhält 95 nfg 17a-Äthinyl-3-cyclopentyloxy-17ß-(0-undecanoyl-glykoloyloxy)-l,3,5(10)-östratrien als farbloses öl.
Beispiel 27 %
250 mg 17a-lthinyl-17ß-hydroxy-3-(propan-2-sulfonyloxy)-l,3,5(10)~ östratrien werden in 2,5 ml trockenem Collidin gelöst und unter Eiskühlung und Stickstoff werden 125 ^g 4-Dimethylamino-pyridin und 900 nig Q-Valeryl-glykoloylchlorid zugefügt. Man erhitzt 6 Stunden auf 900C und nimmt nach Abkühlen mit Äther auf. Nach Waschen und .Trocknen der Ätherphase engt man ein und chromatographiert den öligen Rückstand an Silicagel. Man erhält I90 mg 17a-Äthinyl-3-(isopropylsulfonyloxy)-17ß-(0-valeryl-glykoloyloxy)-l,3»5(10)-östratrien.
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Beispiel 28 * *fj>w*
100 mg 17a-ÄtMnyl-17ß-glykoloylo:xy-4-östren-3-orL werden in 1 ml eines Gemisches aus Benzol und Triäthylamin gelöst. Unter Rühren werden zu dieser Lösung "bei Raumtemperatur 0,15 Eil Isopropyl-sulfonylchlorid hinzugegeben. Das Reactionsgemisch läßt man 16 Stunden stehen, gießt auf Eis und nimmt nach Zersetzung des überschüssigen Säurechlorids in Ither auf. Man wäscht neutral, engt im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Benzol auf und filtriert über Silicagel. Man erhält 120 mg 17a-lthinyl-17ß-(0-isopropylsulfonyl-glykoloyloxy)-4-östren-3-on.
Beispiel 29
500 .mg 17ct-Äthinyl-17ß-hydroxy-4—androsten—-3-on werden in 5 nil Collidin gelöst und analog Beispiel 26 mit O-Undecanoyl-glykoloylchlorid umgesetzt. Man erhält 370 mg 17a-lthinyl-17ß-(O-undecanoyl-glykoloyloxy)-4-androsten-3-on.
Beispiel 30
250 mg 3ß-Acetoxy-17a-äthinyl-17ß-hydxoxy-4--östren werden in 2,5 nil trockenem Collidin gelöst und analog Beispiel 26 mit 0-Undecanoyl-glykoloylchlorid umgesetzt. Man erhält 160 mg 3ß-Acetoxy-17a-äthinyl-17ß-(0-undecanoyl-glykoloyloxy)-4-östren.
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Beispiel 31 · Y(J.
500 mg 17ß-(0-Acetyl-glykoloyloxy)-17a-äthinyl-4-östrerL-3-on werden in 15 ml Dioxan gelöst; es werden 1 ml o-Ameisensäureäthylester und 1,2 g p-Toluolsulfonsäure zugefügt und 6 Stunden "bei Raumtemperatur gerülirt. Nun werden 0,5 ml Pyridin zugefügt, das Produkt wird in Eiswasser gefällt und abgesaugt. Das Rohprodukt wird in Benzol gelöst und über wenig Silicagel filtriert. Der erhaltene Dienoläther (3-lthoxy-3,5-dien) wird zu einer siedenden Lösung von 50 ml Benzol, 0,5 ml Cyclopentanol und 10 mg p-Toluolsulf onsäure gegeben. Innerhalb 30 Minuten werden 5 ml Lösung abdestilliert und in die heiße Lösung 0,15 ml Pyridin gegeben. Nach Abkühlen wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit wenig Methanol versetzt und im Vakuum eingeengt. Man erhält 125 mg 17ß-(0-Acetylglykoloyloxy)-17a-äthinyl-3-cyclopentyloxy-3,5-östradien vom Schmelzpunkt 143-'l56°C.
Beispiel 32
500 mg 17a-Äthinyl-18-äthyl-4-östren-3-on werden unter Stickstoff zu einer Lösung von 1 g 3-Methoxyundecandioyloxy-propionsäure und 3IO mg Trifluoressigsäureanhydrid in 10 ml Benzol gegeben. Fach 24 Stunden Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung mit 1 ml Methanol versetzt und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Silicagel erhält man 280 mg 17a-lthinyl-
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18-äthyl-17ß-/3-(niethoxyundecandioyloxy)-prop'ionyloxyJ7-4-östren-3-on.
Beispiel 33
500 mg 17a-lthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-15a, 16α-methylen-4-östren-3-on werden mit Crotonsäure analog Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält 260 mg 17ß-(0-Propionyl-glykoloyloxy) -17a-äthinyl-18-me thyl-15oc, 16a-methylen-4- ös tr en-3-on.
Beispiel 54
5OO mg 17a-lthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-15ß,16ß-methylen-4-östren-3-on werden mit Crotonsäure wie in Beispiel 1 beschrieben umgesetzt. Man erhält 370 mg 17ß- (0-Propionyl-glykoloyloxy)-17a-äthinyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-4-östren-3-on.
Beispiel 35
In 20 ml Benzol werden 725 g 4-Acetoxy-buttersäure gelöst y und es werden 5 ml Benzol abdestilliert· Nach Zugabe von 1,1 g Trifluoressigsäureanhydrid wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Unter Stickstoff wird dann 1 g 4,6-Dichlor-17-hydroxyla,2a-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion zugegeben und 36 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Methanol zersetzt und im Vakuum eingeengt. Hep Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Man erhält 470 mg 17-(4-Acetoxy-butyryloxy)-4,6-dichlor-la,2a-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion.
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Yf-
Beispiel 36
250 mg 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-4,9(lO),ll(l2)-östratrien-3-on werden analog Beispiel 7 niit 3-Acetoxy-propionsäure umgesetzt. Man erhält 110 mg 17ß-(3-Acetoxy-propionyloxy)-17a-äthinyl-4,9(10),ll(l2)-östratrien-3-on.
Beispiel 37
.250 mg 17a-lthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,9(lO),ll(l2)-östratrien-3-on werden analog Beispiel 9 niit Äthoxyoxalylchlorid umgesetzt. Man erhält I90 mg 17a-lthinyl-17ß-(äthoxy~oxalyloxy)-18-methyl-3','9(lO),ll(l2)-östratrien-3-on.
Beispiel 38
1,6 g Malonsäure-mono-äthylester werden in 10 ml Benzol gelöst und unter Stickstoff wird etwas Benzol abdestilliert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 1,27 g Trifluoressigsäureanhydrid zugefügt, und es wird 30 Minuten "bei Raumtemperatur weitergerührt. Unter Eiskühlung wird dann 1 g 17-Hydroxy—4-pregnen-3,2O-dion zugefügt. Nach Rühren über Nacht wird die Reaktionslösung mit Methanol versetzt und im Vakuum eingeengt, in Eiswasser eingerührt und mit Methylenchlorid aufgenommen, die Methylenchloridphase gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Man erhält I30 mg 17-(Äthoxy-malonyloxy)-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 119-1210C (aus Diisopropyläther). UV:eOZQ= I83OO.
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Beispiel 39
Analog Beispiel 38 wird 1 g 17-Hydroxy-19-nor-^-pregnen-3,20~ dion mit Malonsäure-monoäthylester umgesetzt. · Nach. Aufarbeiten erhält man 270 mg 17-(A"thoxy-malonyloxy)-l9-nor-4-pregnen-3>20-dion vom Schmelzpunkt 121-122°C (aus Äthanol). = 17500.
Beispiel 40
Zu einer Lösung von 500 mg 17-Hydroxy-6a-methyl-4-pregnen-3,20-dion in 5 nil trockenem Methylenchlorid wird eine frisch "bereitete Lösung von 436 mg Acetoxy-glykolsäureanhydrid in trockenem Ither unter Stickstoff gegeben. Mach Zusatz von 5 μΐ 60%iger Perchlorsäure läßt man 24 Stunden stehen, zersetzt die Reaktionslösung mit Methanol und engt "bei Raumtemperatur im Vakuum ein, um eine Spaltung der. im Gemisch enthaltenen, nicht, gewünschten 3-Enol-Ver"bindung zu vermeiden. Der Rückstand wird an Silicagel chromato graphiert. Man erhält 17-(0-Acetyl-glykoloyloxy)-6a-methyl-4-pregnen-3»20-dion·
Beispiel 41
Zu 20 ml Benzol werden 530 mg 3-Acetoxy-pröpionsäure gegeben, und es werden 5 bü. Benzol abdestilliert. Nun werden 770 mg Trifluoressigsäureanhydrid zugefügt und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Unter Stickstoffbegasung gibt man 1 g 6-Chlor-17-hydroxy-lα,2α-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion hinzu. Man läßt 36 Stunden bei Räumtemperäur stehen, zersetzt mit Methanol, wäscht mit Natriumhydrogencarbonatlösung und engt
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2bS8Q76
im Vakuum ein. Der Rückstand wird in 5 nil Methylenchlorid und 5 nil Methanol gelöst, mit äthanolischer Kalilauge versetzt und unter Stickstoff 3 Stunden "bei +50C stehengelassen. Bach Ansäuern mit Essigsäure wirdlther zugesetzt und neutral gewaschen. Nach Trocknen und Einengen wird der Rückstand an SiIicagel chromatographiert. Man erhält 430 mg 17~(3-Acetoxy-propionyloxy)-6-chlor-la i2a-methylen-z}-,6-pregnadien-3>20-dion vom Schmelzpunkt 196-1980C (aus Essigester).
UV:E283= 16900.
Beispiel 42
In 20 ml Benzol werden 375 ^g Thiodiglykolsäure suspendiert und 500 mg Trifluoressigsäureanhydrid zugesetzt. Nach 1 Stunde Rühren werden 400 mg 4,6-Dichlor-17-hydroxy-4,6-pregnadien-3 ,20-dion zugegeben und 24 Stunden "bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird in Eiswasser eingerührt, mit Natronlauge auf pH 8 eingestellt und mit Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wird dann mit 2n Schwefelsäure angesäuert, das ausgefallene Produkt mit Methanol in Lösung gebracht und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird im Vakuum das Methanol abgezogen und das ausgefallene Produkt abgesaugt. Es wird so lange mit Wässer gewaschen, bis die Thiodiglykolsäure entfernt ist. Man trocknet im Vakuum und erhält 260 mg 17~(Carboxymethylthioacetoxy)-4,6-di chi or—4,6-pregnadien-3»20-dion.
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-W-
Beispi. el 43
5OO mg ^a-Äthinyl-^ß-hydroxy^-östren^-on werden in 5 trockenem Collidin gelöst und unter Eiskühlung und Np-Begasung werden 800 mg a-Acetoxy-isobutyrylchlorid zugesetzt. Man erhitzt 3 Stunden auf 7O0C, kühlt at>, gibt 2 ml Collidin nach, setzt 180 mg 4-Dimethylamino-pyridin zu und erneut 0,8 g Säurechlorid. Nach weiterem Erhitzen auf 70 C während 16 Stunden, kühlt man a"b und arbeitet analog Beispiel 12 auf. Man erhält 270 mg 17ß-(0-Acetyl-dimethylglykoloyloxy)-17a-äthinyl-4-östren-3-on.
Beispiel
50 mg 17-(Car'boxymethylthio-acetoxy)-4,6-dichlor-4,6-pregnadien-3,20-dion werden in 5 ml Ither/Tetrahydrofuran-Gemisch gelöst und eine ätherische Diazomethanlösung zugegeben. Man läßt .1 Stunde stehen, engt ein und chromatographiert an Silicagel. Man erhält 51 mg 4,6-Dichlor-17-(methoxycarl>onylmethylthio-acetoxy)-4,6-pregnadien-5,20-dion.
Beispiel
5OO mg G-Chlor-^-hydroxy-la^a-methylen^iG-pregnadien-^,20-dion werden analog Beispiel 9 mit Ithoxyoxalylchlorid umgesetzt. Man erhält 420 mg 17-(Äthoxyoxalyloxy)-6-chlor-la,2amethylen-4,6-pregnadien-3»20-dion vom Schmelzpunkt 193°C (aus Diisopropyläther).
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Beispiel 46 * Λ.
Ölige Lösung zur intramuskulären Injektion mit langanhaltender Wirkung
Die In j ekt ions lösung wird nach UTdIx chen Methoden unter sterilen Bedingungen aus den folgenden Bestandteilen zusammengesetzt:
2000 mg 17a-Äthinyl-18-methyl~17ß-(0-undecanoyl-glykoloyloxy)-4—östren-3-on werden in einer Mischung von Rizinusöl/Benzylbenzoat (6:4-) ad 100 ml gelöst. Die Lösung wird zu jeweils 1 ml in Ampullen gefüllt, von denen jede 20 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel 47
Kristallsuspensian zur intramuskulären Injektion mit langanhaltender Wirkung
Die Suspension wird nach bekannten Verfahren hergestellt und sterilisiert.
2000 mg 17a-lthinyl-17ß-(0-heptanoyl-glykoloyloxy)-18-methyl-4-östren-3-on einer Korngröße von <20 μΐη werden in einer
Cr)
physiologischen Kochsalzlösung, die 85 mg Myrj 53 enthält, ad 100 ml suspendiert. Die Suspension wird zu jeweils 1 ml in Ampullen gefüllt und sterilisiert. Jede Ampulle enthält 20 mg Wirkstoff.
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Vorstand: Dr. Christian Bruhrv ■ Hans-Jürgen Hamann · Dr. Hefnz Hannse Postanschrift: SCHERINQ AG · D-I Berlin 65 · Postfach 65 0311
Karl Otto Miftelstenscheid· Dr. Horst Witzel Poslscheck-Konfo: Berlin-West M 75-101. Bankleitzahl 10010010
Steirv.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzbank AG, Berlin. Konto-Nr. 108700600, BankleitzaW 10040000
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Dlsconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschaff — Frankfurter Bank — Berlin
Handelsregister: AG Gharlottenburg 93 HRB 283 U. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-352, Bankleitzahl 100202 00
Hl ED IV 170M

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    worin die Hinge A, B, O und D in beliebiger (üblicher) Weise substituiert sein können,
    Alkinyl in 17a-Stellungoder Acetyl in 17ß-Stellung,
    X-OH, Y-CO-OH, X-O-GO-Y-OO-OH,
    X-O-CO-R, Y-CO-OR, X-O-CO-Y-CO-OR oder X-O-SO2-R mit X in der Bedeutung einer geraden oder verzweigten
    gegebenenfalls durch O-.oder S-Atome unterbrochenen Alkylengruppe von 1-6 Kohlenstoffatomen,
    wo"bei die verzweigten Gruppen ebenso wie die Endgruppen durch -OH, -0-C04R oder -0-SO2-R substituiert sein können und Y in der Bedeutung einer direkten
    709826/1013 ORIGINAL INSPECTED
    forstend: Dr. Christian Brunn · Hane-JOrgen Hamann · Dr. Heinz HMtM
    CmI Otto MitteWeneebeld · Dr. Höret WflSl
    tteHv.: Dr. Herbert Asmis
    torsitzender de» AuMehtarais: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen
    Ute der Oeseltacnafb BerBn und Beröcamen
    tandelsregMer. AQ Charlottenbore W HfB 383 u. AQ Kamen Hf« 0061
    PMtanachrltt: BCHERINQ AQ · D-I Berlin W · Poetfash as 0311
    Postscheck-Konto: »erlln-Wut 1175-101, BanWetaahl 100 IOD 10
    Berliner Commerzbank AQ. Berlin. Konto-Nr. 10170010». BahkleftxeM 10040000
    Berliner Dleoonte-BankAQ. Berlin, Konto-Nr. 341/KOMiankleittahl 10070000
    Berliner Handele-Oeaelltehan - Frankfurter Bank -. Berlin.
    Konto-Nr. 14-M3, Bankleltxahl 100 202 00
    H» 10 rv wo*
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    Bindung, einer geraden oder verzweigten gegebenenfalls durch ein O- oder S-Atom unterbrochenen Kohlenstoffkette von 1-3 Atomen, wenn Y über -O-CO- am Steroidrest, oder von 1-16 Atomen, wenn Y über -0-CO- an X gebunden ist, oder einer- gegebenenfalls durch
    niederes Alkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen substituierten 1,4-Phenylen-, !,^--Cyclohexyliden- oder l^-Cyclopentylidengruppe oder analog 1,2- bzw. 1,3-d.isubstituierten Gruppen und R ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 22 Kohlenstoffatomen bedeuten.
    2.) Depot-Steroidester nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel II
    Il
    o-c-z
    (H)
    worin R-,, und Z die in Formel I angegebene Bedeutung haben und die gestrichelten Linien fakultative zweite Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen bedeuten,
    A. die Gruppierung
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    oder
    ein Wasserst off atom oder eine Methyl gruppe,
    IU ein Wasserstoff atom, eine niedere Acyl-, Alkylsulf onyl-,
    Alkyl- oder Cycloalkylgruppe, W = H2, O oder H, OR,, eine Doppelbindung in 4,5-, 5*6- oder 5>1O-Stellung und
    und R16 ^edes für sich ein Wasserst off atom oder "beide gemeinsam eine Methylengruppe in α- oder ß-Stellung oder eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen C-,,- und CLg "bedeuten.
    3») Depot-Steröidester nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel III
    CH,
    C=O
    131,. O-C-Z
    Il
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    (in) ,
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    R-, und
    worin L«, R-,^ und Z die in Formel I angegebene Bedeutung haben,
    R2 jedes für sich ein Wasserstoffatom oder beide gemeinsam eine Methylengruppe oder eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen C1 und C0, ein Wasserstoff- oder ein Chloratom, ein Wasserstoff-, ein Chloratom oder eine Methylgruppe und
    ' · eine Einfach- oder Doppelbindung zwischen den
    Kohlenstoffatomen
    und C1-, bedeuten.
    4.) Verfahren zur Herstellung der Depot-Steroidester der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechende Steroidalkohole der allgemeinen Formel IV
    (IV)
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    worin die Ringe A, B, C und D in üblicher Weise substituiert sein können und B1O' %* uJid- B39 die in Formel I angegebene
    Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise verestert«
    5.) Verfahren zur Herstellung von meinen Formel Ia
    •Steroidestern der allge-
    0-C-CH2OH
    Cl a),
    worin die Ringe A, B, C und D in beliebiger (üblicher) Weise
    substituiert sein können, R-.Q Wasserstoff oder Methyl,
    niederes Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen und
    Alkinyl in 17a-Stellung oder Acetyl in 17ß-Stellung
    bedeuten,
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    2 b 5 8 O 7 - »f-
    dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechende Steroid— alkohole der allgemeinen Formel IV mit Crotonsäure in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid zum 17-Crotonsäureester umsetzt, nach Schutz gegebenenfalls vorhandener Ketogruppen, vorzugsweise durch KetaÜsierung, mit Kaliumpermanganat in Gegenwart von Ameisensäure "bei Temperaturen um den Gefrierpunkt zum 2,3-Dihydroxy-buttersäureester oxydiert, mit Perjodat oxydativ spaltet zum 17-Glyoxyl-
    den 17-Glyoxylsäureester säureesteriinüblicher Weise mit Alkalimetallboranat oder Lithium-tri-tert.-"butoxyalanat zum 17-Glykolsäureester reduziert und gegebenenfalls vorhandene geschützte Ketogruppen wieder freisetzt.
    6.) 17a-Äthinyl-17ß-crotonoyloxy-18-methyl-4-östren-3-on.
    7.) 17a-Äthinyl-3,3(2,2-trimethylendioxy) -17ß-glykoloyloxy-18-methyl-5- und 5(10)-östren.
    8.) 17a-lthinyl-18-methyl-17ß-(0-propionyl-glykoloyloxy)-4-östren-3-on.
    9.) 17a-Ithinyl-17ß-(0-heptanoyl-glykoloyloxy)-18-methyl-4-östren-3-on.
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    •V
    10.) 17a-lthinyl-18-metliyl-17ß-(0-undecaiioyl-glykoloyloxy)-4-ös tr en-3-on.
    11.) 17a-ltMnyl-17ß-glykoloyloxy~18-niethyl-'il-östren-3-on.
    12.) 17tt-!thinyl-17ß-./O-( 3-cyclopentylpropionyl) -glykol oyloxy_7-18-methyl-4-östren-3-on.
    13 ·) 17&-Äthinyl-17ß- (2-nonanoyloxy-propionyloxy) -18-meth.yl-4-östren-3-on.
    14.) 17ß~(3-Acetoxy-propIonyloxy)-17a-äthinyl-18-methyl—4—östren-3-on.
    15.) 17a-^tliinyl-17ß-(3-nydroxy-propionyloxy)-18-nietliyl-A-östren-3-on.
    16.) 17a-Äthinyl-17ß-(äthoxy~malonyloxy)-18-methyl-A—Östren-3-on.
    17.) 17a-Ithinyl-17ß-(dodecyloxy-malonyloxy)-18-methyl-4-östren-3-on.
    18.) 17a-Äthinyl-17ß-(ätlioxy-oxalyloxy)-A~östren-3-on.
    19.) 17a--^tliinyl-17ß-(nexadecyloxy-oxalyloxy)-4-östren-3-on.
    20.) 17a-Ätninyl-17ß-(0-10-metliyl-3,6,9-trioxaundecanoyl-
    glykoloyloxy)-4-östren-3-on.
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    21.) 17ß-(0-Acetyl-glykoloyloxy)-17o:-ätliinyl-4~östren-3-on. 22.) 17a-Ätliinyl-17ß-glyk:oloyloxy-4-östren-3-on.
    23.) 17a-Äthinyl-17ß-ZÖ-(4-octyloxy-benzoyl)-glycol oyloxy/-4—östren-3-on.
    24-.) 17a-lthinyl-17ß-/0-(4-octyloxycarlDonyl-cycloh.exylcarlDonyl) glykoloyloxyJ7-4-östren-3-on.
    25.) 17a-lthinyl-17ß-(O-methoxycarTDonylmethyl-glykoloyloxy) 4-östren-3-on.
    26.) 17a-lthinyl-17ß-(0-decyloxyc2u?'bonylmetliyl-glykoloyloxy)-4-östren-3-on.
    27·) 17«-Ätliinyl-17ß-(zt~undecanoyloxy-cycloliexylcar'bonyloxy)-4-östren-3-on.
    28.) 17ß-(0-Acetyl-glykoloyloxy)-17a-äthinyl-4-östren.
    29.) 17a-lth.inyl-17ß-glykoroyloxy-4-ös tren.
    30.) 17a-lthinyl-17ß-(0-stearoyl-glykoloyloxy)-4-östren.
    31.) 17a-Ätliinyl-17ß-(0-undecaiioyl-glykoloyloxy)-5(10)-
    östren-3-on.
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    2b58076 -3·
    32.) 17a-lthinyl-17ß-(0-undecanoyloxy-glykoloyloxy)-4~östren-3-on.
    33.) 17ß-(0-Acetyl-glykoloyloxy)-17a-äthinyl-3-met]ioxy-l ,3,5-östratrien.
    34-, ) 17a-lthinyl-17ß-glykoloyloxy-3-methoxy-l, 3,5-östratrien.
    35- ) 17a~-äthinyl-17ß-(0-iso-valeryl-glykoloyloxy)-3-methoxy-1,3,5-östratrien.
    36.) 17a-Äthinyl-17ß-(0-undecanoyl-glykoloyloxy)-l,3,5(10)-östratrien-3-ol.
    37 ·) 17a-Ätliinyl-3-cyclopentyloxy-17ß- ( O-undecanoyl-glykoloyloxy)-l,3,5(l0)-östratrien.
    38. ) 17a-lthinyl-3-(isopropyl-sulf onyloxy)-17ß-(0-valerylglykoloyloxy)-l,3,5(lO)-östratrien.
    39-) 17a-Äthinyl-17ß-(0-isopropyl-su.lf onyl-glykoloyloxy)-4—östren-3-on.
    40.) 17a-Äthinyl-17ß-(0-undecancyl-glykoloyloxy)-4-androstej2-3-on.
    .) 3ß-Acetoxy-17a-ätliinyl-17ß-(0-uiidecanoyl-glykoloyloxy)-
    4—östren.
    - 51 -
    709826/1013
    SCHERING AG
    Gewerblicher Rechtsschutz
    42.) 17ß-(0-Acetyl-glykoloyloxy)-17a-ätninyl-3-cyclopentyloxy-3,5-östradien.
    43.) 17« -Äthinyl-ie-äthyl-^ß-/!)- ( methoxy-unde c andi oyloxy) propionyloxy7-4-Ö£
    44.) 17ß-(0-Acetyl-glykoloyloxy)-17a-äthinyl-18-met]iyl-15a, 16α metliylen-4-östren-3-on.
    45.) 17ß-( 0-Acetyl-glykoloyloxy)-17a-äthinyl-18-methyl-15Q 16ßmethylen-4-östren-3-on.
    46.) 17-(4-Acetoxy-"butyrylöxy)-4,6-diclilor-la,2a-niethylen-4,6-pregnadien-3,20-dion.
    47.) 17ß-(3-Acetoxy-propionyloxy)-17A-BtMHyI^,9(10) ,11(12) , östratrien-3-on.
    48.) 17a-lthinyl-17ß-(ätlioxy-oxalyloxy)-18-metliyl-4,9(10) ,11(12)-östratrien-3-on.
    49.) 17-(Äthoxy-malonyloxy)-4-pregnen-3,20-dion.
    50.) 17-(lttLOxy-malonyloxy)-19-nor-4-pregnen-3,20-dion.
    51.) 17-(0-Acetyl-glykoloyloxy)-6a-methyl-4-pregnen-3,20-dion.
    - 52 -
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    SCHERING AG
    Gewerblicher Rechtsschutz
    52.) 17-(3-Acetoxy-propionyloxy)-6-chlor-la ,2a-methylen-4,6-pregnadien-3»20-dion.
    53·) 17-(Garboxymethylthio-acetoxy)-4,6-dichlor-4-,6-pregnadien-3,20-dion.
    .) 17ß-(0-Acetyl-dimetliylglykoloyloxy)-17a-ätliinyl-zl-östren-3-on.
    55·) ^,S-Di
    pre gnadi en-3 ϊ 20-di on.
    56- ) 17-(Ät3ioxy-oxalyloxy)-6-chlor-la ,2a-metnylen-4-,6-pregnadien 3,20-dion.
    57·) Pharmazeutische Präparate auf Basis von Verbindungen gemäß Ansprüchen 1-3 und 6-56.
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