PL105525B1 - Sposob wytwarzania nowych estrow steroidowych - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwa¬ rzania nofwycih estrów steroidowych o depozyto- wyni oddzialywamiu.

Nowe substancje czynne sa objete ogólnym wzorem 1 w którym A oznacza ugrupowanie o wzorze 10, 11, 12 lob 13, Ri0 oznacza atom wodo¬ ru lufo roidnik metylowy, R3 oznacza atom wodo¬ ru, nizsza grupe acylowa, alkilosulfonyiowa, al¬ kilowa lub cykloattkilowa, W oznacza dlwa ato¬ my wodoru lub atom tlenu lufo razem atom wo¬ doru i grupe OR3, naroznik z trzech linii prze¬ rywanych oznacza wiazanie podwójne w poloze¬ niu —4,5, —5,6 lufo —5,10, R1S oznacza nizszy rodnik alkilowy o l1—3 atomach wegla,, R15 i R18 oznaczaja atomy wodoru lub razem stanowia gru¬ pe metylenowa w polozeniu —a lufo —13 lufo ra¬ zem tworza dodatkowe wiazanie wegiel-wegiel miedzy atomami wegla w polozeniu —15 i —16, Ri7 oznacza roidnik etynylowy lufo chloroetynylo- wy, Z oznacza grupe X-OH, X-0-OO^Y-O0-OH, X-0-CO-R, Y-CCHOR, X-0-C0-Y-O0-OR lub X-iO-iSi02R, w której X oznacza prosta lufo. roz¬ galeziona, ewentualnie przedizielona atomami tle¬ nu lub siarki grupe alkilenowa o 1—6 atomach wegla, przy czym grupy rozgalezione a takze gru¬ py koncowe moga byc pods/tawione grupami -OH, -O-CO-R lub -O-SO2-R., Y oznacza bezposred¬ nie wiazanie, proitfty lufo rozgaleziony, ewentual¬ nie przedjzielony atomami tlenu lub siarki rod¬ nik aUkilenowy o 1^3 atomach wegla, gdy Y jest poprzez O-OO- zwiazany z grupa steroidu, ailbo o 1—16 atomach wegla, gdy Y jest poprzez- -O- -CO- zwiazany z X, albo oznacza ewentualnie podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym o 1-^2 atoniach wegla grupe 1,4-fenylenowa, • 1,4- -cykloheksyienowa lufo 1,3-cyiklopentylenowa, R oznacza ewentualnie podstawiona grupe weglo¬ wodorowa o co najwyzej 22 atomach wegla, a limie przerywane oznaczaja ewentualnie obecne drugie wiazanie wegiel-wegiel.

Jako pirzyiklady grupy Y moga wystepowac grupy -CH2-, -CH2- py -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2, 'grupa o wzorze 6, grupa o wzorze 7 i grupa o wzorze 8, przy czym korzystne sa lancuchy o 1—3 atomach wegla.

Podstawnik Y oznacza bezposrednie wiazanie wegiel-wegiel, prosity lufo rozgaleziony, ewentu¬ alnie przedzielony atomem tlenu lub siarki lan¬ cuch weglowy o 1—3 atomach, na przylklad gru¬ pe -CH21 -CH2-CH2-, grupe o wzorze 5, grupe o wzorze 9, grupe -CH2-CH2-CH2-, grupe -CH2-0- -CH2- lufo -CH2-S^CH2-, alfoo ewentualnie pod¬ stawiona nizszym rodnikiem alkilowym o 1—2 atomach wegla grupe 1,4-fenylenowa, 1,4-cyiklo- heksydenowa lufo 1,3-cyikloperityilenowa, Gdy Y poprzez grupe -O-OO- zwiazany jest z X*, to Y moze równiez oznaczac ewentualnie przedlzielony jedlnym lufo kiillkomia atomamii tlenu lub siarki lancuch weglowy o 1—»l-6 atomach. 105 5251|5 ?25 3 Jednowartosciowa grupa weglowodorowa R mo¬ ze nalezec do szeireguf alifatycznego, cykloalifa- tycznego, aromatycznego, aromatyczno-alifatyczne¬ go lub heterocyklicznego^ Grupa weglowodorowa moze byc nasycona, nienasycona i/lub podsta¬ wiona w zwykly sposób. Jako przyklady podstaw¬ ników wymienia sie grupy, afcoksylowe, ketono-^ we, aminowe i atomy chlorowców. Grupa R moze zawierac co najwyzej 212 atomy wegla, korzystnie 4—18 atoimów wegla.

Jako przyklady grup R wymienia sie grupy alkilowe, takie jak grupa metylowa, dwuety- loaminoimetylowa, chloironiieitylowa, etylowa, pro¬ pylowa, izopropylowa, butylowa, izoibutylowa, Ill^rzed,. butylowa, pentylowa, izopenitylowa, III- -rzed. pentylowa. 2^metylobutylowa, heksylowa, heptylowai, oktylowa, nonyiowa, decylowa, dode- cylowa,v pecitadecylowai, hetosadecylowa i oktade- cylowa, grupy cyikloaikilowe, takie jak grupa cyklopentylowa, cykloheksylowa i cyklopentylo- metylowa^ grupy arylowe, takie jak grupa feny- lowa., benzylowa, 2-fenyloetylowa, tolilowa, cyna- mylowa, a- i j}-naftylowa,' grupy hetrocykliczne* takie jak grupa pirydyiowa, piperydylowa, piro- lidynyilowia^ iuiranylowa, piperydynometyiowa i moirfolinotmetylowa^ oraz grupy weglowodorowe zawierajace w lancuchu atomy tlenu, takie jak 3, 6, 9-trioksaHizoiundekain.

Korzystnymi estrami steroddowymi o depozyto¬ wym oddzialywaniu sa zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym wszystkie symbole i linie maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1.

Jako nizsize grupy acylowe R8 wystepuja korzy¬ stnie grupyN aceftylowe, propinylowe i butyrylowe.

Jako rodniki alkilowe same luib w grupach alki- losuifonyiowych wystepuja równiez nizsze rod¬ niki* takie jak rodnik metylowy, etylowy, pro¬ pylowy, izopropylowy, butylowy, izoibutylowy, i Ill-rzed. butylowy. Jako grupy cykloalkilowe wystepuja grupy o 3^8 atomach wegla, korzy¬ stnie grupa cyklopentylowa.

Estry steroidowe o depozytowym oddzialywa¬ niu, ' wytworzone sposobem wedlug wynalazku umozliwiaja utczyrnywanie wyzszego poziomu substancji czynnej, ' niz dotychczas .znane estry steroidowe. Poidwyzszenie wynosi do 800%, przy czym nowe estry steroidowe maja takie same wla¬ sciwosci farmakologiczne, jiak odpowiadajace im znane alkohole steroidowe, z których sie te nowe estry wytwarza. Zwlaszcza odznaczaja sie one sol¬ nym dzialanim estrogenowym wzglednie gestage- nowym.

Wiadomoi, ze moizna uzyskac efekt przedluzone¬ go dzialania, jezeli biologicznie czynne alkoihole steroidowe zesitryfikuje sie za pomoca rozgalezio>- nych luib cyklicznych kwasów tluisizazowych o dlu¬ gich lancuchach luib jezeli biologicznie czynne niz¬ sze estry alkoholi steroidowych przeprowadzi sie w estry wyzsze. Dlugosc lub rozgalezienie kwasu tluszczowego stanowi miarodajny czynnik dla za¬ danego efektu przedluzonego dzialania. I tak np. 2a pomoca undecyianu uzyskuje sie zniaczny efekt przdluzenia dzialania, jednak nalezy liczyc sie ze znacznym zmniejlsizeniein dzialania jako skutkiem silnie zmniejszonego rozszcze^ania estru steroido- 40 45 55 60 wego uwalnianego z depozytu. Poniewaz zmydla- nie trzeciorzedowego estru przebiega bardzo wolno w porównaniu z przmiana materii lub beizposred- ¦ nim wydzielaniem estru, totez musza byc podawa¬ ne zbyt- wysokie z fizjologicznego punktu widze¬ nia dawki dlugolancuiCihowegO' estru^ by osiagnac terapeutyczny efekt alkoholu.

Stwierdzono, ze wytworzone sposobem wedlug wynalazku estry steroidowe o depozytowym dzia¬ laniu zmydlaja sie calkowicie luib prawie calkowi¬ cie, przeto umozliwiajac utrzymywanie wysokiego poziomu substancji czynnej, i ze mozna sterowac predkoscia zmydlania a tym samym okresem od¬ dzialywania, dobierajac odpowiednie rodniki X, Y i R we wzorach ogólnych 1 i 2.

Podczas, gdy zwykle po zestryfikowaniu trzecio¬ rzedowej grupy 17-hydroksylowej nie zachodzi w doswiadczeniu in* vitro> zadne receptorowe zwiaza¬ nie steroidu, to w przypadku nowych 17-hydrok- syestrów (iZ=X-^OH), na przyklad w przypadku . 17-glikolanów, obserwuje sia ich receptorowe zwia¬ zanie tylko 3—4 krotnie mniejsze, niz dla alkoho¬ lu steroidowego. Uzyskuje sie dzieki temu wzmoc¬ niony jiszcze efek* terapeutyczny, poniewaz juz przed rozszczepieniem tych hydroksyestrów wy¬ stepuja zwiazki farmakologicznie czynne.

Nowe * trzeciorzedowe . estry o depozytowym dzialaniu powstaja na drodize estryfikacji za po¬ moca krótkolancuchowego kwasu hydroksy — lub karboksy — karboksylowego (HJO-X-COOH wzgle¬ dnie HJOOC-Y-OOOH) i ewentualnie na drodze dalszej esitryfikaeji uprzdnio otrzymanego hydro¬ ksy — wzglednie karboksykarboksylanu za pomo¬ ca dalszego kwasu karboksylowego (R-COOH), kwasu dwukarboksylowego (HOOC-Y-GOOH), kwasu sulfonowego (R-iS02OH) i/luib alkoholu (RhOH) albo na drodze estryfikacji za pomoca zadanego acylowanego kwasu hydlrofesyfcarboksy- lowego lub polowicznie zestryfikowanego kwasu karboksyfcarboksylowego. Otrzymuje sie w ten sposób zwiazki zawierajace jedna, dwie lub trzy grupy estrowe. Dlugosc i struktura zwlaszcza drugiej i ewentualnie trzeciej grupy estrowej jest decydujaca dla okresu trwania dzialania. Wsku¬ tek estryfikacji kwasami hydrokisykarboksylowy¬ mi wzglednie karboksykairboksylowymi podwyz¬ sza sie rozpuszczalnosc steroidów w tluszczach a w wielu przypadkach uzyskuje sie równoczesnie podwyzszenie temperatury topnienia. Dzieki temu niektóre nowe estry o> depozytowym dzialaniu mozna stosowac domiesniowo' zarówno w roztwo¬ rze olejowym, jak i w postaci mikrokrystalicznej zawiesiny wodnej.

Nowe estry w porównaniu ze znanymi estrami wykazuja znacznie wyzsza roizszczepiaflinoisc po dozylnym zaaplikowaniu i wieksza predkosc roz¬ szczepiania in vitro w homogenizowanym prepa¬ racie watroby. Oznacza to podwyzszenie uwalnia¬ nie substancji czynnej, gdyz wodny zwiazek hy¬ droksylowy jest ta substancja Czynna.

Po domiesniowym zaaplikowaniu biodyspozy- zycyjnosc wolnego zwiazku hydroksylowego z ^nowych estrów jest 6—U0 icrotnie wyzsza niz po domiesniowym zaaplikowania znanych estrów.

Struktura cfoeomcizna nowych estrów powoduje5 ^atem znacznie wyzsze wykorzystanie substancji czynnej niz w przypadku znanych estrów (po¬ równaj przyklad^. ..— ...).

Nowe estry steroidowe o depozytowym oddzialy- -waniu wytwarza sie sposobem wedlug wynalaz¬ ku, polegajacym na tym, ze odpowiedni alkohol steroidowy o wzorze ogólnym 4, w któryml A, linie przerywane, Ei3, Ri5, Ri6 i Ri7 maja'wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji w warun¬ kach estryfikacji z kwasem o ogólnym wzorze 3, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, lub z pochodna tego kwasu.

Estryfikacje te prowadzi sie na przyklad w ten sposób, ze alkohol steroidowy rozpuszcza sie w obojetnym rozpuszczalniku i poddaje reakcji z bezwodnikiem lub halogenkiem kwtasu w obec¬ nosci kwasnego luJb zasadowego katalizatora w temperaturze 0—150°C- Mozna równiez postepowac tak, ze alkohol steroidowy poddaje sie reakcji, z wolnym kub zeisitryfikowanym przy grupie hydrok¬ sylowej kwasem hydroksyfoarboksylowym albo z wolnym lub polowicznie zestryfikowanym kwasem dwukarfooksylowym, dzialajac bezwodnikiem kwa¬ su trójlluoirO'OCitowego w obojetnym rozpuszczalni-, ku ewentualnie z dodatkiem kwasnego katalizato- . ra w temperaturze okolo 0^—40°C.

Jako kwasne katalizatory stosuje sie np. kwas p-toluenosuiforiowy, kwas nadchlorowy, kwas siar¬ kowy itp., jako katalizatory zasadowe, które rów¬ noczesnie moga spelniac role rozpuszczalnika, sto¬ suje sie na przyklad trójetyloamine, pirydyne, ko- lidyne itp. Jako srodowisko reakcji mozna stoso¬ wac wszjkie obojetne' rozpuszczalniki; takie jak' benzen lub rozpuszczalniki wywodzace sie z ben- znu, na przyklad toluen, chlorobenzen, nastepnie etery* na przyklad eter etylowy, dioksan, cztero- wodorofuran, weglowodory, na przyklad heksah, weglowodory chlorowcowane, na przyklad chlorek metylenu, chlorek etylenu, chloroform, jak równiez rozpuszczalniki polarne, takie jak acetonitryl i sulfotlenek dwumetylowy.

Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza grupe X0-O0-Y-C0-OH, ,X-0-COR, X^O-00-Y-iOO-iOR . lub XHOrJS02-R a pozostale symbole i linie przerywane maja znaczenie poda¬ ne przy omawianiu wzoru 1, mozna wytwarzac równiez sposobem wedlug wynalazku, polegaja¬ cym na tym, ze*17-hydroksykairtboksylan steroidu o ogólnym wzorze 1, w którym Z pznacza grupe l X-OH, pozostale Symbole i linie przerywane ma¬ ja wyzej podane znaczenie a grupa 3-keto wy¬ stepuje w postaci wolnej lub w postaci zabez¬ pieczonej przez utworzenie ketalu^ poddaje sie reakcji w warunkach estryfikacji z kwasem o ogólnym wzorze HOOC-Y^GOOH, R-COOH, HJOOC-Y-GOOR lub R-S02hOH, przy czym Y i R rriaja wyzej podane znaczenie, lufo z pochodna jednego z tych kwasów, i otrzymany ewentual¬ nie 3-ketal hydroliizuje sie do odpowiedniego -3-ketonu. . .

Jako srodki estryfikujace stosuje sie korzy¬ stnie bezwodniki wzglednie halogenki kwasowe w -obecnosci zasadowych katalizatorów. Reakcje prowadzi sie w temperaturze okolo 0—100°C. 6 Kwasy tluszczowe moga zawierac. 1—3, korzy¬ stnie 1 grupe hydroksylowa.

Ester kwasu acylokrytluszczowego (Z = X-0- -CO^R) otrzymany przy uzyciu kwiasu/ acyloksy- tluszczowego mozna zamydlac za pomoca katali¬ tycznych ilosci roztworu woidorotlenku metalu alkalicznego lub metalu • ziem alkalicznych w al¬ koholu w niskich temeraturach okolo 0—50°C, stosujac krótki czas reakcji, taki jak 1 minuta do 3 godizin.

Mieszanina reakcyjna moze zawierac dodatkowo obojetne rozpuszczalniki i rozcienczalniki, takie jak chlorek metylenu, eter etylowy, czterowodo- rodjuran itp. Po procesie zmydlania mozna ewen- tualnie w drugim etapie prowadzic estryfikacje za pomoca kwasu karfooksylowego lub sulfono¬ wego (RCOÓH lub RSO2OH) .albo kwasów dwu- karboksylowych (HOOC-Y-GOOH).

Ewentualna nastepna estryfikacje wolne-j gru- py karboksylowej utworzonego pierwotnie pól- estru (Y-CO-OH) prowadzi sie równiez wedlug . znanych metod. Mozna na - przyklad pólester poddawac reakcji z dlwuazometanem lub dwuazo- etanem, otrzymujac odpowiedni ester metylowy lub etylowy. Metoda ogólnie stosowana jest tez reakcja pólestru z alkoholami /w obecnosci karbo- nyloidJwuiimadiazolfu, idtwiucylklioheksylokarbiodwu- imidu lub bezwodnika kwasu trójfluorooctowego.

Mozna takze przeprowadzac kwasy w sole srebro- we, a te poddawac reakcji z R-halogenkami. Dal¬ sza metoda polega na tym, ze pólester z wolna grupa karboksylowa przeprowadza sie w odpo¬ wiedni ester alkilowy za pomoca odpowiednich alkiloacetali dwumetyloformamidu.

Mozna tez pólestry w obecnosci silnie kwas¬ nych katalizatorów, takich jak chlorowodór, kwas siarkowy, kwas: nadchlorowy, kwas trójmetylo- sulfonowy lub kwas p-toluenosulfonowy, podda¬ wac reakcji z alkoholami lufo estrami nizszych 40 kwasów alkanokarboksylowych alkoholi. Mozna równiez przeprowadzac grupe karboksylowa pól¬ estru w chlorek lub bezwodnik kwasowy i na¬ stepnie poddawac reakcji z alkoholami w obec¬ nosci zasadowych katalizatorów. 45 Korzystnie mozna tez poistejpowac tak, ze naj¬ pierw w jednym etapie wytwarza sie zestryfi- kowany nizszym kwasem tluszczowym lufo niz¬ szym alkoholem hydroksy- wzglednie karbok- syester, nastejpnie prowadzi sie zmydlanie do 50 wolnego hydroksy- wzglednie kanboksyestru i dopiero w drugim etapie estryfikuje sie kwa¬ sem wzglednie alkoholem o zadanej dlugosci lancucha.

Na podstawie estrów steroidowych o ogólnym 55 wzorze 1 mozna wytwarzac preparaty farmaceu¬ tyczne, zwlaszcza preparaty o przedluzonym dzia¬ laniu. * Estry steroidowe o dzialaniu gestagenowym lub estragenowym nadaja sie na przyklad do kontroli 00 plodnosci u ludzi i zwierzat albo do leczenia kli¬ matycznych schorzen u„ kobiet. Mozna równiez stosowac na przyklad kombinacje gestagenowych i estragenowych albo estragenowych i androge- nowych estrów steroidlowycih. 05 Skuteczna dawka zalezy od celu podawania, odI 7 rodzaju substancji czynnej i od zadanego okrer su trwania dzialania. Na przyklad 'skuteczna dawka 17a-etynolo-18-metylo-ip-/0-undekanoilo- -giliikeiloilóksy/-4-esitren-3-omi do kontroli plodno¬ sci u kobiety wynosi okolo 10^-45 mg na 3 mie¬ siace. Stosowana ilosc innych estrów o dzialaniu gestagenowym jest równa tej. ilosci, która odpo- Wiaidta podawaniu 10^15 mg 17a-etyny!lo-18-me- tylo-17p-/0-uodiekano[liLlo-gli^oiloiloksy/-4-!estrenr -3-onu na 3 miesiace.

Preparaty wstrzykuje sie domiesniowo w po¬ staci roztworu .olejowego albo w postaci krysta¬ licznej zawiesiny. Objetosc dawki injekcyjnej wy¬ nosi Okolo 1—4, korzystnie 1—2 ml.

W celu otrzymania roztworu olejowego, estry steroidowe x rozpuszcza sie w nadajacym sie do injekeji oleistym rozpuszczalniku lub mieszani¬ nie rozpuszczalimików, saczy w warunkach steryl¬ nych i napelnia ampulki w warunkach asepty- cznych.

Jako oleiste rozpuszczalniki stosuje sie na przyklad olej sezamowy i oilej rycynowy. Do olei¬ stych rozpuszczalników w celu podwyzszenia roz¬ puszczalnosci substancji czynnej mozna dodawac substancje ulatwiajace rozpuszczanie, takie jak benzoesan benzylu lub alkohol benzylowy. Obok wymienionych mozna stosowac dalsze oleje roslin¬ ne, takie jak olej z nasion lnu, olej z nasion ba¬ welny, olej slonecznikowy, olej z orzeszków ziem¬ nych, oliwa z oliwek, olej pszeniczny i inne. Mo¬ zna równiez stosowac oleje syntetyczne, takie jak glikol polietylenowy, trójglicerydy wyzszych nasy¬ conych kwasów tluszczowych, monoestry wyzszych kwasów tluszczowych iitp. Jako mieszanine rozpu¬ szczalników korzystnie sitpisuje sie mieszanine ole¬ ju rycynowego i benzoesanu benzylu w stosunku 6:4; , Przyklad I. 30>9 g kwasu krotonowego; w 800 ml benzenu zadaje sie 48,1 ml bezwodnika kwa¬ su trójfiuorooctowego i miesza w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej. Nastepnie dodaje sie 50 g lYa-etynylo-lTp-hyidroksy-ie-metylo^-estren- -3-onu i miesza w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny rozciencza sie ete¬ rem, przemywa woda i roztworem kwasnego weg¬ lanu sodowego, suszy i odparowuje. Pozostalosc w celu rozszczepienia estru enolowego roztwarza sde w 1,3 litra metanolu, zadaje 130 ml 8% obj. kwasu siarkowego, i ogrzewa pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 2 godzin. Nastepnie produkt wytraca sie woda z lodlem, odsacza, przemywa woda, roz¬ twarza w chlorku metylenu i suszy. Pozostalosc otrzymana po odparowaniu przekrystalizowuje sie k eteru dwuiizoprOpylowego/at^tonu, otrzy¬ mujac 43,3 g . 17 Hmietylo-4-estiren-3-onu o temperaturze topnienia 1'87^188°C; widmo w nadfiolecie: £2n = 18700, £2S8= 18100. 45 g 17a-etyayio-17p4crotQnoilokisy-18-metylo- -4-eiatiren-3-onu w 450 iml (aMorku metylenu za¬ daje si^ 90 ml estru trojetyilowegó kwasu o-mrów- kowgo^ 112 g 2,2-dtwiumetylo-l,3ipropanodiolu i 450 mig kwasu pntoiluenoisulfonoiwego i^miesza w ciagu 60 minut w temperaturze lazni 509C. Nastejpni€ irozcaencza sie eterem,, przemywa roztworem kwas- J525 nego weglanu sodowego i woda, suszy i odparo¬ wuje. Pozostalosc, chromatografuije sie na zelu krzemionkowym, otrzymujac 39,5 g 17a-etynylo- -17|3-krotonoiloksy-3i,3-/2,2-idwumetylo-trójmetyle^ noidwuioiksy/-<18-metylO'-5- i 5/10/-esitrenu w po¬ staci: oleju. 40 g 17a-etynyio-'17p-krotonoiloksy-3,3-/2,2-^dlwu- metylo-itrójmetylenodwuoksy/^liaimetylO'-^- i 5/10/- -estrenu rozpuisizcza sie w 1,5 litra acetonu, chlodzi 0 w kapieli lodowej, dodaje 11,2 ml 100% kwasu mrówkowego i w ciagu 2 godzin dodaje roztwór 28,7 g nadmanganianu potasu w 395 ml wody i 3,3 litra acetonu. Nastepnie miesza sie w ciagu 30 mi¬ nut w temperaturze . 0°C, dodaje 1 litr chlorku metylenu i odsacza wydzielony braunsztyn. Prze¬ sacz zateza sie w duzym stopniu pod obnizonym cisniniem, pozostalosc roztwarza w eterze, przemy¬ wa woda, suszy i odparowuje. Po chromatografii na zelu krzemionkowym otrzymuje sie okolo 12 g nieprzerea^owanego materialu wyjsciowego 30,2 g 17 -3,3-/2,2-dwumetylo-itrój..atylenodwuoksy/-18-me- tylo-5- i 5/10/-estrenu w postaci oleju. g lTa-etynylo-np-^^-dwuhydroksy-ibutyry- loksy/-5,3-/2,2-dwumetylo-trójmetylenodwuoksy/- -18-metyio-5- i 5/10/-estrenu w 1,5 litra dioksa- m nu zadaje sie 89,6 g nfadjodanu sodu w 450 ml wody i miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Nastepnie^ dodaje sie, mieszajac, wode z lodem, ekstrahuje chlorkiem metylenu, prze¬ mywa woda i suiszy. Po odparowaniu otrzymuje sie 28,5 g surowego 17a-e^tynyloi-3b3-/i2,2i-dwume- tylo-'trójmetylenodwuoksy/-17^-glioksoi^oksy-18- -metylo-5- i 5/10/-esitrenu. 32^5 g surowego H7 loi-trójmetyienodwuoksy/-17j3-glioksoiloksy-16- -metylo-5- i 5/10/-estrenu w 995 ml metanolu i 142,5 ml wody zadaje sie, chlodzac lodem, porc¬ jami 6,5 g borowodorku sodowegoi. Nastepnie . miesza sie w ciagu 10 minut w' temperaturze la- 0 zni lodowej i wylewa, .mieszajac, do wody z lo¬ dem. Faze po stracaniu zakwasza sie 2n kwa¬ sem siarkowym, ekstrahuje eterem, przemywa wo¬ da i suszy. Pozostalosc otrzymana po odjpadowa- niu chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, 6 otrzymujac 30,5 g 17a-etynylOr3,3-/2,2-diwumety- loi-trójmetylenodwu'oksy/-17^Hglikoloiiloksy-l8-me- tylo-5/10/-eBtrenu. Próbka przekrystalizowana z eteru izopropylowego topnieje* w temperaturze 215,5-J2U9°C. 200 mg 17a-,etynylO'-3,3-/2,,2-dwumetylo-trójme- tylenoi^liwu'Oksy/-i17^-gldkoloiloksyh18-metylo-5 i 5/10/-esrbrenu w 2 ml pirydyny pozostawia sie 1 ml bezwodnika kwasu propiomOwegO' w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Nastejpnie mieszanine przenosi sie, mieszajac, do wody z lo¬ dem, odsacza osad1, roztwarza Woda i roztworem kwasnego weglanu sodowego i suszy. Po odparo¬ waniu otrzymuje sie 240 mg surowego 17d-etynylo- -3,3»/2,2Hdwu(metylo-trójmetylenodlwuoksy/-18 - ®° -metylol-17p-/0-propionyloglikoloilOfcsy/-5- i 5/10/- -estrenu. 24& mg surowego lla^e^ynyió-S93^f2^mmii^tyn>- ftrójmetylenodwuoksy/-18*-irietylo-17p-/0-propio- j5 nylo-gildkoMokBy/-i5- i 5/lO/neisitrenu ogrzewa sie» 105 525 9 10 w 6 ml metanolu) i 1,2 ml wody z 120 mg kwasu szczawiowego w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna.; Nastejpnie mieszanine rozciencza sie ete¬ rem, przemywa woda i suszy. -Pozostalosc po od¬ parowaniu chromatografuje sie na zelu brzemion- 5 kowym, otrzymujac po ' przekirystalizowaniu z eteru izopropylowego 100 mg 17 lo-17j3-0-propinylo-glikoloiloksy/-4-estren-3-onu o temperaturze topnienia 125—126°C, widmo w nad¬ fiolecie £240 =17500. 10 Przyklad II. 4,0 g 17a-etynylo-3,3-/2,2-dwu- metylo-rtrójmetyleno-diwuoksy/- 17i|J-glikoloiloksy- sie w ciagu 20 godizin w temperaturze pokojowej. io Nastepnie destyluje sie z para wodna, pozostalosc roztwarza w chlorku metylenu i suiszy. Po odpa¬ rowaniu chromatografuje sie na zelu krzemionko¬ wym, otrzymujac 3,8 g 17-a-©tynylO-3,3/2,2-dwume- tyloiJtrójimetylenoidlwuoksy/-'17p-/0'hieiptanodlO'-gli- 20 koloiloksy/Hl8-metylo-5- i 5/10/^estirenu. 3.8 g 17a-etynylo-3,3-^,2-dwumeltylo4rójmetyle- noidwfuotesy/-17^-/0-hieptanoilo-glikolO!iloksy/-»18- -metylo-S- i 5/10/-estoenu ogrzewa sie w 95 ml , metanolu i 19 ml wody z 1,9 g kwasu szczawio- 25 wego w ciagu 90 minut pod chlodnica zwrotna.

Nastepnie mieszanine przenosi sie, mieszajac, do lodowatej wody, odsacza osad, roztwarza w eterze, przemywa woda i suszy. Po odparowaniu chro¬ matografuje sie na zelu krzemionkowym, otrzymu- 3° jac 2,0 g 17a-|etynylo-17p-/iOHheptanoilo-glikoiloiloik- , sy/-18-m©tylo-4-e9tren-3-onu o temperaturze top¬ nienia 90—91°C, widmo w nadfiolecie o 8240= 17000.

Przyklad III. 4,0 g 17a-etynylo-3,3-/2,2- dwumetylo-trójmetylenodwuoksy/ 17p-glikoloil- óksy-18nmetylO'-5- i 5/10/-esitreniu w 12 mil piry¬ dyny zadaje sie w temperaturze kapieli lodowej 4 mi chlorku kwasu dekanokarboksylowegO', po czym pozostawia w ciagu 20 goidzin w tempera¬ turze pokojowej. Po przeprowadzeniu oibróbki 4 i oczyszczaniu analogicznie do przykladu II otrzymuje sie 3,9 g 17a etynylo-3,3-/2i,2^diwumety- lo-trójmetylenodwuoiksy/-il8-metylo-17p-/O- -undekanoiloglikoloiloiksy/-5- i 5/10/-estrenu. 3.9 mg 17a-etynylo-3,3-/2,2-dwumetylo-trójmety- lenodrwiuoksy/-18nmeltyio^l7p-/0^undekanoilo-gli- Jsoloiloksy/-5- i 5/10/-estrenu ogrzewa sie w 95 ml' metanolu i 19,5 ml wody z 1,95 g kwasu .szczawiowego w ciagu 90 minut pod chlodnica zwrotna. Po przeprowadzeniu obróbki i oczy¬ szczania analogicznie do przykladu II otrzymuje .sie 2,0 g 17a-€tynylo-18-metylo-17p-/0->undeka- jioilo^glikoloiloksy/-4-estiren-3-onu w postaci ole¬ ju, widlmo w nadfiolecie 8240 = 17000.

Przyklad IV. 1,3 g, 17a^tynylo^-/2,2-dwu- meJtylo^trojmetylenodiwuoksy/17f$^gilikoloiloksy-18- Hmetylo-5- i 5/10/Hesitrenu w 39 ml metanohl mie- siza sie z 3,9 ml 8% obi. kwasu siairkowieigo w cia- 4*u 3 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie J&0 rozciencza sie eterem, przemywa woda i suszy. Po odiparowaniu pozostalosc chromatogirafuije sie na zelu krizemionkowyim, Oitrzyimaijac po przekryistali- zowanhi z eteru izopropylowego 620 mg 17 nylo-17j$-glikoloiloksy^l8-metylo-4-estreii-3-onu o 65 45 50 temperaturze topnienia 1(58,5—159,5°C, widmo w nadfiolecie 8240 = 17600.

Przyklad V. 100 mg 17 ilokisy-'18-metylo-4-estiren-3-onu rozpuszcza sie w 1 ml pirydyny i chlodzac dodaje 160 mg chlorku 3-cyklopentylopropionylu. Mieszanine pozostawia sie w ciagu 24 godzin w temperaturze pokojowej, miesza z lodowata woda, ekstrahuje eterem, prze¬ mywa do odczynu obojetnego i po wysuszeniu i zatezeniu ohromatografuje sie na zelu krzemion¬ kowym. Otrzymuje sie 110 mg 17a-etynylo-17p-/0- -[3-icyklopentylopropionylo/Hglikoloiloksy] -18-me- tyio-4-estren-3 -onu.

Analogicznie do przykladu V otrzymuje sie: 17a-etynylo-17p-/0-tridekanoiilOHglikoloiloksy/-4- -estiren-3-on, 17a-etynylo-17(l-/0-heksadekanoilo-glikoloiloksy/^ -4resitren-3-on, 17a-etynylo-17p-/0^okta!diekanoiloi-glikoloilotosy/- -4-es'tren-3-on* ' ' ! 17 -18-metylo-4-estren-3-on i 17a-etynylo-17p-/0-tridlekanoil0'-'g|liikoloiloksy/- 18-metylo-4,15-esitradien-3-on. ' Przyklad VI. 500 mg 17a-etynylo^l7p-hyd- roksy-18Hme^tylo-4-estren-3-onu ^rozpuszcza sie w ml swiezo destylowanej koloidyny i chlodzac lodem dodaje 180 mg 4-dwumetyloaminopirydyny i 1,25 g chlorku 2-nonanoildksypropionylu. Miesza¬ nine ogrzewa sie w atmosferze azotu w ciagu 24 godzin, w temperaturze 110°C. Mieszanine reakcyj¬ na roztwarza sie w eterze i przemywa wodnym rozWorem tówasu szczawiowego i woda do odczy¬ nu obojetnego. Po wysuszeniu eteru i zatezeniu pod ilnie obnizonym cisnieniem chromatogirafuje sie na zelu krzemionkowym* otrzymujac 17a-ety- •nylo-17p-/2-nonanoiloksypropionylokisy/-18-mety- lo-4-lestren-3-on.

Przyklad VII. 1 g kwasu 3-acetoksyipropio- nowego miesza sie w 21 ml benzenu z 1,05 ml bezwodnika kwasu trójfluorooctowego w ,ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej.' Chlodzac i do¬ prowadzajac azot dodaje sie 0^99 g 17a-etynylo- -17pnhydroksy-18-imetylo-4-estren-3-oniu i miesza' w ciagu 24 godzin. Roztwór reakcyjny rozklada sie mieszanina metanolu/wody i przemywa woda,' roztworem kwasnego weglanu sodowego i ponow¬ nie woda do odczynu obojetnego. Roztwór benze¬ nowy suiszy sie siarczanem sodu i zateza 'pod sil¬ nie obnizonym cisnieniem. Oleista pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, otrzy¬ mujac 650 mg 17a-/3-acetoksy-propiónyloksy/-17p- -etynylo-18-imetylo-4-esitren-3-onui, widimo w nad¬ fiolecie 8240 =17200. / x P r z yk l a d VIII. 1 g estru monoetylowego kwasu malonowego w 20 ml suchego benzenu mie¬ sza sie z 1 ml bezwodnika kwasu trójjflurooctowe- go w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Nastepnie dodaje sie 0,93 g 17a-etynylo^i7^4irydroksy--18Hmetylo-4-es(ter-3-onu ' i w ciagu 36 godizin pozostawia w temperaturze pokojowej. Po dodaniu metanolu i eteru przemywa sie do odczynu obojetnego i zateza. Po chroma¬ tografii na zelu krzemionkowyim otrzymuje sie 550 mg 17 a-^ynylo-17p-/etok»y-malonyloksy/-18-1 11 metylo-4-estren-3-onu o temperaturze topnienia 75—95° (ispontanicznie krystalizujaca substancje rozciera sie z heksanem i suszy w wysokiej próz¬ ni), widmo w nadfiolecie e24o = 17300.

.Przyklad IX. 1 g 17 a-etynylo-17(3-hydiroksy- -4-esitren-3-onu rozpuszcza sde w 10 mil kolidyny, roztwór chlodzi do temperatury 0°C i w atmosfe¬ rze azotu fclodaje sie 1,3 mi chlorku etoksyoksialilu.

Mieszanine ' pozostawia sie w ciagu 1 godziny w. temperaturze pokojowej, po czym mieszajac wpro¬ wadza do wodnego roztworu kwasu sizczawiowego, odsysa wydzielony produkt, przemywa woda i su¬ szy. Po chromatografii na zelu krzemionkowym Otrzymuje sie 770 mg 17a-etynylo-17p-/etoksy- -oksaliloksy/-4-estren-3-onu o temperaturze top¬ nienia 89—90°C, widmo w nadfiolecie s24o= 17000.

PrzykladX. 50 mg 17a-etynylo-17fl-gljkolo- iloksy-4-est suchej pirydyny i dodaje chlodzac lodem, 0,11 g chlorku 3,6,9-tóoksadzodefcanoilu. Mieszanine pozo¬ stawia sde w ciagu 24 godzin w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej, roztwarza w eterze, przemywa wodnym roztworem kwasu szczawiowe¬ go, suszy faze eterowa i zaiteza. Po chromatografii na zelu krzemionkow^yim otrzymuje sie 64 mg 17a-etynylo-17p/0-10-metylo-3,6,9-trioksa-undeka- • noiloglikoloiloksy/-4-esrtren-3-onu.

Przyklad XI, 1 g 17a-etynylo-17f}-hydroksy- 4-estren-4-onu rozpuszcza sie w 10 ml swiezo des¬ tylowanej kolidyny i dodaje 250 mg 4-dwumety- loamino^pirydyny. Po ochlodzeniu do temperatu¬ ry +5°C wkrapla sie 0,65 min chlorku aceitoksy- glikoloilu i doprowadzajac azot powoli ogrzewa do temperatury 100°C. Po uplywie 1 godziny miesza¬ nine chlodzi sie i ponownie dodaje 0,65 ml chlor¬ ku acetoksygldkolodlu, po czyim ogrzewa sie w cia¬ gu 3 godzin w temperaituirze 100°C. Po ochlodzeniu mieszanie roztwarza sie w eterze, przemywa roz¬ tworem kwasu szczawiowego, a nastepnie woda do odczynu obojetnego, suszy i zateza. Po chro¬ matografii na zelu krzemionkowym otrzymuje sie 800 mg 17p-/0-aoetyloi-glikoloiloksy/-17a-etynylo- -4-estreri-3-onu o temperaturze topnienia 179^J1B0°C (z eteru izopropylowego).

Przyklad XII. 100 mg 17a-etynylo-17p-hy- drolosy-4-estren-3-onu, rozpuszcza w 1 ml suchej pirydyny i chlodzac lodem, w atmosferze azotu dodaje 350 mg chlorku D-/4-oktyloksy-benzoilo/- -glikoloilu. Mieszanine pozostawia sde w ciagu 24 godzin w temperaturze pokoijowej* roztwarza w eterze, przemyiwa roztworiem kwasu szczawiowego i woda i suszy faze eterowa. Po zatezeniu pod obnizonym cisnieniem i chromatografii pozostalo¬ sci na zelu krzemionkowym otrzymuje sie 120 .mg 17a-etynylo-17p-[0-/4-oktyloksy43enzoilo/-glikol- -oiloksy]^4-estren-3-onu.

Przyklad XIII. 100 mg 17a-etynylo-17|5-hy- droksy-4-estren-3-onu rozpuszcza sie w 1 ml su¬ chej pirydyny i chlodzac lodem w atmosferze azo¬ tu wprowadza sie 0,5 ml chlorku 0-/4-oktyloksy- kar(bonylo^yMoheksylokaribonylo/-glikoloiilU;. Mie¬ szanine pozostawia sie w ciagu 24 godzin w tem¬ peratuirze pokojowiej, rozciencza eterem, przemywa wodnym roztworem kwasu szczawiowego, a na- -sitepnie woda do odczynu obojetnego. Po wysusze- 525 12 niu warstwy eterowej" i zaitezeniu pod obnizonym cisnieniem pozostalosc chromatografuje sie na ze¬ lu krzemionkowym. Otrzymuje sie 135 mg 17a-ety- nyloi-17p-[0-/4-oktyloksykarbonylO'-cykloheksylo- karbO!nylo/-glikoloiiloksy]-4-estren-3-onu. - Przyklad XIV. Do 10 ml sulfotlenku dwu- metylowego wprowadza sie 1,48 ml eistnu monome- tyiowego kwasu dwuglikolowego i chlodzac wkrap- la 1,5 ml bezwodnika kwasu trójfluoirooctowego.- Po uplywie 1 godziny dodaje sie 1 g 17a-etynylo- -17p^hyidroksy-4-estiren-3-onu i pozostawia w cia¬ gu 24 godzin w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej. Nastepnie mieszanine wylewa sie do wody z lodem i ekstrahuje eterem. Po wysuszeniu i5 i zatezeniu chromatografuje sie na zelu krzemion¬ kowymi otrzymuje 430 mg 17a-etynylo-17f}-/0-me- toksykarbonyi o-metyloglikolodlofcsy/-4 -esrbren-3- -onu o temperaturze topnienia 125^132°€ (z eteru izopropylowego), widmo w nadfiolecie e24o = 17200.

Przyklad XV. 500 mg 17ct-etynylo-17fl-hy- droksy-4-esitren-3-onu rozpuszcza sie w 5 ml swie¬ zo destylowanej kolidyny i chlodzac lodem w at¬ mosferze azotu dodaje sie 180 mg 4-dwumetyloami- nopiirydyny i 2,1 g chlorku 4-undekanoiloksycyk- n loiheksanokarbonylu. Mieszanine ogrzewa sie w. ciagu 3 godzin do temperatury 100°C, chlodzi, do¬ daje 2 ml kolidyny i poriownie wprowadza 0,75 ml chlorku kwasowego, po czym ogrzewa w ciagu dalszych 6 godzin w temperaituirze 100°C. Nastep- nie prowadzi sie obróbke eterem i wodnym roz¬ tworem kwasu sizczawiowego, suszy sie i zatezay otrzymujac 600 mg surowej substancji. Po chro¬ matografii na zelu krzemionkowym otrzymuje sie 330 mg 17a-etynylo-17p-/4-un^dekanoiloksy-cyklo- 3i h)eksylokarbonyloksy/-4-estren-3'-onu. • Przyklad XVI. a) 200 mg 17a-etynylo-17f$- -hydrokfcy-4-estrenu rozpuszcza sie w 2 ml swiezo destylowanej kolidyny i chlodzac lpdem w atmo-' sferze azotu dodaje 400 mg chlorku acetoksygliko- M loilu. Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 3 goidzin w temperaturze 60°C, chlodzi i dodaje 200 mg 4-dwu- metyloamino-pirydyny i ponownie 400 mg chlorku kwasowego, po> czyim mieszanine ogrzewa sie da¬ lej w ciagu 10 godzin w temperatuirze 60°C. Po „ ochlodzeniu rozciencza sie eterem, przemywa wod¬ nym roztworem kwasu Sizczawiowego i woda i su¬ szy faze eterowa. Po> chromatografii na.zelu krze¬ mionkowym otrzymuje sie 170 mg 17 -glikolodloksy/^17||}-etynyio-4-estrenu.

^ Przyklad XVII. a) 50 mg 17a-/C-acetylo- -glikolO'iioksy/-<17j}-etynylo-4-esitrenu rozpuszcza sie w 1 ml chlorku metylenu i 0,5 ml metanolu^ chlo- ' dzi do temperiatury 5°C, doprowadza azot i doda¬ je 0,5 ml 3% etanolowego roztworu wodorotlenku 55 potasowego. Po uplywie 15 "minut zobojetnia sie za pomoca kwasu octowego, ekstrahuje eterem i przemywa do odczynu obojetnego. Po chromato¬ grafii na zehi krzemionkowym otrzymuje sde 35 mg 17a-etynylo-il 7^ngiikoloilokiay-4-estcrenu. w b) 15 mg 17a-etynylo^l7p-glikoloiloksy-4-estrenu rozpuszcza sie w 0,2 ml suchej pirydyny i chlo¬ dzac dodaje 100 mg chlorku steroilu. Mieszanine pozostawia sie w ciagu 24 godzin, po czym desty¬ luje z para wodna, a pozostalosc roztwarza w 6 fjeteirze -i poddaje • rozdzieliaqiu na analitycznych105 525 13 14 plytkach cienkowarstwowych. Zadany, szybko prze¬ suwajacy sie "produkt wywoluje sie pcrzez rozpyle¬ nie prymuliny i eluuje. Otrzymuje sie 17 mg 17a- -etynylOHlT^-ZlO-stearc^loi-glikoloiilokisy/^-eStrenu.

Przyklad XVIII. 500 m,g 17a-etynylo-17f5- -hydiroksy-5/10/-esitren-3-onu rozpuszcza sie w mil swiezo destylowanej kolidyny i dodaje 250 mg 4-dwumetyloaminopirydyny. Po ochlodze¬ niu'do temperatury 5QC dodaje sie 4 g chlorku O- -uindekainoiloi-iglikoloilu i ogrzewa w ciagu 1 go¬ dziny do temperatury 100°C. Nastepnie chlodzi sie, dodaje eteru i ochlodzonego lodem wodnego roz- •tworu kwasu szczawiowego^ przemywa woda do odczynu obojetnego, suszy warstwa eterowa i chro¬ matografiije na przemytym metanolem, obojetnym zelu krzemionkowym za pomoca wolnego od chlo¬ ru i chloirków chlorku metylenu. Otrzymuje sie mieszanine, 370 mg 17a-etynylo-17p-/0-uindiekanoli- loiglikoloiIoksy/-5/10/-estren-3-onu i 17a-etynylo- -17jl-/0-undekanoilo-glikoloiloksy/-4-estren-3-onu.

P t z y k la di XIX. 500' mig 17a-ctynylo-3-imetok- sy-l,3,5/10/-estratrien-17p-olu podaje sie reakcji z chlorkiem acetoksyglikolpilu w sposób analo¬ giczny do przykladu XI. Otrzymuje sie 370 mg 17p-/0-acetylol-iglikoloiloksy/-17a-etynylo-3-me- toksy-l,3,,5/10-estratrionu o temperaturze topnie¬ nia 118-^120°C (z etanolu).

Przyklad XX. 50 mg 17a-etynylo-17p-gliko- loiloksy-3-mieitoksy-l,3y5/10/-eBitratriainu rozpuszcza sie w i^mi suchej pirydyny i dodaje 120 mg chlo¬ rku izowalerylu. Mieszanine pozostawia sie w cia¬ gu 24 godzin, roztwarza w wodnym roztworze kwasu szczawiowego i eterze, przemywa woda do odczynu obojetnego* suszy, faz%^eterowa i zateza.

Po chromatografii na analitycznych plytkach cien¬ kowarstwowych otrzymuje sie 55 mg 17a-etynylo- - 17p-/0-izowaleryloiglikoloiloksy/-3-meitoksy-1,3, /10/-esitratrionu.

Przyklad XXI. 500 mg 17a-etynylio-17(}-hy%- droksy-l,3,5/10/-estraltrien-3-olu rozpuszcza* sie w ml suchej kolidyny, poddaje reakcji z 180 mg 4- -dwumetyloaminopirydyny i chlodzac lodem w at¬ mosferze azotu dodaje 2,2 g chlorku O-undeka- noiio-iglikolloilu. Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 3 godzin do temperatury 70°C, dodaje, mieszajac, wodny roztwór kwasu szczawiowego, ekstrahuje eterem i wytrzasa w ciagu 30 minut z nadmiarem Wodnego roztworu wodoroweglanu sodowego w temperaturze 10°C. Po przemyciu, wysuszeniu i za- tezeniu fazy ^eterowej chromatografuje sie na ze¬ lu krzemionkowym, otrzymujac 420 mg 17a-etyny- loT17p-/O-undekanoilo-glikoloiloksy/-l,3,5/i0/-est- ratrien-3-olu.

Przyklad XXII. 200/mg 17a-etynylo-3-cyk- lopent3nlokisy-17p-hydroksy-l,3i,5/10/-eistratrienu roz¬ puszcza sie w 2 ml suchej kolidyny, chlodzac lo¬ dem w atmosferze azotu dodaje sie 100 mg 4-dwu- •metyiloaminopiryidyny.i 650 mg chlorku O^unde- kanoiló-iglikoloilu i ogrzewia w ciaigu 3 gadzin do temperatury 70°C. _P6 oslodzeniu dodaje sie 122 mg 4^dw|umetyloaminopirydyny, 1 ml kolidyny 1 650 mg chlorku kwasowego, po czym ponowni0 ogrzewa sie^ w ciagu 12 g6dzln w temperaturze 80°C. Po ochlodzeniu ekstrahuje sie eterem, prze-? mywa wodnym jroztwórem kwasu^ szczawiowego i woda do odczynu obojetnego. Po wysuszeniu i za- tezeniu Oleiista pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym. Otrzymuje sie 95 mg 17a- -etynylo-3-cyklopientyloksy-170-/O-undekanoilo- -glikoiloilokisy/-l93b5/10/-estriationu w postaci bez¬ barwnego oleju.

Przyklad XXIII. 250 mg 17a-etynylo-17p^hy- -droksy^3-/propano-i2-sullfonyiloksy/-l,3,5/10/-es(tra- tionu rozpuszcza sie w 2,5 ml suchej kolidyny io i chlodzac lodem w atmosferze azotu wprowadza sie 125 mg 4-dwumetyfloaminopirydyny i 900 mg chlorku O-waierylo-glikoiloiiiu. Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 6 godzin do temperatury 90°C i po ochlodzeniu ekstrahuje eterem. Po przemyciu i wy- suszniu fazy eterowej zateza sie i oleista pozosta¬ losc chromatografuje na zelu krzemionkowym: Otrzymuje sie. 190 mig 17a-ctynylo-3-/izopropylo- sulfonyloksy/-17(p-/0jwaleryloi-glikoloiloksy/-. -1,3,5/10/-estratrionu.

Przyklad XXIV. 100 mg 17a-etynylo-17{5- -glikoloiloksy^4-eSitren-3-onu rozpuszcza sie w 1 ml mieszaniny benzenu i trójetyloaminy. Do te¬ go roztworu, mieszajac, w temperaturze pokojowej wprowadza sie 0,15 mi chlorku izopropylosulfonylu.

Mieszanine pozostawia sie w ciagu 16 godzin, wy¬ lewa na lód i po rozlozeniu nadmiaru chlorku kwasowego ekstrahuje sie eterem, po czym prz-. ' mywa do odczynu obojetnego, zateza pod obnizo¬ nym cisnieniem, pozostalosc roztwarza w benzenie'" i saczy przez zel krzemionkowy. Otrzymuje sie 120 mg i 17a-etynylo-17{$-/0-izopropylosulfonylo- -glikoloiloksy/-4-estren-3-onu.

Przyklad XXV. 500 mg 17a-etynylo-l7|l- -hydroksy-4-androisten-3-oriu rozpuszcza sie w 5 mi kolidyny i poddaje reakcji z chlorkiem O- -undekanoilo-glikoloilu w sposób analogiczny do przykladu XXII. Otrzymuje sie 370 mg 17a-ety- nylo-17|J-/O-undekanoiilo-gllikoloiloksy/-4-andro- sten-3-onu. 40 Przyklad XXVI. 250 mg 3p-acetoksy-17a- -etynyilo-17p-hydiroksy-4-esitirenu rozpuszcza sie w 2,5 mil suchej kolidyny i poddaje reakcji z chlorkiem O-undekanoilo-glikoloilu w sposób ana¬ logiczny do przykladu XXII. Otrzymuje , sie 160 mg 3p-aceftoksy-17a-eitynylO'-17p-/0-undekano- ilo-glikoloiiloksy/-A-estrenu.

Przyklad XXVII. 500 mg 17a-etynylo-17|l- -hydroksy-18-etyilo-4^estren-3-onu wprowadza sie w atmosferze 'azotu do roztworu 1 g kwasu 3-me- toksy-undekanodioiloksy-propionowego i 310 ^ mg bezwodnika kwasu trójfluorooctowego w 10 ml benzenu. Nastepnie mieszanine poizostawia sie w ciagu 24 godzin -w temperaturze pokojowej, po czyim zadaje 1 ml metanolu i zateza pod otanizo- 55 nym cisnieniem. Po chromatografii na zelu krze^ mionkowym otrzymuje sie 200 mg 17o;-etynylo-18- -etylo - nyloksy]-4-esitren-3-onu. *- Przyklad XXVIII.., 500 mg 17a-etynylo-17p- hydroksy-18-metylló-15ct, 16a-metylento-4-estiren-3.- -onu poddaje sie reakcji z kwasem krOitoniowyni analogicznie do przykladu I. Otrzymuje sie 2i60 mg 17a-/'0-propi©nyflo^glikoloil^^ ^ ^meiyla-1%, lr6ctHmetyleno-4-esitren-.3-onu, 45 50 4 60\ Przyklad XXIX. 500 mg 17a-etynylo>-17p- -hydlrdlcsy-lS-metyio-lSp,,' 16|3-metyleno-4-eistren- -3-onu poddaje sie reakcji z kwasem kraterowym analogicznie do przykladu I. Otrzymuje sie 370 mg 17|3-/O-propioinylo-glikoloiloksy/-17a-etynylo-18- -motylo--150, lGp-metyiieno-4-estren-3-onu.

Przyklad XXX. 250 mg 17a-etynylo-17p-hy- droksy-17a-hydiroksy-4,,9/li0/lll/12/-esit!raitrien-3- -onu poddaje sie reakcji z kwasem 3-acetoksy- -propionowym anailoglijctznie do przykladu VII Otrzymuje sie 110 mg 17^-/3-lacetoksy-piropionylo- ksy/-17a-etynyk>-4,9/19/, ll/12/-esitratrien-3-onu.

Przyklad XXXI. 250 mg 17a-etynylo-17p- -hydroksy-18-nietylo-4,9/10/, ll/l'2/-estratrien-3- -onu poddaje sie reakcji z chlorkiem * etokisyok- saiililu analogicznie do przykladu IX. Otrzymuje sie 190 mg 17a-©tynyQjo-170-/eitoksy-oksalil1oksy/-18- nmetylo-3,9/10/, ll/12/-estratrien-3-onu.

Przyklad XXXII. 500 mg 17a-'£tynylo-17|3- -hydroksy-4-esitren-3-on)U rozpuszcza sie w 5 ml suchej kolidyny i chlodzac lodem w atmosferze azotu wprowadza 800 mg chlorku a-acetoksy-izo- buityrylu. Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 3 go¬ dzin w temperaturze 70°C, chlodzi, dodaje 2 ml kolidyny, wprowadza 180 mg 4-dwunietyloamiino- piryidyny i ponownie dodaje 0,8 g chlorku kwaso¬ wego. Nastepnie ogrzewa sie dalej w temperaturze 70°C w ciagu 16 godzin, chlodizi i poddaje obróbce -analogicznie do przykladu* XII. Otrzymuje sie 270 mg 17ip-/0-acety -17a-etynylo-4-estren-3- onu.

Przyklad XXXIII. 500 mg 17a-chloroetynylo- -17p-hydroksy-4-estren-3-onu rozpuszcza sie w ml swiezo przedestylowanej kolidyny i 20 ml czterochloroetylenu wobec dodatku 180 mg 4-dwu- metyloaminopirydyny. Do tego roztworu wkrapla sie w tempeiraiturze 110°C w ciagu 3 go>dzin roz¬ twór 4 g chlorku O-idodekanokarbonyloglikolodlu w ml czterochloroetylenu. Nastepnie calosc chlo¬ dzi sie, dodaje eter i wodny roztwór kwasu szcza¬ wiowego ochlodzony w lodzie, przemywa woda do odczynu obojetnego, warstwe eterowa oddziela sie, suszy i odparowuje. Te pozostalosc chromatogra- fuje sie na obojetnym zelu krzemionkowym za pomoca ohloirku metylenu nie zawierajacego wol¬ nego chloru ani chlorków. Otrzymuje sie miesza¬ nine 340 mg 17a-cMoroetynylo-17fJ-/0^dodekano- karbonylo-glikoloiloksy/-5/10/ estren-3-onu i 17a- <^loroetynyio-17p-/OHdoidekaookarbonyilo-glikolo- iloksy/-4-estren-3-onu, wykazujacej w nadfiolecie €240 = 17400.

Przyklad XXXIV. Próby in vitro na homo¬ genizowanym preparacie watroby.

Estry steroddowe o grupach kwasowych z rózna dlugoscia lancucha nadaje sie do aplikowania w postaci depozytowej. Rozszczepienia in vitro na preparacie watroby daje wskazówke o uwalnianiu substancji czynnej w miejscu wstrzykniecia w nieuszkodzonym organizmie.

Bedace na czczo w ciagu 16 godzin szczury-bie- laki o ciezarze 140—180 g- zabija sie uderzeniem w kark i spuszcza z nich krew. Watrobe wyjmuje sie, rozdrabnia nozyczkami i przechowuje w 0,25 m roztworze sacharozy na lazni lodowej.

Tkanke te homogenizuje sie w hómogenizatorze 525 16 Potter-Elvehjem'a w ciagu 45 sekund przy naj¬ wyzszych obrotach. Homogenizowany produkt ^sa¬ czy sie przez gaze i odwirowuje w ciagu 20 minut w temperaturze 4°C przy 10000 g. Plyn nad osa-^ dem saczy sie przez gaze i tak dopelnia roztwo¬ rem sacharozy, aiby 1 ml zawieral okolo 1 mg protein.

Do 3 ml buforu (pH = 7,3) fosforanowego Krebs- • -Heoseleiit-'Ringer'a, zawierajacego 4% bydlecej al- buminy surowiczej, dodaje sie 0,1 \ig estru ste¬ roidu w 0,1 ml etanolu. Reakcje te rozpoczyna sie dodatkiem 1 ml preparatu enzymowego (homogeni¬ zowanego preparatu watroby). Inkubowanie prze¬ prowadza sie w termostacie wstrzasowym w tem- peraturze 37°C. Próba ta trwa od 15 do 60 mi¬ nut.

Reakcje te zatrzymuje sie dodatkiem 4 ml ukla¬ du eter etylowy (chlorofoirm/3iczesci objetoscio¬ we: 1 czesc objetosciowa). Calosc wytrzasa sie trzykrotnie z taka sama mieszanina eter etylowy (chloroform/3 czesci objetosciowe: 1 czesc objeto¬ sciowa), kazdorazowo w ciagu 1 minuty.

Polaczone warstwy organiczne zateza sie w at¬ mosferze azotu w temperaturze 40°C do sucha.

Oddzielanie steroidów nastepuje na drodze chro¬ matografii cienkowarstwowej na foliach firmy Merck, • z Darmstadtu, RFN. Oznaczanie jakoscio¬ we nastepuje wedlug przelewowego eluowania droga rakcji hydrazydu kwasu izonikotynowego (INH).

W podanej nizej tablicy 1 zestawiono predkosci rozszczepiania róznych estrów na 17-alkohole (zwiazki 17-hydroksylowe) lub na 17-pólestry kwa¬ su dwukarboksylowego (17-O-GO-Y-CO-OH) lub na 17^hydrpksykarfboksylany (17-0-CO-X-OH).

Tablica 1 Wyniki 1 a) 17-ester: 17a-etynyIOi-17j3- gU- koloiloksy-4-estren-3-on 17-alkohol: 17a^etynylo-17|3- -hydroksy-4- -estren-3-on 1 b) 17-ester: 17a-etynylo-17f}- acetioksy-4-elstren- 1 , -3-on (jiako porówna- - nie) 17-alkohol: 17a-etynyilo-17p- -hydroksy-4-est- ren-3-on 2} U-ester: l7a-etynyilo-17p-/etok- syoksaliloksy/-18- • metylo-4-estren-3-ion , (wedlug przykladu III) Rozszcze¬ pienie po o o *o a Soi % 100% % Wiol105S25 17 18 17-alkohol: 17a-etynylo-17(3- > -hydroksy-18-me- tylo-4-lestren-3-oin 3) 17-ester: 17a-etynylo-17|3-/me- toksyadyadypiloksy/- -4-estren-3-on 17-alkohol: 17a-etynylo-i7{}- | -hydroksy-4-est- ren-3-on' 17-pólester kwasu dwu- karboksylo- 'wego: ¦ 17a-etynylo-17p- -/hydroksyadypi- ).oksy-17ip-/-4-est- iren-3-on 4) 17-eiste'r: 17a-etynylo-17(3-/0- -metoksykarbonylo-' metylo-glikoloiloksy/- -4-estren-3-on (wedlug przykladu XIV) 17-alkoholi: 17a-etynylo-17$- -hydroksy-4-est- ren-3-on . 17-hydroksy- karboksylam: 17a-etynylo-17p- -glikoloiloksy- -4-esitorn-3-Oin 100% — <10% - >90% - | 1 30% - 70% - — 5 _ 2§ Z tablicy 1 wynika, ze nowe estry rozszczepiaja sie bardzo szybko. Nowy ester glikoloiloksylowy (la) po uplywie 15 minut jest rozszczepiony 63%.

Odpowiedni znany ester acetoksylowy (Ib) dopie¬ ro po uplywie 60 minut rozszczpia sie w 65%.

Predkosc rozszczepiania dlugolaneuchowych zna¬ nych estrów jest jeszcze mniejlsza. I tak ester enaintoilokisylowy po uplywie 20 minut rozszczepia sie w 20% a po uplywie 60 minut w 60%. Estry zlozone (3 i 4) rozszczepiaja sie stopniowo. W przypadku estru 2/etap posredni byl nie do uchwy¬ cenia.

Znaczenie ma nie sama predkosc, lecz przede wszystikim stopien rozszczepienia. Tylko przy cal¬ kowitym rozszczpieniu ma miejisice pelne wyko¬ rzystanie substancji czynnej. Nowe estry, wytwo¬ rzone sposobem wedlug wynalazku, rozszczepiaja sie calkowicie lub prawie calkowicie.

Przyklad XXXV. Próby in vivo po dozyl¬ nym i po domiesniowym zaaplikowaniu a) Po dozylnym zaaplikowaniu . malpom rezus okresla sie in vivo ilosc uwolnionego D-Norges- treTu z glikoiundecylanu D-Norgeistrial'u (Ng-G-Cn) i z glikoenainitanu D-Noirgestiralii (Ng-G-iC7) w po¬ równaniu do znanych estrów, a mianowicie unde- cylanu D-Norgestreru (Ng-Cn) i enanitanu D-Nor- gestreTu (Ng-C7), przy czym D-Noirgestrel jest 17a- -etynyio-17^-hydroksy-18-metylo-4-esitren-3-onem.

Kazdorazowo jednemu zenskiemu osobnikowi malpy rezus dozylnie aplikuje sie w odstepie 7 dni 40 45 50 55 60 65 Ng-G^Cir i Ng-Cn wzglednie Ng-G-C7 i Ng-C7 w ml mieszaniny etanol {fizjologiczny . roztwór NaCl/3 czesci objetosciowe: 7 czesci objetoscio¬ wych). W przeliczeniu na D-Norgestrel dawka dla zwierzecia wynosi 20 g. Poziom D-Noirgestre'1'u w osoczu za pomoca próby zwiekszonej opornosci na dzialanie promieni (RIA) okresla sie w ciagu 2 dni po aplikowaniu. $redinie wartosci poziomu w osoczu zestawiono nizej w tablicy 2.

Tablica 2 Substancja 1 Ng-G-Cu Ng-Cn Ng-G-C7 Ng-C7.

Zwierze I 1 2 2 ng D-Noirgesitrel (Osocze) objetosc 250 ¦ 36 600 75 Dzieki - wlaczeniu kwasu glikollowego (G) uzy¬ skuje sie w nowych estrach D-NoirgestireTu zna¬ cznie wyzszy stopien, rozszczepienia po zaapliko¬ waniu dozylnym. b) Po domiesniowym zaaplikowaniu pawianom bada sie czas trwania d wMkosc uwalniania D- -NorgstreTu z estrów Ng-G-Cn i Ng-G-C7 w po¬ równaniu do znanych esitrów Ng-Cn i Ng-C7.

Grupom po' 2 zenskie1 osobniki pawiana kazdora¬ zowo aplikowano domiesniowo po 50 mg wyzej wyszczególnionych estrów Norgestrel'u w 1,0 ml oleistego roztworu [olej racznikowy/benzoesan ben¬ zylowy = 6 czesci objetosciowych: 4 czesci obje¬ tosciowe]. Poziom D^Norgesitrelu za pomoca próby, zwiekszonej opornosci na dzialanie promieni (RIA) okresla sie w ciagu 70 dni po zaaplikowaniu.

W podanej nizej tablicy 3 przedstawiono uwal¬ nianie D-Norges!trei'u w % rozszczepienia odpo¬ wiedniego esitru.

Substancja Ng-G-'Cn Ng-G-C7 Ng-Cn.

Ng-C7 Tablica 3 Zwierze a + b c+d e +f g + h Rozszczepienie estru w % • 712,7 57,5 42,5 26,4 W tablicy 3 wynika, ze w przypadku nowych estrów Ng-G-Cn i Ng-G-C7 nastepuje znacznie wyzsze wykorzystanie substancji czynnej — D- -Noirgestreru.

Czas trwania wydzielania w przypadku sub¬ stancji Ng-G-Cn wynosi okolo 70 dni a w przy¬ padku substancji Ng-G-C7 wynosi okolo 56 dni. c) W grupach po 2 pawiany bada sie czas trwa¬ nia i* wielkosc wydzielania Noirethisiteron'u po> do¬ miesniowym zaiapMkowianiu nowych esitrów: gliko- -dodekanokarboksylanu Norethisteron^ NET-G-Ci3 i gliko-heptadekanokarbokisylanu Norethisteron'u NET-G-C la w porównaniu ze znanymi estrami Nareithisttexon'u.: pelargonianem Norethisteroa^u NET-Cft i undecylanu Norethisteron'u NET-C^19 przy czyim Norethiisteiron jest 17 droiksy-4-estren-3-Offuem.

Grupom po 2 pawiany wstrzykuje sie w M. glu- taeuis po 200mg NET-C9, 200 mg NET-Cn, 50 mg NET-iG-C13 i 50 mg NET-G^C16. Substancje te by¬ ly rozpuszczone 'w 1 ml (dla 50 mg) lub w 2 ml (dla 200 mg) mieszaniny*' olej raczniikowy (benzo¬ esan benzylowy/6:4). Stezenie Narethisteron'u w osoczu okresla sie w ciagu 98 dni za pomoca pró¬ by zwieksizonej opornosci na dzialanie promieni (RIA). Oznaczone dlla Norethisteron'u wartosci (NET) — biodyspozycyjnoisci podano nizej w ta¬ blicy 4.

Tablica 4 Substancja NET-C9 NET-Cn I NET-G-C13 NET-G-C16 Zwierze Nr A 63 A 79 A 74 A 62 A 91 A 94 A 96 A 98 NET-biodyspozy- cyjnosc (w °/0 NET-G-C13 do¬ zylnie) ,3 9,0 32,6 ,19,8 181,0 187,9 139,0 198,0 - Nowe glikoestry NET-G-C13 i NET^G-C;6 powo¬ duja bardziej równomierny poziom substancji czynnej. Biodyspozycyjmoisc NO'rethister~on'u po za¬ aplikowaniu tycih glikoesitrów byla 6—10 krotnie •wyzsza niz po podaniu znanych estrów NET-C9 i NET-Cn.

Claims (2)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych estrów steroido- wych o ogóinym wzorze 1, w którym A oznacza ugrupowanie o wzorze 10, 11, 12 lub 13, R10 ozna¬ cza atom wodoru lub rodnik metylowy, R3 ozna- czs. atom wodoru, nizsza grupe acylowa, alkiiosul- fonylowa, alkilowa lub cykloalkiiowa, W oznacza dwa atomy wodoiru lub atom tlenu lub razem atom wodoru i grupe OR3, naroznik z trzech lini przerywanych oznacza wiazanie podwójne w po¬ lozeniu —4,5> —5,6 lub —5,10, R13 oznacza nizszy rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla* Ri5 i R16 oznaczaja atomy wodoru lub razem stanowia grupe metylenowa w polozeniu —a lub —$ lub razem tworza dodatkowe wiazanie wegiel^wiegiel miedzy atomami wegla w polozeniu —15 i —16, R17 ozna¬ cza rodnik etynylowy lub chloroetylenowy, Z oz¬ nacza grupe X-OH, XhO-CO-Y^GO-QH, X-0-CO- -R, Y-CO-OR, X-0-GO-YOR lub X-0-S02-R, w której X oznacza prosta lub rozgaleziona, ewen¬ tualnie przedzielona atomami tlenu lub siarki gru¬ pe alkilenowa o 1—6 atomach wegla, przy czym grupy rozgalezione a takze grupy koncowe moga byc podstawione grupami -OH,. -O-CO-R lub -O- -S02^R, Y oznacza bezposrednie wiazanie, prosty lub rozgaleziony, ewentualnie przedzilony atomem tlenu lub siarki rodnik alkilenowy o 1—3 atomach wegfla, gdy Y jest poprzez -O^CO- zwiazany z 525 20 grupa steroidu, albo o 1—-16 atomach wegla, gdy Y jesit poprzez -O-CO- zwiazany z X, albo ozna¬ cza ewentualnie podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym o 1^2 atomach wegla grupe 1,4-feny- lenowa, 1,4-cykloheksylenowa lub 1,3-cyklopenty- lenowa, R oznacza ewentalnie podstawiona grupe , weglowodorowa o co najwyzej 22 atomach wegla, a linie przerywane oznaczaja ewentualnie obecne drugie wiazanie przerywane oznaczaja ewentualnie 10 obecne drugie wiazanie wegiel-wegiel, znamienny tym, ze alkohol siteroidowy o ogólnym wzorze 4, w którym A, linie przerywane, R13, R15, R16 i Rn maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji w warunkach estryfikacji z kwasem o ogólnym 15 wzorze 3, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, lub z pochodna tego kwasu.

2. Sposób wytwarzania nowych estrów steroido- wych o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza ugrupowanie o wzorze 10, 11, 12 lub 13, R10 ozna- 20 cza atom wodoru lub rodnik metylowy, R3 oznacza atom wodoru, nizsza grupe v acylowa, alkilosulfo- nyilowa, alkEowa lub cykloalkiiowa, W oznacza dwa atomy wodoiru lub atom tlenu lub razem .' atom wodoru i grupe OR3? narozniki z trzech linii 25 przerywanych oznacza wiazanie podwójne w polo¬ zeniu —4,5, —5,6 lub —5,10, R13' oznacza nizszy rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, Ri5 i R16 oznaczaja at^ftny wodoru lub razem stanowia gru¬ pe metylenowa w polozeniu —a lub—$ lub razem 30 tworza dodatkowe wiazanie wegiel-wegiel miedzy atomami wegla w polozeniu —15 i —16, R17 óizna¬ cza rodnik etynylowy lub chilpiroetynylowy, Z ozna¬ cza grupe X-QJGO-Y-GO-OH, X-0-CO-R, X-0- -GO-Y-CO-OR lub X-0-S02-R, w której X azma- 35 cza prosta lub rozgaleziona ewentualnie przedzie¬ lona atomami tlenu lub siarki grupe alkilenowa . o 1—6 atomach wegla, przy czym grupy rozgale¬ zione a takze grupy koncowe moga byc podstawio¬ ne grupami -OH, -O-GO-R lub -0-S02-R, Y ozna- 40 cza bezposrednie wiazanie, prosty lub rozgalezio¬ ny, ewentualnie przedzielony atomem tlenu lub siarki rodnik alkilenowy o 1—3 atomach wegla, gdy Y jest poprzez ^O-GO- zwiazany z grupa steroidu, albo o 1—6 atomach wegla, gdy Y jest 45 poprzez -O-CO- zwiazany z X, albo oznacza ewen¬ tualnie podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym o 1—2 atomach wegla grupe 1,4-fenylenowa, 1,4- -cykloheksylenowa lub 1,3-cyklopentylenowa, R oznacza ewentualnie podstawiona grupe weglowo- 50 dorowa o co najwyzej 22 atomach wegla, a linie przerywane oznaczaja ewentualnie obecne drugie wiazanie wegiel-wegiel, znamienny tym, ze 17-hy- droksykarboksylan steroidu o ogólnym wzorze 1, w którym A, linie przerywane, R13, R15, R^ oraz 65 R17 maja wyzej podane znaczenie i Z oznacza gru¬ pe X-OH, w której X ma wyzej podane znaczenie, a grupa 3-keto wystepuje w postaci wolnej lub w postaci zabezpieczonej przez utworzenie ketalu, poddaje sie reakcji w warunkach estryfikacji z 60 kwasem o ogólnym wzorze HOOC-Y-COOH, R- -CQOH, HOOC-Y-GOOR lub R-SC2-OH, przy czym Y i R maja wyzej podane znaczenie, lub z pochodna jednego z tych kwasów, i otrzymany ewentualnie 3-ketal hydroilizuje sie do odpowied- tó niego 3-ketonu.105 525 zor l 0 Z-C-OH wzór 3 wzór 2