JP2012051935A - 抗プロゲステロン剤としての１７−α−置換−１１−β−置換−４−アリールおよび２１−置換１９−ノルプレグナジエンジオン - Google Patents

Abstract

【課題】抗グルココルチコイド活性を最小にして抗プロゲステロン活性を有する新規なステロイドの提供。
【解決手段】下式を有する化合物は内生プロゲステロンをアンタゴナイズ、月経を誘発、子宮内膜症、月経困難症、内分泌ホルモン依存性腫瘍、髄膜腫、子宮平滑筋腫、子宮線維腫を治療する方法、子宮内膜増殖を阻止、子宮頚管の成熟や分娩を誘発する方法を提供する。

【選択図】図１

Description

（関連出願の相互参照）
本特許出願は、１９９９年５月２４に出願された米国特許出願第０９／１８０
，１３２号の部分継続出願であり、この出願は、１９９７年４月３０日に出願さ
れたＰＣＴ／ＵＳ９７／０７３７３の３７１であり、そして１９９６年５月１日
に出願された米国仮特許出願第６０／０１６，６２８号からの利益を主張してい
る。

（発明の分野）
本発明は、一般に、ステロイドの分野に関し、そして特に、新規な１７−α−
置換、１１−β−置換−４−アリールおよび２１−置換１９−ノルプレグナジエ
ンジオンアナログ（これらは、最小の抗グルココルチコイド活性および強力な抗
プロゲステロン活性を有する）に関する。

（発明の背景）
過去数十年間にわたって、抗ホルモン活性を備えたステロイドを調製するため
の試みが多くなされてきた。これらは、抗エストロゲンおよび抗アンドロゲンに
関する場合、かなり成功している。しかし、有効な抗プロゲステロンおよび抗グ
ルココルチコイドステロイドの発見は、ステロイド化学者にとって、手強い仕事
であることが判明している。しかし、一般には、ここ数年、抗プロゲステロンス
テロイドは、人口抑制に広く適用できることが見出されたのに対して、抗グルコ
コルチコイドは、例えば、クッシング症候群やコルチゾンの過剰な内因性の生成
によって特徴付けられる他の状態の治療において、非常に有益であることが認め
られている。過去１０年、主として、フランスのＲｏｕｓｓｅｌ−Ｕｃｌａｆグ
ループのＴｅｕｔｓｃｈらの努力によって、新しい系列の１９−ノルテストステ
ロン誘導体が合成され、これらは、プロゲステロンおよびグルココルチコイドレ
セプターに対して強力な親和性を備えており、そしてインビボでの顕著な抗プロ
ゲステロンおよび抗グルココルチコイド活性を有する。この重要な発見によって
、このプロゲステロン／グルココルチコイドレセプターでは、選択した１９−ノ
ルテストステロン誘導体上の大きい１１β−置換基を収容し得るポケットの存在
が明らかとなった。このような置換基を適切に選択することにより、抗ホルモン
特性を有するステロイドが得られた。

抗プロゲステロンおよび抗グルココルチコイドステロイドの合成に関するＴｅ
ｕｔｓｃｈらの先駆的な研究は、最近の総論（Ｇ．Ｔｅｕｔｓｃｈ ｉｎ Ａｄ
ｒｅｎａｌ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ．、Ｍ．Ｋ．Ａｇａｒｗａ
ｌ編、Ｗａｌｔｅｒ ｄｅ Ｇｒｕｙｔｅｒ ａｎｄ Ｃｏ．、Ｂｅｒｌｉｎ、
１９８４年、４３〜７５頁）で要約されているが、これは、ＲＵ−３８、４８６
の発見に至った研究を記載しており、この型の第一のステロイドは、臨床開発の
ために選択される。ＲＵ−３８、４８６またはミフェプリストンは、妊娠の初期
の間に投与した場合、有効な抗プロゲステロン／反妊娠（ｃｏｎｔｒａｇｅｓｔ
ａｔｉｖｅ）剤であることが見出された（ＩＰＰＦ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｂｕｌｌ
ｅｔｉｎ ２０；Ｎｏ．５、１９８６）。これらの抗プロゲステロン特性に加え
て、ミフェプリストンは、非常に有意な抗グルココルチコイド活性を有し、また
、Ｎｉｅｍａｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ Ｍｅｔａｂ．
、６１：５３６、（１９８５））により、クッシング症候群の治療に首尾よく使
用された。大多数のステロイドホルモンアナログに共通して、ミフェプリストン
は、さらに、ある範囲の生物学的特性を示す。従って、例えば、これは、エスト
ロゲン非感受性Ｔ４７Ｄｃｏヒト乳癌細胞に対して増殖阻害特性を示す（Ｈｏｒ
ｗｉｔｚ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１１６：２２３６，１９８５）。実験
的証拠から、ミフェプリストンから誘導された代謝産物は、その抗プロゲステロ
ンおよび抗グルココルチコイド特性に寄与することが示唆されている（Ｈｅｉｋ
ｉｎｈｅｉｍｏら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６：２７９（１９
８７））。

理想的には、避妊の目的のためには、抗グルココルチコイド活性なしで（また
はそれを最小にして）抗プロゲステロン活性を有する化合物を有することが有利
である。抗プロゲステロン活性を抗グルココルチコイド活性から分離して得るた
めに、このミフェプリストン構造を改変する試みが多くなされてきたが、この目
標は、未だ完全には達成されていない。このように、当該分野において、抗グル
ココルチコイド活性を最小にして抗プロゲステロン活性を有する新規なステロイ
ドの開発の必要性が未だ存在する。

（発明の要旨）
本発明は、抗グルココルチコイド活性を最小にして抗プロゲステロン活性を有
する新規なステロイドを提供する。より詳細には、本発明は、以下の一般式を有
する化合物を提供する：

ここで、Ｒ^１は、−ＯＣＨ_３、−ＳＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣＨ_３、
−ＮＣ_４Ｈ_８、−ＮＣ_５Ｈ_１０、−ＮＣ_４Ｈ_８Ｏ、−ＣＨＯ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ
Ｈ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｏ（ＣＨ_２）_２
ＮＣ_４Ｈ_８および−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＮＣ_５Ｈ_１０を含むがこれらに限定されない
官能基であり；Ｒ^２は、水素、ハロゲン、アルキル、アシル、ヒドロキシ、アル
コキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ビニルオキシ、エチニルオキシ、シクロ
プロピルオキシなど）、アシルオキシ（例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、
プロピオニルオキシ、ヘプタノイルオキシ、グリシネートなど）、アルキルカー
ボネート、シピオニルオキシ（ｃｙｐｉｏｎｙｌｏｘｙ）、Ｓ−アルキル、−Ｓ
ＣＮ、Ｓ−アシルおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６を含むがこれらに限定されない官能基
であり、ここで、Ｒ^６は、アルキル（例えば、メチル、エチルなど）、アルコキ
シアルキル（例えば、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３）およびアルコキシ（−ＯＣＨ_３）を含
むがこれらに限定されない官能基であり；Ｒ^３は、アルキル（例えば、メチル、
メトキシメチルなど）、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ
、メトキシエトキシ、ビニルオキシなど）およびアシルオキシを含むがこれらに
限定されない官能基であり；Ｒ^４は、水素およびアルキルを含むがこれらに限定
されない官能基であり；そしてＸは、＝Ｏおよび＝Ｎ−ＯＲ^５を含むがこれらに
限定されない官能基であり、ここで、Ｒ^５は、水素およびアルキルからなる群か
ら選択されるメンバーである。

上で説明したように、本発明の化合物は、抗グルココルチコイド活性を最小に
して抗プロゲステロン活性を有し、それゆえ、これらは、ステロイド感受性組織
におけるヒトの内分泌状態または他の状態の処置において、長期的に使用するた
めに適切である。処置される特定の状態としては、子宮内膜症（Ｋｅｔｔｅｌ，
Ｌ．Ｍ．ら、Ｆｅｒｔｉｌ Ｓｔｅｒｉｌ、５６：４０２〜４０７；Ｍｕｒｐｈ
ｙ，Ａ．Ａ．ら、Ｆｅｒｔｉｌ Ｓｔｅｉｌ、６：３７６１〜７６６；Ｇｒｏｗ
，Ｄ．Ｒ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、８１：１
９３３〜１９３９）、子宮平滑筋腫（Ｍｕｒｐｈｙ，Ａ．Ａ．ら、同書；Ｍｕｒ
ｐｈｙ，Ａ，Ａ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、７
６：５１３〜５１７）、子宮線維腫（Ｂｒｏｇｄｅｎ，Ｒ．Ｎ．ら、Ｄｒｕｇｓ
、４５：３８４：４０９）、髄膜腫（Ｂｒｏｇｄｅｎ，Ｒ．Ｎ．ら、同書；Ｐｏ
ｉｓｓｏｎ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ．、１：１７９〜１８９；Ｃａ
ｒｒｏｌｌ，Ｒ．Ｓ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、５３：１３１２〜１３１６
；Ｍａｈａｊａｎ，Ｄ．Ｋ．およびＬｏｎｄｏｎ，Ｓ．Ｎ．、Ｆｅｒｔｉｌ Ｓ
ｔｅｒｉｌ、６８：９６７〜９７６（１９９７））ならびに転移性乳癌（Ｂｒｏ
ｇｄｅｎ，Ｒ．Ｎ．ら、同書；Ｒｏｃｈｅｆｏｒｔ，Ｈ．、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、８：１２６〜１２８；Ｈｏｒｗｉｔｚ，Ｋ．
Ｂ．，Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．、１３：１４６〜１６３（１９９２）Ｍａｈａｊ
ａｎ，Ｄ．Ｋ．およびＬｏｎｄｏｎ．Ｓ．Ｎ．、同書）が挙げられるが、これら
に限定されない。他の用途としては、避妊（Ｗｏｏｄ，Ａ．Ｊ．Ｊ．、Ｎ．ｅｎ
ｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３２９：４０４〜４１２（１９９３）；Ｕｌｍａｎｎ，Ａ
．ら、Ｓｃｉ．Ａｍｅｒ．、２６２：４２〜４８（１９９０））、緊急の性交後
避妊（Ｒｅｅｌ，Ｊ．Ｒ．ら、Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ、５８：１２９〜１
３６（１９９８））および頸部の成熟誘導が挙げられるが、これらに限定されな
い。

このように、式Ｉの化合物を提供することに加えて、本発明は、式Ｉの化合物
を有利に使用する方法、特に、内因性プロゲステロンをアンタゴナイズする方法
；月経を誘導する方法；子宮内膜症を処置する方法；月経困難症を処置する方法
；内分泌ホルモン依存性腫瘍（例えば、乳癌、子宮平滑筋腫など）を処置する方
法；髄膜腫を処置する方法；子宮線維腫を処置する方法；子宮内膜増殖を阻止す
る方法；頸部の成熟を誘導する方法；分娩を誘導する方法；および避妊のための
方法を提供する。

本発明およびその好ましい実施形態の他の特徴、目的および利点は、以下の詳
細な説明から明らかとなる。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
（項目１） 以下の一般式を有する化合物であって：

ここで、
Ｒ ^１ は、−ＯＣＨ _３ 、−ＳＣＨ _３ 、−Ｎ（ＣＨ _３ ） _２ 、−ＮＨＣＨ _３ 、−ＮＣ _４ Ｈ _８ 、−ＮＣ _５ Ｈ _１０ 、−ＮＣ _４ Ｈ _８ Ｏ、−ＣＨＯ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ _３ 、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ _３ 、−Ｏ（ＣＨ _２ ） _２ Ｎ（ＣＨ _３ ） _２ 、−Ｏ（ＣＨ _２ ） _２ ＮＣ _４ Ｈ _８ および−Ｏ（ＣＨ _２ ） _２ ＮＣ _５ Ｈ _１０ からなる群から選択されるメンバーである；
Ｒ ^２ は、水素、ハロゲン、アルキル、アシル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アルキルカーボネート、シピオニルオキシ、Ｓ−アルキル、−ＳＣＮ、Ｓ−アシルおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ^６ からなる群から選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ ^６ は、アルキル、アルコキシエステルおよびアルコキシからなる群から選択されるメンバーである；
Ｒ ^３ は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびアシルオキシからなる群から選択されるメンバーである；
Ｒ ^４ は、水素およびアルキルからなる群から選択されるメンバーである；そして
Ｘは、＝Ｏおよび＝Ｎ−ＯＲ ^５ からなる群から選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ ^５ は、水素およびアルキルからなる群から選択されるメンバーである、
化合物。
（項目２） Ｒ ^１ が、−Ｎ（ＣＨ _３ ） _２ 、−ＮＣ _４ Ｈ _８ 、−ＮＣ _５ Ｈ _１０ 、−ＮＣ _４ Ｈ _８ Ｏ、−ＣＨ（Ｏ）ＣＨ _３ 、−Ｏ（ＣＨ _２ ） _２ Ｎ（ＣＨ _３ ） _２ 、−Ｏ（ＣＨ _２ ） _２ ＮＣ _４ Ｈ _８ および−Ｏ（ＣＨ _２ ） _２ ＮＣ _５ Ｈ _１０ からなる群から選択されるメンバーである、項目１に記載の化合物。
（項目３） Ｒ ^２ が、水素、アルシロキシ、アルコキシ、−ＳＡｃ、−ＳＣＮ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ _２ Ｎ（ＣＨ _３ ） _２ および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ^６ からなる群から選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ ^６ が、アルキル、アルコキシエステルおよびアルコキシからなる群から選択されるメンバーである、項目１に記載の化合物。
（項目４） Ｒ ^２ が、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ^６ であり、そしてＲ ^６ が、−ＣＨ _２ ＣＨ _３ 、−ＣＨ _２ ＯＣＨ _３ および−ＯＣＨ _３ からなる群から選択されるメンバーである、項目３に記載の化合物。
（項目５） Ｒ ^２ が、メトキシ、エトキシ、ビニルオキシ、エチニルオキシおよびシクロプロピルオキシからなる群から選択されるアルコキシである、請求項１に記載の化合物。
（項目６） Ｒ ^３ が、アルキル、アルコキシ、アシルオキシおよびヒドロキシからなる群から選択されるメンバーである、項目１に記載の化合物。
（項目７） Ｒ ^４ が、アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目８） Ｘが、＝Ｏである、項目１に記載の化合物。
（項目９） Ｘが、＝Ｎ−ＯＲ ^５ である、項目１に記載の化合物。
（項目１０） Ｒ ^１ が、−Ｎ（ＣＨ _３ ） _２ であり、
Ｒ ^２ が、水素であり、
Ｒ ^３ が、アシルオキシであり、
Ｒ ^４ が、メチルであり、そして
Ｘが、＝Ｏである、項目１に記載の化合物。
（項目１１） Ｒ ^３ が、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ _２ ＣＨ _３ および−ＯＣ（Ｏ）Ｃ _６ Ｈ _１３ からなる群から選択されるアシルオキシである、請求項１０に記載の化合物。
（項目１２） Ｒ ^１ が、−Ｎ（ＣＨ _３ ） _２ であり、
Ｒ ^２ が、水素であり、
Ｒ ^３ が、メトキシメチルであり、
Ｒ ^４ が、メチルであり、そして
Ｘが、＝Ｏである、項目１に記載の化合物。
（項目１３） Ｒ ^１ が、−ＮＣ _４ Ｈ _８ であり、
Ｒ ^２ が、水素であり、
Ｒ ^３ が、アセトキシであり、
Ｒ ^４ が、メチルであり、そして
Ｘが、＝Ｏである、項目１に記載の化合物。
（項目１４） Ｒ ^１ が、−ＮＣ _５ Ｈ _１０ であり、
Ｒ ^２ が、水素であり、
Ｒ ^３ が、アセトキシであり、
Ｒ ^４ が、メチルであり、そして
Ｘが、＝Ｏである、項目１に記載の化合物。
（項目１５） Ｒ ^１ が、−ＮＣ _４ Ｈ _８ Ｏであり、
Ｒ ^２ が、水素であり、
Ｒ ^３ が、アセトキシであり、
Ｒ ^４ が、メチルであり、そして
Ｘが、＝Ｏである、項目１に記載の化合物。
（項目１６） Ｒ ^１ が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ _３ であり、
Ｒ ^２ が、水素であり、
Ｒ ^３ が、アセトキシであり、
Ｒ ^４ が、メチルであり、そして
Ｘが、＝Ｏである、項目１に記載の化合物。
（項目１７） Ｒ ^１ が、−ＳＣＨ _３ であり、
Ｒ ^２ が、水素であり、
Ｒ ^３ が、アセトキシであり、
Ｒ ^４ が、メチルであり、そして
Ｘが、＝Ｏである、項目１に記載の化合物。
（項目１８） Ｒ ^１ が、−Ｎ（ＣＨ _３ ） _２ であり、
Ｒ ^２ が、水素であり、
Ｒ ^３ が、メトキシであり、
Ｒ ^４ が、メチルであり、そして
Ｘが、＝Ｏである、項目１に記載の化合物。
（項目１９） Ｒ ^１ が、−ＮＣ _５ Ｈ _１０ であり、
Ｒ ^２ が、水素であり、
Ｒ ^３ が、メトキシであり、
Ｒ ^４ が、メチルであり、そして
Ｘが、＝Ｏである、項目１に記載の化合物。
（項目２０） Ｒ ^１ が、−ＮＣ _５ Ｈ _１０ であり、
Ｒ ^２ が、アセトキシであり、
Ｒ ^３ が、アセトキシであり、
Ｒ ^４ が、メチルであり、そして
Ｘが、＝Ｏである、項目１に記載の化合物。
（項目２１） Ｒ ^１ が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ _３ であり、
Ｒ ^２ が、アセトキシであり、
Ｒ ^３ が、アセトキシであり、
Ｒ ^４ が、メチルであり、そして
Ｘが、＝Ｏである、項目１に記載の化合物。
（項目２２） Ｒ ^１ が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ _３ であり、
Ｒ ^２ が、−ＳＡｃであり、
Ｒ ^３ が、アセトキシであり、
Ｒ ^４ が、メチルであり、そして
Ｘが、＝Ｏである、項目１に記載の化合物。
（項目２３） Ｒ ^１ が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ _３ であり、
Ｒ ^２ が、メトキシであり、
Ｒ ^３ が、メトキシであり、
Ｒ ^４ が、メチルであり、そして
Ｘが、＝Ｏである、項目１に記載の化合物。
（項目２４） Ｒ ^１ が、−Ｎ（ＣＨ _３ ） _２ であり、
Ｒ ^２ が、メトキシであり、
Ｒ ^３ が、メトキシであり、
Ｒ ^４ が、メチルであり、そして
Ｘが、＝Ｏである、項目１に記載の化合物。
（項目２５） Ｒ ^１ が、−Ｎ（ＣＨ _３ ） _２ であり、
Ｒ ^２ が、メトキシであり、
Ｒ ^３ が、エトキシであり、
Ｒ ^４ が、メチルであり、そして
Ｘが、＝Ｏである、項目１に記載の化合物。
（項目２６） Ｒ ^１ が、−ＮＣ _４ Ｈ _８ であり、
Ｒ ^２ が、メトキシであり、
Ｒ ^３ が、メトキシであり、
Ｒ ^４ が、メチルであり、そして
Ｘが、＝Ｏである、項目１に記載の化合物。
（項目２７） Ｒ ^１ が、−ＮＣ _５ Ｈ _１０ であり、
Ｒ ^２ が、メトキシであり、
Ｒ ^３ が、メトキシであり、
Ｒ ^４ が、メチルであり、そして
Ｘが、＝Ｏである、項目１に記載の化合物。
（項目２８） Ｒ ^１ が、−ＮＣ _５ Ｈ _１０ であり、
Ｒ ^２ が、メトキシであり、
Ｒ ^３ が、アセトキシであり、
Ｒ ^４ が、メチルであり、そして
Ｘが、＝Ｏである、項目１に記載の化合物。
（項目２９） Ｒ ^１ が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ _３ であり、
Ｒ ^２ が、メトキシであり、
Ｒ ^３ が、アセトキシであり、
Ｒ ^４ が、メチルであり、そして
Ｘが、＝Ｏである、項目１に記載の化合物。
（項目３０） Ｒ ^１ が、−Ｏ（ＣＨ _２ ） _２ Ｎ（ＣＨ _３ ） _２ であり、
Ｒ ^２ が、メトキシであり、
Ｒ ^３ が、アセトキシであり、
Ｒ ^４ が、メチルであり、そして
Ｘが、＝Ｏである、項目１に記載の化合物。
（項目３１） Ｒ ^１ が、−Ｏ（ＣＨ _２ ） _２ ＮＣ _４ Ｈ _８ であり、
Ｒ ^２ が、メトキシであり、
Ｒ ^３ が、アセトキシであり、
Ｒ ^４ が、メチルであり、そして
Ｘが、＝Ｏである、項目１に記載の化合物。
（項目３２） Ｒ ^１ が、−Ｏ（ＣＨ _２ ） _２ ＮＣ _５ Ｈ _１０ であり、
Ｒ ^２ が、メトキシであり、
Ｒ ^３ が、アセトキシであり、
Ｒ ^４ が、メチルであり、そして
Ｘが、＝Ｏである、項目１に記載の化合物。
（項目３３） Ｒ ^１ が、−Ｎ（ＣＨ _３ ） _２ であり、
Ｒ ^２ が、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ _２ ＣＨ _３ であり、
Ｒ ^３ が、アセトキシであり、
Ｒ ^４ が、メチルであり、そして
Ｘが、＝Ｏである、項目１に記載の化合物。
（項目３４） Ｒ ^１ が、−Ｎ（ＣＨ _３ ） _２ であり、
Ｒ ^２ が、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ _２ ＯＣＨ _３ であり、
Ｒ ^３ が、アセトキシであり、
Ｒ ^４ が、メチルであり、そして
Ｘが、＝Ｏである、項目１に記載の化合物。
（項目３５） Ｒ ^１ が、−Ｎ（ＣＨ _３ ） _２ であり、
Ｒ ^２ が、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ _３ であり、
Ｒ ^３ が、アセトキシであり、
Ｒ ^４ が、メチルであり、そして
Ｘが、＝Ｏである、項目１に記載の化合物。
（項目３６） Ｒ ^１ が、−Ｎ（ＣＨ _３ ） _２ であり、
Ｒ ^２ が、−ＯＣＨ＝ＣＨ _２ であり、
Ｒ ^３ が、アセトキシであり、
Ｒ ^４ が、メチルであり、そして
Ｘが、＝Ｏである、項目１に記載の化合物。
（項目３７） Ｒ ^１ が、−Ｎ（ＣＨ _３ ） _２ であり、
Ｒ ^２ が、−ＯＣＨ＝ＣＨ _２ であり、
Ｒ ^３ が、メトキシであり、
Ｒ ^４ が、メチルであり、そして
Ｘが、＝Ｏである、項目１に記載の化合物。
（項目３８） Ｒ ^１ が、−Ｎ（ＣＨ _３ ） _２ であり、
Ｒ ^２ が、−ＯＣＨ＝ＣＨ _２ であり、
Ｒ ^３ が、エトキシであり、
Ｒ ^４ が、メチルであり、そして
Ｘが、＝Ｏである、項目１に記載の化合物。
（項目３９） Ｒ ^１ が、−Ｎ（ＣＨ _３ ） _２ であり、
Ｒ ^２ が、−ＳＣＮであり、
Ｒ ^３ が、アセトキシであり、
Ｒ ^４ が、メチルであり、そして
Ｘが、＝Ｏである、項目１に記載の化合物。
（項目４０） Ｒ ^１ が、−Ｎ（ＣＨ _３ ） _２ であり、
Ｒ ^２ が、−ＯＣ（Ｏ）Ｈであり、
Ｒ ^３ が、−ＯＣ（Ｏ）Ｈであり、
Ｒ ^４ が、メチルであり、そして
Ｘが、＝Ｏである、項目１に記載の化合物。
（項目４１） Ｒ ^１ が、−Ｎ（ＣＨ _３ ） _２ であり、
Ｒ ^２ が、−ＯＣ（Ｏ）Ｈであり、
Ｒ ^３ が、ヒドロキシであり、
Ｒ ^４ が、メチルであり、そして
Ｘが、＝Ｏである、項目１に記載の化合物。
（項目４２） Ｒ ^１ が、−Ｎ（ＣＨ _３ ） _２ であり、
Ｒ ^２ が、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ _２ Ｎ（ＣＨ _３ ） _２ であり、
Ｒ ^３ が、アセトキシであり、
Ｒ ^４ が、メチルであり、そして
Ｘが、＝Ｏである、項目１に記載の化合物。
（項目４３） Ｒ ^１ が、−ＮＣ _５ Ｈ _１０ であり、
Ｒ ^２ が、水素であり、
Ｒ ^３ が、アセトキシであり、
Ｒ ^４ が、メチルであり、そして
Ｘが、＝Ｎ−ＯＲ ^５ であり、ここで、Ｒ ^５ が、水素である、項目１に記載の化合物。
（項目４４） Ｒ ^１ が、−Ｎ（ＣＨ _３ ） _２ であり、
Ｒ ^２ が、水素であり、
Ｒ ^３ が、メトキシであり、
Ｒ ^４ が、メチルであり、そして
Ｘが、＝Ｎ−ＯＲ ^５ であり、ここで、Ｒ ^５ が、水素である、項目１に記載の化合物。
（項目４５） Ｒ ^１ が、−ＮＣ _５ Ｈ _１０ であり、
Ｒ ^２ が、水素であり、
Ｒ ^３ が、メトキシであり、
Ｒ ^４ が、メチルであり、そして
Ｘが、＝Ｎ−ＯＲ ^５ であり、ここで、Ｒ ^５ が、水素である、項目１に記載の化合物。
（項目４６） Ｒ ^１ が、−Ｎ（ＣＨ _３ ） _２ であり、
Ｒ ^２ が、メトキシであり、
Ｒ ^３ が、メトキシであり、
Ｒ ^４ が、メチルであり、そして
Ｘが、＝Ｎ−ＯＲ ^５ であり、ここで、Ｒ ^５ が、水素である、項目１に記載の化合物。
（項目４７） Ｒ ^１ が、−ＮＨＣＨ _３ であり、
Ｒ ^２ が、メトキシであり、
Ｒ ^３ が、アセトキシであり、
Ｒ ^４ が、メチルであり、そして
Ｘが、＝Ｏである、項目１に記載の化合物。
（項目４８） Ｒ ^１ が、−ＮＨＣＨ _３ であり、
Ｒ ^２ が、アセトキシであり、
Ｒ ^３ が、アセトキシであり、
Ｒ ^４ が、メチルであり、そして
Ｘが、＝Ｏである、項目１に記載の化合物。
（項目４９） 有効量の項目１に記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
（項目５０） 患者において抗プロゲステロン効果を生じる方法であって、該方法は、該患者に、有効量の項目１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目５１） 患者における月経を誘発する方法であって、該方法は、該患者に、有効量の項目１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目５２） 子宮内膜症を処置する方法であって、該方法は、患者に、有効量の項目１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目５３） 月経困難症を処置する方法であって、該方法は、患者に、有効量の項目１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目５４） 内分泌ホルモン依存性腫瘍を処置する方法であって、該方法は、患者に、有効量の項目１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目５５） 髄膜腫を処置する方法であって、該方法は、患者に、有効量の項目１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目５６） 患者における子宮線維腫を処置する方法であって、該方法は、該患者に、有効量の項目１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目５７） 患者における子宮内膜増殖を阻止する方法であって、該方法は、該患者に、有効量の項目１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目５８） 分娩を誘発する方法であって、該方法は、患者に、有効量の項目１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目５９） 避妊法であって、該方法は、患者に、有効量の項目１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目６０） 性交後避妊法であって、該方法は、患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。

図１は、式Ｉの化合物を調製するために使用する合成スキームを図示している。 図２は、式Ｉの化合物を調製するために使用する合成スキームを図示している。 図３は、式Ｉの化合物を調製するために使用する合成スキームを図示している。 図４は、式Ｉの化合物を調製するために使用する合成スキームを図示している。 図５は、式Ｉの化合物を調製するために使用する合成スキームを図示している。 図６は、式Ｉの化合物を調製するために使用する合成スキームを図示している。 図７は、式Ｉの化合物を調製するために使用する合成スキームを図示している。 図８は、式Ｉの化合物を調製するために使用する合成スキームを図示している。 図９は、式Ｉの化合物を調製するために使用する合成スキームを図示している。 図１０は、式Ｉの化合物を調製するために使用する合成スキームを図示している。 図１１は、式Ｉの化合物を調製するために使用する合成スキームを図示している。

（本発明および好ましい実施形態の詳細な説明）
１つの局面において、本発明は、以下の一般式を有する化合物を提供する：

式Ｉにおいて、Ｒ^１は、−ＯＣＨ_３、−ＳＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ
Ｈ_３、−ＮＣ_４Ｈ_８、−ＮＣ_５Ｈ_１０、−ＮＣ_４Ｈ_８Ｏ、−ＣＨＯ、−ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｏ（ＣＨ
_２）_２ＮＣ_４Ｈ_８および−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＮＣ_５Ｈ_１０を含むがこれらに限定さ
れない官能基である。Ｒ^２は、水素、ハロゲン、アルキル、アシル、ヒドロキシ
、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ビニルオキシ、エチニルオキシ、
シクロプロピルオキシなど）、アシルオキシ（例えば、ホルミルオキシ、アセト
キシ、プロピオニルオキシ、ヘプタノイルオキシ、グリシネートなど）、アルキ
ルカーボネート、シピオニルオキシ、Ｓ−アルキル、−ＳＣＮ、Ｓ−アシルおよ
び−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６を含むがこれらに限定されない官能基であり、ここで、Ｒ^６
は、アルキル（例えば、メチル、エチルなど）、アルコキシアルキル（例えば、
−ＣＨ_２ＯＣＨ_３）およびアルコキシ（−ＯＣＨ_３）を含むがこれらに限定され
ない官能基である。Ｒ^３は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびアシルオ
キシを含むがこれらに限定されない官能基である。Ｒ^４は、水素およびアルキル
を含むがこれらに限定されない官能基である。最後に、Ｘは、＝Ｏおよび＝Ｎ−
ＯＲ^５を含むがこれらに限定されない官能基であり、ここで、Ｒ^５は、水素およ
びアルキルからなる群から選択されるメンバーである。好ましい実施形態では、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＸは、Ｒ_１が−Ｎ（ＣＨ_３）_２であり、Ｒ^３がア
セトキシである場合、Ｒ^４はメチルであり、そしてＸは＝Ｏであり、次いで、Ｒ
^２は水素ではないという条件で、選択される。

用語「アルキル」は、本明細書中にて、１個〜１２個の炭素、好ましくは、１
個〜６個の炭素を有する分枝または非分枝の、飽和または不飽和の一価炭化水素
基をいうために使用される。このアルキル基が１個〜６個の炭素原子を有する場
合、これは、「低級アルキル」と呼ばれる。適切なアルキル基としては、例えば
、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−プロペニル（すなわち、
アリル）、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル（すなわち、２−メチルプロピ
ル）などか挙げられる。本明細書中で使用する場合、用語「アルキル」は、「置
換アルキル」を含む。置換アルキルは、たった今記述したアルキルをいい、１個
以上の官能基、例えば、低級アルキル、アリール、アラルキル、アシル、ハロゲ
ン（すなわち、アルキルハロ、例えば、ＣＦ_３）、ヒドロキシ（例えば、ヒドロ
キシメチル）、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコ
キシ（例えば、メトキシメチル）、メルカプトなどを含む。これらの基は、その
低級アルキル部分の任意の炭素原子に結合され得る。

用語「アルコキシ」は、本明細書中にて、−ＯＲ基をいうために使用され、こ
こで、Ｒは、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アラ
ルキルまたは置換アラルキルである。適切なアルコキシ基としては、例えば、メ
トキシ、エトキシ、フェノキシ、ｔ−ブトキシ（例えば、メトキシエトキシ、メ
トキシメトキシ等）などが挙げられる。

用語「アシルオキシ」は、本明細書中にて、水素の除去により有機酸から誘導
される有機基をいうために使用される。この有機基は、さらに、１個以上の官能
基（例えば、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、ハロゲン、アミノ、チ
オール、ヒドロキシ、アルコキシなど）で置換され得る。このような置換有機基
の一例は、グリシネート（例えば、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ_２）である。適切な
アシルオキシ基としては、例えば、アセトキシ（すなわち、ＣＨ_３ＣＯＯ−；こ
れは、酢酸から誘導される）、ホルミルオキシ（すなわち、Ｈ・ＣＯ・Ｏ−；こ
れは、ギ酸から誘導される）およびシピノイルオキシ（これは、３−シクロペン
チルプロピオン酸から誘導される）が挙げられる。

用語「ハロゲン」は、本明細書中にて、フッ素原子、臭素原子、塩素原子およ
びヨウ素原子をいうために使用される。

用語「ヒドロキシ」は、本明細書中にて、−ＯＨ基をいうために使用される。

用語「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を示し、ここで、Ｒは、本明細書中で定義
したようなアルキルまたは置換アルキル、アリールまたは置換アリールである。

用語「アリール」は、本明細書中にて、芳香族置換基をいうために使用され、
これは、単一の環または複数の環であり得、これらの複数の環は、共に縮合され
、共有結合され、または共通の基（例えば、エチレン部分またはメチレン部分）
に結合される。この芳香環としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェ
ニルメチル、２，２−ジフェニル−１−エチルが挙げられ得、そしてヘテロ原子
（例えば、チエニル、ピリジルおよびキノキサリル）を含有し得る。このアリー
ル基はまた、ハロゲン原子または他の基（例えば、ニトロ、カルボキシル、アル
コキシ、フェノキシなど）で置換され得る。さらに、このアリール基は、そのア
リール基上の任意の位置で他の部分に結合され得る（さもなければ、これは水素
原子で占められる）（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル
）。

用語「アルキルカーボネート」は、本明細書中にて、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ基をい
うために使用され、ここで、Ｒは、本明細書中で定義したようなアルキル、置換
アルキル、アリールまたは置換アリールである。

用語「Ｓ−アルキル」は、本明細書中にて、−ＳＲ基をいうために使用され、
ここで、Ｒは、低級アルキルまたは置換低級アルキルである。

用語「Ｓ−アシル」は、本明細書中にて、チオール基とアシル化剤との反応に
より誘導されたチオエステルをいうために使用される。適切なＳ−アシルとして
は、例えば、Ｓ−アセチル、Ｓ−プロピオニルおよびＳ−ピバロイルが挙げられ
る。当業者は、Ｓ−アシルが、それらの調製方法にかかわらず、このようなチオ
エステルをいうことを知っている。

用語「Ｎ−オキシム」および「Ｎ−アルキルオキシム」は、本明細書中にて、
＝Ｎ−ＯＲ^５基をいうために使用され、ここで、Ｒ^５は、例えば、水素（Ｎ−オ
キシム）またはアルキル（Ｎ−アルキルオキシム）である。当業者は、これらの
オキシムが、シン異性体（ｓｙｎ−ｉｓｏｆｏｒｍ）、アンチ異性体（ａｎｔｉ
−ｉｓｏｆｏｒｍ）またはシン異性体および安置異性体の混合物からなり得るこ
とを知っている。

式Ｉにおいて、ある種の実施形態、すなわち、以下のものは、好ましい：Ｒ^１
が−Ｎ（ＣＨ_３）_２であるもの；Ｒ^２がハロゲンまたはアルコキシであるもの；
Ｒ^３がアシルオキシであるもの；Ｒ^４がアルキル（例えば、メチルおよびエチル
）であるもの；ならびにＸが＝Ｏおよび＝Ｎ−ＯＲ^５であって、ここで、Ｒ^５が
、水素またはアルキルであるもの。より詳細には、Ｒ^１が、−Ｎ（ＣＨ_３）_２で
あり；Ｒ^２が、ハロゲンであり；Ｒ^３が、アシルオキシであり；そしてＲ^４がア
ルキルであるもの化合物が好ましい。この実施形態において、Ｒ^２が、Ｆ、Ｂｒ
またはＣｌであり；Ｒ^４がメチルである化合物が、特に好ましい。Ｒ^１が、−Ｎ
（ＣＨ_３）_２であり；Ｒ^２が、アルキルであり；Ｒ^３が、アシルオキシであり；
Ｒ^４が、アルキルであり；そしてＸが、＝Ｏである化合物もまた、好ましい。Ｒ
^１が、−Ｎ（ＣＨ_３）_２であり；Ｒ^２が、アルコキシであり；Ｒ^３が、アシルオ
キシであり；Ｒ^４が、アルキルであり；そしてＸが、＝Ｏである化合物もまた、
好ましい。この実施形態において、Ｒ^２が、メトキシまたはエトキシであり；そ
してＲ^３が、アセトキシまたはメトキシである化合物が特に好ましい。Ｒ^１が、
−Ｎ（ＣＨ_３）_２であり；Ｒ^２が、ヒドロキシであり；Ｒ^３が、アシルオキシで
あり；Ｒ^４が、アルキルであり；そしてＸが、＝Ｏである化合物もまた、好まし
い。Ｒ^１が、−Ｎ（ＣＨ_３）_２であり；Ｒ^２およびＲ^３が、両方ともアシルオキ
シであり；Ｒ^４が、アルキルであり；そしてＸが、＝Ｏである化合物もまた、好
ましい。この実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３が、両方ともアセトキシである
化合物が特に好ましい。Ｒ^１が、−Ｎ（ＣＨ_３）_２であり；Ｒ^２が、Ｓ−アシル
であり；Ｒ^３が、ヒドロキシまたはアシルオキシであり；Ｒ^４が、アルキルであ
り；そしてＸが、＝Ｏである化合物もまた、好ましい。Ｒ^１が、−Ｎ（ＣＨ_３）
_２であり；Ｒ^２が、シピオニルオキシであり；Ｒ^３が、アセトキシであり；Ｒ^４
が、アルキルであり；そしてＸが、＝Ｏである化合物もまた、好ましい。Ｒ^１が
、−Ｎ（ＣＨ_３）_２であり；Ｒ^２が、メトキシであり；Ｒ^３が、アセトキシであ
り；Ｒ^４が、アルキルであり；そしてＸが、＝Ｏおよび＝Ｎ−ＯＲ^５であり、こ
こで、Ｒ^５が、例えば、水素またはアルキル（例えば、メチル、エチルなど）で
ある化合物もまた、好ましい。Ｒ^１が、−Ｎ（ＣＨ_３）_２であり、Ｒ^２およびＲ
^３が、両方ともアセトキシであり、Ｒ^４が、アルキルであり、そしてＸが、＝Ｏ
および＝Ｎ−ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５が、例えば、水素またはアルキル（例
えば、メチル、エチルなど）である化合物もまた、好ましい。

上記の好ましい実施形態の範囲内に入る例示的な化合物としては、１７α−ア
セトキシ−２１−フルオロ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）
−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、１７α−アセトキ
シ−２１−クロロ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−
ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、１７α−アセトキシ−２１
−ブロモロ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプ
レグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、１７−，２１−ジアセトキシ−１
１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９
−ジエン−３，２０−ジオン、１７α−ヒドロキシ−２１−アセチルチオ−１１
β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−
ジエン−３，２０−ジオン、１７α−アセトキシ−２１−アセチルチオ−１１β
−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジ
エン−３，２０−ジオン、１７α−アセトキシ−２１−エトキシ−１１β−（４
−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−
３，２０−ジオン、１７α−アセトキシ−２１−メチル−１１β−（４−Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０
−ジオン、１７α−アセトキシ−２１−メトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオ
ン、１７α−アセトキシ−２１−エトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、１
７α−アセトキシ−２１−（３’−シクロペンチルプロピオニルオキシ）−１１
β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−
ジエン−３，２０−ジオン、１７α−アセトキシ−２１−ヒドロキシ−１１β−
（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエ
ン−３，２０−ジオン、１７α，２１−ジアセトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−
ジオン ３−オキシム、１７α−アセトキシ−２１−メトキシ−１１β−（４−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３
，２０−ジオン ３−オキシム、１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ−メ
チルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジ
オン、および１７α，２１−ジアセトキシ−１１β−［４−（Ｎ−メチルアミノ
）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンが挙げ
られるが、これらに限定されない。

前述のものに加えて、特定の他の実施形態、すなわち、以下のものは、好まし
い：Ｒ^１が、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＣ_４Ｈ_８、−ＮＣ_５Ｈ_１０、−ＮＣ_４Ｈ_８
Ｏ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ
Ｃ_４Ｈ_８および−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＮＣ_５Ｈ_１０であり；Ｒ^２が、水素、アシルオ
キシ、アルコキシ、−ＳＡｃ、−ＳＣＮ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２お
よび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６であり、ここで、Ｒ^６が、アルキル（例えば、−ＣＨ_２Ｃ
Ｈ_３）、アルコキシエステル（例えば、−ＣＨ_２ＯＭｅ）およびアルコキシ（例
えば、−ＯＣＨ_３）を含むがこれらに限定されない官能基であり；Ｒ^３が、アル
キル、アルコキシ、アシルオキシおよびヒドロキシであり；Ｒ^４が、アルキル（
例えば、メチルおよびエチル）であり；そしてＸが、＝Ｏまたは＝Ｎ−ＯＲ^５で
あり、ここで、Ｒ^５が、水素またはアルキルであるもの。Ｒ^１が、−Ｎ（ＣＨ_３
）_２であり；Ｒ^２が、水素であり；Ｒ^３が、メトキシメチルであり；Ｒ^４が、メ
チルであり；そしてＸが、＝Ｏである化合物もまた、好ましい。Ｒ^１が、−Ｎ（
ＣＨ_３）_２であり；Ｒ^２が、水素であり；Ｒ^３が、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ
）ＣＨ_２ＣＨ_３または−ＯＣ（Ｏ）Ｃ_６Ｈ_１３であり；Ｒ^４が、メチルであり；
そしてＸが、＝Ｏである化合物もまた、好ましい。Ｒ^１が、−ＮＣ_４Ｈ_８、−Ｎ
Ｃ_５Ｈ_１０、−ＮＣ_４Ｈ_８Ｏ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３または−ＳＣＨ_３であり；Ｒ^２
が、水素であり；Ｒ^３が、アセトキシであり；Ｒ^４が、メチルであり；そしてＸ
が、＝Ｏである化合物もまた、好ましい。Ｒ^１が、−Ｎ（ＣＨ_３）_２または−Ｎ
Ｃ_５Ｈ_１０であり；Ｒ^２が、水素であり；Ｒ^３が、メトキシであり；Ｒ^４が、メ
チルであり；そしてＸが、＝Ｏである化合物もまた、好ましい。Ｒ^１が、−ＮＣ
_５Ｈ_１０または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３であり；Ｒ^２およびＲ^３が、両方ともアセトキ
シであり；Ｒ^４が、メチルであり；そしてＸが、＝Ｏである化合物もまた、好ま
しい。Ｒ^１が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３であり；Ｒ^２が、−ＳＡｃであり；Ｒ^３が、ア
セトキシであり；Ｒ^４が、メチルであり；そしてＸが、＝Ｏである化合物もまた
、好ましい。Ｒ^１が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＣ_４Ｈ_８また
は−ＮＣ_５Ｈ_１０であり；Ｒ^２およびＲ^３が、両方ともメトキシであり；Ｒ^４が
、メチルであり；そしてＸが、＝Ｏである化合物もまた、好ましい。Ｒ^１が、−
ＮＣ_５Ｈ_１０、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３または−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２であり
；Ｒ^２が、メトキシであり；Ｒ^３が、アセトキシであり；Ｒ^４が、メチルであり
；そしてＸが、＝Ｏである化合物もまた、好ましい。Ｒ^１が、−Ｎ（ＣＨ_３）_２
であり；Ｒ^２が、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＯＣ（
Ｏ）ＯＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ＝ＣＨ_２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２
または−ＳＣＮであり；Ｒ^３が、アセトキシであり；Ｒ^４が、メチルであり；そ
してＸが、＝Ｏである化合物もまた、好ましい。Ｒ^１が、−Ｎ（ＣＨ_３）_２であ
り；Ｒ^２が、−ＯＣ（Ｏ）Ｈであり；Ｒ^３が、−ＯＣ（Ｏ）Ｈであり；Ｒ^４が、
メチルであり；そしてＸが、＝Ｏである化合物もまた、好ましい。Ｒ^１が、−Ｎ
（ＣＨ_３）_２であり；Ｒ^２が、−ＯＣ（Ｏ）Ｈであり；Ｒ^３が、ヒドロキシであ
り；Ｒ^４が、メチルであり；そしてＸが、＝Ｏである化合物もまた、好ましい。
Ｒ^１が、−ＮＣ_５Ｈ_１０であり；Ｒ^２が、水素であり；Ｒ^３が、アセトキシであ
り；Ｒ^４が、メチルであり；そしてＸが、＝Ｎ−ＯＲ^５であり；ここで、Ｒ^５が
、水素である化合物もまた、好ましい。Ｒ^１が、−Ｎ（ＣＨ_３）_２または−ＮＣ
_５Ｈ_１０であり；Ｒ^２が、水素またはメトキシであり；Ｒ^３が、メトキシまたは
エトキシであり；Ｒ^４が、メチルであり；そしてＸが、＝Ｎ−ＯＲ^５であり、こ
こで、Ｒ^５が、水素である化合物もまた、好ましい。

上記好ましい実施形態の範囲内に入る例示的な化合物としては、１７α−ホル
ミルオキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノ
ルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−プロピオンオキシ−
１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−
４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−ヘプタノニルオキシ−１１β−［
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジ
エン−３，２０−ジオン；１７α−メトキシメチル−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０
−ジオン；１７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ−ピロリジノフェニル）−１
９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−アセトキシ−
１１β−（４−Ｎ−ピペリジノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエ
ン−３，２０−ジオン；１７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ−モルホリノフ
ェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−
アセトキシ−１１β−（４−アセチルフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９
−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−アセトキシ−１１β−（４−メチルチオ
フェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α
−メトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノ
ルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−メトキシ−１１β−
（４−Ｎ−ピペリジノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，
２０−ジオン；１７α，２１−ジアセトキシ−１１β−（４−Ｎ−ピペリジノフ
ェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α，
２１−ジアセトキシ−１１β−（４−アセチルフェニル）−１９−ノルプレグナ
−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−アセトキシ−１１β−（４−ア
セチルフェニル）−２１−チオアセトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエ
ン−３，２０−ジオン；１７α，２１−ジメトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０
−ジオン；１７α，２１−ジメトキシ−１１β−（４−Ｎ−ピロリジノフェニル
）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α，２１−
ジメトキシ−１１β−（４−Ｎ−ピペリジノフェニル）−１９−ノルプレグナ−
４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α，２１−ジメトキシ−１１β−（４
−アセチルフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオ
ン；１７α−アセトキシ−１１β−（４−アセチルフェニル）−２１−メトキシ
−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−アセトキ
シ−１１β−｛４−［２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝
−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；
１７α，２１−ジホルミルオキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α
−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−２１−
プロピオニルオキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン
；１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］
−２１−（２’−メトキシアセチル）オキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジ
エン−３，２０−ジオン；１７α−アセトキシ−２１−ヒドロキシ−１１β−［
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジ
エン−３，２０−ジオン−２１−メチルカーボネート；１７α−アセトキシ−１
１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−２１−（１’−エテニル
オキシ）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−
アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−２１−（
２’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジ
エン−３，２０−ジオン；１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）フェニル］−２１−チオシアナート−１９−ノルプレグナ−４，９
−ジエン−３，２０−ジオン；１７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ−ピペリ
ジノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン ３
−オキシム；１７α−メトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フ
ェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン ３−オキ
シム；１７α−メトキシ−１１β−（４−Ｎ−ピペリジノフェニル）−１９−ノ
ルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン ３−オキシム；および１７α
，２１−ジメトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−
１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン ３−オキシムが挙げ
られるが、これらに限定されない。

本発明の化合物は、現代の合成有機化学技術を使用する種々の方法で、容易に
合成され得る。典型的には、本発明の化合物は、図１〜１１に示した合成スキー
ムを使用して、調製される。一般に、５つの重要な工程があり、これらは、本発
明の抗プロゲステロン剤の合成において、有用である。それらは、以下である：
（１）Ｃ２１−置換；（２）ＳＮＡＰ反応を介した自然な立体配置を有する１７
α−ヒドロキシ−２０−ケトンプレグナ側鎖の構築；（３）１７α−ヒドロキシ
部分の改変；（４）エポキシドの位置特異的合成および種々の４−置換アリール
化合物の１，４−共役グリニヤール付加；ならびに（５）Ｃ３および２０での脱
ケタール化（ｄｅｋｅｔａｌｉｚａｔｉｏｎ）およびＣ５での同時の脱水。これ
らの５つの重要な工程の各々は、本明細書中以下でさらに詳細に記載する。さら
に、本発明の化合物を調製するために使用される合成プロトコルのより詳細な記
載は、実施例の節に示す。使用する特定の工程または工程の組合せが合成される
化合物に依存して変わることは、当業者に容易に明らかである。

（１．２１−合成）
本発明の特定の実施形態では、図１、２および３で示した合成図式を使用して
、リード化合物である１７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（Ｃ
ＤＢ−２９１４またはＣ−２１Ｈまたは６９Ｂ）のＣ−２１で、多数の異なる官
能基（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、メト
キシ、エトキシなど）、アシルオキシ（すなわち、ホルミルオキシ、アセトキシ
、プロピオニルオキシなど）、シピオニルオキシ、メトキシアセトキシおよびア
シルチオ）を導入している。例えば、２１−フルオロ化合物を除いた全ての２１
−ハロゲン化化合物を調製するのに、１７β−シアノヒドリン（５）上のＳｉｌ
ｉｃｏｎ Ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｉｃ Ａｎｎｕｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｓｓ
（ＳＮＡＰ）を使用した。この化合物は、しかしながら、クラウンエーテルの存
在下にて、アセトニトリル中で、その２１−メシレートをＫＦと反応させること
により、容易に得られた。それに加えて、１７α−アセトキシ−２１−オール化
合物（４１）は、緩衝化加水分解によって、エトキシエチリデンジオキシ誘導体
（１８）から選択的に得たのに対して、１７α−オール−２１−アセテート誘導
体（８）は、この２１−ハロ化合物とＫＯＡｃとを反応させることから調製した
。この２１−アセテートおよび１７α−アセテートの両方は、塩基触媒メタノー
ル分解により、１７α，２１−ジオール（９）を生成したことに注目することは
、興味深い。その後、この１７α，２１−ジオールを、混合無水物手順により、
１７α，２１−ジアセテート（１５）に容易に転化した。１７α−アセトキシ−
２１−シピオネート（ｃｙｐｉｏｎａｔｅ）（４０）の合成に関して、１７α，
２１−ジオール（９）のＣ−２１にある水酸基を、まず、対応するシピオネート
（３９）に転化し、次いで、その１７α−ＯＨ基をアセチル化した。対応するブ
ロモ化合物（７Ｂ）から得たその場で発生した２１−ヨード化合物とチオ酢酸カ
リウムとの反応に続いて、図１の合成図式で示すように、その１７α−アルコー
ルのアセチル化により、１７α−アセトキシ−２１−チオアセテート（１７）を
得た。

さらに、図２で示した合成経路に従って、２１−メチル類似物（２８）を調製
した。この図示における重要な反応は、（１）その１７α−シアノヒドリンの１
７α−トリメチルシリルオキシ，１７α−アルデヒドへの転化、および（２）２
１−メチルプロゲステロン骨格の作成（２１→２２）である。

それに加えて、図３で示した合成図式に従って、２１−メトキシ類似物（３８
）を得た。この図式で重要な工程は、立体障害の少ない２１−水酸基を選択的に
メチル化するプロトンスポンジ（ｐｒｏｔｏｎ ｓｐｏｎｇｅ）として、立体障
害が多く求核性の少ない塩基である１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン
の存在下にて、Ｃ−３およびＣ−２０位置で保護された１７α，２１−ジオール
とＭｅｅｒｗｅｉｎのトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート塩との反
応である。粗２１−メトキシ化合物（３４）の引き続いたエポキシ化により、^１
Ｈ ＮＭＲで証明されるように、αエポキシドおよびβエポキシドの２：１混合
物が生成された。粗エポキシド（３５）を、その粗エポキシドの６６％が所望の
エポキシドであると仮定して、直接的に、銅（Ｉ）触媒グリニヤール付加にかけ
、加水分解およびアセチル化により、９８％の純度で、２１−メトキシ化合物（
３８）を得た。類似の手順に従って、ジエチルオキソニウムテトラフルオロボレ
ート塩を使用して、２１−エトキシ化合物（４６）を得た。２１−アセテート（
１５）および２１−メトキシ化合物（３８）をヒドロキシルアミンＨＣｌで処理
することに続いて、そのｐＨを７に調節して、シン異性体およびアンチ異性体の
混合物として、それぞれ、所望の３−オキシムである４７および４８を得た。こ
れらの条件下にて、その立体障害Ｃ−２０ケトンは、ＩＲ分光法により証明され
るように、無傷であった。

それに加えて、上記の方法と類似の方法を使用して、追加官能基（例えば、プ
ロピオニルオキシ（１２６ａ）、２−メトキシアセトキシ（１２６ｂ）、メチル
カーボネート（１２６ｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセトキシ（１３
３）およびチオシアナト（１３８））は、容易に合成された（例えば、図１０お
よび１１を参照）。それらの合成手順は、複雑ではない。これらの化合物の全て
を、先に調製した１７α，２１−ジヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジ
オン（図１の９および図１１の１２４）から誘導した。トリアルオロ酢酸水銀（
ＩＩ）の存在下にてエチルビニルエーテルと反応させることにより、Ｃ１７α−
アセトキシ−２１−オール（１２８）から、Ｃ２１−（１−エテニル）オキシ類
似物（１２９）を得た。順に、１７α，２１−環状オルトエステル（図１の１８
または図１１の１２７）の加水分解から、化合物１２８を得た。ピリジン中での
Ｃ１７α，２１−ジオール（図１の９または図１１の１２４）とメチルクロロホ
ルメートとの反応により、Ｃ２１（１２５ｃ）で、そのメチルカーボネートを得
た。Ｃ１７での引き続いたアセチル化により、標的化合物１２６ｃが生じた（図
１１を参照）。Ｃ１７α，２１−ジオール（９または１２４）をメトキシアセチ
ルクロライドで処理することに続いて、アセチル化することにより、１２６ｂが
得られた（図１１を参照）。２１−チオシアナト類似物（１３８）（これは、図
１１で図示されている）の合成には、２１−メシレート（１３６）の調製に続い
て、Ａｂｒａｍｓｏｎ，Ｈ．Ｎ．ら（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６５：７６５〜
７６８（１９７６年））の改良手順を使用して、Ｃ２１（１３７）でのチオシア
ン化（ｔｈｉｏｃｙａｎａｔｉｏｎ）が関与していた。Ｃ１７での引き続いたア
セチル化により、標的化合物（１３８）が生じた。２１−クロロアセテート（１
３０）を調製し、１７α−ＯＨ（１３１）をアセチル化し、そして後者を２１−
ヨードアセテート（１３２）に転化することに続いて、１３２をジメチルアミン
と反応させることにより、２１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセトキシ（１３
３）類似物を得た（図１０を参照）。この順序では、その２１−エステル基の加
水分解が起こらなかった。ジオール（１２４）から２１−ヨードアセテート（１
３２）を直接的に調製しようとする試みは、うまくいかなかったことを指摘して
おく。

１７α，２１−ジオール（１２４）の過塩素酸触媒ホルミル化に続いてＯｌｉ
ｖｅｔｏ，Ｅ．Ｐ．ら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７７：３５６４〜３５
６７（１９５５年））の手順により、１７α，２１−ジホルメート（１３９）（
これは、図１０で図示されている）を合成した。この物質をＮＭＲ分析すると、
それぞれ、８．０２９ｐｐｍ（ｓ、Ｃ１７−ＯＣＨＯ）および８．１６５ｐｐｍ
（ｓ、Ｃ２１−ＯＣＨＯ）で共鳴する１７α，２１−ジホルメート（１３９）と
８．１７２ｐｐｍ（ｓ、Ｃ２１−ＯＣＨＯ）で共鳴する２１−モノホルメート（
１４０）との５５：４５混合物が認められた。従って、純粋な１７α，２１−ジ
ホルメート（１３９）を得るには、クロマトグラフィー分離が必須であった。

１７α，２１−ジメトキシ誘導体（１１３ａ、１１３ｂ、１３３ｃおよび１３
３ｄ）の合成は、Ｃ−２１での酸化によって１７α−メトキシ化合物（９４）の
２１−ヒドロキシ誘導体（１０７）を得ることに続いてＭｏｒｉａｒｔｙ，Ｒ．
Ｍ．ら（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６４１〜６４２（
１９８１年））およびＶｅｌｅｒｉｏら（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，６０：２６８〜２
７１（１９９５年））が報告した手順の改良により、達成した。引き続いたＯ−
メチル化により、重要な１７α，２１−ジメトキシ中間体（１０８）を得た（図
８を参照）。２０−ケトン（１０８）を２０ζ−オール（１０９）に還元するこ
とに続いて、Ｃ５およびＣ１０でエポキシ化し、５α，１０α−エポキシド（１
１０）に銅（Ｉ）触媒共役物グリニヤール付加し、２０−ケトン（１１２）のＩ
ＢＸを使用して第二級アルコールである２０ζ−オール（１１１）を選択的な酸
化し、加水分解し、そしてアセチル化することにより、標的１７α，２１−ジメ
トキシ誘導体（１１３）が生じた。

（２．Ｓｉｌｉｃｏｎ Ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｉｃ Ａｎｎｕｌａｔｉｏｎ
Ｐｒｏｃｅｓｓ（ＳＮＡＰ））
本明細書中で記述したように、β−シアノヒドリンケタールをハロメチルジメ
チルシリルクロライドでシリル化（ｓｉｌｙｌａｔｉｏｎ）すると、そのクロロ
−またはブロモメチルジメチルシリルエーテルが得られた。この還元ＳＮＡＰ反
応により、Ｃ１７で天然立体配置を有する１７α−ヒドロキシ−２０−ケトプレ
グナン側鎖が得られた（Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ｄ．Ａ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，１１２：６４４９〜６４５０（１９９０年）；Ｌｉｖｉｎｇｓｔ
ｏｎ，Ｄ．Ａ．，Ａｄｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１：１３７〜１７４（１９９２
年）；米国特許第４，０９２，６９３号（これは、Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ｄ．
Ａ．らに登録された（１９９０年５月１日）；米国特許第４，９７７，２５５号
（これは、Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ｄ．Ａ．らに登録された（１９９０年１２月
１１日）。あるいは、このハロメチルジメチルシリルエーテルを形成することに
続いて、リチウムジイソプロピルアミドで処理すると、この２１−置換−１７α
−ヒドロキシ−２０−ケトプレグナンが得られた。

（３．１７α−置換）
図４〜１１で図示した全ての１７α−エステルは、それらの１７α−ヒドロキ
シ前駆体から調製した。混合無水物手順（Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｎ．Ｉ．ら、
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５７：９６１〜９６５（１９９２年））を介して、１
７α−ホルメート（６９Ａ）および１７α，２１−ジホルメート（１３９）を除
いて、全ての１７α−エステルもまた得た。

１７α−メトキシステロイド（９３）は、一連の新しい抗プロゲステロン剤（
例えば、化合物９７および１１３）を生じる１７α−ヒドロキシジエンジオン（
９２）から、大量に入手可能となった。Ｆｉｎｃｈら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
，４０：２０６〜２１５（１９７５年））で記述したように、共溶媒としてアセ
トニトリルを使って、ヨウ化メチルおよび酸化銀を使用して、１７α−水酸基の
メチル化を行った。１７α−メトキシステロイドの他の合成は、文献で報告され
ている（例えば、Ｎｕｍａｚａｗａ，Ｍ．ａｎｄ Ｎａｇａｏｋａ，Ｍ．，Ｊ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１２７〜１２８（１９８３年）；Ｎｕｍａ
ｚａｗａ，Ｍ．ａｎｄ Ｎａｇａｏｋａ，Ｍ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５０
：８１〜８４（１９８５年）；Ｇｌａｚｉｅｒ，Ｅ．Ｒ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，２７：４３９７〜４３９３（１９６２年）を参照）。

エストロンメチルエステル（７７）から出発する図５で図示した１４段階の手
順を経て、０．７％の全収率で、１７α−メトキシメチル化合物（９１）を得た
。この収率を最適化するような試みは、なされなかった。その一般的な方策は、
以下を包含していた：（１）２０−ケトプレグナン側鎖の構築；（２）その１７
，２０−エノールアセテートの形成および引き続いたブロモメチルメチルエーテ
ルによるアルキル化；（３）３−ケタール−５（１０），９（１１）−ジエンの
同化；（４）エポキシ化；（５）共役グリニヤール付加；および（６）加水分解
。

（４．１１β−アリール−４−置換）
１９−ノルプロゲステロンにＣ１１βで種々の４−置換フェニル基を導入する
には、その５α，１０α−エポキシドが必要である。２、２３、３４、４２、５
０、８８、９４、９９、１０９および１１９のエポキシ化は、問題があることが
知られている（Ｗｉｅｃｈｅｒｔ，Ｒ．ａｎｄ Ｎｅｅｆ，Ｇ．，Ｊ．Ｓｔｅｒ
ｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２７：８５１〜８５８（１９８７年）を参照）。Ｔ
ｅｕｔｓｃｈ，Ｇ．ら（Ａｄｒｅｎａｌ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ａｎｔａｇｏｎｉｓ
ｍ（Ａｇａｒｗａｌ，Ｍ．Ｋ．編）、４３〜７５，Ｗａｌｔｅｒ ｄｅ Ｇｒｕ
ｙｔｅｒ ＆ Ｃｏ．，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｎ．Ｙ．（１９８４年））が開発した手
順、すなわち、Ｈ_２Ｏ_２およびヘキサクロロおよびフルオロアセトンは、位置選
択的であることが判明しているが、非常に位置選択的である訳ではない。５α，
１０α−エポキシドと対応する５β，１０β−異性体との混合物を、約３：１の
比で形成した。しかしながら、エポキシ化前にＣ２０−ケトン（１０８）をＣ２
０−オール（１０９）に還元すると、９：１の比の所望の５α，１０α−エポキ
シドが生じた。

触媒としての塩化銅（Ｉ）の存在下にて、種々の４−置換アリールブロマイド
から調製した３〜５当量のグリニヤール試薬で５α，１０α−エポキシドを処理
すると（Ｙｕｒ’ｅｖ，Ｙ．Ｋ．ら、Ｉｚｖｅｓｔ．Ａｋａｄ．Ｎａｕｋ．Ｓ．
Ｓ．Ｓ．Ｒ．，Ｏｔｄｅｌ Ｋｈｉｍ Ｎａｕｋ，１６６〜１７１（ＣＡ ４５
：１０２３６ｆ，（１９５１年））；Ｗｏｌｆｅ，Ｊ．Ｐ．およびＢｕｃｈｗａ
ｌｄ，Ｓ．Ｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２：６０６６〜６０６８（１９９
７年）；Ｖｅｒａｄｒｏ，Ｇ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４４７〜４５０（１９
９１年）；Ｊｏｎｅｓ，Ｄ．Ｈ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ），１３２〜１
３７（１９７１年）；Ｄｅｔｔｙら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０５：
８７５〜８８２（１９８３年）、ならびにＲａｏ，Ｐ．Ｎ．ら、Ｓｔｅｒｏｉｄ
ｓ，６３：５２３〜５５０（１９９８年）を参照）、所望の１１β−４−置換フ
ェニルステロイドが得られた。４−ブロモチオアニソールは、Ａｌｄｒｉｃｈ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から購
入した。この４−置換フェニル置換基が１１β−配向する証拠は、そのＣ１８メ
チル基のアップファイル（ｕｐｆｉｌｅｄ）シフト（ＣＤＣｌ_３中でδ＝０．２
７３〜０．４８４ｐｐｍ）により明らかとなったが、これは、Ｔｅｕｔｓｃｈの
観察と一致している（Ｔｅｕｔｓｃｈ，Ｇ．およびＢｅｌａｎｇｅｒ，Ａ．，Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２０５１〜２０５４（１９７９年）を参照
）。

未保護の２０−ケトンが存在していると、収率が低くなるか、望ましくないグ
リニヤール生成物混合物が得られた。このことは、グリニヤール付加の後、エポ
キシ化に引き続いてヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）を使用してその２０−アルコ
ールを酸化する（Ｄｅｓｓ，Ｄ．Ｂ．およびＭａｒｔｉｎ，Ｊ．Ｃ．，Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．，４８：４１５５〜４１５６（１９８３年）；Ｆｒｉｇｅｒｉｏ
，Ｍ．およびＳａｎｔａｇｏｓｔｉｎｏ，Ｍ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅ
ｔｔｅｒｓ，３５：８０１９〜８０２２（１９９４年）；ならびにＦｒｉｇｅｒ
ｉｏ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６０：７２７２〜７２７６）前に、こ
の２０−ケトンを還元することにより、回避された（この物質をＮＭＲで分析す
ると、単一の異性体が明らかとなった；この単一の異性体の同定には、それ以上
の作業を行わなかった）（図８を参照）。

図５および６の場合、この多段階手順中にグリニヤール反応に従ったとき、こ
のＣ３−ケトン基は、モノエチレンケタールとして保護され、この２０−ケトン
は、無傷であることが分かった。この１７α，２１−ジアセトキシ誘導体の合成
（図７）には、その方策は、本明細書中で記述した多段階方法を使用して、この
ＳＮＡＰ反応の前に、この共役付加を達成することであった。

（５．脱ケタール化）
酸性媒体中でＣ−５における脱水を伴った脱ケタール化は、滑らかに進行して
、この４，９−ジエン−３，２０−ジオンが得られた。

極めて驚くべきことに、式Ｉの化合物は、抗グルココルチコイド活性を最小に
して、強力な抗プロゲステロン活性を有する。それらの抗プロゲステロン活性の
結果として、式Ｉの化合物は、有利なことに、特に、内生プロゲステロンをアン
タゴナイズする；月経を誘発する；子宮内膜症を治療する；月経困難症を治療す
る；内分泌ホルモン依存性腫瘍を治療する；髄膜腫を治療する；子宮平滑筋腫を
治療する；子宮線維腫を治療する；子宮内膜増殖を阻止する；分娩を誘発する；
ホルモン治療用に子宮頚管の成熟を誘発する；および避妊するのに使用できる。

さらに特定すると、抗プロゲステロン活性を有する化合物は、プロゲステロン
の効果をアンタゴナイズすることで特徴付けられる。そういうものとして、本発
明の化合物は、月経周期におけるホルモン異常を制御し、子宮内膜症および月系
困難症を制御し、月経を誘発するのに、特に有益である。それに加えて、本発明
の化合物は、閉経後の女性または卵巣ホルモンの産生が少ない女性においてホル
モン治療を単独でまたはエストロゲン物質と組み合わせて提供する方法として、
使用できる。

さらに、本発明の化合物は、生殖周期全体にわたって、受精能の調節に使用で
きる。長期的な避妊には、本発明の化合物は、その用量に依存して、連続的また
は定期的に投与できる。それに加えて、本発明の化合物は、子宮を着床できなく
するための性交後避妊として、また、月に１度の避妊薬として、特に有益である
。

本発明の化合物のさらに重要な用途は、それらがホルモン依存性腫瘍および／
またはホルモン応答性組織中に存在している腫瘍の成長を遅くする性能にある。
このような腫瘍には、腎臓、乳房、子宮内膜、卵巣および前立腺の腫瘍（例えば
、癌）が挙げられるが、これらに限定されず、これらは、プロゲステロンレセプ
タを有することにより特徴付けられ、本発明の化合物に応答すると予想できる。
それに加えて、このような腫瘍には、髄膜腫が挙げられる。本発明の化合物の他
の用途には、乳房および子宮の繊維嚢胞症の治療が挙げられる。

本発明の上記方法で使用するのに適当な化合物は、当業者に公知かつ使用され
ているインビトロおよびインビボスクリーニングアッセイを使用して、容易に同
定できる。例えば、所定化合物は、例えば、実施例で記述した抗ＭｃＧｉｎｔｙ
試験および／または抗Ｃｌａｕｂｅｒｇ試験を使用して、その抗プロゲステロン
特性について、容易にふるい分けできる。それに加えて、所定化合物は、それが
プロゲステロンおよび／またはグルココルチコイドレセプタと結合する性能また
は実施例で記述したアッセイを使用して排卵を阻止する性能について、容易にふ
るい分けできる。さらに、所定化合物は、それが腫瘍細胞の成長（例えば、悪性
腫瘍（すなわち、癌）の成長）を阻止する性能またはインビトロまたはインビボ
で悪性細胞の腫瘍形成能を破壊する性能について、容易にスクリーンできる。例
えば、腫瘍細胞系は、対象化合物の濃度変化に晒すことができ、また、それらの
細胞の生存度は、例えば、アラマー（ａｌａｍａｒ）Ｂｌｕｅ（登録商標）アッ
セイ（これは、Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣａｌｉｆｏｒｎｉａのＢｉｏＳｏｕｒｃ
ｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから市販されている）を使用して、設定点で、
測定できる。当業者に公知かつ使用されている他のアッセイは、本発明の方法で
有用な化合物を同定するのに、使用できる。

本発明の化合物は、任意の温血哺乳動物（例えば、ヒト、ペットおよび家畜）
に投与できる。ペットには、イヌ、ネコなどが挙げられる。家畜には、ウシ、ウ
マ、ブタ、ヒツジ、ヤギなどが挙げられる。

単一投薬形状を生じるために担体物質と組み合わせることができる活性成分の
量は、治療する疾患、哺乳動物の種、および特定の投与様式に依存して、変わる
。例えば、このステロイドの単位用量は、好ましくは、この活性成分を０．１ミ
リグラムと１グラムの間で含有する。さらに好ましい単位用量は、０．００１グ
ラムと０．５グラムの間である。しかしながら、任意の特定の患者に対する具体
的な用量レベルは、種々の要因に依存しており、これには、使用する特定の化合
物の活性；治療する個体の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食生活；
投与時間および投与経路；排泄の速度；以前に投与した他の薬剤；および治療す
る特定の疾患の重症度が挙げられ、これらは、当業者がよく理解している。

本発明の化合物は、種々の方法で投与できる。それゆえ、経口経路で活性であ
る本発明の生成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤（舌下錠および口内錠を含め
て）、軟質ゼラチンカプセル（軟質ゼラチンカプセルで使用される溶液を含めて
）、水性懸濁液またはオイル懸濁液、乳濁液、丸薬、薬用ドロップ、トローチ、
錠剤、シロップまたはエリキシル剤など投与できる。非経口投与で活性な本発明
の生成物は、蓄積注射、Ｓｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）を含む移植片および生体
分解性移植片、筋肉内注射および静脈内注射により、投与できる。

組成物は、製薬組成物を製造するのに当業者に公知の任意の方法に従って調製
でき、このような組成物は、甘味料、着香剤、着色剤および防腐剤からなる群か
ら選択される１種またはそれ以上の試薬を含有できる。この活性成分を非毒性の
薬学的に受容可能な賦形剤（これらは、錠剤の製造に適当である）と混合して含
有する錠剤は、許容できる。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば
、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン
酸ナトリウム）、顆粒化剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプンまたは
アルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム）；お
よび潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルク）
であり得る。錠剤は、未被覆であり得、あるいは、公知の方法により被覆されて
、胃腸管での崩壊および吸収を遅らせることができ、それにより、長期間にわた
って、持続した作用が得られる。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグ
リセリルステアレートを単独でまたはワックスと組み合わせた時間遅延が使用で
きる。

経口用途用の製剤はまた、硬質ゼラチンカプセル（ここで、その活性成分は、
不活性固形希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン
）と混合される）または軟質ゼラチンカプセル（ここで、その活性成分は、水ま
たはオイル媒体（例えば、落花生油、液状パラフィンまたはオリーブ油）と混合
される）として、提供できる。

本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液を製造するのに適当な賦形剤と混合して、
この活性物質を含有する。このような賦形剤には、懸濁剤（例えば、ナトリウム
カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムお
よびアカシアゴム）；分散剤または湿潤剤（例えば、天然に存在するホスファチ
ド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば
、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコー
ルとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレン
オキシドと脂肪酸およびへキシトール由来部分エステルとの縮合生成物（例えば
、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、またはエチレンオキシド
と脂肪酸および無水へキシトール由来エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエ
チレンソルビタンモノオレエート））が挙げられる。この水性懸濁液はまた、１
種またはそれ以上の防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−
プロピル）、１種またはそれ以上の着色剤、１種またはそれ以上の着香剤および
１種またはそれ以上の甘味料（例えば、スクロース、アスパルテームまたはサッ
カリン）を含有できる。眼科用製剤には、当該技術分野で公知であるように、モ
ル浸透圧濃度が調節される。

油性懸濁液は、この活性成分を、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴ
マ油またはココナッツ油）または鉱油（例えば、液状パラフィン）で懸濁するこ
とにより、製剤できる。この油性懸濁液はまた、増粘剤（ミツロウ、硬質パラフ
ィンまたはセチルアルコール）を含有できる。口当たりがいい経口製剤を提供す
るためには、甘味料が添加できる。これらの組成物は、酸化防止剤（例えば、ア
スコルビン酸）を添加して、保存できる。

水の添加により水性懸濁液を調製するのに適当な分散性粉末および顆粒は、分
散剤または湿潤剤、懸濁剤および／または湿潤剤、および１種またはそれ以上の
防腐剤と共に、この活性成分から製剤できる。適当な分散剤または湿潤剤および
懸濁剤は、上記のもので例示される。別の賦形剤（例えば、甘味料、着香剤およ
び着色剤）もまた、存在できる。

本発明の製薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形状であり得る。その油相は、
植物油（例えば、オリーブ油または落花生油）または鉱油（例えば、液状パラフ
ィン）またはこれらの混合物であり得る。適当な乳化剤には、例えば、天然に存
在するゴム（例えば、アカシアゴムまたはトラガカントゴム）、天然に存在する
ホスファチド（例えば、大豆、レシチン、脂肪酸と無水へキシトールとに由来の
エステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、およびそ
れらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエ
チレンソルビタンモノオレエート））が挙げられる。これらの乳化剤もまた、甘
味料、着香剤および防腐剤を含有できる。

シロップおよびエリキシル剤は、甘味料（例えば、グリセロール、ソルビトー
ルまたはスクロース）と共に製剤できる。このような製剤はまた、緩和薬、防腐
剤、着香剤および／または着色剤を含有できる。

本発明の製薬組成物は、無菌の注射可能製剤（例えば、無菌注射可能水性また
は油性懸濁液）の形状であり得る。この懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤お
よび懸濁剤（これらは、上で言及した）を用いて、公知技術に従って、製剤でき
る。この無菌の注射可能製剤はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤また
は溶媒中の無菌の注射可能溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール
の溶液）であり得る。使用できる受容可能なビヒクルおよび溶媒のうちには、水
およびリンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液がある。それに加えて、滅菌不揮
発性油は、好都合には、溶媒または懸濁媒体として、使用できる。この目的のた
めに、任意のブランドの不揮発性油が使用でき、これには、合成モノ−またはジ
グリセリドが含まれる。それに加えて、脂肪酸（例えば、オレイン酸）は、同様
に、注射可能物の調製で使用できる。

本発明の組成物はまた、その薬剤を直腸投与する座剤の形状で、投与できる。
これらの組成物は、この薬剤を、適切な非刺激性の賦形剤（これは、室温で固体
であるが直腸温度で液体であり、そのため直腸内で融解してこの薬剤を放出する
）と混合することによって調製できる。このような物質には、ココアバター、ミ
ツロウ、およびポリエチレングリコールが挙げられる。

それらはまた、鼻内経路、眼内経路、腟内経路および直腸内経路で投与でき、
これには、座剤製剤、ガス注入製剤、粉末製剤およびエアロゾル製剤が挙げられ
る。

本発明の生成物は、好ましくは、局所投与により投与されるが、アプリケータ
スティック、溶液、懸濁液、乳濁液、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー
、塗布剤、粉末およびエアロゾルとして、投与できる。

本発明は、特定の実施例によって、さらに詳細に記述する。以下の実施例は、
例示の目的で提供しており、いずれの様式でも、本発明を限定または規定するつ
もりはない。

（実施例）
（式Ｉの化合物の調製）
（実施例１）
本実施例は、（５）のＳｉｌｉｃｏｎ Ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｉｃ Ａｎｎｕ
ｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｓｓ（ＳＮＡＰ）による１７α−アセトキシ−２１−
フルオロ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノル
プレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１３）の調製および特性を説明
する。

（工程１．３，３−エチレンジオキシ−１７β−シアノ−１７α−トリメチル
シリルオキシエストラ−５（１０），９（１１）−ジエン（２）：）
窒素下にて、シアノヒドリンケタール（１、１５ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）のピ
リジン（８５ｍＬ）溶液を、クロロトリメチルシラン（２８ｍＬ＝２７．１１ｇ
、２２１ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を、室温で、５時間攪拌した。この反
応は、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２％アセトンで、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に
よりモニターした。この反応混合物を、氷／飽和重炭酸ナトリウム溶液の５０：
５０混合物（１Ｌ）に注ぎ、その氷が融けるまで攪拌し、そしてヘキサン（３×
）で抽出した。その有機抽出物を、水（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、合
わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残留しているピリジ
ンを、真空中で、ヘプタンで共沸除去して、泡状物として、その粗生成物１８ｇ
を得た。エーテル／ヘキサンから結晶化すると、収率９０％で、白色固形物とし
て、純粋なシリルエーテル（２）１６．３５ｇが得られた；融点＝１００〜１０
２℃。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ，拡散反射率）Ｖ_ｍａｘ２８８０、２２３２および１２
５４ｃｍ^−１。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．１１（ｓ、９Ｈ、ＯＳｉＭｅ_３）、０．７３（ｓ
、３Ｈ、Ｃ１８−ＣＨ_３）、３．８３（ｓ、４Ｈ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−）およ
び５．４９（ｂｒ、ｓ、１Ｈ、１１β−Ｈ）。

（工程２ ３，３−エチレンジオキシ−５α，１０α−エポキシ−１７β−シ
アノ−１７α−トリメチルシリルオキシエストラ−９（１１）−エン（３）：）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）中のヘキサフルオロアセトン三水和物（１１．８
ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＨＰＯ_４（６．８ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）
の激しく攪拌した混合物（これは、氷浴中にて、０℃まで冷却した）に、過酸化
水素（３０％、６ｍＬ、５８．６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分間攪拌し
た後、上記シリルエーテル（２、１６ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（
１０ｍＬ）溶液（これは、０℃まで予め冷却した）を添加した。次いで、この混
合物を、０℃で、８時間攪拌した。その時点で、５％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２中
でのＴＬＣにより、反応が完結していないことが明らかとなり、その混合物を、
次いで、４℃で、一晩攪拌した。この反応混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ
）で希釈し、そして１０％亜硫酸ナトリウム溶液（２×）、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液（１×）およびブライン（１×）で洗浄した。その有機層を合わせ、Ｎ
ａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、その粗エポキシド混合
物（これは、その５α，１０α−エポキシドおよび５β，１０β−エポキシドの
７０：３０混合物からなる）１６．８ｇが得られた。この粗混合物をエーテル／
ヘキサンから結晶化すると、収率５１％で、白色固形物として、純粋な５α，１
０α−エポキシド（３）８．５ｇが得られた；融点＝１６４〜１６５℃。

（工程３ ３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１β−［４−（
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１７β−シアノ−１７α−トリメチルシ
リルオキシエステ−９（１０）−エン（４）：）
１．０Ｌの三ッ口フラスコ（これに、マグネチックスターラー、添加漏斗およ
び冷却器を備え付けた）に、マグネシウム（２．６ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を添加
した。ヨウ素の結晶を添加したのに続いて、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）および数
滴の１，２−ジブロモエタンを添加した。この混合物を、窒素下にて攪拌し、そ
して反応の形跡が認められるまで、加熱した。次いで、２０分間にわたって、４
−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１９．６ｇ、９８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨ
Ｆ（１００ｍＬ）溶液を滴下し、この混合物を、さらに１．５時間にわたって、
攪拌した。固形塩化銅（Ｉ）（１ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、３
０分後、５α，１０α−エポキシド（３、８．４ｇ、１９．５５ｍｍｏｌ）の無
水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、次い
で、この混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）の添加により、クエンチ
した。激しく攪拌して、３０分間にわたって、この反応混合物から空気を引き出
した。この混合物をエーテル（２５０ｍＬ）で希釈し、層分離した。そのＴＨＦ
／エーテル溶液を、１０％ＮＨ_４Ｃｌ溶液（３×）、２Ｎ ＮＨ_４ＯＨ溶液（３
×）およびブライン（１×）で洗浄した。その有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で
乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をエ
ーテルから結晶化すると、収率８０％で、白色固形物として、８．６ｇの純粋生
成物４が得られた；融点＝２２２〜２２４℃。

（工程４ １１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１７β−
シアノ−１７α−ヒドロキシエストラ−４，９−ジエン−３−オン（５）：）
グリニヤール付加物（４、８．５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（
５０ｍＬ）に溶解し、その系を、窒素でフラッシュした。氷酢酸（１５０ｍＬ）
および水（５０ｍＬ）を添加し、この混合物を、５０℃で、４時間加熱した。そ
の揮発性物質を、真空中で、窒素流下にて、除去し、その残留酸を、ＮＨ_４ＯＨ
で中和した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。その有機画分を、
水（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過
し、そして真空中で濃縮した。エーテルからの残留物を結晶化すると、淡黄色固
形物として、シアノヒドリン（５）３．１ｇが得られた。その濾過液をクロマト
グラフィー（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃで溶出した）にかけることにより、
追加生成物１．８ｇが得られた。シアノヒドリン５の全収量は、７６．２％の収
率で、４．９ｇであった；融点＝１５２〜１５４℃。

（工程５ １１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１７β−
シアノ−１７α−ブロモメチルジメチルシリルオキシエストラ−４，９−ジエン
−３−オン（６）：）
窒素下にて、シアノヒドリン（５）（４．８ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）、トリ
エチルアミン（２．５ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン
（ＤＭＡＰ）（０．４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、
ブロモメチルジメチルシリルクロライド（２ｍＬ、１４．６６ｍｍｏｌ）で処理
した。この混合物を、室温で、一晩攪拌し、ヘキサンで希釈し、セライトで濾過
し、そして真空中で濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（こ
れは、ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃを使用する）にかけることにより、７３．
４％の収率で、白色固形物として、純粋なシリルエーテル（６）４．８ｇが得ら
れた；融点＝１７６〜１７７℃。

（工程６Ａ １７α−ヒドロキシ−２１−クロロ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０
−ジオン（７Ａ）：）
無水条件下にて、機械的な攪拌を使用して、シリルエーテル（６）（３７０ｍ
ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７．０ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し
、そしてリチウムジプロピルアミドの１．５Ｍシクロヘキサン（１．２ｍＬ、１
．７７ｍｍｏｌ）溶液で滴下処理した。この反応混合物を、−７８℃で、４５分
間攪拌し、次いで、−４０℃まで暖めた。この反応を、４Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ
）の添加によりクエンチし、そして室温まで暖めた。過剰な酸は、飽和ＮａＨＣ
Ｏ_３溶液を注意深く添加して、中和した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。
その有機抽出物を、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、合わせ、そしてＮａ_２ＳＯ_４で
乾燥した。その溶媒を蒸発すると、粗生成物３７８ｍｇが得られた。この物質を
、クロマトグラフィー（これは、７．５％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出した）
にかけると、収率５４％で、安定な泡状物として、２１−クロロケトン（７Ａ）
１７９ｍｇが得られた。

（５）からの（７Ａ）の生成：「ワンポット」（工程５および６）クロロメチ
ルジメチルシリル化／ＬＤＡ反応
シアノヒドリン（５）（２．２５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．０２ｍ
Ｌ、７．２９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１６５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、クロロメチルジメチルシリルクロライド（０．８２ｍ
Ｌ、６．２１ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を一晩攪拌し、そしてＴＨＦ（
３０ｍＬ）で希釈した。この混合物を−７８℃まで冷却し、そしてＬＤＡ（１．
５Ｍ／Ｃ_６Ｈ_１２、１４．４ｍＬ）で滴下処理した。この混合物を、−７８℃で
、４５分間攪拌し、次いで、−４０℃まで暖めた。この反応を、４Ｎ ＨＣｌの
添加によりクエンチし、そして室温まで暖めた。過剰な酸は、飽和ＮａＨＣＯ_３
溶液を注意深く添加して中和し、そして水で希釈した。この水性混合物を塩化メ
チレンで抽出した。その有機抽出物を、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、合わせ、そ
してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。その溶媒を蒸発すると、残留物３．２４ｇが得ら
れた。この物質を、クロマトグラフィー（これは、７．５％アセトン／ＣＨ_２Ｃ
ｌ_２で溶出した）にかけると、収率４５％で、１．１３ｇの７Ａが得られ、これ
は、全ての点で、先に記述した２工程手順から得られた２１−クロロケトン（７
Ａ）であると確認された。

（工程６Ｂ １７α−ヒドロキシ−２１−ブロモ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０
−ジオン（７Ｂ）：）
無水条件下にて、機械的な攪拌を使用して、シリルエーテル６（２．９ｇ、５
．１１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、そして
リチウムジプロピルアミド（ＬＤＡ）の１．５Ｍシクロヘキサン（１０．２ｍＬ
、１５．３ｍｍｏｌ）溶液で滴下処理した。１時間後、この混合物は、非常に粘
稠（すなわち、殆どゲル）になった。この反応を、−７８℃で、４Ｎ ＨＢｒ（
５０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）の添加によりクエンチし、その混合物を室温まで暖
めた。過剰な酸は、濃ＮＨ_４ＯＨ溶液（１５ｍＬ）をゆっくりと添加して中和し
、その混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出し
た。その有機抽出物を水（３×）で抽出し、合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で濾過し、そ
して真空中で濃縮して、泡状物として、粗生成物３．１ｇを得た。フラッシュク
ロマトグラフィーで精製すると、２１−ブロモ−（７Ｂ）および２１−クロロ−
（７Ａ）誘導体の９４：６の混合物を得、このことをＮｏｖａＰａｋカラム上で
の逆相クロマトグラフィー（これは、λ＝３０２ｎｍで、１．０ｍＬ／分の流速
で、ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ／Ｅｔ_３Ｎ（７０：３０：０．０３３）で溶出した）によ
り、明らかにした。

この混合物を、さらに精製することなく、引き続いた反応に使用した。

（工程７ １７α−ヒドロキシ−２１−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２
０−ジオン（８）：）
窒素下にて、２１−ハロゲン化ステロイド（７Ａおよび７Ｂ）（１．８ｇ、３
．５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の９４：６混合
物のアセトン溶液を、２時間還流した。その時点で、ＴＬＣ（１０％アセトン／
ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、出発物質が存在していないことが明らかとなった。この
反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、真空中で濃縮し、水（２００ｍＬ）で希
釈し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。その有機抽出物を、水（２×）
で洗浄し、合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で濾過し、そして真空中で濃縮して、収率９
３％で、泡状物として、粗アセテート（８）１．６ｇを得た。純粋なアセテート
（８）の小部分を、特性付けのために、エーテルで粉砕することにより、凝固さ
せた。この固形物は、適当な融点を有しておらず、３００℃まで加熱したとき、
固形物のままであった。

（工程８ １７α，２１−ジヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン
（９）：）
２１−アセテート（８）（１．６ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００
ｍＬ）溶液を、３０分間にわたって、窒素のゆっくりとした流れを通してバブリ
ングすることによって、脱酸素した。ＫＨＣＯ_３の０．５Ｍ脱イオン水（１０ｍ
Ｌ、５ｍｍｏｌ）溶液を添加し、この混合物を、窒素下にて、還流状態まで加熱
し、そしてＴＬＣ（５％ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）でモニターすると、２時
間後、反応が完結したことが明らかとなった。この混合物を１Ｍ ＡｃＯＨ溶液
で中和し、そのメタノールを、窒素流下にて、減圧下で除去した。その残留物を
ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かし、そして水（３×）で洗浄した。その有機層を合わせ、Ｎ
ａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、その残留物１．６ｇを
得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィー（これは、３％のｉＰｒＯＨ／
ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用する）で精製し、続いて、水でメタノールから精製して、収
率７５％で、黄色非晶質固形物として、ジオール（９）１．１ｇを得た；融点＝
１３０℃で軟化する。

（工程９ １７α−ヒドロキシ−２１−メシルオキシ−１１β−［４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，
２０−ジオン（１０）：）
窒素下にて、ジオール（９）（０．５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチ
ルアミン（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（１０ｍＬ）溶液を
、氷浴中にて、０℃まで冷却し、そしてメタンスルホニルクロライド（０．１２
５ｍＬ、１．６１５ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で１時間攪拌した後、クエンチ
した（ＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ）のアリコートのＴＬＣ（１０％アセトン／ＣＨ_２Ｃ
ｌ_２）によって、反応が完結したことが明らかとなった。冷水（５０ｍＬ）を添
加し、この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。それらの有機層を水（３
×）で洗浄し、合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮
した。ヘプタンを使用して微量のピリジンを真空中で共沸除去すると、その残留
物０．６２ｇが得られた。フラッシュクロマトグラフィー（これは、１０％アセ
トン／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用する）により精製することに続いて、Ｅｔ_２Ｏで粉砕
すると、収率７８．４％で、黄色固形物として、純粋な２１−メシレート（１０
）０．４６ｇが得られた；融点＝１４６〜１４９℃。

（工程１０ １７α−ヒドロキシ−２１−フルオロ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２
０−ジオン（１１）および１７−スピロオキセタノ−３’−オキソ−１１β−［
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジ
エン−３，２０−ジオン（１２）：）
窒素下にて、無水ＣＨ_３ＣＮ（１５ｍＬ）中の２１−メシレート（１０）（０
．４ｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（０．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）
および１８−クラウン−６（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物を、還流状態
まで加熱し、そしてＴＬＣ（６％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２）でモニターすると、
１時間後、出発物質が消費され２種の主要生成物が形成されたことが明らかとな
った。この反応混合物を室温まで冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、そしてＣ
Ｈ_２Ｃｌ_２（３×）で３回抽出した。それらの有機層を水（３×）で洗浄し、合
わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この混合物
を、フラッシュクロマトグラフィー（これは、６％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使
用する）で分離すると、収率４６％で、淡黄色固形物として、２１−フルオロ化
合物（１１）０．１５８ｇが得られた；融点＝１３２〜１３５℃。

前記化合物１１に加えて、収率５４．１％で、灰白色非晶質粉末として、オキセ
タン−３’−オン（１２）０．１７７ｇを得た；融点＝９５℃で軟化する。

ＮｏｖａＰａｋ Ｃ_１８カラム上の逆相ＨＰＬＣ（これは、１ｍＬ／分の流速で
、λ＝３０２ｎｍで、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ／Ｅｔ_３Ｎ（５０：５０：０．０３３
）で溶出した）で分析すると、この物質は、純度９７％であることが明らかにな
り、その保持時間（ｔ_Ｒ）は、１３．３９分間であった。

（工程１１ １７α−アセトキシ−２１−フルオロ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２
０−ジオン（１３）：）
窒素下にて、無水トリフルオロ酢酸（１．７５ｍＬ、１２．３９ｍｍｏｌ）、
氷酢酸（０．７ｍＬ、１２．１４ｍｍｏｌ）および無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ
）を合わせ、そして室温で、１／２時間攪拌した。この混合物を、氷浴中にて、
０℃まで冷却し、そしてトルエンスルホン酸一水和物（０．１ｇ、０．５３ｍｍ
ｏｌ）を添加した。２１−フルオロ−１７α−アルコール（１１）（０．２８ｇ
、０．６２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を、次いで、注射器を経由して導
入し、この混合物を、０℃で、６．５時間攪拌した。その時点の後、ＴＬＣ（１
０％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、反応が完結したことが明らかとなった。
この混合物を水（３×）で希釈し、濃ＮＨ_４ＯＨで中和し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２
（３×）で抽出した。それらの有機抽出物を水（３×）で洗浄し、合わせて、Ｎ
ａ_２ＳＯ_４で濾過し、そして真空中で濃縮して、泡状物として、粗生成物０．３
２ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（５％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２）に
より精製することに続いて、ヘプタンおよびペンタンで粉砕すると、収率５８．
８％で、白色非晶質固形物として、純粋な２１−フルオロ−１７α−アセテート
（１３）０．１８ｇが得られた；融点＝１６９〜１７３℃。ＮｏｖａＰａｋ Ｃ
_１８カラム上の逆相ＨＰＬＣ（これは、１ｍＬ／分の流速で、λ＝３０２ｎｍで
、ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ／Ｅｔ_３Ｎ（７０：３０：０．０３３）で溶出した）で分析
すると、この物質は、純度９８．９％であることが明らかになり、その保持時間
（ｔ_Ｒ）は、５．９７分間であった。

（実施例２）
本実施例は、１７α−アセトキシ−２１−クロロ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０
−ジオン（１４Ａ）の調製および特性を説明する。

無水トリフルオロ酢酸（２．２ｍＬ、１５．５６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（
２５ｍＬ）溶液を、酢酸（０．８９ｍＬ、１５．５６ｍｍｏｌ）で処理した。こ
の混合物を、室温で、３０分間攪拌し、そしてｐ−トルエンスルホン酸（１３７
ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃まで冷却し、７Ａ（３
６４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２．０ｍＬ）溶液を添加した。
この混合物を２時間攪拌し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を注意深く添加して、
クエンチした。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。それらの有機抽出物をＨ
_２Ｏおよびブラインで洗浄し、合わせ、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。この溶
媒を蒸発させると、安定な泡状物４１２ｍｇが得られた。この物質を、クロマト
グラフィー（これは、５％アセトンで溶出した）にかけると、収率５３％で、非
晶質泡状物として、２１０ｍｇの１４Ａが得られ、これを、種々の溶媒から再結
晶し続けた。ＮｏｖａＰａｋ Ｃ_１８カラム上の逆相ＨＰＬＣ（これは、１．０
ｍＬ／分の流速で、λ＝２６０ｎｍで、３０％水性ＭｅＯＨおよび０．０３３％
ＴＥＡで溶出した）で分析すると、この物質は、約９５％の純度であることが明
らかになった。従って、この物質を、Ｗｈａｔｍａｎ Ｍａｇｎｕｍ Ｐａｒｔ
ｉｓｉｌ １０−ＯＤＳ−３カラム上の分離用ＨＰＬＣ（これは、１０ｍＬ／分
の流速で、λ＝３２５ｎｍで、０．０３３％ＴＥＡを使って、水性ＭｅＯＨで溶
出される）により精製すると、収率４８％で、非晶質黄色泡状物として、１５８
ｍｇの１４Ａが得られた。

（実施例３）
本実施例は、１７α−アセトキシ−２１−ブロモ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０
−ジオン（１４Ｂ）の調製および特性を説明する。

（工程１ ７Ｂの精製：）
純粋な２１−ブロモ化合物（７Ｂ）を、ＮｏｖａＰａｋ Ｃ_１８カラム（４０
×１００ｍｍ）上のＷａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣシステム（これは、３５ｍＬ
／分の流速で、λ＝３３４ｎｍで、３０％水性ＭｅＯＨおよび０．０３％Ｅｔ_３
Ｎを使って、溶出した）によって、２１−ハロ生成物（７Ｂ：７Ａ）の９０：１
０混合物から単離した。９０：１０混合物（７Ｂ：７Ａ）０．７５ｇの全量を、
１０回（各７５ｍｇ）で、クロマトグラフィーにかけて、収率６７％で、淡黄色
固形物として、純粋な２１−ブロモ化合物（７Ｂ）０．５ｇを得た。この物質は
、分析用ＨＰＬＣにより、９９％を超える純度であった。

（工程２ 標的化合物（１４Ｂ）の調製：）
窒素下にて、無水トリフルオロ酢酸（１．６４ｍＬ、１１．６８ｍｍｏｌ）、
氷酢酸（０．６７ｍＬ、１１．６２ｍｍｏｌ）および無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍ
Ｌ）の混合物を、室温で、３０分間攪拌し、次いで、氷浴中にて、０℃まで冷却
した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加
し、続いて、２１−ブロモアルコール（７Ｂ）（０．３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）
の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液を添加した。この反応混合物を０℃で攪拌し
、そしてＴＬＣ（１０％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２）でモニターしたところ、２時
間で、反応が完結したことが明らかとなった。それらの有機抽出物をＨ_２Ｏ（３
×）で洗浄し、合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で濾過し、そして真空中で濃縮して、泡
状物として、その残留物０．３５ｇを得た。この物質を、フラッシュクロマトグ
ラフィー（これは、５％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用する）により精製するこ
とに続いてＥｔ_２Ｏ／ヘキサンから結晶化すると、２１−ブロモアセテート（１
４Ｂ）０．２４ｇが得られた。ＮＭＲで分析すると、結晶化の溶媒として、相当
量のエーテルが明らかとなった。この物質を、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）
に溶解し、その溶媒を排出すると、オイルが得られた。ヘプタンで粉砕すること
に続いて、ペンタンで洗浄し、そして真空中で乾燥すると、収率４９％で、白色
結晶固形物として、純粋な２１−ブロモ化合物（１４Ｂ）０．１６ｇが得られた
：融点＝１４１〜１４５℃。

（実施例４）
本実施例は、１７α，２１−ジアセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオ
ン（１５）の調製および特性を説明する。

窒素下にて、無水トリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）、氷酢
酸（１．６ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）および無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）を、
室温で、３０分間攪拌し、次いで、氷浴中にて、０℃まで冷却した。ｐ−トルエ
ンスルホン酸一水和物（０．１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、１７
α，２１−ジオール（９、０．３４５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ
_２（２ｍＬ）溶液を添加した。この反応混合物を、０℃で攪拌し、そしてＴＬＣ
（１０％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２）でモニターすると、２時間後、反応が完結し
たことが明らかとなった。この混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、濃ＮＨ_４
ＯＨ溶液で中和し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。その有機層をＨ_２
Ｏ（３×）で洗浄し、合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で濾過し、そして真空中で濃縮する
と、泡状物として、その残留物０．４ｇが得られた。この物質をフラッシュクロ
マトグラフィー（これは、５％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用する）で精製する
ことに続いて、ヘプタンおよびペンタンで粉砕すると、５８．４％の収率で、黄
色非晶質固形物として、１７α，２１−ジアセテート（１５）０．２４ｇが得ら
れた；融点＝１２８〜１３４℃。ＮｏｖａＰａｋ Ｃ_１８カラム上の逆相ＨＰＬ
Ｃ（これは、１ｍＬ／分の流速で、λ＝３０２ｎｍで、ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ：Ｅ
ｔ_３Ｎ（１：１：０．０３３）で溶出した）で分析すると、１５は、純度９８％
より高いことが明らかになり、これは、１２分間の保持時間を有する。

（実施例５）
本実施例は、１７α−アセトキシ−２１−アセチルチオ−１１β−［４−（Ｎ
，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３
，２０−ジオン（１７）の調製および特性を説明する。

（工程１ １７α−ヒドロキシ−２１−アセチルチオ−１１β−［４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，
２０−ジオン（１６））
アセトン（１５０ｍＬ）に溶解した１７α−ヒドロキシ−２１−ブロモ化合物
（７Ｂ）（２．７９ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気で、１時間にわたっ
て、ヨウ化ナトリウム（８．１６ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）と共に還流し、次いで
、チオ酢酸カリウム（６．２ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）のアセトン（１５０ｍＬ）
懸濁液に直接濾過した。さらに２．５時間還流した後、この反応混合物を室温ま
で冷却し、濾過し、真空中で濃縮し、Ｈ_２Ｏで希釈し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽
出した。その有機画分を、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、合わせ、そして硫酸
ナトリウムで乾燥した。その濾液をエバポレートし、その残留物をフラッシュシ
リカゲルカラム（６％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製すると、７２．１％の収
率で、黄色泡状物として、１．９９ｇの１６を得た。この泡状物をＥｔＯＡｃ／
ヘキサンから結晶化すると、１９７〜１９８℃の融点を有する黄色結晶を得た。
ＦＴＩＲ（ＫＢｒ、拡散反射率）Ｖ_ｍａｘ３４８３，２９４３，１７２２，１６
９６，１６４２，１６１５，１５８５および１５２０ｃｍ^−１。ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ_３）δ０．４０（ｓ，３Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ_３）、２．４１（ｓ，３Ｈ，Ａｃ）
、２．９３（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ_２）、３．３２（ｓ，１Ｈ，Ｃ１７α−ＯＨ）、
３．６５および４．３１（ＡＢ−Ｓｙｓｔｅｍ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ２
１−ＣＨ_２）、４．３６（ｂｒ ｄ、１Ｈ，Ｃ１１α−ＣＨ）、５．７３（ｓ，
１Ｈ，Ｃ４−ＣＨ＝）、６．６６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ，３’，５’芳香族−
ＣＨ）および７．０７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ，２’，６’芳香族−ＣＨ）。Ｍ
Ｓ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：５０７（Ｍ^＋）。分析計算値 Ｃ_３０Ｈ_３７Ｏ
_４ＮＳ：Ｃ，７０．７９；Ｈ，７．３５；Ｎ，２．７６；Ｓ，６．３１。実測値
：Ｃ，７０．９７；Ｈ，２．７５；Ｎ，２．７６；Ｓ，６．２９。

（工程２ 標的化合物（１７）の調製）
窒素下にて、無水トリフルオロ酢酸（８．５ｍＬ、６１．９５ｍｍｏｌ）、氷
酢酸（３．５ｍＬ、６０．７ｍｍｏｌ）および無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）
を合わせ、そして室温で、２０分間攪拌した。この混合物を、氷浴中にて、０℃
まで冷却し、そしてｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．５ｇ、２．６５ｍｍ
ｏｌ）を添加した。１７α−アルコール（１６）（１．９９ｇ、３．９９ｍｍｏ
ｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を添加し、この混合物を、０〜５℃で、１０時間攪
拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３
×）で抽出した。その有機画分を、Ｈ_２Ｏ（３×）で洗浄し、合わせ、そしてＮ
ａ_２ＳＯ_４で乾燥した。その濾液をエバポレートし、その残留物をフラッシュシ
リカゲルカラム（４．６％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製すると、８０．４％
の収率で、黄色泡状物として、１．７３ｇの１７を得た：融点＝１２３〜１２４
℃。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：５４９（Ｍ^＋）。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ、拡
散反射率）Ｖ_ｍａｘ２９４６，１７３６，１６９２，１６６３，１６１１，およ
び１５１８ｃｍ^−１。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．３９（ｓ，３Ｈ，Ｃ１８−Ｃ
Ｈ_３）、２．１８（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ）、２．３８（ｓ，３Ｈ，ＳＡｃ）、２．
９２（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ_２）、３．９１（ｓ，２Ｈ，２１−ＣＨ_２）、４．４４
（ｂｒ ｄ、１Ｈ，Ｃ１１α−ＣＨ）、５．７８（ｓ，１Ｈ，Ｃ４−ＣＨ＝）、
６．６７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ，３’，５’芳香族−ＣＨ）および７．０８（
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ，２’，６’芳香族−ＣＨ）。分析計算値 Ｃ_３２Ｈ_３９
ＮＯ_５Ｓ：Ｃ，６９．９２；Ｈ，７．１５；Ｎ，２．５５；Ｓ，５．８３。実測
値：Ｃ，６９．６６；Ｈ，７．１２；Ｎ，２．５８；Ｓ，５．５９。

（実施例６）
本実施例は、１７α−アセトキシ−２１−メチル−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０
−ジオン（２８）の調製および特性を説明する。

（工程１ ３，３−エチレンジオキシ−１７α−トリメチルシリルオキシエス
トラ−５（１０），９（１１）−ジエン−１７α−アルデヒド（２１））
シアノトリメチルシリルエーテル（２）（１６ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を、オ
ーブンで乾燥したガラス器具中で、ＴＨＦ（３０ｍＬ、水素化リチウムアルミニ
ウム（ＬＡＨ）から蒸留した）に溶解し、そしてｔ−ブチルメチルエーテル（３
００ｍＬ）を添加した。この混合物を、氷浴中にて、０℃まで冷却した。添加漏
斗を使用して、この混合物に、３０分間にわたって、水素化ジイソブチルアルミ
ニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）（７５ｍＬ、トルエン中で１Ｍ）を添加した。この反
応混合物を、窒素下にて、室温で攪拌し、そしてＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ
／７５：２５で溶出したＮｏｖａＰａｋＣ_１８カラム上で）でモニターした。こ
の反応は、４時間後、完結した。それを、氷浴中にて、０℃まで冷却し、酢酸水
溶液（４０ｍＬ、５０％）を添加した。この混合物をＨ_２Ｏで希釈し、そしてエ
ーテル（３×）で抽出した。そのエーテル抽出物を、１０％酢酸、Ｈ_２Ｏ、飽和
ＮａＨＣＯ_３溶液、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２
ＳＯ_４で乾燥し、そして真空中で濃縮すると、粗アルデヒド（２１）１５．１１
ｇを得た。１％ＴＨＦ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用してフラッシュクロマトグラフィー
すると、収率６５％で、白色固形物として、純粋な生成物１０．６ｇを得た；融
点＝１０５〜１０９℃。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：４１６（Ｍ^＋、３０
）、２７０（４７）、１６９（４４）、１２９（４７）、９９（７３）、８６（
３１）および７３（１００）。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ、拡散反射率）Ｖ_ｍａｘ２９１
０および１７３１ｃｍ^−１。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．１１（ｓ，９Ｈ，Ｓｉ
（ＣＨ_３）_３）、０．６７（ｓ，３Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ_３）、３．９８（ｓ，４Ｈ
，ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）、５．６０（ｂｒ ｓ、１Ｈ，Ｃ１１−ＣＨ＝）、および
９．６７（ｓ，１Ｈ，Ｃ１７β−ＣＨＯ）。分析計算値 Ｃ_２４Ｈ_３６Ｏ_４Ｓｉ
・１／６ヘキサン（Ｃ_６Ｈ_１４）：Ｃ，６９．６７；Ｈ，８．６０。実測値：Ｃ
，６９．０７；Ｈ，８．７９。

（工程２ ３，３−エチレンジオキシ−１７α−トリメチルシリルオキシ−２
０ζ−ヒドロキシ−２１−メチル−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１
）−ジエン（２２））
オーブンで乾燥したガラス器具中で、粗アルデヒド（２１）（３０．３５ｇ、
７２．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４３２ｍＬ、ＬＡＨから蒸留した）に溶解し、そ
して窒素下にて、０℃まで冷却した。エチルマグネシウムブロマイド（３７ｍＬ
、エーテル中で３Ｍ）を、二重先端針を経由して、添加漏斗に移動させ、次いで
、この反応混合物に、ゆっくりと添加した。この混合物を、室温で攪拌し、そし
てＴＬＣ（２％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２）でモニターした。反応は、３時間で完
結し、そこで、混合物を０℃まで冷却し、そして飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（３１０ｍ
Ｌ）をゆっくりと添加した。ＴＨＦを、真空中でエバポレートした。この混合物
を、エーテル（３×）およびブラインで抽出し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した
。その溶媒を蒸発させると、収率９５％で、泡状物として、粗２０−ヒドロキシ
生成物（２２）３１．０３ｇを得た。この物質を、さらに精製することなく、引
き続いた反応において、直接使用した。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ、拡散反射率）Ｖ_ｍａ
ｘ３５０３および２９５１ｃｍ^−１。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．１６（ｓ，９
Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ_３）_３）、０．７５、０．７８（２ｓ，２０α異性体および２０
β異性体についてのＣ１８−ＣＨ_３）、１．０１（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ，Ｃ２
１−ＣＨ_２）、３．９８（ｓ，４Ｈ，３−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−）および５．６０
（ｂｒ ｓ、１Ｈ，Ｃ１１α−ＣＨ＝）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：４
４７（Ｍ^＋、４．２）４１８（１７）、３８７（３２）、３５６（７０）および
２８７（１００）。

（工程３ ３，３−エチレンジオキシ−１７α−トリメチルシリルオキシ−２
１−メチル−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１）−ジエン−２０−オ
ン（２３））
Ｃ−２０アルコール（２２）（２５．３４ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）をアセトン
に溶解し、そして氷浴中にて、０℃で、攪拌した。上記溶液に、その反応混合物
が橙色のままになるまで、ジョーンズ試薬（４２ｍＬ）をゆっくりと添加した。
次いで、緑色が持続するまで、イソプロパノールを添加した。氷Ｈ_２Ｏ（２Ｌ）
を添加し、よく攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、Ｈ_２Ｏ（
２×）、飽和ＮａＨＣＯ_３、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄した。合わせた有機層
をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、粗ケトン（２３）１８．８
３ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（これは、１％エーテル／ＣＨ_２Ｃ
ｌ_２を使用する）により、収率２９％で、泡状物として、精製生成物７．３ｇを
得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．１０（ｓ，９Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ_３）_３）、０．
５１（ｓ，３Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ_３）、１．０４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，Ｃ２１
−ＣＨ_３）、３．９９（ｓ，４Ｈ，Ｃ３−ケタール）、および５．６１（ｂｒ
ｓ、１Ｈ，Ｃ１１−ＣＨ＝）。

（工程４ ３，３−エチレンジオキシ−５α，１０α−エポキシ−１７α−ト
リメチルシリルオキシ−２１−メチル−１９−ノルプレグナ−９（１１）−エン
−２０−オン（２４））
ヘキサフルオロアセトン三水和物（２．２０ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＣＨ_２
Ｃｌ_２（２３ｍＬ）を、窒素下にて、氷浴中で、激しく攪拌した。固形Ｎａ_２Ｈ
ＰＯ_４（０．７８ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に、３０％過酸
化水素（１．５０ｍＬ）を注いだ。それを、３０分間攪拌した。Ｃ−２０ケトン
（２３）（３．００ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２３ｍＬ）冷却溶
液を、ピペットを使って、ゆっくりと添加した。この反応混合物を、低温室にて
、４℃で、一晩攪拌した。ＴＬＣ（２％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、朝に
、反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物に、ＣＨ_２Ｃｌ_２を添
加し、それを、Ｎａ_２ＳＯ_３（２×）、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄
した。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮して、収率９５％で、Ｎ
ＭＲに従って、粗α：β−エポキシド（２４）の７７：２５混合物２．９８ｇを
得た。この混合物を、さらに精製することなく、引き続いた反応において、直接
使用した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．１０（ｓ，９Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ_３）_３）、
０．５１（ｓ，３Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ_３）、１．０５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ，Ｃ
２１−ＣＨ_３）、３．９４（ｓ，４Ｈ，３−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−）、５．９０（
β−エポキシドについてのｂｒ ｓ、１Ｈ，Ｃ１１−ＣＨ＝）および６．０９（
α−エポキシドについてのｂｒ ｓ、１Ｈ，Ｃ１１−ＣＨ＝）。

（工程５ ３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１β−［４−（
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１７α−トリメチルシリルオキシ−２１
−メチル−１９−ノルプレグナ−９（１０）−エン−２０−オン（２５））
Ｍｇ（２．８０ｇ、１１６．２ｍｍｏｌ）（これは、０．１Ｎ ＨＣｌで洗浄
し、次いで、Ｈ_２Ｏおよびアセトンで洗浄し、そして真空中で乾燥した）を、還
流冷却器を備え付けた乾燥丸底フラスコに秤量して入れた。ヨウ素の小結晶を添
加し、そのシステムを窒素でフラッシュして、火炎乾燥した。このフラスコを室
温まで冷却し、そして注射器を経由して、ＬＡＨから蒸留したＴＨＦ（６８．５
ｍＬ）を添加した。１，２−ジブロモエタン（約０．５ｍＬ）を添加し、この混
合物を、室温で、攪拌した。泡立ちが始まりＩ_２の色が失われた後、注射器を経
由して、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２０．４３ｇ、１０２．１ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（３４ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を、そのＭｇの殆ど
が反応するまで、攪拌した。固形分として、塩化銅（Ｉ）（１．１３ｇ、１１４
．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして２０分間攪拌した。次いで、注射器を使用して
、ＴＨＦ（４９ｍＬ）中の粗エポキシド（２４）（７．３３ｇ、１５．９１ｍｍ
ｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で、３０分間攪拌し、その時点で、
その反応は、ＴＬＣ（２％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、完結していた。飽
和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（２５ｍＬ）を添加し、そして僅かな真空によって空気が泡立
っている間、３０分間攪拌した。この混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（
３×）で抽出し、Ｈ_２Ｏ（２×）およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥
し、そして減圧下にてエバポレートした。その残留物を、フラッシュクロマトグ
ラフィー（これは、３％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用する）により精製すると
、収率４６．１％で、純粋な生成物（２５）４．２７ｇを得た。ＩＲ（ＫＢｒ、
拡散反射率）Ｖ_ｍａｘ３５３１、２９４０、１７０８、１６１４および１５１８
ｃｍ^−１。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．０９（ｓ，９Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ_３）_３）、
０．１９（ｓ，３Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ_３）、１．０２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，Ｃ
２１−ＣＨ_３）、２．８８（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ_３）_２）、３．９９（ｍ、４Ｈ
，Ｃ３−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−）、４．２６（ｂｒ ｄ、１Ｈ，Ｃ１１α−ＣＨ）
、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝４１Ｈｚ、Ｊ’＝１０Ｈｚ，４Ｈ，芳香族−ＣＨ）。Ｍ
Ｓ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：５８１（Ｍ^＋、４６）、５６３（３４）、３９
１（３７）、１３４（６５）および１２１（１００）。

（工程６ ３，３−エチレンジオキシ−５α，１７α−ジヒドロキシ−１１β
−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２１−メチル−１９−ノルプレグ
ナ−９（１０）−エン−２０−オン（２６））
テトラブチルアンモニウムフルオライド（１８．１ｍＬ、ＴＨＦ中で１Ｍ）を
、窒素下にて、約１時間にわたって、モレキュラーシーブと共に攪拌した。この
混合物に、ＬＡＨから蒸留したＴＨＦ（２１ｍＬ）中の１７α−トリメチルシリ
ルオキシ化合物（２５）（３．５０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温
で、１時間攪拌した。Ｈ_２Ｏを添加し、そのＴＨＦを、真空中で、除去した。こ
の混合物に、ＥｔＯＡｃを添加し、そしてセライトで濾過した。その生成物をＥ
ｔＯＡｃで抽出し、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥
した。その溶媒をエバポレートすると、定量収率で、粗５α，１７α−ジヒドロ
キシ化合物（２６）３．１９ｇを得た。この物質を、さらに精製することなく、
引き続いた反応において直接使用した。ＩＲ（ＫＢｒ、拡散反射率）Ｖ_ｍａｘ３
５０６、２９３４、１７０４、１６１３および１５１８ｃｍ^−１。ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ_３）δ０．３６（ｓ，３Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ_３）、１．０３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ
，３Ｈ，Ｃ２１−ＣＨ_３）、２．８４（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ_３）_２）、４．００
（ｓ、４Ｈ，Ｃ３−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−）、４．１６（ｄ、１Ｈ，Ｃ１１α−Ｃ
Ｈ）、および６．８５（ｄｄ，Ｊ＝２９１Ｈｚ、Ｊ’＝１０Ｈｚ，４Ｈ，芳香族
−ＣＨ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：５０９（Ｍ^＋、２０）、４９１（
１１）、１３４（２７）および１２１（１００）。

（工程７ １７α−ヒドロキシ−２１−メチル−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−
ジオン（２７））
５α，１７α−ジヒドロキシ化合物（２６）（３．１９ｇ、６．２６ｍｍｏｌ
）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解した。氷酢酸（７５ｍＬ）を添加し、続いて、
Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）を添加した。この混合物を、室温で、一晩攪拌し、その時点
で、ＴＬＣ（１０％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、朝に、反応が完結したこ
とが明らかとなった。高真空下にて、そのＴＨＦおよび酢酸を除去し、その残留
物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、Ｈ_２Ｏおよび
ブラインで洗浄した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして真空
中で濃縮して、収率１００％で、泡状物として、粗ジエンジオン１７−アルコー
ル（２７）２．８１ｇを得た。ＩＲ（ＫＢｒ、拡散反射率）Ｖ_ｍａｘ３４１９、
２９４２、１７０５、１６５５、１６１２および１５１８ｃｍ^−１。ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ_３）δ０．４０（ｓ，３Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ_３）、１．０２（ｔ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ，３Ｈ，Ｃ２１−ＣＨ_３）、２．８８（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ_３）_３）、４．３
７（ｂｒ ｄ、１Ｈ，Ｃ１１α−ＣＨ）、５．７６（ｓ、１Ｈ，Ｃ４−ＣＨ＝）
、および６．８５（ｄｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ、Ｊ’＝９Ｈｚ，４Ｈ，芳香族−ＣＨ）
。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：４４７（Ｍ^＋、２５）、２１１（４）、１
３４（２３）および１２１（１００）。

（工程８ 標的化合物の調製（２８））
オーブンで乾燥したガラス器具中にて、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）に、無水ト
リフルオロ酢酸（１８．７５ｍＬ）および氷酢酸（７．２ｍＬ）を添加し、そし
て窒素下にて、室温で、３０分間攪拌した。固形ｐ−トルエンスルホン酸一水和
物（１．１９ｇ）を添加し、その混合物を、氷浴中にて、０℃まで冷却した。Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２（２２ｍＬ）中の１７−アルコール（２７）（２．７７ｇ、６．１７
ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、０℃で１．５時間攪拌した。飽和Ｋ_２
ＣＯ_３を、ＣＯ_２の泡立ちが止まるまで、注意深く滴下した。この混合物をＨ_２
Ｏで希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出し、そしてＨ_２Ｏ（２×）およびブラ
インで洗浄した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で濾過し、そして減圧下にて濃縮し
て、粗生成物（２８）３．１２ｇを得た。この粗アセテートを、フラッシュクロ
マトグラフィー（これは、３．５％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用する）により
精製し、ＨＰＬＣ（７０％ＭｅＯＨ／３０％Ｈ_２Ｏ／０．９３％ＴＥＡ）による
純度９８％を超える画分をヘプタン中で倍散して、収率２０％で、淡黄色非晶質
固形物６００ｍｇを形成した。λ＝２６０ｎｍで、同じ溶出液を使用するＨＰＬ
Ｃにより、この固形物を分析すると、純度１００％が明らかとなった：融点＝１
２５〜１３３℃；［α］^２７Ｄ＝＋１６３．１６°（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ_３）
。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ、拡散反射率）Ｖ_ｍａｘ１７３２、１７１３および１６６２
ｃｍ^−１。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：４８９（Ｍ^＋、２７）、３７２（
４）、２５１（４）、１３４（１４）および１２１（１００）。ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ_３）δ０．３３０（ｓ，３Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ_３）、１．０３９（ｔ、Ｊ＝７．
２Ｈｚ，３Ｈ，Ｃ２１−ＣＨ_３）、２．１１２（ｓ，３Ｈ，Ｃ１７α−ＯＡｃ）
、２．９０４（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ_３）_２）、４．３８０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ
、１Ｈ、Ｃ１１α−ＣＨ）、５．７７３（ｓ、１Ｈ，Ｃ４−ＣＨ＝）、６．６３
５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，３’，５’芳香族−ＣＨ）および６．９７８（
ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，２’，６’芳香族−ＣＨ）。分析計算値 Ｃ_３１Ｈ
_３９Ｏ_４Ｎ：Ｃ，７６．０４；Ｈ，８．０３；Ｎ，２．８６。実測値：Ｃ，７６
．０３；Ｈ，８．０５；Ｎ，２．９１。

（実施例７）
本実施例は、１７α−アセトキシ−２１−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，
２０−ジオン（４１）の調製および特性を説明する。

（工程１ １７α，２１−（１−エトキシエチリデンジオキシ）−１１β−［
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジ
エン−３，２０−ジオン（１８）の合成）
１７α，２１−ジオール（９）（１．０ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、トリエチル
オルトアセテート（２ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）およびピリジニウムｐ−トルエ
ンスルホネート（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のベンゼン（５０ｍＬ）溶液を、
窒素下にて、水除去用のディーン−スタークトラップを備えた系で、還流状態ま
で加熱した。１時間の還流後、ＴＬＣ（５％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２）でモニタ
ーすると、反応が完結したことが明らかとなった。ピリジン（１ｍＬ、１２．４
ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、真空中で、窒素流下にて、４０〜５０
℃で、濃縮した。その残留物を水（約１００ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ_２Ｃｌ
_２（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ_２Ｏ（２×）およびブライン（
１×）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で濾過し、そして真空中で濃縮した。その残留物
をフラッシュクロマトグラフィー（３％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製するこ
とに続いて、エーテル／ペンタンから結晶化すると、収率７０％で、白色非晶質
固形物として、０．８１ｇの中間体エトキシエチリデンジオキシ化合物（１８）
を得た。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ、拡散反射率）Ｖ_ｍａｘ２９４７、１７１６、１６６
０、１６１４、１５９９および１５１８ｃｍ^−１。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強
度）：５１９（Ｍ^＋、６５）、３０８（２３）、１３４（３１）および１２１（
１００）。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．３３（ｓ，３Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ_３）、１．１３（
ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＨ_３）、１．６０（ｓ，３Ｈ，エチリデ
ンジオキシＣＨ_３）、２．９０（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ_２）、３．５９（ｑ、Ｊ＝７
．５Ｈｚ、２Ｈ、ＯＣＨ_２ＣＨ_３）、４．１３（ｄｄ、Ｊ_１＝２５．８、Ｊ_２＝
１７．４Ｈｚ、２Ｈ，Ｃ２１−ＣＨ_２）、４．４３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ
、１Ｈ，Ｃ１１α−ＣＨ）、５．８０（ｓ、１Ｈ、Ｃ４−ＣＨ＝）、６．６７（
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ，３’，５’芳香族−ＣＨ）および７．０７（ｄ，Ｊ＝９
Ｈｚ，２Ｈ，２’，６’芳香族−ＣＨ）。分析計算値 Ｃ_３２Ｈ_４１ＮＯ_５：Ｃ
，７３．９６；Ｈ，７．９５；Ｎ，２．７０。実測値：Ｃ，７３．７０；Ｈ，７
．８９；Ｎ，２．７３。

（工程２ 標的化合物の調製（４１））
窒素下にて、メタノール（３０ｍＬ）中の粗エトキシエチリデンジオキシ化合
物（１８、０．５６ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、０．２Ｍ ＮａＯＡｃ（３ｍＬ、
０．３ｍｍｏｌ）の混合物を、還流状態まで加熱した。ＴＬＣ（５％アセトン／
ＣＨ_２Ｃｌ_２）でモニターすると、３．５時間で、反応が完結したことが明らか
となった。このメタノールを、窒素流下にて、真空中で除去し、その残留物を、
水（約５０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。その有機
画分を合わせ、Ｈ_２Ｏ（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４
で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、泡状物として、粗２１−オール，
１７α−アセテート（４１）０．５６ｇを得た。この物質をフラッシュクロマト
グラフィー（７．５％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製することに続いて、エー
テル／ペンタンで倍散すると、収率８４％で、灰白色固形物として、標的化合物
である２１−ＯＨ，１７α−アセテート０．３２ｇを得た；融点＝２０５〜２１
０℃。そのＮＭＲにより、この生成物は、不純物として、５．３％の１７α−Ｏ
Ｈ，２１−ＯＡｃ（８）異性体を含有していることが明らかとなった。化合物４
１は、塩基の影響を極めて受けやすく、関連化合物のＨＰＬＣ分析に通常使用さ
れる逆相条件（ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ／Ｅｔ_３Ｎ）下で、速やかに化合物８に転化さ
れる。このエステル交換は、その溶媒系をリン酸でｐＨ ７．０で緩衝化したと
きでさえ、適当な速度で起こる。このアセテート混合物（８および４１）の純度
は、順相ＨＰＬＣ分析（λ＝３０２ｎｍで、２ｍＬ／分の流速で、ＣＨ_３ＣＮ／
ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０：６０）を使用するＷａｔｅｒｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ
μＰｏｒａｓｉｌ Ｓｉｌｉｃａ）により、９９％を超えることが確認された。
これらの条件下にて、これらの２種のアセテートは、４．６９分間の同じ保持時
間を有する。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：４９１（Ｍ^＋、４５）、４３１
（３２）、１３４（７）および１２１（１００）。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ、拡散反射
率）Ｖ_ｍａｘ３３６２、２９４９、２８８６、１７３０、１６５６、１６１１、
１５９７および１５１８ｃｍ^−１。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ０．
３７（ｓ，３Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ_３）、２．１１（ｓ，３Ｈ，Ｃ１７α−ＯＡｃ）
、２．９０（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ_２）、４．２３（ｄ、Ｊ＝１７．４、１Ｈ，Ｃ２
１−ＣＨ_２）、４．３６（ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、１Ｈ，Ｃ２１−ＣＨ_２）、４
．３９（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ，Ｃ１１α−ＣＨ）、５．７８（ｓ，１Ｈ，Ｃ４
−ＣＨ＝）６．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，３’，５’芳香族−ＣＨ）、
６．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２’，６’芳香族−ＣＨ）。１７α−ＯＨ，２
１−ＯＡｃ異性体（８）が５．３％の範囲まで存在していることは、２本の二重
項（一方は、４．８８であり、他方は、５．１１である）の出現により検出し得
、両方共、Ｊ＝１８．３ Ｈｚであった。

（実施例８）
本実施例は、１７α−アセトキシ−２１−（３’−シクロペンチルプロピオニ
ルオキシ）−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノ
ルプレグナジエン−３，２０−ジオン（４０）の調製および特性を説明する。

（工程１ １７α−ヒドロキシ−２１−（３’−シクロペンチルプロピオニル
オキシ）−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノル
プレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（３９）の合成）
窒素下にて、ジオール（９、０．５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン（
２０ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）溶液を、３−シクロペ
ンチルプロピオニルクロライド（０．２ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）で処理した。
この反応混合物を、室温で攪拌し、そしてＴＬＣ（１０％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ
_２）でモニターすると、１時間後、約５０％反応したことが明らかとなった。シ
ピオニルクロライド（０．２ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を追加し、その反応物を
、室温で、さらに１時間攪拌した。その時点で、ＴＬＣで分析すると、反応が完
結したことが明らかとなった。この反応混合物を、窒素流下にて、真空中で濃縮
し、その残留物を水で希釈した。この混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出し
た。その有機画分を合わせ、Ｈ_２Ｏ（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、乾燥
し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、その残留物０．６３ｇ
を油状物として得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィー（これは、７％
アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用する）で精製すると、１７α−ヒドロキシ−２１
−シピオネート（３９）０．５１ｇを油状物として得た。この物質をエーテルで
倍散すると、収率６７％で、純粋固形物（３９）０．４３ｇを得た；融点＝１３
７〜１４０℃。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：５７３（Ｍ^＋、４６）、４３
１（１１）、１３４（１５）および１２１（１００）。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ、拡散
反射率）Ｖ_ｍａｘ３５０９、２９４４、１７２６、１６４３、１６１３、および
１５２０ｃｍ^−１。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．３８（ｓ，３Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ
_３）、２．９０（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ_２）、４．４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ，Ｃ１
１α−ＣＨ）、５．０３（ｄｄ、Ｊ_１＝３１．５Ｈｚ、Ｊ_２＝１８Ｈｚ、２Ｈ，
Ｃ２１−ＣＨ_２−）、５．７６（ｓ，１Ｈ，Ｃ４−ＣＨ＝）、６．６７ｄ，Ｊ＝
９Ｈｚ，２Ｈ，３’，５’芳香族−ＣＨ）および７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ
，２Ｈ，２’，６’芳香族−ＣＨ）。

（工程２ 標的化合物（４０）の調製）
窒素下にて、無水トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）、氷酢
酸（０．８ｍＬ、１３．９９ｍｍｏｌ）および無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）を
合わせ、そして室温で、１／２時間攪拌した。この混合物を、氷浴中にて、０℃
まで冷却し、それに、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１ｇ、０．５３ｍｍｏ
ｌ）を添加した。次いで、１７α−ヒドロキシ−２１−シピオネート（３９、０
．４ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を導入し、この反応混合物を
、０℃で攪拌し、そしてＴＬＣ（５％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２）でモニターした
。２時間後、０℃で、この特定の反応は、他の１７α−アセチル化について認め
られたものよりもずっと遅い速度で進行したことが明らかとなった。この氷浴を
除去し、その反応物を、次いで、攪拌し、そして室温で、ＴＬＣによりモニター
した。６時間後、室温で、ＴＬＣにより、約７５％の転化が明らかとなった。こ
の反応混合物を、次いで、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、濃ＮＨ_４ＯＨ溶液で中
和し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。その有機画分を合わせ、Ｈ_２Ｏ
（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で濾過し、そして真空中で
濃縮して、その残留物０．５３ｇを油状物として得た。フラッシュクロマトグラ
フィー（５％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製すると、泡状物として、その純粋
な１７−アセテート（４０）０．２１ｇを得た。この物質をＥｔＯＨ（約２ｍＬ
）に溶解し、そしてＨ_２Ｏで希釈して黄色非晶質固形物として沈殿させ、超音波
処理し、そして冷却して、収率２８％で、純粋固形物（４０）０．２１ｇを得た
；融点＝９６℃で軟化する。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：６１５（Ｍ^＋、
８０）、５５５（１０）、３７２（１８）、１３４（１４）および１２０（１０
０）。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ、拡散反射率）Ｖ_ｍａｘ２９５０、２８６８、１７３７
、１６６４、１６１２、および１５１９ｃｍ^−１。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．
４３（ｓ，３Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ_３）、２．１１（ｓ、３Ｈ，ＯＡｃ）、２．９１
（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ_２）、４．４２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｃ１１α−ＣＨ）
、４．８４（ｄｄ、Ｊ＝２９Ｈｚ、Ｊ_２＝１７Ｈｚ、２Ｈ，２１−ＣＨ_２−ＯＣ
ｙｐ）、５．８０（ｓ，１Ｈ，Ｃ４−ＣＨ＝）、６．７０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２
Ｈ，３’，５’芳香族−ＣＨ）および７．０７（ｄ，９Ｈｚ，２Ｈ，２’，６’
芳香族−ＣＨ）。分析計算値 Ｃ_３８Ｈ_４９ＮＯ_６・１／４Ｃ_５Ｈ_１２：Ｃ，７
４．３８；Ｈ，８．２７；Ｎ，２．２１。実測値：Ｃ，７４．３９；Ｈ，８．２
８；Ｎ，２．２０
（実施例９）
本実施例は、１７α−アセトキシ−２１−メトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−
ジオン（３８）の調製および特性を説明する。

（工程１ １７α−ブロモメチルジメチルシリルオキシ−１７β−シアノ−３
，３−エチレンジオキシエストラ−５（１０），９（１１）−ジオン（２９））
窒素および無水条件下にて、シアノヒドリンケタール（１、３５．４５ｇ（１
０４ｍｍｏｌ））、ジメチルアミノピリジン（６．３３ｇ、５２ｍｍｏｌ）およ
び無水Ｅｔ_３Ｎ（２１．７ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）
溶液を、室温で、一晩攪拌した。その時点の後、ＴＬＣ（これは、２％アセトン
／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用する）により、反応が約９５％完結したことが明らかとな
った。この混合物をヘキサン（約２５０ｍＬ）で希釈し、約１０分間攪拌し、セ
ライトで濾過し、そして真空中で濃縮すると、その残留物（４６．３８ｇ）が得
られ、これは、ＴＬＣにより、予想生成物（２９）＋ＤＭＡＰ塩酸塩の混合物か
らなることが証明された。この物質を、溶出液としてエーテルを使用するシリカ
フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、シリカエーテル（２９、３５．
５３ｇ、６９．５％）を得た。この物質を、さらに精製または特徴付けすること
なく、引き続いた反応で、直接使用した。

（工程２ １７α−ヒドロキシ−２１−ブロモ−１９−ノルプレグナ−４，９
−ジエン−３，２０−ジオン（３０））
窒素下にて、粗１７α−ブロモ化合物（２９、３５．５３ｇ、７２ｍｍｏｌ）
の無水ＴＨＦ（１２００ｍＬ）溶液を、ドライアイス／イソプロパノール浴にて
、−７８℃まで冷却し、そして約１５分間にわたって、リチウムジイソプロピル
アミドの１．５Ｍシクロヘキサン（１０５ｍＬ、１５７．５ｍｍｏｌ）溶液で滴
下処理した。この混合物を、−７８℃で、１時間攪拌した。水性ＨＢｒ（４．４
５Ｍ、３５０ｍＬ、１．５６ｍｏｌ）をゆっくりと添加し、その混合物を室温ま
で暖め、そして３０分間攪拌した。その時点で、５％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２を
使用するＴＬＣにかけると、反応が完結していないことが明らかとなった（３種
の生成物）。次いで、この混合物を、再度、室温で、一晩攪拌した。その時点で
ＴＬＣにより分析すると、１種の主要生成物の形成が明らかとなった。この反応
生成物を、次いで、氷浴中にて、冷却し、濃ＮＨ_４ＯＨ溶液（１０５ｍＬ）で注
意深く中和し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。その有機画分をＨ_２Ｏ（
２×）で洗浄し、合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。そ
の固形残留物をエーテルで倍散すると、収率６０．４％で、灰白色粉末として、
１７α−ヒドロキシ−２１−ブロモ化合物（３０、１７．１４ｇ）を得た。ＦＴ
ＩＲ（ＫＢｒ、拡散反射率）Ｖ_ｍａｘ３４７６、２９４８、１７２６、１６４４
、１５９８および１５７２ｃｍ^−１。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６＋ＣＤＣｌ_３）δ
０．７０（ｓ，３Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ_３）、４．４３（ｄｄ、Ｊ_１＝２７Ｈｚ、Ｊ
_２＝１５Ｈｚ、２Ｈ，Ｃ２１−ＣＨ_２Ｂｒ）および５．６０（ｓ，１Ｈ，Ｃ４−
ＣＨ＝）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：３９２（Ｍ^＋、１１）、３１３（
１００）、１５９（７７）、および９１（７１）。

（工程３．１７α−ヒドロキシ−２１−アセトキシ−１９−ノルプレグナ−４
，９−ジエン−３，２０−ジオン（３１））
１リットルの三ッ口フラスコ（これは、窒素でパージし、冷却器および機械攪
拌機を備えている）に、２１−ブロモ−１７α−ヒドロキシ化合物（３０、６．
５７ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を添加した。アセトン（５００ｍＬ）を添加したの
に続いて、酢酸カリウム（１７．３ｇ、１７６．２ｍｍｏｌ）を添加した。その
懸濁液を機械的に攪拌し、そして窒素下にて、還流状態にした。還流に達した数
分後、溶液が形成された。１／２時間後、この反応物を、ＴＬＣ（シリカ：ＣＨ
_２Ｃｌ_２中の５％アセトン）で検査した。全ての出発物質は、この生成物に転化
された。この反応物を室温まで冷却し、沈殿したＫＢｒを濾過により除去し、そ
してその溶液を真空中でエバポレートした。粗生成物（６．６３ｇ）が得られ、
ＣＨ_２Ｃｌ_２で吸収し、そしてＨ_２Ｏ（２×）に続いてブライン（１×）で洗浄
した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で濾過し、そして真空中でエバポレー
トして、収率９９％で、２１−アセトキシ−１７α−ヒドロキシ化合物（３１）
６．４１ｇを得た。

（工程４．１７α，２１−ジヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエ
ン−３，２０−ジオン（３２））
２１−アセトキシ−１７α−ヒドロキシ化合物（３１、９．４３ｇ、２５．３
２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８００ｍＬ）懸濁液を、１／２時間にわたって窒素で
パージすることにより、脱酸素した。この懸濁液に、ＫＨＣＯ_３（７８ｍＬ、３
９ｍｍｏｌ）の類似の脱酸素０．５Ｍ溶液を添加し、その混合物を、窒素下にて
、還流状態にした。ＫＨＣＯ_３の添加の殆ど直後に、溶液が形成された。還流状
態で１／２時間後、この反応混合物をＴＬＣ（シリカ；ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％イ
ソプロパノール）で検査した。その反応は、９５％より高い割合で完結していた
。この反応物を室温まで冷却させ、次いで、氷酢酸２．２４ｍＬ（３９ｍｍｏｌ
）を添加することにより、中和した。真空中で、ＣＨ_３ＯＨをエバポレートした
。その残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍＬ）に吸収させ、そしてＨ_２Ｏ（３×）
で洗浄した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ_２ＳＯ_４に通した濾過により乾燥し、
そして真空中でエバポレートして、収率１００％で、非晶質黄色物質（３２、８
．５０ｇ）を回収した。この物質を、熱アセトン（１００ｍＬ）からすぐに結晶
化した。それらの結晶をブフナー漏斗上に集め、エーテルでよく倍散し、そして
空気乾燥した。収率５７．６％で、４．８２ｇの３２を得た。その母液のクロマ
トグラフィーにより、さらに物質を得た。

（工程５．３，２０−ビス−エチレンジオキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ
−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１）−ジエン（３３））
ｐ−トルエンスルホン酸の１７α，２１−ジヒドロキシ化合物（３２、２００
ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）一定量（３．８ｇ（１１．５ｍｍｏｌ））、およびエ
チレングリコール３００ｍＬを、５００ｍＬの丸底フラスコ（これは、減圧蒸留
ヘッドを備えている）に入れた。この混合物を油浴中で加熱し、その温度を１０
０〜１０５℃で維持した。エチレングリコールを、７５℃の温度で、真空中（５
ｍｍＨｇ）で蒸留した。この反応を３時間継続し、そして室温まで冷却した。飽
和ＮａＨＣＯ_３溶液を添加し、その混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。その有機
抽出物を、Ｈ２Ｏ（１×）およびブライン（１×）で洗浄した。この有機抽出物
を、Ｎａ_２ＳＯ_４に通した濾過により乾燥し、そして真空中でエバポレートした
。粗ジケタール（６．２ｇ）を得た。この物質をＴＬＣ（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２
中の５％イソプロパノール）で検査すると、殆ど全ての出発物質は、Ｒ_ｆ＝０．
３８の主要生成物として、Ｒ_ｆ＝０．６３の副生成物のような中間生成物として
、またはＲ_ｆ＝０．６３の第三物質（これは、もし、この反応を長びかせるなら
、多くなる）として、このジケタールに転化される。この粗製物質を、熱ＣＨ_２
Ｃｌ_２から結晶化した。それらの結晶を、ブフナー漏斗で集め、エーテルでよく
倍散し、そして空気乾燥して、収率６２．５％で、３．０１ｇの３３を得た。こ
の生成物を、次の反応にかけるのに十分に純粋であると見なした。フラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％イソプロパノールを使
用する）により、非常に純粋な物質を得た。

（工程６．３，２０−ビス−（エチレンジオキシ）−１７α−ヒドロキシ−２
１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１）−ジエン（３４）
）
１７α，２１−ジヒドロキシジケタール（３３、２．０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ
）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍＬ）溶液に、固形１，８−ビス（ジメチルアミノ）
ナフタレン（「プロトンスポンジ」）７．２０ｇ（３３．６ｍｍｏｌ）を添加し
、続いて、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート４．９７ｇ（３３．
６ｍｍｏｌ）を添加した。その不均一混合物を、窒素下にて、氷浴中で攪拌し、
この浴が融けるにつれて、室温まで除去に暖めた。２．５時間後、ＴＬＣ（シリ
カ；ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％イソプロパノール）によって、この反応が完結したこ
とが示された。この混合物を分液漏斗に移し、そして氷冷１Ｎ ＨＣｌ（２５０
ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液およびＨ_２Ｏで洗浄した。合わせた有機抽出物を
、固形Ｎａ_２ＳＯ_４（３×）に通した濾過により乾燥し、そして真空中でエバポ
レートした。ＴＣＬによる検査によって、得られた黄色オイルが塩基で重度に汚
染されたことが示された。このオイルをＣＨ_２Ｃｌ_２（７５ｍＬ）に吸収させ、
そして１５分間にわたって、Ｄｏｗｅｘ ５０ｘ ８−２００（８０ｍＬ、乾燥
容量）と共に激しく攪拌した。これにより、残留している全てのプロトンスポン
ジを効率的に除去した。この混合物を濾過し、このＤｏｗｅｘをＣＨ_２Ｃｌ_２で
よく洗浄した。塩化メチレンを真空中でエバポレートし、その残留物を、高真空
下にて、一晩乾燥して、収率７９％で、蒼白色泡状物１．６３ｇを得た。この物
質は、次の反応にかけるのに十分に純粋であった。フラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２０％ＥｔＯＡｃで溶出した）に続いて、
水と共に少量のメタノールから結晶化することにより、非常に純粋な物質を得た
。

（工程７．３，２０−ビス−（エチレンジオキシ）−５α，１０α−エポキシ
−１７α−ヒドロキシ−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−９（１１）−エ
ン（３５））
ヘキサフロオロアセトン三水和物（１．２４ｇ、０．７９ｍＬ、５．７ｍｍｏ
ｌ）の激しく攪拌したＣＨ_２Ｃｌ_２（１３ｍＬ）溶液に、固形Ｎａ_２ＨＰＯ_４（
０．４５ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）および３０％Ｈ_２Ｏ_２（０．８４ｍＬ）を添加
した。この混合物を、窒素下にて、氷浴中で、１／２時間攪拌した。２１−メト
キシ−１７α−ヒドロキシ化合物（３４、１．６３ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）のＣ
Ｈ_２Ｃｌ_２（１３ｍＬ）冷却溶液を、ピペットを経由して、ゆっくりと添加した
。この反応物を低温室に移し、そして４℃で、一晩攪拌した。翌朝、ＴＬＣ（シ
リカ；ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２５％ＥｔＯＡｃ）での検査によって、全ての出発物質
が、２種のそれより極性が高い成分の混合物に転化されたことが示された。塩化
メチレン（２５ｍＬ）を添加し、その混合物を１０％Ｎａ_２ＳＯ_３（２×）、飽
和ＮａＨＣＯ_３溶液およびＨ_２Ｏで洗浄した。合わせた有機抽出物（３×）を、
Ｎａ_２ＳＯ_４に通した濾過により乾燥し、真空中で蒸発させ、そして高真空下に
て数時間乾燥して、定量収率で、非晶質固形物１．８６ｇを得たが、これは、^１
Ｈ ＮＭＲにより証明される少なくとも４個のエポキシドからなっていた。

（工程８．３，２０−ビス−（エチレンジオキシ）−５α，１７α−ジヒドロ
キシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−２１−メトキシ
−１９−ノルプレグナ−９（１０）−エン（３６））
１００ｍＬの丸底フラスコに、マグネチックスターラー、還流冷却器およびゴ
ム製セプタムを備え付け、そしてＮ_２蒸気下にて、火炎乾燥した。マグネシウム
（０．５０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ヨウ素結晶、無水ＴＨＦ
（２０ｍＬ）および１〜２滴のジブロモメタンを添加した。この混合物を、Ｈ_２
Ｏ温浴中で、Ｎ_２下にて、約１／２時間加熱したが、変化は認められなかった。
注射器を経由して、数分間にわたって、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
（３．７７ｇ、１８．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加し、そし
て追加ＴＨＦ（１０ｍＬ）でリンスした。このマグネシウムが黒くなるにつれて
、直ちに、反応の徴候が見られた。１．５時間攪拌した後、固形塩化銅（Ｉ）（
０．２１ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を、さらに１／２時
間攪拌した。粗エポキシド（これは、先の反応から得られた３．７７ｍｍｏｌで
あると推定される）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液として添加し、そして追加ＴＨＦ
（５ｍＬ）でリンスした。この反応物を、室温で、１時間攪拌し、次いで、飽和
塩化アンモニウム（５０ｍＬ）を添加してクエンチした。１／２時間激しく攪拌
しつつ、この混合物から空気を引き出した。エーテルを添加し、層分離した。そ
の有機溶液を、１０％ＮＨ_４Ｃｌ（２×）、２Ｎ ＮＨ_４ＯＨ（３×）およびブ
ライン（１×）で洗浄した。有機画分を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し
、そして真空中でエバポレートして、粗製物質３．３７ｇを得た。ＴＬＣ（シリ
カ；ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２０％アセトン）での分析によって、さらに極性が高い新
しい化合物の形成が示された。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；
ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２０％アセトン）により、収率６３％で、その純粋生成物０．
８９０ｇを得、これは、その出発物質の６６％が所望の５α，１０α−エポキシ
ドであると推定された。

（工程９．１７α−ヒドロキシ−２１−メトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０
−ジオン（３７））
ジケタール（３６、１．８１ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に
溶解し、その溶液を、窒素下にて、室温で、磁気的に攪拌した。トリフルオロ酢
酸（６０ｍＬ）を添加し、続いて、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。１時間後、
その反応物を、ＴＬＣ（シリカ；ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２０％アセトン；展開前、濃
ＮＨ_４ＯＨで中和した）により、検査した。全ての出発物質は、その生成物に転
化された。この反応物を、濃ＮＨ_４ＯＨ（５５ｍＬ）を注意深く添加することに
より、中和した。十分なさらなるＮＨ_４ＯＨを追加して、そのｐＨを６と７との
間にした。その生成物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。その有機抽出物を
合わせ、Ｈ_２Ｏ（１×）で洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４に通した濾過により乾燥
した。真空中でのエバポレーションに続いて、高真空下にて一晩乾燥して、琥珀
色ガラス（１．４２ｇ、９６．３％）として、３７を得た。得られたオイルを、
Ｈ_２Ｏで倍散することにより結晶化し、そしてスクラッチングおよび超音波処理
により、微細な山吹色粉末が生成した。

（工程１０．標的化合物（３８）の調製）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（３５ｍＬ）、無水トリフルオロ酢酸（６．０ｍＬ）および氷酢
酸（２．４３ｍＬ）の混合物を、窒素下にて、室温で、攪拌した。１／２時間後
、この混合物を、氷水浴中にて、０℃まで冷却し、ｐ−トルエンスルホン酸（３
５０ｍｇ）を添加した。１７α−ヒドロキシ−２１−メトキシ化合物（３７、７
３０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）溶液を添加し、そして
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×４ｍＬ）でリンスした。０℃で１．５時間攪拌した後、ＴＬ
Ｃ（シリカ；ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％アセトン、ＮＨ_４ＯＨで中和後）による検
査によって、その反応が９５％より高い割合で完結したことが示された。この反
応混合物をＨ_２Ｏ（３５ｍＬ）で希釈し、そして濃ＮＨ_４ＯＨで中和した。その
生成物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）およびブライン（１×）で抽出した。合わせた
有機抽出物を、Ｎａ_２ＳＯ_４に通した濾過により乾燥し、そして真空中でエバポ
レートして、粗生成物０．９１ｇを得た。ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％アセトンを使
用するシリカ上フラッシュカラムクロマトグラフィーに続いて、真空中でエバポ
レートし、そして高真空下にて乾燥すると、純粋な淡黄色泡状物（０．６ｇ、７
５．８％）として、３８が生成した。ペンタンに続いて超音波処理すると、微粉
末が生成した：融点＝１１６℃で軟化する。ＮｏｖａＰａｋ Ｃ_１８カラム上の
ＨＰＬＣ（これは、１ｍＬ／分の流速で、λ＝３０２ｎｍで、０．０３％Ｅｔ_３
Ｎと共にＨ_２Ｏ中の７０％ＣＨ_３ＯＨで溶出した）での分析によって、この生成
物が、純度９８．０６％であり、その保持時間（ｔ_Ｒ）が、５．０８分間である
ことが示された。

（実施例１０）
本実施例は、１７α−アセトキシ−２１−エトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２
０−ジオン（４６）の調製および特性を説明する。

（工程１．３，２０−ビス−（エチレンジオキシ）−１７α−ヒドロキシ−２
１−エトキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１）−ジエン（４２）
）
氷浴中、窒素下にて、１７α，２１−ジヒドロキシジケタール（３３、５．６
６ｇ、１３．５３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（７００ｍＬ）冷却溶液に、固形１
，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（「プロトンスポンジ」）２０．３ｇ
（９４．７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリエチルオキソニウムテトラフルオ
ロボレート（１８．０ｇ、９４．７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、
この氷浴が融けるにつれて、室温まで徐々に温めた。１時間後、ＴＬＣ（シリカ
；ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％イソプロパノール）によって、この反応が９５％より高
い割合で完結したことが示された。この反応を、Ｈ_２Ｏの添加により、全体で２
時間後、クエンチした。この混合物を分液漏斗に移し、そしてＨ_２Ｏ（２×）で
洗浄した。合わせた有機画分を、固形Ｎａ_２ＳＯ_４に通した濾過により乾燥し、
そして真空中でエバポレートした。得られた残留物をＥｔＯＡｃに吸収させ、そ
して氷冷１Ｎ ＨＣｌ（２×）、飽和ＮａＨＣＯ_３およびＨ_２Ｏで洗浄した。合
わせた有機画分をＮａ_２ＳＯ_４で濾過し、そして真空中でエバポレートして、オ
イル６．８６ｇを回収した。このオイルを、シリカ上フラッシュカラムクロマト
グラフィー（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％アセトンを使用する）で精製して、
収率７２．４％で、無色泡状物４．３７ｇを得た。融点＝６２℃で軟化する。

（工程２．３，２０−ビス−（エチレンジオキシ）−５α，１０α−エポキシ
−１７α−ヒドロキシ−２１−エトキシ−１９−ノルプレグナ−９（１１）−エ
ン（４３））
ヘキサフロオロアセトン三水和物（２．０５ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）のＣＨ
_２Ｃｌ_２（３５ｍＬ）溶液に、固形Ｎａ_２ＨＰＯ_４（１．１７ｇ、８．２４ｍｍ
ｏｌ）を添加し、続いて、３０％Ｈ_２Ｏ_２（２．２ｍＬ）を添加した。この混合
物を、窒素下にて、氷浴中で、１／２時間激しく攪拌した。２１−エトキシ−１
７α−ヒドロキシ化合物（４２、４．３７ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ
_２（３５ｍＬ）冷却溶液を、ピペットを経由して、ゆっくりと添加した。この反
応物を低温室に移し、そして４℃で、一晩攪拌させた。翌朝、ＴＬＣ（シリカ；
ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％アセトン）による反応性生物の検査によって、全ての出発
物質が、約２：１の比で２種のそれより極性が高い成分の混合物に転化されたこ
とが示された。この反応混合物を分液漏斗に移し、そして１０％Ｎａ_２ＳＯ_３（
２×）、飽和ＮａＨＣＯ_３、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄した。合わせた有機画
分を、Ｎａ_２ＳＯ_４で濾過し、そして真空中でエバポレートして、無色泡状物４
．８４ｇを回収した。この粗生成物をＥｔ_２Ｏで倍散すると、白色固形物が生成
した。この固形物をブフナー漏斗で集め、そして真空中で一晩乾燥させて、収率
３８．１％で、白色結晶１．７３ｇを得た。この物質のＴＬＣおよびＮＭＲによ
る検査によって、純粋な５α、１０α−エポキシド（４３）であることが示され
た。その母液をシリカ上フラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ＣＨ_２
Ｃｌ_２中の７％アセトンで溶出した）で精製して、追加５α、１０α−エポキシ
ド（４３）０．６ｇを得た。精製した５α、１０α−エポキシド（４３）の全収
量は、２．３３ｇ（５１．３％）であった、融点＝１５４〜１６６℃（分解点）
。

（工程３．３，２０−ビス−（エチレンジオキシ）−５α，１７α−ジヒドロ
キシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−２１−エトキシ
−１９−ノルプレグナ−９（１０）−エン（４４））
丸底三ッ口フラスコ（２５０ｍＬ）に、マグネチックスターラー、冷却器、ガ
ラス製ストッパーおよびゴム製セプタムを備え付け、そしてＮ_２蒸気下にて、火
炎乾燥した。マグネシウム（６５５ｍｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて
、ヨウ素結晶、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）および１〜２滴のジブロモエタンを添加
した。この混合物を、温浴中で、Ｎ_２下にて、約１／２時間加熱した後、変化は
認められなかった。注射器を経由して、数分間にわたって、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ
−ジメチルアニリン（４．９ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１３ｍＬ）
溶液を添加し、そして追加ＴＨＦ（１３ｍＬ）でリンスした。このＴＨＦを還流
し始めるにつれて、ほとんど直ちに、反応が起こり、このマグネシウムの表面が
黒くなった。この４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを添加した約１０分後
、加熱を停止したが、その浴では、この反応物をそのままにした。１．５時間攪
拌した後、固形分として塩化銅（Ｉ）（２６７ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し
、その反応混合物を、さらに１／２時間、攪拌を継続した。無水ＴＨＦ（６．５
ｍＬ）溶液として、注射器を経由して、５α，１０−エポキシド（４３、２．２
７ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてＴＨＦ（６．５ｍＬ）でリンスした。
２時間後、この反応混合物をシリカ上ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２０％アセトン
；展開前、飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチした）により、検査することによって、全
てのエポキシドは、新しいさらに極性が高い物質に転化されたことが示された。
この反応は、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（６５ｍＬ）を添加することによりクエンチされ、
その混合物から、激しく攪拌しつつ、１／２時間にわたって、空気を引き出した
。この反応混合物を分液漏斗に移し、エーテルを添加し、層分離した。その有機
画分を、１０％ＮＨ_４Ｃｌ（１×）、２Ｎ ＮＨ_４ＯＨ（１×）およびブライン
（１×）で洗浄した。合わせた有機画分（３×）をＮａ_２ＳＯ_４で濾過し、そし
て真空中でエバポレートして、粗製物質５．６２ｇを得た。この粗生成物を、シ
リカ上フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。このカラムを、まず、
その生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２中の２０％アセトンで溶出する前に、ＣＨ_２Ｃｌ_２で
洗浄して、高いＲ_ｆを有する不純物を除去した。適当な画分を合わせ、そして真
空中でエバポレートして、結晶化オイルを得た。この物質を、最小量の熱エーテ
ルから結晶化して、収率７３％で、淡青色粉末（４４）２．０９ｇを得た；融点
＝１９９〜２０１℃（分解点）。

（工程４ １７α−ヒドロキシ−２１−エトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０
−ジオン（４５））
ジヒドロキシジケタール（４４、２．０ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２
０ｍＬ）に溶解し、そして窒素下にて、室温で、磁気的に攪拌した。トリフルオ
ロ酢酸（６０ｍＬ）を添加し、続いて、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。４０分
後、ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２０％アセトン；展開前、濃ＮＨ_４ＯＨで中和し
た）によって、その反応が完結していることが示された。この反応を、さらに１
時間継続させた後、濃ＮＨ_４ＯＨ（５５ｍＬ）を注意深く添加することにより、
中和した。ＮＨ_４ＯＨを追加して、そのｐＨを６と７との間にし、ＣＨ_２Ｃｌ_２
を添加し、その混合物を、分液漏斗に移し、そして層分離した。その有機相を、
Ｈ_２Ｏ（１×）およびブライン（１×）で再度洗浄した。合わせたＣＨ_２Ｃｌ_２
抽出物（３×）を、Ｎａ_２ＳＯ_４で濾過し、そして真空中でエバポレートして、
琥珀色泡状物１．７３ｇを得た。シリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２０％アセトンで溶出した）により精製して、
収率７８％で、山吹色泡状物として、１．２８ｇの純粋な４５を得た：融点＝９
６℃で軟化する。

（工程５ 標的化合物（４６）の調製）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）中の無水トリフルオロ酢酸（９．７７ｍＬ）および
氷酢酸（３．９ｍＬ）の混合物を、窒素下にて、室温で、１／２時間攪拌した。
この混合物を、氷水浴中にて、０℃まで冷却し、トルエンスルホン酸一水和物（
０．５７ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物に、１７α−ヒドロキシ−２
１−エトキシ化合物（４５、１．２２ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（
１０ｍＬ）溶液を添加し、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）でリンスした。０
℃で２時間攪拌した後、この反応物をＴＬＣ（シリカ；ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％
アセトン、展開前に、濃ＮＨ_４ＯＨで中和した）で検査することによって、その
反応が９５％より高い割合で完結していたことを見出した。この反応混合物をＨ
_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そして濃ＮＨ_４ＯＨを注意深く添加することにより
、中和した。さらにＣＨ_２Ｃｌ_２およびＨ_２Ｏを添加し、この混合物を分液漏斗
に移し、層分離した。その有機画分を、再度、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄した
。合わせたＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物（３×）を、Ｎａ_２ＳＯ_４で濾過し、そして真空
中でエバポレートして、琥珀色泡状物１．３５ｇを得た。この粗生成物を、シリ
カ上フラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の８％アセ
トンで溶出した）で２回精製した。適当な画分を合わせ、真空中でエバポレート
し、そしてエーテルで追跡して、泡状物０．８１ｇを得た。ペンタンで処理する
と、淡黄色粉末が生成した。この粉末を、真空中で、５８℃で、一晩乾燥して、
溶媒の全ての痕跡を除いた。純粋な４６の全収量は、収率３７％で、４９１ｍｇ
であった；融点＝１０４℃で軟化する。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｒｏｄｉｇｙ
５ ＯＤＳ−２カラム（１５０×４．６ｍｍ）上のＨＰＬＣ（これは、１ｍＬ
／分の流速で、λ＝３０２ｎｍで、ＣＨ_３ＯＨ中の０．０３％トリエチルアンモ
ニウムホスフェート（ｐＨ ７．０）と共に３０％Ｈ_２Ｏで溶出した）での分析
によって、この生成物が純度９８．７６％であり、その保持時間（ｔ_Ｒ）が、１
６．６４分間であることが示された。

（実施例１１）
本実施例は、シン異性体およびアンチ異性体の混合物としての１７α，２１−
ジアセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−
ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン−３−オキシム（４７）の調
製および特性を説明する：
ジアセテート（１５、０．５ｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルア
ミン塩酸塩（０．６５１ｇ、９３７ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２５ｍＬ）溶
液を、室温で、窒素下にて、攪拌した。２．５時間後、ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中
の１０％アセトン）により、反応が完結したことが明らかとなった。この反応混
合物をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でｐＨ７に調節し
、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。その有機画分を、Ｈ_２Ｏ（２×）お
よびブライン（１×）で洗浄し、合わせ、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そ
して真空中で濃縮して、泡状物として、残留物０．５６ｇを得た。フラッシュク
ロマトグラフィー（５％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製することに続いて、ペ
ンタンでエーテル溶液から沈殿させて、灰白色非晶質粉末として、５８％で、オ
キシム（４７）０．３ｇを得た。ＮｏｖａＰａｋ Ｃ_１８カラム上ＨＰＬＣ（こ
れは、２ｍＬ／分の流速で、λ＝２７４ｎｍで、ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ：Ｅｔ_３Ｎ
＝４５：５５：０．０３３で溶出した）により分析すると、約９８％の純度が明
らかとなり、これは、シン異性体およびアンチ異性体の３２：６８混合物からな
っていた。ＮＭＲで分析すると、４３：５７のシン：アンチ比が明らかとなった
：融点＝１５１℃で焼結し、次いで、分解。

（実施例１２）
本実施例は、シン異性体およびアンチ異性体の混合物としての１７α−アセト
キシ−２１−メトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］
−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン−３−オキシム（４
８）の調製および特性を説明する：
２１−メトキシ化合物（３８、０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシ
ルアミン塩酸塩（０．１３９ｇ、２ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５ｍＬ）溶液
を、室温で、窒素下にて、攪拌した。１時間後、ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０
％アセトン）により、反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物を
Ｈ_２Ｏで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でｐＨ７に調節し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２
（３×）で抽出した。その有機画分を、Ｈ_２Ｏ（２×）およびブライン（１×）
で洗浄し、合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、
泡状物として、粗生成物を得た。この物質を、先のバッチの追加粗生成物０．１
２ｇと合わせ、全量（０．２１ｇ）を、フラッシュクロマトグラフィー（１５％
アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製することに続いて、ペンタンでエーテル溶液か
ら倍散して、白色非晶質粉末として、収率５８％で、オキシム（４８）０．１２
ｇを得た。ＮｏｖａＰａｋ Ｃ_１８カラム上ＨＰＬＣ（これは、１ｍＬ／分の流
速で、λ＝２７６ｎｍで、ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：Ｅｔ_３Ｎ＝６５：３５：０．００
３３で溶出した）により分析すると、約９７％純度のシン異性体およびアンチ異
性体の混合物であることが明らかとなった。これらの２種の異性体の保持時間は
、近すぎる（ｔ_Ｒ＝８．８分間および９．２分間）ので、正確な組み込み割合は
得られなかった。ＮＭＲで分析すると、２６：７４のシン：アンチ比が明らかと
なった：融点＝１４２℃で焼結し、そして１４６〜１６２℃で分解。

（実施例１３）
本実施例は、１７α−ホルミルオキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（
６９Ａ）（図４）の調製および特性を説明する。１７α−ヒドロキシ−１１β−
［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−
ジエン−３，２０−ジオン（６１、１４０ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を、アル
ゴン雰囲気で、９６％ギ酸（２．４４ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）に溶解し、そして
氷浴中で、０℃まで冷却した（Ｏｌｉｖｅｔｏ，Ｅ．Ｐ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，７７：３５６４〜３５６７（１９５５年））。固形物としてＰ_２
Ｏ_５（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌した後、この反応
混合物を室温まで暖めた。１．５時間後、飽和ＮａＨＣＯ_３を添加し、この混合
物を注意深く中和した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、そしてＨ_２
Ｏおよびブラインで洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。１７α−ヒドロキ
シ化合物（６１）５００ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）で開始して、他の類似の反応
を実行した。上記２つの反応に由来の２種の生成物を合わせ、そしてドライカラ
ムシリカゲル（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３（９：１）を使用
する）上でクロマトグラフィーにかけて、黄色泡状物として、粗生成物（６９Ａ
）を得、これは、ＨＰＬＣにより、純度９７％であることが明らかとなった。こ
の物質を、同じ溶媒系を使用して、再度、クロマトグラフィーにかけて、非晶質
灰白色固形物として、良好な生成物（６９Ａ）を得た。ＨＰＬＣにより分析する
と、９８．８％の純度が明らかとなった。その収率は、２８％であった；融点＝
１１５℃で軟化する。

（実施例１４）
本実施例は、１７α−プロピオンオキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン
（６９Ｃ）（図４）の調製および特性を説明する。無水トリフルオロ酢酸（０．
４８ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）およびプロピオン酸（０．６１ｇ、４．２９ｍｍｏ
ｌ）をベンゼンに添加し、この混合物に、固形物として、ｐ−トルエンスルホン
酸一水和物（０．１８６ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室
温で、１／２時間攪拌した。１７α−ヒドロキシステロイド（６１、５８１ｍｇ
、１．３４ｍｍｏｌ）をベンゼンに溶解し、そして上記混合物に添加した。この
混合物を、室温で、６時間攪拌した。この混合物を、氷冷ＮａＨＣＯ_３溶液に注
ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。このＥｔＯＡｃ抽出物を、Ｈ_２Ｏ、ブライン
で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして真空中で蒸発させた。得られた生成物
を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、溶媒として、ＥｔＯＡｃ：
ヘキサン（４：６）を使用する）により、精製した。この生成物をイソプロパノ
ールから結晶化して、白色結晶として、１４５ｍｇの粗６９Ｃを得た。この物質
を逆相ＨＰＬＣで検査すると、不純物が存在していることが分かり、これは、シ
リカゲル上クロマトグラフィーにより、所望生成物から分離できなかった。その
母液を真空中で濃縮し、そのエステルを、ＯＤＳ−３ １０／５０ Ｗｈａｔｍ
ａｎカラム上クロマトグラフィー（これは、溶媒としてＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ（９：
１）を使用し、３６５ｎｍで、９ｍＬ／分の流速で、Ｗａｔｅｒｓ Ｍｏｄｅｌ
４８１可変波長検出器を使用して、その分離をモニターする）により精製した
。画分を集め、類似の画分を合わせた。上記２種の物質に由来の良好な物質を合
わせ、そしてイソプロパノールから再結晶して、収率８０％で、白色結晶として
、２９９ｍｇの６９Ｃを得た；融点＝１２５〜１２６℃。

（実施例１５）
本実施例は、１７α−ヘプタノイルオキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオ
ン（６９Ｄ）（図４）の調製および特性を説明する。１７α−ヒドロキシ化合物
（６１、５８１ｍｇ、１．３４ｍｏｌ）に対して、プロピオン酸に代えてヘプタ
ン酸（０．５６ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を使用して、上記手順に従った。その反
応は、室温で、１７時間実行した。作業後、その粗生成物を、フラッシュクロマ
トグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４：６）を使用する）により、
精製した。この僅かに不純な生成物を、ＯＤＳ−３ １０／５０カラム（これは
、９ｍＬ／分の流速で、ＣＨ_３ＯＨを使用する）上でクロマトグラフィーにかけ
、３６５ｎｍでモニターした。これは、３３５ｍｇのオイル（６９Ｄ）を４８．
５％の収率において提供した。このオイルを室温で放置すると、灰白色固形物と
して固化した；融点＝６８℃で軟化する。

（実施例１６）
本実施例は、１７α−メトキシメチル−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（
９１）（図５）の調製および特性を説明する。

（工程１ ３−メトキシ−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０），１７（
２０）−テトラエン（７８））：
水素化ナトリウム（鉱油中で５０％、１４．７２ｇ、３０６．６ｍｍｏｌ）を
、乾燥三ッ口フラスコに秤量し、そのオイルを、無水ペンタン（３×）で洗浄す
ることにより、除去した。残留ペンタンは、窒素流下にて、除去した。ＣａＨ_２
から新たに蒸留したＤＭＳＯ（２５５ｍＬ）を添加した。この混合物を攪拌し、
そして気体の発生が止まるまで、６０〜６５℃で加熱すると、その混合物は、均
一になった。そのジミシル（ｄｉｍｓｙｌ）アニオン溶液を室温まで冷却し、ヨ
ウ化エチルトリフェニルホスホニウム（１３５．０ｇ、３０６．６ｍｍｏｌ）の
ＤＭＳＯ（５１０ｍＬ）溶液を添加して、そのイリドの赤レンガ色溶液を得た。
このＤＭＳＯ溶液に、エストロンメチルエーテル（７７、１９．５ｇ、６８．６
ｍＬ）のベンゼン（ナトリウムから新たに蒸留した、３９０ｍＬ）溶液を添加し
、その混合物を、６０℃で、１８時間攪拌した。この溶液を室温まで冷却し、そ
して氷／水（１０００ｍＬ）に注いだ。その水性混合物をヘキサン（３×）で抽
出した。これらのヘキサン抽出物を、Ｈ_２Ｏ（３×）およびブライン（１×）で
洗浄した。合わせたヘキサン抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、その溶媒を蒸発す
ると、油性物質１９．１７ｇが得られた。この物質を石油エーテルに溶解し、そ
して中性アルミナを通って浸透させた。この溶媒を蒸発させると、固形物（７８
）が得られた。この物質をメタノール／エーテルから結晶化すると、白色結晶性
固形物として、収率５４％で、１０．９５ｇの７８が得られた；融点＝７０〜７
５℃（融点文献値＝７６．５〜７７．５℃：Ｋｒｉｂｎｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．，３１：２４〜２６（１９６６年））。ＥｔＯＡｃを使ってアルミナカ
ラムで溶出すると、８．０ｇの７７が回収できた。

（工程２ ３−メトキシ−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０），１６−
テトラエン−２０−オン（７９））：
６個の１５ワット蛍光灯を照らしつつ、１６時間にわたって、１７−エチリデ
ン化合物（７８、４．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のピリジン（１００ｍＬ）（こ
れは、ヘマトポルフィリン（８０ｍｇ、１ｍｏｌ％）を含有する）溶液に、細か
い酸素流を泡立たせた。このピリジン溶液に、無水酢酸（２０ｍＬ）を添加し、
その混合物を、２．５時間攪拌した。この混合物を冷Ｈ_２Ｏに注ぎ、そしてＣＨ
_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。この塩化メチレン抽出物を、順次、５．０Ｎ Ｈ
Ｃｌ（３×）、Ｈ_２Ｏ（１×）、飽和ＮａＨＣＯ_３（１×）およびブライン（１
×）で洗浄した。合わせた塩化メチレン抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、その溶
媒を蒸発させると、黒色固形物が得られた。この物質を熱ＥｔＯＡｃに溶解し、
木炭で処理し、そしてセライトで濾過した。その溶媒を蒸発させると、黄色固形
物４．１５ｇが得られた。この黄色固形物をＥｔＯＡｃから結晶化すると、収率
５８．５％で、２．４５ｇの７９が得られた；融点＝１８２〜１８５℃（融点文
献値＝１８６〜１８８℃：Ｋｒｉｂｎｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３４：
３５０２〜３５０５（１９６９年））。

（工程３ ３−メトキシ−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエ
ン−２０−オン（８０））：
エノン（７９、４．０ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）のベンゼン（１６０ｍＬ）（
これは、１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ、３ｍｏｌ％）を含有する）溶液を、大気
圧で、水素化した。この反応物を、１６時間攪拌させた。この混合物を、窒素下
にて、セライトで濾過した。その溶媒を蒸発させると、収率９８％で、淡黄色固
形物として、２０−ケトン（８０）（Ｋｒｉｂｎｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ
．，３４：３５０２〜３５０５（１９６９年））３．９６ｇが得られた。

（工程４ ３−メトキシ−２０−アセトキシ−１９−ノルプレグナ−１，３，
５（１０），１７（２０）−テトラエン（８１））：
無水酢酸（２００ｍＬ）中の２０−ケトン（８０、３．０ｇ、９．６０ｍｍｏ
ｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１．１３ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）の混合物
を、油浴中にて、１５０℃で、加熱したが、その間、その溶媒を、５時間にわた
って、短路カラム（Ｔｅｍｐ．Ｈｅａｄ＝１３０〜１３４℃）に通して、ゆっく
りと蒸留した。その残留物を、冷エーテルと冷飽和ＮａＨＣＯ_３溶液との間で、
分割した。層分離し、その水層を、Ｅｔ_２Ｏ（２×）で抽出した。そのＥｔ_２Ｏ
層を、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。
その溶媒を蒸発させると、安定な黄色泡状物として、エノールアセテート（８１
）（Ｋｒｕｂｉｎｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３４：３５０２〜３５０５
（１９６９年））３．６７ｇが得られた。この生成物を、フラッシュクロマトグ
ラフィー（これは、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）で精製すると、収
率５２％で、Ｅ異性体およびＺ異性体の混合物として、１．７８ｇの８１が得ら
れた。

（工程５ ３−メトキシ−１７α−メトキシメチル−１９−ノルプレグナ−１
，３，５（１０）−トリエン−２０−オン（８２））：
エノール−アセテート（８１、１．７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のエーテル（７０
ｍＬ）溶液を、１／２時間にわたって、メチルリチウム（１．３Ｍ溶液８．３ｍ
Ｌ、１０．８ｍｍｏｌ）の冷（０℃）エーテル溶液に滴下した。１／２時間後、
重炭酸ナトリウムでクエンチしたアリコートでは、ほんの僅かなエノール−アセ
テートの残留が認められた。上記リチウムエノレート溶液に、ブロモメチルメチ
ルエーテル（２．０Ｍ／エーテル溶液７．２ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加し
た。この混合物を、０℃で、１／２時間攪拌し、次いで、１時間にわたって、室
温まで暖めた。この混合物を氷／水に注ぎ、そしてＥｔ_２Ｏで抽出した。そのエ
ーテル層をＨ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、合わせ、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４で
乾燥した。その溶媒を蒸発させると、１．７８ｇの８２が得られた。その生成物
をフラッシュクロマトグラフィー（これは、１７．５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン
で溶出した）により単離すると、収率３５％で、黄色泡状物として、６００ｍｇ
の８２が得られた。

（工程６ ３−メトキシ−１７α−メトキシメチル−１９−ノルプレグナ−１
，３，５（１０）−２０−オ−ル（８３））：
２０ケトン（８２、６００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ溶液
を、冷Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ）に溶解したＮａＢＨ_４（１３５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）
で処理した。この混合物を、５０℃で、５時間攪拌した。この混合物を氷浴で冷
却し、そして過剰のＮａＢＨ_４は、酢酸を注意深く添加して、破壊した。この混
合物をＨ_２Ｏで希釈し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。それらのＣＨ_２Ｃｌ_２
抽出物をＨ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、合わせ、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し
た。その溶媒を蒸発すると、淡黄色オイルとして、２０α−（少量）および２０
β−（主要量）エピマーの混合物として、５８０ｍｇの８３が得られた。小さい
試料をフラッシュクロマトグラフィー（これは、２％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２で
溶出した）にかけると、２０α−エピマー（これは、Ｒ_ｆ＝０．３５である）お
よび２０β−エピマー（これは、Ｒ_ｆ＝０．５０である）が単離できる。それら
の帰属は、３００ＭＨｚ ＮＭＲ分析に基づいていた。

（工程７ ３−メトキシ−１７α−メトキシメチル−１９−ノルプレグナ−２
，５（１０）−ジエン−２０−オール（８４））：
２０−アルコール（８３、７６０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ｔ−Ｂ
ｕＯＨ（１：１、５０ｍＬ）溶液を、再蒸留アンモニア（５０ｍＬ）に添加した
。激しく攪拌しつつ、金属リチウム（２９４ｍｇ、４２．２ｍｍｏｌ）（これは
、小片に切断した）を添加した。２分以内に、この混合物は青色に変わり、そし
てアンモニア還流状態（−３５℃）で、５時間攪拌した。その反応を、メタノー
ル（１５ｍＬ）を添加することにより、クエンチした。このアンモニアを、窒素
流下にて、蒸発させた。その残留物をＨ_２Ｏで希釈し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽
出した。このＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物をＨ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、合わせ、そ
してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。その溶媒を蒸発させると、安定な黄色泡状物とし
て、８７４ｍｇの８４（理論収率１４．４％）が得られた。この１，４−ジヒド
ロ誘導体（８４）を、次の反応にて、さらに精製することなく、使用した。

（工程８ １７α−メチキトメチル−１９−ノルプレグナ−５（１０）−エン
−３−オン−２０−オール（８５））：
１，４−ジヒドロ誘導体（８４、７１０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の酢酸、Ｔ
ＨＦ、Ｈ_２Ｏ（３：１：１、５０ｍＬ）溶液を、４０〜４５℃で、攪拌した。４
５分以内に、ＴＬＣ分析により、その出発物質が完全に消費されたことが明らか
となった。その溶媒を真空中で除去し、その残留物をＨ_２Ｏに吸収し、その水性
混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。このＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物をＨ_２Ｏおよびブ
ラインで洗浄し、合わせ、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。その溶媒を蒸発させ
ると、安定な淡黄色泡状物として、収率９６％で、６８４ｍｇの８５が得られた
。

（工程９ １７α−メトキシメチル−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−
３−オン−２０−オール（８６））：
８５（５８４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のピリジン（２．５ｍＬ）溶液を、ピ
リジニウムブロマイドパーブロマイド（５９４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のピリ
ジン溶液（５．２ｍＬ）（これは、８０℃まで予備加熱した）に添加した。この
混合物を、８０〜９０℃で、１時間加熱した。この混合物を、冷２．５Ｎ ＨＣ
ｌ（５０ｍＬ）に注いだ。その水性混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。

そのＥｔＯＡｃ抽出物を、２．５Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３
およびブラインで洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し
た。その溶媒を蒸発すると、収率９２．２％で、黄色泡状物として、５４０ｍｇ
の８６が得られた。この物質を、次の反応にて、さらに精製することなく、使用
した。

（工程１０ １７α−メトキシメチル−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン
−３，２０−ジオン（８７））：
２０αおよび２０β−オール（８６、５４０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のアセ
トン（１５ｍＬ）溶液を、氷浴で冷却し、そしてＣｒ^ＶＩの橙色が持続するまで
、ジョーンズ試薬で滴下処理した。この混合物を、０℃で、１０分間攪拌し、次
いで、Ｃｒ^ＶＩの緑色が持続するまで、２−プロパノールを添加して、過剰なＣ
ｒ^ＶＩを破壊した。この混合物をＨ_２Ｏで希釈し、その水性混合物をＥｔＯＡｃ
で抽出した。そのＥｔＯＡｃ抽出物を、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、合わせ
、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。その溶媒を蒸発すると、５４０ｍｇの安定な
泡状物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（これは、５％アセトン／Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２で溶出した）にかけると、収率３７．６％で、安定な黄色泡状物とし
て、２０２ｍｇの３，２０−ジケトン（８７）が得られた。

（工程１１ ３，３−エチレンジオキシ−１７α−メトキシメチル−１９−ノ
ルプレグナ−５（１０），９（１１）−ジエン−２０−オン（８８））：
３，２０−ジケトン（８７、２０２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２
（１６ｍＬ）溶液を、トリエチル−オルトホルメート（１２３μＬ、０．７４ｍ
ｍｏｌ）、エチレングリコール（８１．４μＬ、１．４６ｍｍｏｌ）およびｐ−
トルエンスルホン酸（約１．０ｍｇ）で処理した。この混合物を、１．５時間攪
拌し、氷浴中にて冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈した。その水性混合物
をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。そのＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物をＨ_２Ｏおよびブラインで
洗浄し、合わせ、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。その溶媒を蒸発すると、収率
９６％で、黄色泡状物として、ケタール（８８）２１９ｍｇが得られた。

（工程１２ ３，３−エチレンジオキシ−５α，１０α−エポキシ−１７α−
メトキシメチル−１９−ノルプレグナ−９（１１）−エン−２０−オン（８９）
）：
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２．０ｍＬ）中のヘキサフルオロアセトン三水和物（１４８．
４４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、３０％過酸化水素（７６μＬ、０．６７ｍｍｏ
ｌ）およびリン酸二ナトリウム水素（５２．５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合
物を、０℃で、１／２時間攪拌した。上記混合物に、ケタール（８８、２００ｍ
ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を添加し、その混合物を、４℃で、
１８時間攪拌した。この混合物を、１０％亜硫酸ナトリウム溶液で希釈し、そし
てＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。そのＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物をＨ_２Ｏおよびブラインで
洗浄し、合わせ、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。その溶媒を蒸発すると、収率
９５．５％で、黄色泡状物として、５α，１０α−エポキシドおよび５β，１０
β−エポキシドの混合物として、エポキシド（８９）２００ｍｇが得られた。

（工程１３ ３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ
，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１７α−メトキシメチル−１９−ノルプレ
グナ−９−エン−２０−オン（９０））：
オーブン乾燥したフラスコに、熱い間に、マグネシウム（６０４．６ｍｇ、２
４．８８ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下にて、ヨウ素の単結晶を添加し、
このマグネシウムを攪拌して、そのマグネシウムを均一に被覆した。室温まで冷
却した後、ジブロモエタン１滴を加え、続いて、ＴＨＦ（１０ｍｌ）を添加した
。この混合物を急速に攪拌しつつ、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２
．１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、ゆっくりと添加した
。この添加中にて、この混合物を、５０〜６０℃まで暖めた。１５分以内に、そ
のヨウ素の色が消え、この混合物を、外部加熱することなく、還流状態で維持し
た。この反応混合物を、１．５時間攪拌し、そして室温まで冷却させた。塩化銅
（Ｉ）（２４９．５ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、１／２
時間攪拌した。上記混合物から、注射器を経由して、２．０ｍＬ（１．０ｍｍｏ
ｌ、２当量）を取り出し、乾燥したフラスコに入れた。上で調製したグリニヤー
ル試薬に、エポキシド（８９、２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した
。１／２時間攪拌した後、５％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２の溶媒系を使用するＴＬ
Ｃ分析により、この反応が完結したことが明らかとなった。従って、グリニヤー
ル試薬２．０ｍＬを追加した。１／２時間以内に、ＴＬＣにより、その出発物質
が完全に消費されたことが明らかとなった。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶
液で希釈し、その混合物を、そこに空気を泡立たせつつ、１／２時間攪拌した。
この水性混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。そのＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を、飽和
ＮＨ_４ＯＨ、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄した。合わせたＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を
、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。その溶媒を蒸発させると、その粗生成物３５０ｍｇ
が得られた。クロマトグラフィーに続いて、収率４８％で、安定な黄色泡状物と
して、１２６ｍｇの９０が得られた。

（工程１４ 標的化合物９１の調製）
９０（１２６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の酢酸／ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（３：１：１
、５．０ｍＬ）溶液を、還流状態で、１・１／２時間加熱した。その溶媒を、真
空中で除去し、その残留物を、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で希釈した。この水性混合
物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。このＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を、Ｈ_２Ｏおよびかん
水で洗浄し、合わせ、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。その溶媒を蒸発させると
、安定な泡状物１１１ｍｇが得られた。フラッシュクロマトグラフィー（これは
、７％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出した）により、安定な泡状物として、収率
６８％で、７５ｍｇの９１が得られた。この物質は、種々の溶媒から結晶化でき
ず、ＮｏｖａＰａｋ Ｃ_１８カラム上のＨＰＬＣ（これは、１ｍＬ／分の流速で
、λ＝３０２ｎｍで、０．０３３％ＴＥＡを含む３０％水性ＭｅＯＨで溶出した
）で分析すると、この物質が、９５％純粋であることだけが明らかとなった。従
って、この物質を、ＮｏｖａＰａｋ Ｃ_１８カラム（４０×１００ｍｍ ＲＣＭ
）での分離ＨＰＬＣ（これは、１ｍＬ／分の流速で、λ＝３３０ｎｍで、０．０
３３％ＴＥＡを含む３０％水性ＭｅＯＨで溶出した）により精製すると、純度９
８．８％の安定な灰白色泡状物として、４７ｍｇの９１が得られた；融点＝１１
０℃で軟化し、１１５〜１１７℃で融解する。

（実施例１７）
本実施例は、１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ−ピロリジノ）フェニ
ル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（７０）（図４
）の調製および特性を説明する。

（工程１ ３，２０−ビス−エチレンジオキシ−１７α−ヒドロキシ−１９−
ノルプレグナ−５（１０），９（１１）−ジエン（５０））
ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１７α−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン
−３，２０−ジオン（９２、１０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）、エチレングリコール
（１１．１０ｇ、１７８．７ｍｍｏｌ）、新たに蒸留したオルトギ酸トリエチル
（１４ｇ、９４．１ｍｍｏｌ）およびトルエンスルホン酸一水和物（０．３ｇ、
１．５８ｍｍｏｌ）の混合物（１５０ｍL）を、室温で、窒素下にて、一晩攪拌
した。その時点で、ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％アセトン）による分析により
、反応が完結したことが明らかとなった。固形ＮａＨＣＯ_３（約１ｇ）を添加し
、その混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（約１００ｍＬ）で希釈し、そしてＨ_２Ｏに注いだ
。この混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。その有機画分を、Ｈ_２Ｏ（
３×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで濾過し、合わせて、真空中で濃縮して、黄色
泡状物として、１２ｇの粗生成物５０を得た。この粗製物質を、ピリジンの痕跡
を含有するＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨから結晶化すると、収率７７％で、淡黄色固
形物として、９．８ｇの純粋なジケタール５０が得られた；融点＝１６９〜１７
１℃。

（工程２ ３，２０−ビス−エチレンジオキシ−１７α−ヒドロキシ−５α，
１０α−エポキシ−１９−ノルプレグナ−９（１１）−エン（５１））
ヘキサフルオロアセトン三水和物（３．３４ｇ、１６．１７ｍｍｏｌ）のＣＨ
_２Ｃｌ_２（５３ｍＬ）溶液（これは、０℃まで冷却した）に、過酸化水素（３０
％、３．３ｍＬ、３１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。固形Ｎａ_２ＨＰＯ_４（１．
４８ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、０℃で、１／２時間攪
拌した。３，２０−ジケタール（５０、６．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２
Ｃｌ_２溶液（４５ｍＬ）（これは、０℃まで予め冷却した）を、１０分間にわた
って添加し、その反応混合物を、５℃で、一晩攪拌した。その時点で、ＴＬＣ（
ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％アセトン）による分析により、出発物質が存在していない
ことが明らかとなった。この反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し（約１００ｍＬ
）、そして１０％Ｎａ_２ＳＯ_３溶液（２×）および飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２×
）で洗浄した。それらの有機画分を、Ｎａ_２ＳＯ_４で濾過し、合わせて、そして
真空中で濃縮して、白色泡状物として、７ｇの５１を得た。このエポキシド混合
物（αおよびβ）をエーテルで倍散すると、収率４８．９％で、白色固形物とし
て、３．０５ｇの純粋な５α，１０α−エポキシド５１が得られた；融点＝１７
２〜１７３℃。

（工程３ ３，２０−ビス−エチレンジオキシ−５α，１７α−ジヒドロキシ
−１１β−［４−（Ｎ−ピロリニノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−９−エ
ン（５３））
２５０ｍＬの三ッ口フラスコ（これは、マグネチックスターラーおよび還流冷
却器を備え付けた）に、マグネシウム（０．９８ｇ、４０．３１ｍｍｏｌ）を添
加した。ヨウ素結晶を添加し、続いて、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）および数滴の１
，２−ジブロモエタンを添加した。次いで、Ｎ−（４−ブロモフェニル）ピロリ
ジン（Ｙｕｒ’ｅｖ ＹＫら、Ｉｚｖｅｓｔ Ａｋａｄ Ｎａｕｋ Ｓ．Ｓ．Ｓ
．Ｒ．，Ｏｔｄｅｌ Ｋｈｉｍ Ｎａｕｋ，１６６〜１７１（１９５１）：ＣＡ
，４５：１０２３６ｆ（１９５１年））（８．３ｇ、３６．７１ｍｍｏｌ）の乾
燥ＴＨＦ溶液を添加し、その混合物を、窒素下にて攪拌し、そして還流状態まで
加熱した。４５分間加熱した後、そのマグネシウムの殆どは、反応した。その反
応物を室温まで冷却し、そして固形塩化銅（Ｉ）（０．３６ｇ、３．６２ｍｍｏ
ｌ）を添加し、１／２時間後、５α，１０α−エポキシド（５１、３．０５ｇ、
７．２９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を添加した。この反応混合物
を、室温で、１時間攪拌し、次いで、氷浴中にて、０℃まで冷却し、そして飽和
ＮＨ_４Ｃｌ（約１５ｍＬ）を添加することにより、クエンチした。激しく攪拌し
て、１／２時間にわたって、この反応混合物から空気を引き出し、Ｃｕ（Ｉ）を
Ｃｕ（ＩＩ）に酸化した。この混合物をＨ_２Ｏで希釈し（約１００ｍＬ）、そし
てＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。その有機画分を、Ｈ_２Ｏ（３×）で洗浄し
、合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、残留物８
．３６ｇを得た。この物質をペンタンで倍散することに続いて、その母液をデカ
ントして、フェニルピロリジン副生成物を除去した。その残留物４ｇをエーテル
で倍散すると、収率８８．８％で、青灰色の固形物として、そのグリニヤール付
加物（５３、３．６６ｇ）が得られた。この物質の少量を、特性付けの目的のた
めに、フラッシュクロマトグラフィー（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％アセト
ンを使用する）により精製し、続いて、ＣＨ_２Ｃｌ_２／エーテルから結晶化した
：融点＝２５１〜２５４℃（分解点）。

（工程４ １７α−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ−ピロリジノ）フェニル
］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（６２））
グリニヤール付加物（５３、３．４５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ懸濁液
（１１０ｍＬ）を、約１／２時間にわたって、そこを通って窒素を泡立たせるこ
とにより、脱酸素した。同様の脱酸素８．５％Ｈ_２ＳＯ_４溶液（１１ｍＬ、１７
．５３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた透明な溶液を、窒素下にて、還流状態まで
加熱した。２５分後、ＴＬＣ（２０％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２；濃ＮＨ_４ＯＨで
オーバースポットした（ｏｖｅｒｓｐｏｔｔｅｄ））により、反応が完結したこ
とが明らかとなった。この反応混合物を、氷浴中にて、０℃まで冷却し、Ｈ_２Ｏ
で希釈し（約１００ｍＬ）、そして濃ＮＨ_４ＯＨ溶液を使用して、約８．０のｐ
Ｈまで調節した。

得られた懸濁液を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。その有機画分を、Ｈ_２
Ｏ（２×）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で濾過し、合わせ、そして真空中で濃縮して
、粗生成物２．５３ｇを得、これを、フラッシュクロマトグラフィー（１０％ア
セトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製し、続いて、エーテルで倍散して、収率８０％で
、灰白色固形物として、純粋な１７α−ヒドロキシ誘導体（６２）２．２４ｇを
得た；融点＝１３０℃で軟化した。

（工程５ 標的化合物７０の調製）
窒素下にて、無水トリフルオロ酢酸（１９．３７ｇ、９２．２２ｍｍｏｌ）、
氷酢酸（５．６７ｇ、９４．４２ｍｍｏｌ）および乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ
）を合わせ、そして室温で１時間攪拌した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中のトル
エンスルホン酸一水和物（０．９ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物
を、氷浴中にて、０℃まで冷却した。１７α−ヒドロキシ化合物（６２、２．１
２ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（５ｍＬ）を添加し、その反
応混合物を、０℃で、攪拌し、そしてＴＬＣ（２０％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２、
濃ＮＨ_４ＯＨでオーバースポットした）でモニターすると、１時間後、反応が完
結したことが明らかとなった。この混合物を、Ｈ_２Ｏで希釈し（約１０ｍＬ）、
０℃でさらに１５分間攪拌し、次いで、ｐＨ紙を使用して、濃ＮＨ_４ＯＨ溶液（
約１６ｍＬ）を滴下して、ｐＨを約８に注意深く調節した。この混合物をＨ_２Ｏ
で希釈し（約２００ｍＬ）、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。その有機
画分をＨ_２Ｏ（３×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで濾過し、合わせ、そして真空
中で濃縮して、黄色泡状物として、粗生成物２．３ｇを得た。この物質を、フラ
ッシュクロマトグラフィー（５％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製し、続いて、
９０％ＥｔＯＨから結晶化して、収率８０．７％で、淡黄色固形物として、純粋
な１７α−アセテート１．８７ｇが得られた；融点＝１４９〜１５４℃。Ｗａｔ
ｅｒｓ ＮｏｖａＰａｋ Ｃ_１８カラムでの逆相ＨＰＬＣ（これは、λ＝３０２
ｎｍで、１ｍＬ／分の流速で、０．０５ＭのＫＨ_２ＰＯ_４緩衝液［ｐＨ＝３．０
］／ＣＨ_３ＣＮ（４０：６０）で溶出した）により、この物質は、純度が９９％
より高いことが明らかになり、その保持時間（ｔ_Ｒ）は、８．９８分間であった
。

（実施例１８）
本実施例は、１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニ
ル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（７１）（図４
）の調製および特性を説明する。

（工程１ ３，２０−ビス−エチレンジオキシ−５α，１７α−ジヒドロキシ
−１１β−［４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−９−エ
ン（５４））
マグネシウム（１．７４ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬ丸底二ッ口フ
ラスコ（これは、還流冷却器、磁気攪拌棒およびゴム製セプタムを備え付けた）
に秤量して入れた。ヨウ素の小結晶を添加し、その系を、乾燥窒素でフラッシュ
した。この系＋内容物を、窒素下にて、火炎乾燥した。この系を室温まで冷却し
、そして注射器を経由して、新たに蒸留したＴＨＦ（６０ｍＬ）を添加した。少
量（約０．１ｍＬ）の乾燥ジブロモエタンを添加し、この混合物を、室温で、攪
拌した。反応の証拠（Ｉ_２の消失、色、マグネシウム表面上での気泡形成）が観
察された後、注射器を経由して、Ｎ−（４−ブロモフェニル）ピペリジン（Ｗｏ
ｌｆｅ，Ｊ．Ｐ．ａｎｄ Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ
．，６２：６０６６〜６０６８（１９９７）；およびＶｅｒａｄｒｏ，Ｇ．ら、
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４４７〜４５０（１９９１））（１７．２１ｇ、７１．７
ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を、次いで、
温水浴中にて、３．５時間攪拌し、その後の時点で、その金属マグネシウムの大
部分は、反応した。この混合物を室温まで冷却し、そして固形物として、塩化銅
（Ｉ）（７１０ｍｇ、７．１７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、次いで、温
水浴中にて、３．５時間攪拌し、その後の時点で、その金属マグネシウムの大部
分は、反応した。この混合物を室温まで冷却し、固形物として、塩化銅（Ｉ）（
７１０ｍｇ、７．１７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、１／２時間
攪拌した。注射器を経由して、乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の５α，１０α−エポ
キシド（５１、６．０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で
、１／２時間攪拌した。この時点で、この反応混合物の小アリコートを引き出し
、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、そして少量のＥｔＯＡｃで抽出した。その
有機層のＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％アセトン）により、出発物質が存在し
ていないことが明らかとなった。この反応混合物に、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（約１
００ｍＬ）を添加し、そして、混合物を室温で１／２時間攪拌し、この冷却器の
上部に部分真空を適用することにより、このゴム製セプタムを通って挿入した６
インチ針を経由して、この反応混合物から空気を引き出した（銅を酸化した）。
このフラスコの内容物をＨ_２Ｏで希釈し（約２５０ｍＬ）、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２
（３×）で抽出した。その有機画分を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１×）、Ｈ_２Ｏ（
１×）、ブライン（１×）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。そ
の有機画分を濾過し、そして真空中で濃縮して、オイル２６．８ｇを得た。この
物質をフラッシュカラムに入れ、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％アセトンを使用
して溶出すると、収率６３．８７％で、灰白色固形物として、５．２５ｇの５４
が得られた；融点＝２１１〜２１４℃（封管）。

（工程２ １７α−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル
］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（６３））
１／２時間にわたって、ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）およびＨ_２ＳＯ_４（８．５％
、１５ｍＬ）の混合物に窒素を泡立たせて、酸素を除去した。攪拌しつつ、固形
物として、グリニヤール付加物（５４、４．０ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を添加し
た。この混合物を、油浴（これは、１／２時間にわたって、９５℃まで予備加熱
した）に入れた。この混合物を、氷浴中にて冷却し、そして飽和Ｋ_２ＣＯ_３（ｐ
Ｈ＝約１０）でクエンチした。この反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し（２５０ｍＬ）
、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。その有機画分を、飽和ＮａＨＣＯ_３
（１×）、Ｈ_２Ｏ（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、合わせ、無水Ｎａ_２Ｓ
Ｏ_４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、泡状物３．３５ｇを得た。この物質を
、フラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％アセ
トンを使用する）により精製して、粗生成物（６３）２．９５ｇを得、これを、
ＣＨ_２Ｃｌ_２およびエーテルから結晶化して、収率６１．４％で、２個のクロッ
プで、灰白色結晶性生成物（６３）２．４５ｇを得た；融点＝２１９〜２２１℃
。

（工程３ 標的化合物７１の調製）
ジケトン（６３、１．７ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ
）に溶解し、そして氷浴中にて、０℃まで冷却した。別の丸底フラスコにて、無
水トリフルオロ酢酸（１５．１１ｇ、７１．７８ｍｍｏｌ）および酢酸（４．７
５ｇ、７１．７８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）に添加し、乾燥窒
素でフラッシュし、そして室温で、１／２時間攪拌した。この混合した無水物を
、次いで、氷浴に入れ、そして０℃まで冷却した。この冷混合無水物溶液を、次
いで、このステロイド溶液に添加し、そしてｐ−トルエンスルホン酸（６２８ｍ
ｇ、３．３ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、０℃で、２時間攪拌した
。その反応物を、飽和Ｋ_２ＣＯ_３（ｐＨ＝約１０）でクエンチし、Ｈ_２Ｏで希釈
し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。その有機層を、Ｈ_２Ｏ（２×）お
よびブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮し
て、粗物質３．３８ｇを得た。フラッシュカラム（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１
０％アセトンを使用する）にかけることにより、収率５４．１％で、灰白色固形
物として、１．６６ｇの７１が得られた。粗生成物７１を、ＣＨ_２Ｃｌ_２および
Ｅｔ_２Ｏから再結晶した。この物質は、ＣＨ_２Ｃｌ_２を保持しており、加熱ピス
トル中で、真空中で、５日間にわたって、ベンゼンを還流しつつ乾燥して、収率
４８．４％で、灰白色固形物として、８９５ｍｇの７１を得た；融点＝１７５〜
１８２℃（封管）。

Ｗａｔｅｒｓ ＮｏｖａＰａｋ Ｃ_１８カラムでの逆相ＨＰＬＣ（これは、２
６０ｎｍで、１ｍＬ／分の流速で、０．０５％ＴＥＡと共に、７０：３０の比の
ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏで溶出した）により、純度が９９．５％であることが明らかに
なった。

（実施例１９）
本実施例は、１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ−モルホリノ）フェニ
ル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（７２）（図４
）の調製および特性を説明する。

（工程１ ３，２０−ビス−エチレンジオキシ−５α，１７α−ジヒドロキシ
−１１β−［４−（Ｎ−モルホリノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−９−エ
ン（５５））
マグネシウム（０．９０ｇ、３７．０２ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬ三ッ口フラ
スコ（これは、マグネチックスターラーおよび還流冷却器を備え付けた）に添加
した。ヨウ素結晶を添加し、続いて、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）および数滴の１，
２−ジブロモエタンを添加した。次いで、Ｎ−（４−ブロモフェニル）モルホリ
ン（Ｊｏｎｅｓ，Ｄ．Ｈ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ），１３２〜１３７（
１９７１））（７．８ｇ、３２．２１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液
を添加し、その混合物を、窒素下にて攪拌し、そして還流状態まで加熱した。４
５分間攪拌した後、このマグネシウムの殆どは、反応した。この反応物を室温ま
で冷却し、そして固形塩化銅（Ｉ）（０．３２ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を添加し
、続いて、１／２時間後、５α，１０α−エポキシド（５１、２．７ｇ、６．４
５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を添加した。この反応混合物を、室
温で、１時間攪拌し、次いで、氷浴中にて、０℃まで冷却し、そして飽和ＮＨ_４
Ｃｌ溶液（約１０ｍＬ）を添加することにより、クエンチした。激しく攪拌して
、１／２時間にわたって、この反応混合物から空気を引き出して、Ｃｕ（Ｉ）を
Ｃｕ（ＩＩ）に酸化した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出し、その有
機画分を、Ｈ_２Ｏ（３×）で洗浄した。この有機画分を合わせ、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、残留物８ｇを得た。この物質をエ
ーテルで倍散すると、灰白色固形物として、純粋な付加物（５５、２．１ｇ）が
得られた。その母液を、真空中で濃縮し、その残留物をフラッシュクロマトグラ
フィー（２０％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、追加の生成物（５５）０
．６ｇを得た。５５の全収量は、収率７２％で、２．７ｇであった；融点＝２４
３〜２４５℃。

（工程２ １７α−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ−モルホリノ）フェニル
］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（６４））
グリニヤール付加物（５５、２．５６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８０
ｍＬ）懸濁液を、約１／２時間にわたって、そこを通って窒素を泡立たせること
により、脱酸素した。類似の脱酸素８．５％Ｈ_２ＳＯ_４溶液（８ｍＬ、１２．７
５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた透明な溶液を、窒素下にて、還流状態まで加熱
した。２５分後、ＴＬＣ（２０％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２；濃ＮＨ_４ＯＨでオー
バースポットした）により、反応が完結したことが明らかとなった。この反応混
合物を、氷浴中にて、０℃まで冷却し、Ｈ_２Ｏ（約１００ｍＬ）で希釈し、そし
て濃ＮＨ_４ＯＨ溶液を使用して、約８．０のｐＨまで調節した。得られた懸濁物
をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。その有機画分を、Ｈ_２Ｏ（２×）で洗浄し
、Ｎａ_２ＳＯ_４で濾過し、合わせ、そして真空中で濃縮して、黄色泡状物２．２
ｇを得た。この物質をエーテルで倍散すると、収率８６％で、白色固形物として
、純粋な１７α−ヒドロキシ化合物（６４、１．８ｇ）が得られた；融点＝２１
８〜２２０℃。

（工程３ 標的化合物７２の調製）
窒素下にて、無水トリフルオロ酢酸（１４．９ｇ、７０．９４ｍｍｏｌ）、氷
酢酸（４．３１ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）および乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）を
合わせ、そして室温で、１時間攪拌した。トルエンスルホン酸一水和物（０．７
ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、氷浴中にて、０℃まで冷却し
た。１７α−ヒドロキシ化合物（６４、１．６６ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の乾燥
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液を添加し、その反応混合物を、０℃で、攪拌し、そ
してＴＬＣ（２０％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２、濃ＮＨ_４ＯＨでオーバースポット
した）でモニターすると、１時間後に反応が完結したことが明らかとなった。こ
の混合物を、Ｈ_２Ｏ（約１０ｍＬ）で希釈し、０℃でさらに１５分間攪拌し、次
いで、（ｐＨ紙を使用して）濃ＮＨ_４ＯＨ溶液（約１６ｍＬ）を滴下して、ｐＨ
を約８に注意深く調節した。この混合物をＨ_２Ｏ（約２００ｍＬ）で希釈し、そ
してＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。その有機画分を水（３×）で洗浄し、Ｎ
ａ_２ＳＯ_４で濾過し、合わせ、そして真空中で濃縮して、黄色泡状物として、残
留物１．８ｇを得た。この物質を、フラッシュクロマトグラフィー（１０％アセ
トン／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製し、続いて、エーテルで倍散して、収率６７．５％
で、灰白色固形物として、純粋な１７α−アセテート（７２）１．２ｇが得られ
た。ＮＭＲにより分析すると、この物質は、大部分のエーテルを保持しているこ
とが明らかとなり、これは、真空中で１５３℃で乾燥することにより、除去でき
た；融点＝１９４〜１９６℃。

Ｗａｔｅｒｓ ＮｏｖａＰａｋ Ｃ_１８でのＨＰＬＣ（これは、λ＝３０２ｎ
ｍで、１ｍＬ／分の流速で、０．０５ＭのＫＨ_２ＰＯ_４緩衝液、ｐＨ＝３．０／
ＣＨ_３ＣＮ（５５：４５）で溶出した）により、この物質は、純度が９９％より
高く、その保持時間（ｔ_Ｒ）は、８．７分間であることが明らかになった。

（実施例２０）
本実施例は、１７α−アセトキシ−１１β−（４−アセチルフェニル）−１９
−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（７３）（図４）の調製お
よび特性を説明する。

（工程１ ３，２０−ビス−エチレンジオキシ−５α，１７α−ジヒドロキシ
−１１β−［４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］
−１９−ノルプレグナ−９−エン（５６）：）
マグネシウムターニング（４３５ｍｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬ丸
底二ッ口フラスコ（これは、還流冷却器、磁気攪拌棒およびゴム製セプタムを備
え付けた）に秤量して入れた。ヨウ素の小結晶を添加し、その系を、乾燥窒素で
フラッシュし、そして火炎乾燥した。この系を室温まで冷却した後、注射器を通
して、新たに蒸留したＴＨＦ（２０ｍＬ）を導入し、続いて、少量（約０．１ｍ
Ｌ）の乾燥ジブロモエタンを導入した。反応の証拠（Ｉ_２の色の消失、金属表面
上での気泡形成）が観察された後、注射器を通して、４−ブロモアセトフェノン
のケタール（Ｄｅｔｔｙ，Ｍ．Ｒ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０５
：８７５〜８８２（１９８３年）；およびＲａｏ，Ｐ．Ｎ．ら、Ｓｔｅｒｏｉｄ
ｓ，６３：５２３〜５３０（１９９８年）を参照）（４３５ｇ、１７．９ｍｍｏ
ｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を、次いで、温水浴
中にて、２時間攪拌した。（３５分後、白色沈殿物が形成されて反応混合物が濃
厚化するにつれて、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を追加した）。この反応物を室温まで冷
却し、そして塩化銅（Ｉ）（１７７ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加し、その混
合物を、室温で、１／２時間攪拌した（この沈殿物は、この塩化銅の添加と共に
、溶液に戻った）。注射器を通して、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５α，１０α
−エポキシド（５１、１．５ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物
を、室温で、４５分間攪拌した。この時点で、ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％
アセトン）により、出発物質が存在していないことが明らかとなった。飽和ＮＨ
_４Ｃｌ溶液（約２０ｍＬ）を添加し、その混合物を、室温で、１／２時間攪拌し
つつ、その間、この反応混合物を通して空気を引き出し、銅を酸化した。このフ
ラスコの内容物をＨ_２Ｏ（約１００ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３×
）で抽出した。その有機画分を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１×）、Ｈ_２Ｏ（１×）
およびブライン（１×）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し
、そして真空中で濃縮して、オイルを得た。このオイルをフラッシュカラム（Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２中の１０％アセトン）で精製すると、安定な白色発泡体１．３ｇが得
られた。この物質をエーテルから結晶化して、収率４２．３％で、白色結晶固形
物として、８８０ｍｇの５６が得られた；融点＝１８５〜１８８℃。ＦＴＩＲ（
ＫＢｒ、拡散反射率）ν_ｍａｘ３５０１、２９４０、１６０９、１４４３、１３
７１、１１８１および１０４２ｃｍ^−１。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．４５（ｓ
、３Ｈ、Ｃ１８−ＣＨ_３）、１．４（ｓ、３Ｈ、Ｃ１１β−におけるアセトフェ
ノンのエチレンケタールのＣＨ_３）、１．６（ｓ、３Ｈ，Ｃ２１−ＣＨ_３）、３
．６〜４．２（ｂｒ ｍ、１２Ｈ、Ｃ３−およびＣ２０−ケタールならびにＣ１
１β−におけるアセトフェノンのケタール）、４．３（ｂｒ ｄ、１Ｈ、Ｃ１１
α−ＣＨ）、および７．０５〜７．４７（ｄｄ，４Ｈ、芳香族−ＣＨ）。ＭＳ（
ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：５８２（Ｍ^＋）。分析計算値Ｃ_３４Ｈ_４６Ｏ_８：Ｃ
，７０．０８；Ｈ，７．９６。実測値：Ｃ，７０．００；Ｈ，８．０５。

（工程２ １７α−ヒドロキシ−１１β−（４−アセチルフェニル）−１９−
ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（６５）：）
１／２時間にわたって、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）および８．５％Ｈ_２ＳＯ_４（２
．５ｍＬ）の混合物に窒素をバブリングして、酸素を除去した。攪拌しつつ、固
形物として、グリニヤール付加物（５７、７５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添
加した。この混合物を、油浴（これは、９５℃まで予備加熱した）に１時間入れ
た。この混合物を、氷浴中にて冷却し、そして飽和Ｋ_２ＣＯ_３でｐＨを約１０に
して、クエンチした。この混合物をＨ_２Ｏ（１２５ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ
_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。その有機画分を、飽和ＮａＨＣＯ_３（１×）、Ｈ
_２Ｏ（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、合わせ、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４で
乾燥した。この物質を、真空中で濃縮して、オイルとして、６００ｍｇの６５を
得た。この物質を、フラッシュカラム（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％アセトン）で精
製して、５６０ｍｇの６５を得た。この物質を、ＣＨ_２Ｃｌ_２およびエーテルか
ら結晶化して、収率８５．９％で、白色固形物として、４７５ｍｇの６５を得た
；融点＝１１２〜１１５℃で発泡体／ハニカム。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ、拡散反射率
）ν_ｍａｘ３３９０、２９７６、１７０９、１６７９、１６５５、１６０１、１
３６０および１２７５ｃｍ^−１。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．４（ｓ、３Ｈ、Ｃ
１８−ＣＨ_３）、２．２５（ｓ、３Ｈ、Ｃ２１−ＣＨ_３）、２．６（ｓ、３Ｈ、
１１β−４−フェニルアセチルＣＨ_３）、３．２５（ｓ、１Ｈ、Ｃ１７α−ＯＨ
）、４．５（ｂｒ ｄ、１Ｈ，Ｃ１１α−ＣＨ）、５．８（ｓ、１Ｈ、Ｃ４−Ｃ
Ｈ＝）および７．２〜８．０（ｄｄ、４Ｈ、芳香族−ＣＨ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／
ｚ（相対強度）：４３２（Ｍ^＋、８８．７）、４１４（１１．３）、３８９（２
５．４）、３７１（２１．１）、３４６（１００．０）、３３１（４６．５）、
３１９（２２．５）、２８０（１５．５）、２３５（１６．９）、２００（１４
．１）、１４７（１８．３）、１３３（１８．３）、１１５（１２．７）、１０
５（１５．５）および９１（２１．１）。

（工程３ 標的化合物７３の調製：）
トリケトン（６５、３７５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０
ｍＬ）に溶解し、そして氷浴中にて、０℃まで冷却した。別の丸底フラスコにて
、無水トリフルオロ酢酸（３．６５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）および酢酸（１．１
４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に添加し、乾燥窒素で
フラッシュし、そして室温で、１／２時間攪拌した。この混合した無水物を、次
いで、氷浴に入れ、そして０℃まで冷却した。この冷混合無水物溶液を、次いで
、トリケトン（６５）溶液に添加し、そしてｐ−トルエンスルホン酸（１５２ｍ
ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、０℃で、４５分間攪拌
した。その反応物を、飽和Ｋ_２ＣＯ_３（ｐＨ＝１０）でクエンチし、Ｈ_２Ｏで希
釈し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。その有機層を合わせ、Ｈ_２Ｏ（
２×）、ブライン（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして
濃縮して、４２５ｍｇの粗製物７３を得た。粗生成物７３をフラッシュカラム（
ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％アセトン）で精製して、３４０ｍｇの化合物７３を得た
。ＣＨ_２Ｃｌ_２およびエーテルから結晶化すると、収率７３．９６％で、白色固
形物として、３０５ｍｇの７３が得られた；融点＝２４３〜２４６℃。

Ｗａｔｅｒｓ Ｎｏｖａ Ｐａｋ Ｃ_１８カラム（これは、１ｍＬ／分の流速
で、７０：３０の比のＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏで溶出した）での逆相ＨＰＬＣにより、
λ＝２６０ｎｍで分析すると、それは、９９．６％の純度であることが明らかに
なった。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ、拡散反射率）ν_ｍａｘ２７９１、１７２９、１７１
２、１６８１、１５９５、１３６２、および１２５７ｃｍ^−１。ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ_３）δ０．３（ｓ、３Ｈ、Ｃ１８−Ｍｅ）、２．１０（ｓ、３Ｈ、Ｃ１７α−
ＯＡｃ）、２．１５（ｓ、３Ｈ、Ｃ２１−ＣＨ_３）、２．５５（ｓ、３Ｈ、１１
β−４−フェニルアセチルＣＨ_３）、４．５（ｂｒ ｄ、１Ｈ、Ｃ１１α−ＣＨ
）、５．８（ｓ、１Ｈ、Ｃ４−ＣＨ＝）および７．２〜８．０（ｄｄ、４Ｈ、芳
香族−ＣＨ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：４７４（Ｍ^＋、２．８）、４
１４（３６．６）、３９９（１４．０）、３８９（８．５）および３７１（１０
０）。分析計算値Ｃ_３０Ｈ_３４Ｏ_５ １／２Ｅｔ_２Ｏ：Ｃ，７４．８５；Ｈ，７
．４４。実測値：Ｃ，７４．９４；Ｈ，７．１９。

（実施例２１）
本実施例は、１７α−アセトキシ−１１β−（４−メチルチオフェニル）−１
９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（７４）（図４）の調製
および特性を説明する。

（工程１ ３，２０−ビス−（エチレンジオキシ）−５α，１７α−ジヒドロ
キシ−１１β−（４−メチルチオフェニル）−１９−ノルプレグナ−９−エン（
５７）：）
マグネシウム（２９０ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬ丸底二ッ口フ
ラスコ（これは、還流冷却器、マグネチックスターラーおよびゴム製セプタムを
備え付けた）に秤量して入れた。ヨウ素の小結晶を添加し、その系を、乾燥窒素
でフラッシュした。この系＋内容物を、窒素下にて、火炎乾燥した。この系を室
温まで冷却し、そして注射器を通して、新たに蒸留したＴＨＦ（２０ｍＬ）を添
加した。少量（約０．１ｍＬ）の乾燥ジブロモエタンを添加し、この混合物を、
室温で、攪拌した。反応の証拠（Ｉ_２の色の消失、マグネシウム表面上での気泡
形成）が観察された後、注射器を通して、４−ブロモチオアニソール（Ａｌｄｒ
ｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ
）から入手できる）（２．４３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ
）溶液を添加した。この混合物を、次いで、温水浴中にて、１．５時間攪拌し、
その時点の後に、その金属マグネシウムの大部分は、反応した。この混合物を室
温まで冷却し、そして固形物として、塩化銅（Ｉ）（１１８ｍｇ、１．１９ｍｍ
ｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、１／２時間攪拌した。注射器を通して
、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５α，１０α−エポキシド（５１、１．０ｇ、２
．３８ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で、１時間攪拌した。この時点
で、この反応混合物を小アリコートを引き出し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチ
し、そして少量のＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層のＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中
の１０％アセトン）により、出発物質が存在していないことが明らかとなった。
この反応混合物に飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）を添加し、その混合物を、室
温で、１／２時間攪拌しつつ、その間、この冷却器の上部に部分真空を適用する
ことにより、このゴム製セプタムを通して挿入した６インチ針を通して、この反
応混合物を通して空気を引き出し（銅を酸化した）。このフラスコの内容物をＨ
_２Ｏ（約１００ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。その
有機画分を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１×）、Ｈ_２Ｏ（１×）、ブライン（１×）
で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その有機画分を濾過し、そ
して真空中で濃縮して、オイルとして、５．７５ｇの５７を得た。このオイルを
フラッシュカラムに入れ、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％アセトンで溶出すると
、白色安定発泡体として、８５０ｍｇの５７が得られた。この発泡体をエーテル
から結晶化して、白色固形物として、６７５ｍｇの５７を得た；融点＝１５８〜
１５９℃。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ、拡散反射率）ν_ｍａｘ３５７１、３５３９、２９
４４、１４９０、１４４７、１１９０および１０７６ｃｍ^−１。ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ_３）δ０．４５（ｓ、３Ｈ、Ｃ１８−ＣＨ_３）、１．３６（ｓ、３Ｈ，Ｃ２１
−ＣＨ_３）、２．４５（ｓ、３Ｈ、Ｃ１１β−４−ＣＨ_３Ｓ−フェニル）、３．
８〜４．１（ｂｒ ｍ、８Ｈ、Ｃ３−およびＣ２０−ケタール）、４．２５（ｂ
ｒ ｄ、１Ｈ、Ｃ１１α−ＣＨ）および７．１７（ｓ、４Ｈ、芳香族−ＣＨ）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：５４２（Ｍ^＋）。分析計算値Ｃ_３１Ｈ_４２Ｏ
_６Ｓ：Ｃ，６８．６０；Ｈ，７．８０；Ｓ，５．９１。実測値：Ｃ，６８．５２
；Ｈ，７．７６；Ｓ，５．８４。

（工程２ １７α−ヒドロキシ−１１β−（４−メチルチオフェニル）−１９
−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（６６）：）
１／２時間にわたって、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）および８．５％Ｈ_２ＳＯ_４（２
．０ｍＬ）の混合物に窒素をバブリングして、酸素を除去した。攪拌しつつ、固
形物として、グリニヤール付加物（５７、５００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添
加した。この混合物を、油浴（これは、９５℃まで予備加熱した）に１／２時間
入れた。この混合物を、氷浴中にて冷却し、そして飽和Ｋ_２ＣＯ_３（ｐＨ＝１０
）でクエンチした。この反応混合物をＨ_２Ｏ（１２５ｍＬ）で希釈し、そしてＣ
Ｈ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。その有機画分を、飽和ＮａＨＣＯ_３（１×）、
Ｈ_２Ｏ（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、合わせ、次いで、無水Ｎａ_２ＳＯ
_４で乾燥した。それを、真空中で濃縮して、オイルとして、５００ｍｇの６６を
得た。このオイルを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の
１０％アセトン）により精製して、３５０ｍｇの粗６６を得た。ＣＨ_２Ｃｌ_２お
よびエーテルから結晶化すると、白色の結晶性生成として、３３０ｍｇの６６を
得た；融点＝１０２〜１０６℃で発泡体／ハニカム。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ、拡散反
射率）ν_ｍａｘ３４０９、２９７５、２８８７、１７０７、１６５０、１６０８
、１４９３および１２０７ｃｍ^−１。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．４５（ｓ、３
Ｈ、Ｃ１８−ＣＨ_３）、２．２５（ｓ、３Ｈ、Ｃ２１−ＣＨ_３）、２．５（ｓ、
３Ｈ、１１β−４−ＣＨ_３Ｓ−フェニル）、３．１（ｓ、１Ｈ、Ｃ１７α−ＯＨ
）、４．４（ｂｒ ｄ、１Ｈ、Ｃ１１α−ＣＨ）、５．８（ｓ、１Ｈ、Ｃ４−Ｃ
Ｈ＝）および６．９５〜７．３（ｄｄ、４Ｈ、芳香族−ＣＨ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ
／ｚ（相対強度）：４３６（Ｍ^＋、１００）、４１８（１４．１）、３５０（７
６．１）、３３５（３５．２）、３２３（１６．９）、２９６（１４．１）、２
８１（１６．９）、２４９（１６．９）、２３５（３９．４）、２１１（１８．
３）、１３７（８７．３）および９１（１９．７）。分析計算値Ｃ_２７Ｈ_３２Ｏ
_３Ｓ：Ｃ，７４．２８；Ｈ，７．３９。実測値：Ｃ，７３．０１；Ｈ，８．２７
。

（工程３ 標的化合物７４の調製：）
１７α−ヒドロキシ化合物（６６、２７５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ
_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶解し、そして氷浴中にて、０℃まで冷却した。別の丸
底フラスコにて、無水トリフルオロ酢酸（２．６５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）およ
び酢酸（０．８３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に添加
し、そしてこの混合物を窒素でフラッシュし、そして室温で、１／２時間攪拌し
た。この混合した無水物を、次いで、氷浴に入れ、そして０℃まで冷却した。こ
の冷混合無水物溶液を、次いで、１７α−ヒドロキシ化合物（６６）に添加し、
そしてｐ−トルエンスルホン酸（１１０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）で処理した。
この反応混合物を、０℃で、１時間攪拌した。その反応物を、飽和Ｋ_２ＣＯ_３（
ｐＨ＝１０）でクエンチし、Ｈ_２Ｏで希釈し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽
出した。その有機層を、水（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、無水Ｎａ_２Ｓ
Ｏ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗生成物として、３２０ｍｇの７４を
得た。１７α−アセテート（７４）をフラッシュカラム（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０
％アセトン）で精製して、２５０ｍｇの７４を得た。ＣＨ_２Ｃｌ_２およびエーテ
ルから結晶化すると、収率７０．５％で、白色固形物として、２１０ｍｇの純粋
な７４が得られた；融点＝２３４〜２３６℃。Ｗａｔｅｒｓ Ｎｏｖａ Ｐａｋ
Ｃ_１８カラム（これは、１ｍＬ／分の流速で、７０：３０の比のＭｅＯＨ：Ｈ
_２Ｏで溶出した）でのＨＰＬＣにより、λ＝２６０ｎｍで分析すると、それは、
９９．７％の純度であることが明らかになった。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ、拡散反射率
）ν_ｍａｘ９４３、１７２９、１７１３、１６６０、１５９４、１４９１、１４
３８、１３６３および１２５８ｃｍ^−１。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．３８（ｓ
、３Ｈ、Ｃ１８−ＣＨ_３）、２．１０（ｓ、３Ｈ、Ｃ１７α−ＯＡｃ）、２．１
５（ｓ、３Ｈ、Ｃ２１−ＣＨ_３）、２．４５（ｓ、３Ｈ、１１β−４−ＣＨ_３Ｓ
−フェニル）、４．４５（ｄ、１Ｈ、Ｃ１１α−ＣＨ）、５．８（ｓ、１Ｈ、Ｃ
４−ＣＨ＝）および７．０〜７．３５（ｄｄ、４Ｈ、芳香族−ＣＨ）。ＭＳ（Ｅ
Ｉ）ｍ／ｚ（相対強度）：４７８（Ｍ^＋、２８．２）、４１８（２８．２）、４
０３（２８．２）、３７５（１００）、３４７（１１．３）、２９４（１５．５
）、２８１（８．５）、２６５（１８．３）、２５１（４２．３）、２３６（１
５．５）、１５１（１８．３）、１３７（６０．６）および９１（９．９）。分
析計算値Ｃ_２９Ｈ_３４Ｏ_４Ｓ：Ｃ，７２．７７；Ｈ，７．１６；Ｓ，６．７０。
実測値：Ｃ，７２．０７；Ｈ，７．０７；Ｓ，６．８１。

（実施例２２）
本実施例は、１７α−メトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（９７ａ
）（図６）の調製および特性を説明する。

（工程１ １７α−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，
２０−ジオン（９２）：）
窒素下にて、ジケタール（５０、２０．０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ
（３３３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３３３ｍＬ）の混合物に溶解し、続いて、トリフ
ルオロ酢酸（１Ｌ、１３．４６ｍｍｏｌ）に溶解した。この反応混合物を、次い
で、室温で、２時間攪拌し、その時点の後、ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％ア
セトン、濃ＮＨ_４ＯＨでオーバースポットした）により、反応が完結したことが
明らかとなった。この反応混合物を、氷浴中にて、冷却し、そして約１時間にわ
たって、濃（２９．５％）ＮＨ_４ＯＨ（８６２ｍＬ、約１３．４６ｍｏｌ）を滴
下することにより、中和した。この反応混合物をＨ_２Ｏ（約５００ｍＬ）で希釈
し、そして塩化メチレン（３×）で抽出した。その有機画分を、飽和ＮａＨＣＯ
_３（１×）およびＨ_２Ｏ（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、次いで、無水硫
酸ナトリウムで濾過し、合わせ、そして真空中で濃縮した。その残留物をアセト
ン／ヘキサンから結晶化すると、収率７６．８％で、白色結晶性固体として、１
２ｇの純粋生成物９２が得られた；融点＝２０３〜２０５℃。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ
、拡散反射率）ν_ｍａｘ３４３８、２９５０、１７０２、１６４２および１５９
３ｃｍ^−１。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ０．８５７（ｓ、３
Ｈ、Ｃ１８−ＣＨ_３）、２．２８９（ｓ、３Ｈ、Ｃ２１−ＣＨ_３）および５．６
６９（ｓ、１Ｈ、Ｃ４−ＣＨ＝）。^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１４．７
０３、２３．９０１、２５．３４１、２５．７１４、２７．５１５、２７．６１
５、３０．２６０、３０．７６５、３３．４７０、３６．９７１、３９．０８６
、４７．８４６、５０．６９６、８９．５６５（Ｃ１７）、１２２．０１５（Ｃ
４）、１２５．４４０（Ｃ１０）、１４５．６３２（Ｃ９）、１５７．３３９（
Ｃ５）、１９９．８２４（Ｃ３）および２１１．２０１（Ｃ２０）。ＭＳ（ＥＩ
）ｍ／ｚ（相対強度）：３１４（Ｍ^＋、１００）、２９６（１３．６）、２７１
（５８．０）、２１３（６７．０）および９１（３５．９）。分析計算値Ｃ_２０
Ｈ_２６Ｏ_３：Ｃ，７６．４０；Ｈ，８．３４。実測値：Ｃ，７６．２３；Ｈ，８
．２９。

（工程２ １７α−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２
０−ジオン（９３）：）
１７α−ヒドロキシジエンジオン（９２、１９ｇ、３１．８０ｍｍｏｌ）のＣ
Ｈ_３ＣＮ（１６７ｍＬ）懸濁液を、窒素下にて、機械的に攪拌した。ヨウ化メチ
ル（１３４ｍＬ；新たに開けた）を添加すると、直ちに、溶液が形成された。酸
化銀（８．１ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を添加し、その結合部は、ヨウ化メチルの
蒸発を防ぐために、十分にグリースを塗り、そのフラスコを箔で包んで、その内
容物を光から保護した。この混合物を、穏やかな還流状態にし、その反応を、一
晩、進行させた。翌朝、ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％アセトン）で分析すると
、事実上全ての出発物質が単一の極性が低い成分に転化されたことが明らかとな
った。この反応物を室温まで冷却し、そして焼結したガラス製漏斗上で、セライ
ト濾過ケークで濾過した。その濾液を、真空中で蒸発させて、濃厚なシロップを
回収した。沸騰ＣＨ_３ＯＨから結晶化すると、小さい白色結晶が得られた。これ
らの結晶をブフナー漏斗上に集め、冷ＣＨ_３ＯＨで粉砕し、そして真空中で乾燥
して、５．７４ｇを回収した。その母液（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％アセトン）をフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけると、追加物質１．６９ｇが得られた。回収
した全精製生成物は、収率７１．１％で、白色結晶として、７．４３ｇの９３で
あった；融点＝１５４〜１５５℃。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ、拡散反射率）ν_ｍａｘ２
９５２、１７０４、１６６０、１６１４および１５８３ｃｍ^−１。^１Ｈ ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ０．７３９（ｓ、３Ｈ、Ｃ１８−ＣＨ_３）、２
．１６４（ｓ、３Ｈ、Ｃ２１−ＣＨ_３）、３．１４１（ｓ、３Ｈ、Ｃ１７α−Ｏ
ＣＨ_３）および５．６７２（ｓ、１Ｈ、Ｃ４−ＣＨ＝）。^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ_３）：δ１４．２６４、２３．１５６、２３．４３１、２３．７７５、２５
．５４７、２５．７５３、２６．４３１、２７．４４５、３０．７５５、３０．
７９３、３７．０５４、３９．２２０、４７．２４３、５１．３４８、５２．２
５８、９６．７１４（Ｃ１７）、１２２．０５７（Ｃ４）、１２５．２２８（Ｃ
１０）、１４５．５８８（Ｃ９）、１５７．１９２（Ｃ５）、１９９．６３７（
Ｃ３）および２１０．４７９（Ｃ２０）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：３
２８（Ｍ^＋、５．８）、２８５（６６）、２５３（６４）および２１３（１００
）。分析計算値Ｃ_２１Ｈ_２８Ｏ_３：Ｃ，７６．７９；Ｈ，８．５９。実測値：Ｃ
，７６．６４；Ｈ，８．５９。

（工程３ ３，３−エチレンジオキシ−１７α−メトキシ−１９−ノルプレグ
ナ−５（１０），９（１１）−ジエン−２０−オン（９４）：）
窒素下にて、乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍＬ）中の１７α−メトキシジオン（
９３、１７．０ｇ、５４．７６ｍｍｏｌ）、トリエチルオルトホルメート（４２
．５ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（１４ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ
）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合
物を、室温で、２時間攪拌した。その時点の後、ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２％
アセトン）により、１種の主生成物が形成されて出発物質が存在しないことが明
らかとなった。この反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（約２００ｍＬ）で希釈し、そし
て飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１×）、Ｈ_２Ｏ（１×）およびブラインで洗浄した。
その有機画分を無水硫酸ナトリウムで濾過し、合わせ、そして真空中で濃縮した
。その残留物を、微量のピリジンを含有する熱メタノールから再結晶すると、収
率８４．１％で、白色固形物として、１６．２ｇの純粋な３−ケタール９４が得
られた；融点＝１２３〜１２５℃。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ、拡散反射率）ν_ｍａｘ２
９２７および１７０５ｃｍ^−１。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ
０．５５３（ｓ、３Ｈ、Ｃ１８−ＣＨ_３）、２．１４７（ｓ、３Ｈ、Ｃ２１−Ｃ
Ｈ_３）、３．１４７（ｓ、３Ｈ、Ｃ１７α−ＯＣＨ_３）、３．９８３（ｓ、４Ｈ
、Ｃ３−ケタール）および５．５６８（ｂｒ ｓ、１Ｈ、Ｃ１１−ＣＨ＝）。^１
３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１５．７４６、２３．１２３、２４．０２６、
２４．５７０、２６．４２２、２７．９７２、３１．１５０、３１．２９８、３
１．８３９、３８．２３３、４１．２３８、４６．０７９、４７．３９１、５２
．３１８、６４．３２５、６４．４４８、９６．７９２、１０８．１３１、１１
７．９０７、１２６．０８１、１２９．９１４および１３５．９９８（信号／ノ
イズ比は、約２１０ｐｐｍで、Ｃ２０を覆い隠した）。分析計算値Ｃ_２３Ｈ_３２
Ｏ_４：Ｃ，７４．１６；Ｈ，８．６６。実測値：Ｃ，７４．１６；Ｈ，８．６８
。

（工程４ ３，３−エチレンジオキシ−５α，１０α−エポキシ−１７α−メ
トキシ−１９−ノルプレグナ−９（１１）−エン−２０−オン（９５）：）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（７０ｍＬ）中のヘキサフルオロアセトン三水和物（４．０ｍＬ
、２８．７ｍｍｏｌ）の激しく攪拌した混合物（これは、氷浴中にて、０℃まで
冷却した）に、過酸化水素（３０％、３．０ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）を添加し
た。０℃で１／２時間攪拌した後、固形Ｎａ_２ＨＰＯ_４（２．１ｇ、１４．８ｍ
ｍｏｌ）を添加し、続いて、３−ケタール（９４、７．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ
）のＣＨ_２Ｃｌ_２（７０ｍＬ）溶液（これは、０℃まで予め冷却した）を添加し
た。次いで、この混合物を、５℃で、一晩攪拌した。この反応混合物を、ＣＨ_２
Ｃｌ_２（約２００ｍＬ）で希釈し、そして１０％Ｎａ_２ＳＯ_３溶液（１×）およ
びＨ_２Ｏ（２×）で洗浄した。その有機画分を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で濾過し、合
わせ、そして真空中で濃縮して、定量的収率で、白色発泡体として、７．２９ｇ
の９５を得た。この５α，１０α−エポキシドをエーテル／ペンタンまたはＣＨ
_２Ｃｌ_２とペンタンとの混合物で粉砕することにより結晶化して取り出す試みは
、成功しなかった。ＮＭＲで分析すると、この５α，１０α−エポキシドおよび
５β，１０β−エポキシドの４：１混合物が明らかとなった。ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．５５４（ｓ、３Ｈ、Ｃ１８−ＣＨ_３）、２．１３９
（ｓ、３Ｈ、Ｃ２１−ＣＨ_３）、３．８〜４．０（ｍ、４Ｈ、Ｃ３−ケタールＣ
Ｈ_２）、５．８４５（ｍ、０．２Ｈ、β−エポキシドのＣ１１−ＣＨ＝）および
６．０３４（ｍ、０．８Ｈ、α−エポキシドのＣ１１−ＣＨ＝）。

（工程５ ３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１β−［４−（
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１７α−メトキシ−１９−ノルプレグナ
−９（１０）−エン−２０−オン（９６ａ）：）
２．０Ｌの三ッ口フラスコ（これは、機械攪拌機、添加漏斗および冷却器を備
え付けた）に、マグネシウム（２．４９ｇ、１０２．４５ｍｍｏｌ）を添加した
。この系を窒素でフラッシュし、そして火炎乾燥した。冷却後、乾燥ＴＨＦ（１
００ｍＬ）および１，２−ジブロモエタン（０．２ｍＬ）を添加した。この混合
物を、窒素下にて攪拌し、そして反応の形跡が認められるまで、温水浴中にて、
加熱した。次いで、この添加漏斗を通して、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニ
リン（１８．８１ｇ、９４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を添加し
、この混合物を、攪拌し、そして反応が開始するまで、温水浴中にて加熱した。
固形塩化銅（Ｉ）（１．８６ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、１／２
時間後、４：１エポキシド混合物（９５、７．２９ｇ、１８．８ｍｍｏｌ＝この
５α，１０α−エポキシド混合物５．４７ｇ（１４．１０ｍｍｏｌ）であると推
定される）の乾燥ＴＨＦ（１２５ｍＬ）溶液を添加した。この反応混合物を、室
温で、１．５時間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（２５０ｍＬ）を添加す
ることにより、クエンチした。銅（Ｉ）を銅（ＩＩ）に酸化するために、激しく
攪拌しつつ、１／２時間にわたって、この反応混合物を通して、空気を引き出し
た。この混合物を、次いで、エーテル（３×）で抽出した。その有機画分をＨ_２
Ｏ（３×）で洗浄し、合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして真空
中で濃縮して、青緑色のオイルとして、残留物１４．５ｇを得た。この物質を、
フラッシュクロマトグラフィー（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２に続いてＣＨ_２Ｃｌ_２中
の４％アセトンを使用する）により精製して、４：１のα：β比に基づいて、収
率６２．７％で、灰色発泡体として、４．４ｇの純粋な化合物９６ａを得た。Ｆ
ＴＩＲ（ＫＢｒ、拡散反射率）ν_ｍａｘ３５２６、２９４４、１７０７、１６１
３、および１５１８ｃｍ^−１。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ０．２２
３（ｓ、３Ｈ、Ｃ１８−ＣＨ_３）、２．１５５（ｓ、３Ｈ、Ｃ２１−ＣＨ_３）、
２．８９４（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ_３）_２）、３．１０５（ｓ、３Ｈ、Ｃ１７α−
ＯＣＨ_３）、３．８９６〜３．９９５（ｍ、４Ｈ、Ｃ３−ケタールＣＨ_２）、４
．２５５（ｍ、１Ｈ、Ｃ１１α−ＣＨ）、６．６２４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ、３’、５’芳香族−ＣＨ）、および７．０３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、
２’、６’芳香族−ＣＨ）。分析計算値Ｃ_３１Ｈ_４３ＮＯ_５・ｌ／５Ｈ_２Ｏ：Ｃ
，７２．５４；Ｈ，８．５２；Ｎ，２．７３。実測値：Ｃ，７２．３６；Ｈ，８
．５２；Ｎ，２．５２。

（工程６ 標的化合物９７ａの調製：）
窒素下にて、グリニヤール付加物（９６ａ、３．７３ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を、Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ）および氷ＡｃＯＨ（１２０ｍ
Ｌ）で処理した。室温で一晩攪拌した後、ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％アセト
ン）により、加水分解が完結していないことが明らかとなった。この混合物を、
温水浴中にて、１時間にわたって、約５０℃まで加熱し、その時点の後、ＴＬＣ
により、反応が完結したことが明らかとなった。この混合物を、氷浴中にて冷却
し、そして濃ＮＨ_４ＯＨ（１４１ｍＬ）を添加して中和した。この混合物を、次
いで、Ｈ_２Ｏ（約２００ｍＬ）でさらに希釈し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で
抽出した。その有機画分をＨ_２Ｏ（２×）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で濾過し
、合わせ、そして真空中で濃縮して、黄色発泡体として、残留物４．０ｇを得た
。この混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の３％アセトン
）で精製して、発泡体として、純粋な表題化合物（９７ａ）１．６ｇを得たが、
追加物質１．２ｇを伴っており、これは、僅かに高いＲ_ｆを有する副生成物で汚
染されていた。沸騰ヘプタンから第一画分を結晶化すると、収率３６．６％で、
オフホワイトの固形物として、純粋な表題化合物（９７ａ、１．２ｇ）が得られ
た；融点＝１６４〜１６６℃。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ、拡散反射率）ν_ｍａｘ２９５
３、１７０７、１６６６、１６１４、１６０１および１５２０ｃｍ^−１。ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ０．２９７（ｓ、３Ｈ、Ｃ１８−ＣＨ_３）、２
．１８（ｓ、３Ｈ、Ｃ２１−ＣＨ_３）、２．９０３（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ_３）_２
）、３．１４１（ｓ、３Ｈ、Ｃ１７α−ＯＣＨ_３）、４．３５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ
＝７．２Ｈｚ、Ｃ１１α−ＣＨ）、５．７４５（ｓ、１Ｈ、Ｃ４−ＣＨ＝）、６
．６３８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ，３’、５’芳香族−ＣＨ）および６．９
９４（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、２’、６’芳香族−ＣＨ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ
／ｚ（相対強度）：４４７（Ｍ^＋、７２．８）、３７２（６．５）、２５１（１
５．１）、１３４（３０．２）および１２１（１００）。

Ｗａｔｅｒｓ Ａｓｓｏｃ．ＮｏｖａＰａｋ Ｃ_１８カラム上のＨＰＬＣ（こ
れは、１ｍＬ／分の流速で、７５：２５：０．０５のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ／Ｅｔ_３
Ｎで溶出した）で、λ＝３０２ｎｍで分析すると、９．００分間のｔ_Ｒで、化合
物９７ａが９８．３３％で純粋であることが明らかとなった。分析計算値Ｃ_２９
Ｈ_３７ＮＯ_３・１／１２Ｈ_２Ｏ：Ｃ，７７．５６；Ｈ，８．３４；Ｎ，３．１２
。実測値：Ｃ，７７．５９；Ｈ，８．３４；Ｎ，３．１０。

（実施例２３）
本実施例は、１７α−メトキシ−１１β−［４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル
］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（９７ｂ）（図６
）の調製および特性を説明する。

（工程１ ３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１７α−メトキシ
−１１β−［４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−５（１
０），９（１１）−ジエン−２０−オン（９６ｂ）：）
マグネシウム（８４５ｍｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬ丸底三ッ口フ
ラスコ（これは、還流冷却器、マグネチックスターラーおよびゴム製セプタムを
備え付けた）に添加した。ヨウ素の小結晶を添加し、その系を、窒素でフラッシ
ュし、そして火炎乾燥した。冷却後、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）および１，２−ジ
ブロモエタン（０．２ｍＬ）を添加した。この混合物を、窒素下にて、攪拌し、
そして反応の証拠が観察されるまで、温水浴中にて、加熱した。次いで、注射器
を通して、Ｎ−（４−ブロモフェニル）ピペリジン（Ｖｅｒａｄｒｏら、Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ，４４７〜４５０（１９９１年））（８．３５ｇ、３４．７ｍｍｏ
ｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を添加し、その混合物を、温水浴中にて、３
・１／２時間にわたって、攪拌し加熱した。固形塩化銅（Ｉ）（６８８ｍｇ、６
．９５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、１／２時間後、エポキシド混合物（９５、
２．７ｇ、６．９５ｍｍｏｌと推定される）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を添
加した。この反応混合物を、室温で、４５分間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌ
溶液を添加するとこにより、クエンチした。銅（Ｉ）を銅（ＩＩ）に酸化するた
めに、激しく攪拌しつつ、１／２時間にわたって、この反応混合物を通して、空
気を引き出した。この混合物を、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。そ
の有機画分を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、合わせ、
Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、暗色オイルとして、
残留物１１．３ｇを得た。この物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２
Ｃｌ_２中の５％アセトン）により２回精製して、収率３２％で、白色発泡体とし
て、１．２２ｇのグリニヤール付加物９６ｂを得た；融点＝１２６〜１３１℃（
分解点）。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ、拡散反射率）ν_ｍａｘ３５２３、２９３８、１７
０７、１６１０、１５１１および１４４７ｃｍ^−１。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ_３）δ０．２０７（ｓ、３Ｈ、Ｃ１８−Ｍｅ）、１．６８２（ｍ、６Ｈ、
ピペリジンの−（ＣＨ_２）_３−）、２．１４７（ｓ、３Ｈ、Ｃ２１−ＣＨ_３）、
３．１０３（ｓ、３Ｈ、Ｃ１７α−ＯＣＨ_３）、３．０５〜３．２（ｍ、４Ｈ、
−Ｎ（ＣＨ_２）_２−、３．８〜４．０５（ｍ、４Ｈ、Ｃ３−ケタール）、４．２
３（ｍ、１Ｈ、Ｃ１１α−ＣＨ）および６．７８〜７．０５（ｄｄ、４Ｈ、芳香
族−ＣＨ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：５４９（Ｍ^＋、５９．７）、５
３１（１８．１）、１７４（２０．８）、１６１（１００）および９９（１１．
１）。分析計算値Ｃ_３４Ｈ_４７Ｏ_５Ｎ：Ｃ，７４．２８；Ｈ，８．６２；Ｎ，２
．５５。実測値：Ｃ，７３．４５；Ｈ，８．５１；Ｎ，２．５３。

（工程２ 標的化合物９７ｂの調製：）
窒素下にて、グリニヤール付加物（９６ｂ、１．０ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）および氷ＨＯＡｃ（３０ｍＬ）
で処理した。室温で一晩攪拌した後、ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％アセトン）
により、脱ケタール化および脱水が完結していないことが明らかとなった。この
反応混合物を、温水浴中にて、２時間にわたって、約５０℃まで加熱し、その時
点の後、ＴＬＣにより、反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物
を、氷浴中にて、冷却し、そして濃ＮＨ_４ＯＨ（約３５ｍＬ）を添加して中和し
た。この混合物を、次いで、Ｈ_２Ｏ（約１００ｍＬ）でさらに希釈し、そしてＣ
Ｈ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。その有機画分を、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、
合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、泡状物９００ｍｇを
得た。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％ア
セトン）により精製して、泡状物として、６３０ｍｇの標的化合物９７ｂを得た
。ＥｔＯＨから化合物９７ｂを再結晶すると、収率３５．７％で、灰白色固形物
として、３２５ｍｇの標的化合物９７ｂが得られた。Ｗａｔｅｒｓ ＮｏｖａＰ
ａｋ Ｃ_１８カラム（これは、１ｍＬ／分の流速およびλ＝２６０ｎｍで、０．
０５％Ｅｔ_３Ｎを使って、ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（８０：２０）で溶出した）上で９
７ｂをＨＰＬＣ分析すると、この化合物が、９７．７％純粋であることが明らか
となった。

（実施例２４）
本実施例は、１７α，２１−ジアセトキシ−１１β−［４−（Ｎ−ピペリジノ
）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１０
６ａ）（図７）の調製および特性を説明する。

（工程１ ３，３−エチレンジオキシ−１７β−シアノ−１７α−トリメチル
シリルオキシエストラ−５（１０），９（１１）−ジエン（９９）：）
窒素下にて、シアノヒドリンケタール（９８、２５ｇ、７３．２２ｍｍｏｌ）
のピリジン（１３６．９ｇ、１７４０ｍｍｏｌ）溶液を、クロロトリメチルシラ
ン（４４ｇ、３９４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、室温で、一晩攪拌し
た。この反応混合物を、氷／飽和ＮａＨＣＯ_３溶液の５０：５０混合物（約１．
２Ｌ）に注ぎ、その氷が融けるまで攪拌し、そしてヘキサン（３×）で抽出した
。その有機抽出物を、Ｈ_２Ｏ（３×）、ブライン（１×）で洗浄し、合わせて、
無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残留しているピリジンを
、真空中で、ヘプタンで共沸除去した。この残留物をペンタンから結晶化すると
、収率８６．２％で、白色固形物として、純粋なシリルエーテル（９９）２６．
１ｇが得られた；融点＝９９〜１０１℃。

（工程２ ３，３−エチレンジオキシ−５α，１０α−エポキシ−１７β−シ
アノ−１７α−トリメチルシリルオキシエストラ−９（１１）−エン（１００）
：）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１８５ｍＬ）中のヘキサフルオロアセトン三水和物（２０．２
０ｇ、１１２．５ｍｍｏｌ）の激しく攪拌した混合物（これは、氷浴中にて、０
℃まで冷却した）に、過酸化水素（３０％、１２ｍＬ、１１７．１２ｍｍｏｌ）
を添加した。この反応混合物を、０℃で１／２時間攪拌し、そして固形Ｎａ_２Ｈ
ＰＯ_４（１１ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、上記シリルエーテル（
９９、２５ｇ、６０．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１８５ｍＬ）溶液を添加
した。次いで、この混合物を、０℃で、５時間攪拌し、次いで、５℃で、一晩攪
拌した。その時点で、ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％アセトン）で分析すると、
反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（約２
００ｍＬ）で希釈し、そして１０％Ｎａ_２ＳＯ_３溶液（１×）、Ｈ_２Ｏ（１×）
およびブライン（１×）で洗浄した。その有機画分を、無水硫酸ナトリウムで濾
過し、合わせ、そして真空中で濃縮した。その残留物をエーテルで倍散すると、
収率６４．１６％で、白色固形物として、純粋な５α，１０α−エポキシド（１
００）１６．６６ｇが得られた；融点＝１５６〜１６０℃。

（工程３ ３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１β−［４−（
Ｎ，Ｎ−ピペリジノ）フェニル］−１７β−シアノ−１７α−トリメチルシリル
オキシエステ−９−エン（１０１ａ）：）
５００ｍＬの三ッ口フラスコ（これは、マグネチックスターラー、ゴム製セプ
タムおよび冷却器を備え付けた）に、マグネシウム（０．９５ｇ、３９．１ｍｍ
ｏｌ）を添加した。ヨウ素の結晶を添加したのに続いて、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ
）および２滴の１，２−ジブロモエタンを添加した。次いで、Ｎ−（４−ブロモ
フェニル）ピペリジン（実施例２３、工程１を参照）（１０．２４ｇ、４２．６
４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を添加し、その混合物を、窒素下に
て攪拌し、そして１時間還流した。その時点の最後に、このマグネシウム金属の
全てが反応した。この反応物を室温まで冷却し、そして固形塩化銅（Ｉ）（０．
７ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、１／２時間後、５α，１０α−エ
ポキシド（１００、５．５５ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ
）溶液を添加した。この混合物を、室温で、１．５時間攪拌した。ＮＨ_４Ｃｌ溶
液でクエンチしＥｔＯＡｃで抽出した小アリコートをＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の
５％アセトン）で分析すると、反応が完結したことが明らかとなった。この反応
混合物を、氷浴中にて、冷却し、そして飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１５ｍＬ）を添加して
クエンチした。この反応混合物を室温まで暖め、そして１／２時間にわたって、
この反応混合物から空気を引き出して、Ｃｕ（Ｉ）をＣｕ（ＩＩ）に酸化した。
この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出し、その有機画分を、Ｈ_２Ｏ（３×）
で洗浄した。この有機画分を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そし
て真空中で濃縮した。その残留物をペンタンで倍散すると、収率９７％で、灰白
色固形物として、７．３７ｇの１０１ａが得られた；融点＝１２７〜１３０℃。

工程４ １７β−シアノ−１１β−［４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル］−１
７α−ヒドロキシエストラ−４，９−ジエン−３−オン（１０２ａ）：
グリニヤール付加物（１０１ａ、７．２７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液を、
ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、その系を、窒素でフラッシュした。氷酢酸（７５
ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）を添加し、この混合物を、６５℃で、３時間加
熱した。その時点で、ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％アセトン）で分析すると、
反応が完結したことが明らかとなった。この混合物を、氷浴中にて、０℃まで冷
却し、その酢酸を、濃ＮＨ_４ＯＨ溶液（２８％、約９０ｍＬ）をゆっくりと添加
することにより、ｐＨ紙による約８の最終ｐＨまで中和した。この混合物をＨ_２
Ｏで希釈し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。その有機画分をＨ_２Ｏ（
３×）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で濾過し、合わせ、そして真空中で濃縮した
。その残留物をエーテルで倍散すると、白色結晶性固形物として、シアノヒドリ
ン（１０２ａ）３．８ｇが得られた。その母液を濃縮し、そしてフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％アセトン）で精製して、ペンタン
で倍散した後、０．６５ｇの追加１０２ａを得た。シアノヒドリン（１０２ａ）
の全収量は、収率７９．２％で、４．４５ｇであった；融点＝２０５〜２０８℃
。

（工程５ １７α−シアノ−１１β−［４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル］−
１７α−クロロメチルジメチルシリルオキシエストラ−４，９−ジエン−３−オ
ン（１０３ａ）：）
窒素下にて、シアノヒドリン（１０２ａ、４．３９ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）お
よびジメチルアミノピリジン（０．４ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５
０ｍＬ）およびトリメチルアミン（１．８ｇ、１７．７９ｍｍｏｌ）溶液を、ク
ロロメチルジメチルシリルクロライド（２０ｍＬ＝２．１７ｇ、１５．１８ｍｍ
ｏｌ）で処理した。室温で一晩攪拌した後、ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２％アセ
トン）により、反応が完結したことが明らかとなった。この反応物をエーテル（
５０ｍＬ）で希釈し、さらに１／２時間攪拌した。得られた懸濁液をセリットで
濾過し、その濾液を、真空中で濃縮した。その残留物をエーテル／ＣＨ_２Ｃｌ_２
（９：１）に吸収し、その溶液／懸濁液を、溶離液としてエーテルを使用して、
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムに通した。その生成物を含有す
る画分を合わせ、そして真空中で濃縮して、定量収率で、白色泡状物として、ク
ロロメチルシリルエーテル（１０３ａ）５．４ｇを得た。その粗生成物を種々の
溶媒を使用して結晶化または固化する試みは、成功しなかった。この物質を、さ
らに精製することなく、引き続く反応に使用した。

（工程６ １７α−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル
］２１−クロロ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１
０４ａ）：）
窒素および無水条件下にて、クロロメチルシリルエーテル（１０３ａ、５．１
ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し
、そしてリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のＴＨＦ／ヘプタン（１９ｍ
Ｌ、３８ｍｍｏｌ）２．０Ｍ溶液で滴下処理した。その反応系を、−７８℃で、
２時間攪拌し、次いで、４Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）をゆっく
りと添加することにより、−７８℃で、クエンチした。この混合物を暖め、そし
て室温で、１時間攪拌した。この反応物を０℃まで冷却し、その過剰の酸を、濃
ＮＨ_４ＯＨ溶液（約２５ｍＬ）をゆっくりと添加することにより、中和した。こ
の反応混合物をＨ_２Ｏ（約１００ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）
で抽出した。その有機画分をＨ_２Ｏ（２×）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で濾過
し、合わせ、そして真空中で濃縮して、黄色泡状物として、残留物５．６ｇを得
た。

この物質をＥｔＯＡｃで倍散して、黄色固形物として、純粋な２１−クロロ生
成物（１０４ａ）２．６４ｇを得た。その母液を濃縮することに続いて、フラッ
シュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の７．５％アセトン）にかけ、
そしてＥｔＯＡｃで倍散すると、追加の生成物０．５４ｇが得られた。２１−ク
ロロ中間体（１０４ａ）の全収量は、収率６９．１７％で、３．１８ｇであった
；融点＝２３１〜２３４℃。

（工程７ １７α−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル
］２１−アセトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン
（１０５ａ）：）
無水ＣＨ_３ＣＮ（７５ｍＬ）中の２１−クロロ中間体（１０４ａ、３．０ｇ、
５．９ｍｍｏｌ）および無水酢酸カリウム（６．０ｇ、６１．１４ｍｍｏｌ）を
、窒素下にて、還流状態まで加熱し、そしてＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％ア
セトン）でモニターすると、３時間後、反応が完結したことが明らかとなった。
この反応混合物を室温まで冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（約５０ｍＬ）で希釈し、濾過
し、そして真空中で濃縮して、黄色固形物として、その残留物４．１ｇを得た。
この物質をＣＨ_２Ｃｌ_２／アセトンから結晶化して、収率８３．８％で、灰白色
固形物として、純粋な１７α−オール−２１−アセテート（１０５ａ）２．６３
ｇを得た；融点＝２７７〜２８１℃。

（工程８ 標的化合物１０６ａの調製：）
無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）中の無水トリフルオロ酢酸（７．９ｇ、３７．
６ｍｍｏｌ）および氷酢酸（２．２１ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温
で、窒素下にて、１時間攪拌した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．７９
ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、氷浴中にて、０℃まで冷却し
た。１７α−オール−２１−アセテート（１０５ａ、２．０ｇ、３．７６ｍｍｏ
ｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（３５ｍＬ）溶液を添加し、その反応混合物を、０℃で
、２．５時間攪拌した。その時点で、ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％アセトン）
によりアッセイすると、出発物質の９０％を超える量が消費されたことが明らか
となった。Ｈ_２Ｏ（約１０ｍＬ）を添加し、その反応物を０℃で１０分間撹拌し
た。さらにＨ_２Ｏ（約５０ｍＬ）を添加し、その反応物を室温まで暖めた。この
反応混合物のｐＨを、濃ＮＨ_４ＯＨで注意深く調節し、この混合物を、ＣＨ_２Ｃ
ｌ_２（３×）で抽出した。その有機画分を、Ｈ_２Ｏ（２×）、ブライン（１×）
で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で濾過し、合わせ、そして真空中で濃縮して、黄色
泡状物２．３ｇを得た。この粗１０６ａをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ
_２Ｃｌ_２中の７．５％アセトン）で精製することに続いて、エーテルから結晶化
すると、２個のクロップ（両方共、白色結晶性固形物である）で、１７α，２１
−ジアセテート１０６ａが得られた。クロップ１（０．６８ｇ）、融点＝１８８
〜１８９℃、クロップ２（０．６７２ｇ）、融点＝１８６〜１８８℃。全量は、
収率６２．６％で、１．３５２ｇであった。Ｗａｔｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ
ＮｏｖａＰａｋ Ｃ_１８上のＨＰＬＣ（これは、１ｍＬ／分の流速およびλ＝
３０２ｎｍで、ＣＨ_３ＣＮ／０．０５Ｍ ＫＨ_２ＰＯ_４［ｐＨ＝３．０］で溶出
した）で１０６ａを分析すると、第一クロップは、純度９９．１％であり、そし
て第二クロップは、純度９８．１％であることが明らかとなった。

（実施例２５）
本実施例は、１７α，２１−ジアセトキシ−１１β−（４−アセチルフェニル
）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１０６ｂ）（図
７）の調製および特性を説明する。

（工程１ ３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１β−［４−（
２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−１７β−シアノ−
１７α−トリメチルシリルオキシエストラ−９−エン（１０１ｂ）：）
窒素下にて、火炎乾燥したガラス器具中で、マグネシウムターニング（２．３
ｇ、９４．６ｍｍｏｌ）に、無水ＴＨＦ（２４０ｍＬ）を添加した。固形ブロモ
アセトフェノンケタール（実施例２０、工程１を参照）（２０．７９ｇ、８５．
５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を還流状態まで加熱した。還流状態で１／２
時間後、グリニヤール形成の徴候（例えば、曇りおよび色変化）が認められた。
加熱を中止し、その混合物を１時間攪拌し、その時点の後、このマグネシウムの
殆どが反応し、相当量の沈殿グリニヤール試薬が認められた。固形ＣｕＣｌ（４
ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、室温で、１５分間攪拌し、そ
の時点の後、この固形試薬を溶液に戻した。５α，１０α−エポキシド（１００
、１７．５ｇ、４０．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を添加し、こ
の反応混合物を、室温で、１時間攪拌した。その時点の後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液
でクエンチした小アリコートをＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％アセトン）にかけ
ると、反応が完結したことが明らかとなった。この反応を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液
（約５０ｍＬ）を添加することにより、クエンチした。銅（Ｉ）を銅（ＩＩ）に
酸化するために、１／２時間にわたって、この反応混合物を通って、空気を引き
出した。得られた青色混合物を、エーテル（５００ｍＬ）で希釈し、そしてＨ_２
Ｏ（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、
そして真空中で濃縮して、オイルとして、その残留物４１ｇを得た。この粗製物
質をエーテルから結晶化すると、収率９５％で、白色固形物として、純粋な１０
１ｂ（２３．０ｇ）が得られた；融点＝１９２〜１９３℃。

（工程２ １７β−シアノ−１７α−ヒドロキシ−１１β−（４−アセチルフ
ェニル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン（１０２ｂ）：）
グリニヤール付加物（１０１ｂ、２３ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨ
Ｆ（１００ｍＬ）に溶解し、その系を、窒素でフラッシュした。氷酢酸（３１４
．７ｇ、５２４ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、その混合物を
、室温で、一晩攪拌した。その時点で、ＴＬＣ（１０％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２
）により、反応が完結していないことが明らかとなった。この反応混合物を、次
いで、１時間にわたって、還流状態まで加熱し、その時点の後、ＴＬＣにより、
反応が完結したことが明らかとなった。

それらの揮発性物質を、真空中で、５０℃で、除去し、その残留物を、Ｈ_２Ｏ
（約２５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（約１２５ｍＬ）で希釈した。そ
れに続いて生じた沈殿物をＥｔＯＡｃ（５×）で抽出したが、これは、その粗生
成物が、使用した殆どの溶媒に比較的に不溶性であるという点で、ある程度困難
であった。その有機画分を、Ｈ_２Ｏ（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、合わ
せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残留
物をエーテルで倍散すると、収率１００％で、淡黄色固形物として、シアノヒド
リン（１０２ｂ、１６．３ｇ）が得られた；融点＝１４１〜１４３℃（分解点）
。

（工程３ １１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−シアノ−１７α−ブ
ロモメチルジメチルシリルオキシエストラ−４，９−ジエン−３−オン（１０３
ｂ）：）
窒素下にて、シアノヒドリン（１０２ｂ、１５ｇ、３６．１２ｍｍｏｌ）、Ｅ
ｔ_３Ｎ（６．５３ｇ、６４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．６ｇ、２１．３ｍｍ
ｏｌ）の無水ＴＨＦ（１８０ｍＬ）溶液を、ブロモメチルジメチルシリルクロラ
イド（９．７０ｇ、５４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、室温で、一晩攪
拌し、エーテル（５００ｍＬ）で希釈し、セリットで濾過し、そして真空中で濃
縮した。この物質（１０３ｂ）が相対的に不溶性であるために、溶離液としてエ
ーテルを使用するクロマトグラフィー精製は不可能である。粗製物質（１０３ｂ
）を、さらに精製または特徴付けることなく、引き続いた反応に直接使用した。

（工程４ １７α−ヒドロキシ−１１β−（４−アセチルフェニル）−２１−
ブロモ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３−オン（１０４ｂ）：）
無水条件下にて、機械的な攪拌を使用して、シリルエーテル（１０３ｂ）（こ
れは、２０．３４ｇ、３６．１２ｍｍｏｌであると推定される）の無水ＴＨＦ（
５００ｍＬ）溶液を７８℃まで冷却し、そしてリチウムジイソプロピルアミド（
ＬＤＡ）のシクロヘキサン（１００ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）１．５Ｍ溶液で滴下
処理した。１時間後、この反応混合物は、非常に粘稠になり、殆どゲルとなった
。この反応を、４．４５Ｍ ＨＢｒ（５００ｍＬ、８９０ｍｍｏｌ）を添加する
ことにより、−７８℃でクエンチし、その混合物を室温まで暖めた。室温で１時
間攪拌した後、過剰の酸を、濃ＮＨ_４ＯＨ溶液（約６０ｍＬ）をゆっくりと添加
することにより、中和した。この混合物を、Ｈ_２Ｏ（約２００ｍＬ）でさらに希
釈し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。その有機画分をＨ_２Ｏ（３×）
で洗浄し、合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で濾過し、そして真空中で濃縮して、泡状物と
して、その残留物２０ｇを得た。この物質を、フラッシュクロマトグラフィー（
これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％アセトンで溶出した）により精製して、収率１
４．１％で、白色固形物として、２１−ブロモ生成物（１０４ｂ）２．６ｇを得
た。

（工程５ １７α−ヒドロキシ−１１β−（４−アセチルフェニル）−２１−
アセトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１０５
ｂ）：）
無水ＣＨ_３ＣＮ（１００ｍＬ）中の２１−ブロモ誘導体（１０４ｂ、２．５ｇ
、４．８９ｍｍｏｌ）、無水ＫＯＡｃ（２０ｇ、２０３．８ｍｍｏｌ）の混合物
を、窒素下にて、還流状態まで加熱した。２時間後、ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の
１０％アセトン）により、反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合
物を室温まで冷却し、濾過し、そして真空中で濃縮して、泡状物として、２．６
ｇを得た。この物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１２
％アセトン）で精製するのに続いて、ＥｔＯＡｃから結晶化して、収率６２．６
％で、淡黄色固形物として、純粋な１７α−オール−２１−アセテート（１０５
ｂ）１．５ｇを得た；融点＝１１０℃で軟化した。

（工程６ 標的化合物１０６ｂの調製：）
窒素下にて、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（３５ｍＬ）中の無水トリフルオロ酢酸（１１
．１５ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）、氷酢酸（３．２５ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）を合
わせ、そして室温で、１／２時間攪拌した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（
０．５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を、氷浴中にて、０℃
まで冷却した。１７α−オール−２１−アセテート（１０５ｂ、１．２８ｇ、２
．６１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液を、０℃まで予め冷却し
、次いで、添加した。その反応混合物を、０℃で、攪拌した。４５分後、ＴＬＣ
（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％アセトン）により、反応が完結したことが明らかとな
った。この混合物を、０℃で、濃ＮＨ_４ＯＨ溶液（約１０ｍＬ、約１４８ｍｍｏ
ｌ）でクエンチして、室温まで暖めて、Ｈ_２Ｏ（約５０ｍｌ）で希釈した。その
水性画分のｐＨを、濃ＮＨ_４ＯＨ溶液で５に調節し、その混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ
_２（３×）で抽出した。その有機画分をＨ_２Ｏ（３×）で洗浄し、合わせ、無水
Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、泡状物として、粗生
成物１．８ｇを得た。この粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃ
ｌ_２中の５％アセトン）で精製して、泡状物として、精製ジアセテート（１０６
ｂ）１．１ｇを得た。この泡状物をＥｔＯＡｃ／ヘプタンから結晶化すると、収
率５６．１％で、白色結晶性固形物として、純粋な固形物（１０６ｂ）０．７８
ｇが得られた；融点＝１９７〜１９９℃。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｒｏｄｉｇ
ｙ ５ ＯＤＳ−２カラム（これは、１ｍＬ／分の流速およびλ＝３０２ｍｎで
、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮで溶出した）上の逆相ＨＰＬＣ分析により、この物質は、
９９％より高い純度であることが分かり、その保持時間（ｔ_Ｒ）は、５．６分間
であった。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ，拡散反射率）：ｖ_ｍａＸ ２９５１，１７５７，
１６７８，１６６４、および１６０４ ｃｍ^−１。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ０
．３３（ｓ，３ Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ_３）、２．０７（ｓ，３ Ｈ，Ｃ１７α−Ｏ
Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３）、２．１０（ｓ，３ Ｈ，Ｃ２１−ＯＡｃ）、２．５０（ｓ，
３ Ｈ，Ｃ１１β−４−フェニル−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３）、４．４３（ｍ，１ Ｈ，
Ｃｌｌα−ＣＨ）、４．７７（ｄｄ，２ Ｈ，Ｊ_１＝３２．９ Ｈｚ，Ｊ_２＝１
４．９ Ｈｚ，Ｃ２１−ＣＨ _２ ＯＡｃ）、５．７７（ｓ，１ Ｈ，Ｃ４−ＣＨ＝
）、７．２３（ｄ，２ Ｈ，Ｊ＝８ Ｈｚ，２’，６’芳香族−ＣＨ’ｓ）およ
び７．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８ Ｈｚ，３’，５’芳香族−ＣＨ’ｓ）。ＭＳ（
ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：５３２（Ｍ＋，６．２）、４７２（１７．３）、４
１２（１１．３）、３７１（１００．０）および９１（１４．３）。分析計算値
Ｃ_３２Ｈ_３６Ｏ_７・１／７Ｈ_２Ｏ：Ｃ，７１．８１；Ｈ，６．８３．実測価：Ｃ
，７１．８９；Ｈ，６．８７。

（実施例２６）
本実施例は、１７α−アセトキシ−１１β−（４−アセチルフェニル）−２１
−チオアセトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（
１０６ｃ）（図７）の調製および特性を説明する。

（工程１ １７α−ヒドロキシ−１１β−（４−アセチルフェニル）−２１−
チオアセトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１
０５ｃ）：）
無水アセトン（６００ｍＬ）中の２１−ブロモ誘導体（１０４ｂ、５．７４６
ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１６．８４ｇ、１１２．３ｍｍ
ｏｌ）およびチオ酢酸カリウム（１２．８３ｇ、１１２．３ｍｍｏｌ）の混合物
を、窒素下にて、還流状態まで加熱した。４時間後、ＴＬＣ（ヘキサン中の５０
％ＥｔＯＡｃ）により、反応が完結したことが明らかとなった。その反応物を室
温まで冷却し、濾過し、真空中で濃縮し、Ｈ_２Ｏ（約２００ｍＬ）で希釈し、そ
してＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。その有機画分をＨ_２Ｏ（１×）およびブ
ライン（１×）で洗浄し、合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮
して、黄色泡状物として、粗生成物を得た。その物質を、フラッシュクロマトグ
ラフィー（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）での精製に続いて、ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサンから結晶化すると、白色結晶性固形物として、純粋な１７α−オール−２
１−チオアセテート（１０５ｃ、３．２５ｇ、５７．１％）が得られた。；ｍ．
ｐ．＝１５９−１６０℃．ＦＴＩＲ（ＫＢｒ，拡散反射率）：Ｖ_ｍａｘ３３２５
，２９５０，１７２３，１６８８，１６３７、および１５９０ｃｍ^−１。ＮＭＲ
（ＣＤＣ１_３）：δ ０．３３（ｓ，３ Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ_３）、２．４（ｓ，
３ Ｈ，Ｃ２１−ＳＣ（Ｏ）ＣＨ_３）、２．５７（ｓ，３ Ｈ，Ｃｌｌβ−４−
フェニル−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３）、４．０（ｄｄ，２ Ｈ，Ｊ_１＝４８．６ Ｈｚ，
Ｊ_２＝１８ Ｈｚ，Ｃ２１−ＣＨ_２ＳＡｃ）、４．５７（ｂｒ ｄ，１ Ｈ，Ｃ
ｌｌα−ＣＨ）、５．８（ｓ，１ Ｈ，Ｃ４−ＣＨ＝）、７．３７（ｄ，２ Ｈ
，Ｊ＝９ Ｈｚ，２’，６’芳香族−ＣＨ’ｓ）、および ７．９３（ｄ，２Ｈ
，Ｊ＝９ Ｈｚ，３’，５’芳香族−ＣＨ’ｓ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強
度）：５０６（Ｍ^＋，２９．１）、４８８（１４．４）、４７４（１６．６）、
４３１（１００．０）および３４６（７８．１）。分析計算値：Ｃ_３０Ｈ_３４Ｏ
_５Ｓ・Ｈ_２Ｏ：Ｃ，６８．６８；Ｈ，６．９２；Ｓ，６．１１．実測値：Ｃ，６
８．９９；Ｈ，６．７３；Ｓ，６．０６。

（工程２ 標的１０６ｃの調製：）
窒素下にて、無水トリフルオロ酢酸（１７．４３ｇ、８２．８９ｍｍｏｌ）、
氷酢酸（７．１７ｇ、１１８．４５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和
物（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）および無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）を合わ
せ、そして室温で、１／２時間攪拌した。その混合物を、氷浴中にて、０℃まで
冷却し、そして１７α−オール−２１−チオアセテート（１０５ｃ、３．０ｇ、
５．９２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）溶液を添加した。この混合
物を、０℃で、６時間攪拌し、その後、ＴＬＣ（４％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２）
により、反応が完結したことが明らかとなった。この混合物を冷飽和ＮａＨＣＯ
_３で中和し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。その有機画分をブライン
（２×）で洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して
、泡状物として、粗生成物を得た。４％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出するフラ
ッシュクロマトグラフィーにより、この物質を精製した後、ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ンから結晶化すると、黄色結晶性固形物として、２．３４ｇの純粋化合物１０６
ｃを得た；融点＝２０４〜２０５℃。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ，拡散反射率）：Ｖ_ｍａ
ｘ ２９４８，１７３４，１７０２，１６７６，１６６３および１６０２ ｃｍ
^−１。ＮＭＲ（ＣＤＣ１_３）：δ ０．３０（ｓ，３ Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ_３）、
２．１５（ｓ，３ Ｈ，Ｃｌ７α−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３）、２．３３（ｓ，３ Ｈ
，Ｃ２１−ＳＣ（Ｏ）ＣＨ_３）、２．５７（ｓ，３ Ｈ，Ｃｌ１β−４−フェニ
ル−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３）、３．９４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ_１＝２０．７ Ｈｚ，Ｊ_２＝
１４．４Ｈｚ，Ｃ２１−ＣＨ _２ ＳＡｃ）、４．５３（ｂｒ ｄ，１ Ｈ，Ｃ１１
α−ＣＨ）、５．８３（ｓ，１ Ｈ，Ｃ４−ＣＨ＝）、７．３７（ｄ，２ Ｈ，
Ｊ＝９ Ｈｚ，２’，６’芳香族−ＣＨ’ｓ）、および７．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝９ Ｈｚ，３’，５’芳香族−ＣＨ’ｓ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）
：５４８（Ｍ^＋，６．３）、４８８（１８．４）、４１３（２７．４）、３７１
（１００．０）および２８０（２４．０）。分析計算値：Ｃ_３２Ｈ_３６Ｏ_６Ｓ・
１／１０Ｈ_２Ｏ：Ｃ，６９．８２；Ｈ，６．６３；Ｓ，５．８２。実測値：Ｃ，
６８．８３；
Ｈ，６．６７；Ｓ，５．５９。

（実施例２７）
本実施例は、１７α，２１−ジメトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン
（１１３ａ）（図８）の調製および特性を説明する：
（工程１ ３，３−エチレンジオキシ−１７α−メトキシ−２１−ヒドロキシ
−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１）−ジエン−２０−オン（１０７
）：）
１７α−メトキシ−３−ケタール（９４、１０．０ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）の
無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、固形物として、ヨードベンゼンジアセテート
を添加した（Ｍｏｒｉａｒｔｙら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍ
ｍｕｎ．，６４１〜６４２（１９８１年）；Ｖｅｌｅｒｉｏら、Ｓｔｅｒｏｉｄ
ｓ，６０：２６８〜２７１（１９９５年））（３４．５９ｇ，４×）。その懸濁
液を、窒素下にて、攪拌し、そして０℃まで冷却した。Ｈ_２Ｏ（７．７３ｍＬ、
４２９．６ｍｍｏｌ、１６×）を添加し、続いて、移動針を経由して、０．５Ｍ
ＫＯ−ｔＢｕ溶液（１４００ｍＬ、７００ｍｍｏｌ、２６×）を添加した。（
ＴＨＦ（７００ｍＬ；Ａｌｄｒｉｃｈ）中の新たに開栓したメタノール（７００
ｍＬ）および１．０Ｍカリウムｔ−ブトキシドの５０：５０（ｖ／ｖ）混合物を
調製し、そして０℃まで冷却して、０．５Ｍ塩基溶液を得た）。添加が完了する
と、この反応混合物を氷浴から除去し、その溶液を、室温まで暖めた。この反応
物をＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％アセトン）で毎時間モニターし、４時間後、
事実上全ての出発物質を、さらに２種の極性成分の約８０：２０混合物に転化し
た。この反応混合物をＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で希
釈し、そしてエーテル（３×）に抽出した。有機画分をＨ_２Ｏおよびブラインで
再度洗浄した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で濾過することにより乾燥し
、真空中でエバポレートさせ、高真空下にて、さらに乾燥して、１３．８４ｇの
有機オイルを回収した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％
アセトン）により精製すると、収率５７．５％で、淡黄白色泡状物（１０７）６
．０ｇが得られた。ペンタンで粉砕すると、１０７が生成され、これを、真空下
にて乾燥して、収率５１．０％で、白色粉末５．３６ｇが得られた；融点＝１４
７〜１５２℃。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ，拡散反射率）：Ｖ_ｍａｘ３４７８，２９００
，２８２５，１７１２，１４３７，１３８４、および１３７２ ｃｍ^−１。ＮＭ
Ｒ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）：δ０．５５０（ｓ，３ Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ
_３）、３．１５９（ｓ，３ Ｈ，Ｃｌ７α−ＯＣＨ_３）、３．９８１（ｓ，４
Ｈ，Ｃ３−ＯＣＨ _２ ＣＨ _２ Ｏ）、４．２５１、および４．４７１（ＡＢ，２ Ｈ
，Ｊ_ＡＢ＝１９．８１ Ｈｚ，Ｃ２１−ＣＨ_２、および５．５４４（ｂｒ ｓ，
１ Ｈ，Ｃ１１−ＣＨ＝）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：３８８（Ｍ^＋，
５４．８）、３５６（１３．８）、２９７（１００．０）、２１１（６５．０）
、１６９（５１．１、および９９（５６．３）。分析計算値：Ｃ_２３Ｈ_３２Ｏ_５
・１／４Ｈ_２Ｏ：Ｃ，７０．２９；Ｈ，８．３４．実測値：Ｃ，７０．２１；Ｈ
，８．１２。

（工程２ ３，３−エチレンジオキシ−１７α，２１−ジメトキシ−１９−ノ
ルプレグナ−５（１０），９（１１）−ジエン−２０−オン（１０８）：）
３−ケタール−２１−ヒドロキシ化合物（１０７、５．０ｇ、１２．８７ｍｍ
ｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（５００ｍＬ）溶液に、固形物と
して、Ｐｒｏｔｏｎ−Ｓｐｏｎｇｅ（登録商標）［１，８−ビス（ジメチルアミ
ノ）ナフタレン］（１３．７９ｇ、６４．３５ｍｍｏｌ、５×）を添加した。こ
の溶液を、氷浴中にて、０℃まで冷却し、そして固形物として、トリメチルオキ
ソニウムテトラフルオロボレート（９．５２ｇ、６４．３５ｍｍｏｌ、５×）を
添加した。その懸濁液を、窒素下にて、０℃で、３時間保持した。その時点で、
ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％アセトン）により、全ての出発物質は、正確に、
それより僅かに極性が低い３−ケタール−１７α，２１−ジメトキシ化合物（１
０８）に転化されたことが明らかとなった。Ｈ_２ＯおよびＥｔＯＡｃを添加し、
その混合物を分液漏斗に移動し、層分離した。その有機画分を、氷冷１Ｎ ＨＣ
ｌ（２×）、Ｈ_２Ｏ（１×）、飽和ＮａＨＣＯ_３（１×）、Ｈ_２Ｏ（１×）およ
びブライン（１×）で洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物（３×）をＮａ_２Ｓ
Ｏ_４で濾過することにより乾燥し、そして真空中でエバポレートさせた。得られ
た無色オイルを、高真空下にて、一晩乾燥して、定量収率で、白色泡状物（１０
８、５．２８ｇ）を回収した。ＴＬＣおよびＮＭＲで分析すると、その粗製物質
は、次の反応に直接持っていくのに十分に純粋であることが明らかとなった。少
量をペンタンで粉砕し、そして高真空下にて、一晩乾燥して、白色固形物として
、１２０ｍｇの１０８を得た；融点＝１０４〜１１０℃。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ，拡
散反射率）：Ｖ_ｍａｘ２９２６，２８８４，２８２８，１７２２，１４４７，１
３８０，１３２２、および１２５２ｃｍ^−１。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１
_３）：δ ０．５８５（ｓ，３ Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ_３）、３．１７５（ｓ，３
Ｈ，Ｃ１７ａ−ＯＣＨ_３）、３．４４２（ｓ，３ Ｈ，Ｃ２１−ＯＣＨ_３）、３
．９８３（ｓ，４ Ｈ，Ｃ３−ＯＣＨ _２ ＣＨ _２ Ｏ）、４．１８２、および４．３
６７（ＡＢ，２ Ｈ，Ｊ_ＡＢ＝１８．０１ Ｈｚ，Ｃ２１−ＣＨ_２）および５．
５５５（ｂｒ ｓ，１ Ｈ，Ｃ１１−ＣＨ＝）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度
）：４０２（Ｍ^＋，２７．７）、３７０（７．２）、２９７（１００．０）、２
１１（６２．１）、１６９（４１．６、および９９（６２．７）。分析計算値：
Ｃ_２４Ｈ_３４Ｏ_５・３／５Ｈ_２Ｏ：Ｃ，６９．７４；Ｈ，８．５８．実測値：Ｃ
，６９．８２；Ｈ，８．４３。

（工程３ ３，３−エチレンジオキシ−１７α，２１−ジメトキシ−１９−ノ
ルプレグナ−５（１０），９（１１）−ジエン−２０−オ−ル（１０９）：）
この３−ケタール１７α，２１−ジメトキシ−２０−オン（１０８、５．０ｇ
、１２．４２ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、注射器を経由
して、２当量のＬｉＡｌＨ_４（２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、エーテル中で１．０Ｍ
）を添加した。この溶液を、室温で、窒素下にて、磁石で攪拌した。１５分後、
ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％アセトン）で検査すると、その出発物質は、正確
に、単一のさらに極性が高い生成物（１０９）に転化されていることが明らかと
なった。この反応混合物を、氷浴中にて、冷却し、そしてピペットを経由して、
飽和Ｎａ_２ＳＯ_４（約２〜３ｍＬ）を滴下した。この反応をクエンチしたとき、
数さじのＮａ_２ＳＯ_４を添加し、その混合物を、１時間攪拌させた。焼結ガラス
製漏斗で濾過することに続いて、真空中でエバポレートさせると、濃厚なシロッ
プが生成した。このシロップをＨ_２ＯおよびＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、分液漏斗に
移し、層分離させた。その有機画分を、ブラインで再度洗浄した。合わせたＣＨ
_２Ｃｌ_２抽出物（３×）を、Ｎａ_２ＳＯ_４で濾過することにより乾燥し、そして
真空中でエバポレートさせた。得られた白色泡状物を、高真空下にて、さらに乾
燥して、４．６９ｇの粗１０９を回収した。この粗生成物をフラッシュクロマト
グラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％イソプロパノール）で精製すると、収率８４
．４％で、白色泡状物として、４．２４ｇの１０９を得た。

２個の最も純粋な画分を合わせ、そして最低量のアセトン／ヘキサンに溶解し
た。室温で６日間放置した後、大きい無色の結晶が形成された。これらの結晶を
遠心分離で集め、数部分のヘキサンで洗浄し、そして高真空下にて乾燥して、１
７７ｍｇを回収した。ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％アセトン）で分析すると
、これらの結晶は、最も高い純度であった。この物質をＮＭＲで分析すると、単
一の異性体が明らかとなった。この単一異性体の同定には、それ以上の作業は行
わなかった。母液から、微量の不純物だけの第二クロップ７８ｍｇを得た；融点
＝１１１〜１１５℃。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ，拡散反射率）：Ｖ_ｍａｘ３５７６，３
４５６，２９３０，２８９１，２８２７，１４６０、および１３７２ ｃｍ^−１
。ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）：δ ０．８２４（ｓ，３ Ｈ，Ｃ１
８
ＣＨ_３）、３．２９８（ｓ，３ Ｈ，Ｃｌ７α−ＯＣＨ_３）、３．３９２（ｓ，
３ Ｈ，Ｃ２１−ＯＣＨ_３）、３．４１６（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ_１＝９．３０ Ｈ
ｚ，Ｊ_２＝８．１０ Ｈｚ，Ｃ２１−ＣＨ_２）、３，４９０（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ
_１＝９．３０ Ｈｚ，Ｊ_２＝３．３０Ｈｚ，Ｃ２１−ＣＨ_２）、３．９２３（ｄ
ｄ，１ Ｈ，＝Ｊ_１＝８．１０ Ｈｚ，Ｊ_２＝３．３０ Ｈｚ，Ｃ２０−ＣＨ）
、３．９８０（ｓ，４ Ｈ，Ｃ３−ＯＣＨ _２ ＣＨ _２ Ｏ、および５．５９５（ｂｒ
ｓ，１ Ｈ，Ｃ１１−ＣＨ＝）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：４０４（
Ｍ^＋，２．１）、３７２（５．７）、３２９（１．７）、２９７（１００．０、
および２１１（３５．７）。分析計算値：Ｃ_２４Ｈ_３６Ｏ_５・１／５Ｃ_６Ｈ_１４
：Ｃ，７１．７６；Ｈ，９．２７．実測値：Ｃ，７１．８３；Ｈ，９．０４。

（工程４ ３，３−エチレンジオキシ−５α，１０α−エポキシ−１７α，２
１−ジメトキシ−１９−ノルプレグナ−９（１１）−エン−２０−オ−ル（１１
０）：）
ヘキサフルオロアセトン（２．０１ｍＬ、１４．３９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ
_２（５０ｍＬ）溶液に、固形Ｎａ_２ＨＰＯ_４（１．３６ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）
および３０％Ｈ_２Ｏ_２（２．１６ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混
合物を低温室に移し、そして４℃で、１／２時間にわたって、激しく攪拌させた
。この２０−アルコール（１０９、３．８８ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃ
ｌ_２（２５ｍＬ）冷却溶液を、ピペットを経由して添加し、そして追加ＣＨ_２Ｃ
ｌ_２（２５ｍＬ）でリンスした。４℃で一晩攪拌した後、ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２
中の７．５％アセトン）により、事実上全ての出発物質は、微量の副生成物だけ
で、１つの主要なさらに極性が高い生成物に転化された。この反応混合物を分液
漏斗に移し、そして１０％Ｎａ_２ＳＯ_３（１×）、Ｈ_２Ｏ（１×）およびブライ
ン（１×）で洗浄した。合わせたＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物（３×）を、Ｎａ_２ＳＯ_４
で濾過することにより乾燥し、そして真空中でエバポレートさせて、泡状物を回
収した。その粗製物質のＮＭＲで分析すると、そのαおよびβエポキシドが９：
１の比で存在していることが明らかとなった。エーテルで粉砕すると、収率５６
．３％で、白色粉末として、純粋な５α，１０αエポキシド（１１０）２．２７
ｇが生成した；融点＝１４６〜１５３℃。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ，拡散反射率）：Ｖ
_ｍａｘ３５５８，２９３９，１６３８，１４４６，１３７３、および１２４７
ｃｍ^−１。ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）：δ ０．８２４（ｓ，３
Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ_３）、３．２７３（ｓ，３ Ｈ，Ｃ１７α−ＯＣＨ_３）、３．
３８９（ｓ，３ Ｈ，Ｃ２１−ＯＣＨ_３）、３．４０２（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ_１＝
９．６１ Ｈｚ，Ｊ_２＝８．１０ Ｈｚ，Ｃ２１−ＣＨ_２）、３，４７６（ｄｄ
，１ Ｈ，Ｊ_１＝９．１ Ｈｚ，Ｊ_２＝３．３０ Ｈｚ，Ｃ２１−ＣＨ_２）、３
．９０８（ｍ，５ Ｈ，Ｃ３−ＯＣＨ _２ ＣＨ _２Ｏ、およびＣ２０−ＣＨ）、およ
び６．０５３（ｂｒ ｓ，１ Ｈ，Ｃ１１−ＣＨ＝）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相
対強度）：４２０（Ｍ^＋，１．７）、４０２（６．０）、３７０（６．２）、３
４５（２０．０）、３１３（７７．８）、２９５（１００．０、および９９（９
５．４）。分析計算値：Ｃ_２４Ｈ_３６Ｏ_５・１／１０Ｈ_２Ｏ：Ｃ，６８．２５；
Ｈ，８．６４．実測値：Ｃ，６８．３１；Ｈ，８．７１。

（工程５ ３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１β−［４−（
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１７α，２１−ジメトキシ−１９−ノル
プレグナ−９−エン−２０−オ−ル（１１１α）：）
５０ｍＬの乾燥二ッ口フラスコに、攪拌機、還流冷却器およびゴム製セプタム
を備え付けた。マグネシウム（１９１ｍｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を添加し、その
装置全体を、窒素流下にて、ヒートガンでさらに乾燥した。僅かに冷却した後、
１個のヨウ素結晶を添加した。この装置を完全に冷却し、そして無水ＴＨＦ（４
ｍＬ）に続いて１，２−ジブロモエタン１滴を添加した。移動針を経由して、４
−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．４３ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ（２ｍＬ）溶液を添加し、そして追加のＴＨＦ（２．０ｍＬ）でリンスした。
この混合物をヒートガンで穏やかに暖めて、反応（これは、色の退色により証明
される）を開始し、次いで、室温で、１時間攪拌させた。塩化銅（Ｉ）（７８．
２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を固形物として添加し、そして攪拌を２０分間継続
した。移動針を経由して、５α，１０α−エポキシド（１１０、１．０ｇ、２．
３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ、溶液を得るために穏やかに加熱する）溶
液を添加し、そして追加のＴＨＦ（２×２．０ｍＬ）でリンスした。室温で２時
間攪拌した後、この反応を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１６ｍＬ）の添加により、クエン
チした。激しく攪拌しつつ、１／２時間にわたって、この混合物から空気を引き
出した。この混合物を分液漏斗に移し、エーテルを添加し、層分離させた。その
有機画分を、再度、Ｈ_２Ｏ（１×）およびブライン（１×）で洗浄した。合わせ
たエーテル抽出物（３×）を、Ｎａ_２ＳＯ_４で濾過することにより乾燥し、そし
て真空中でエバポレートさせて、油性残留物を回収した。エーテルで粉砕すると
、固形物１１１ａが生成した。それらの結晶をブフナー漏斗で集め、追加のエー
テルで粉砕し、そして高真空下にて乾燥して、収率７９％で、ベージュ色固形物
（１１１ａ）１．０２ｇを得た；融点＝１９５〜１９９℃。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ，
拡散反射率）：Ｖ_ｍａｘ，３５３４，３４１８，２９３８，２８７５，２８２０
，１８６８，１６１４，１５６０，１５１９，１４４３，１３５３、および１３
２８ ｃｍ^−１。ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．４９３（ｓ，
３ Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ_３）、２．８９６（ｓ，６ Ｈ，−Ｎ（ＣＨ_３）_２）、３
．２８９（ｓ，３ Ｈ，Ｃ１７α−ＯＣＨ_３）、３．３６２（ｓ，３ Ｈ，Ｃ２
１−ＯＣＨ_３）、３．３４０−３．４４８（ｍ，２ Ｈ，Ｃ２１−ＣＨ_２）、３
．７４７−４．０７５（ｍ，５ Ｈ，Ｃ３−ＯＣＨ _２ ＣＨ _２ Ｏ、およびＣ２０−
ＣＨ）、４．１７１（ｂｒ ｓ，１ Ｈ，Ｃ １１α−ＣＨ）、６．６３５（ｄ
，２ Ｈ，Ｊ＝８．７０ Ｈｚ，３’，５’芳香族−ＣＨ’ｓ、および７．０７
０（ｄ，２ Ｈ，Ｊ＝８．７０ Ｈｚ，２’，６’芳香族−ＣＨ’ｓ）。ＭＳ（
ＥＩ）ｍ／ｚ（相対的強度）：５４１（Ｍ^＋，６１．０）、５２３（１９．７）
、４１６（７．６）、１３４（３７．４）、１２１（１００．０、および９９（
２０．２）。分析計算値：Ｃ_３２Ｈ_４７ＮＯ_６：Ｃ，７０．９５；Ｈ，８．７４
；Ｎ，２．５９．実測値：Ｃ，７０．９２；Ｈ，８．７７；Ｎ，２．６５。

（工程６．３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１β−［４−（
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１７α，２１−ジメトキシ−１９−ノル
プレグナ−９（１０）−エン−２０−オン（１１２α）：）
（ａ）ｏ−ヨードキシ安息香酸の調製（Ｄｅｓｓら、Ｊ：Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ．
，４８：４１５５〜４１５６（１９８３））：ＩＢＸの初期調製により、^１３Ｃ
ＮＭＲにより証明されるように混合物と見える物質が得られる。その酸化剤は
、均一でないものの、この物質（１００％ＩＢＸと想定される）の３当量は、明
らかに、２０−ＯＨ（１１１ａ）を２０−ケトン（１１２ａ）に転化した。ＩＢ
Ｘの調製は、それ以来、報告されたスペクトルと同じ^１Ｈ ＮＭＲおよび^１３Ｃ
ＮＭＲで、均一な物質を得るように変性された（Ｆｒｉｇｅｒｉｏら、Ｔｅｔ
．Ｌｅｔｔｅｒｓ．３５：８０１９〜８０２２（１９９４年））。酸化には、１
．５当量だけが必要である（Ｆｒｉｇｅｒｉｏら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，３
５：８０１９〜８０２２（１９９４年）；Ｆｒｉｇｅｒｉｏら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．，６０：７２７２〜７２７６（１９９５年））。この新しい物質を、１
１２ｂおよび１１２ｃの調製に使用した。

０．７３Ｍ Ｈ_２ＳＯ_４（１５０ｍＬ）中の２−ヨード安息香酸（８．５２ｇ
、３４．４ｍｍｏｌ）の激しく攪拌した懸濁液に、１０分間にわたって、臭素酸
カリウム（７．６ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）を添加した。添加が完了すると、この
混合物を、水浴中にて、６５℃まで暖めた。１時間にわたって、色が橙色から白
色に変化することにより証明されるように、臭素が発生した。その時点で、臭素
酸カリウムの第二アリコート（７．６ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）を添加し、６５℃
で、さらに２時間にわたって、攪拌を継続した。この混合物を室温まで冷却し、
ブフナー漏斗で濾過し、そしてＨ_２Ｏに続いてアセトンで洗浄した。得られた白
色固形物を真空中で乾燥して、収率８０．２％で、７．７４ｇを回収した。^１Ｈ
ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．８４５（ｔ，１ Ｈ，Ｊ＝７．
２０Ｈｚ）、７．９６−８．０６（ｍ，２ Ｈ、および８．１４８（ｄ，１ Ｈ
，Ｊ＝７．８０ Ｈｚ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１
２５．０１１，１３０．０９３，１３１．３９８，１３２．９６３，１３３．４
０６，１４６．５２５、および１６７．４９９。

（ｂ）２０−オール（１１１ａ）の２０−オン（１１２ａ）への酸化：ＩＢＸ
（２．４２ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１６．０ｍＬ）溶液に、室温で
、窒素下にて、移動針を経由して、グリニヤール生成物（１１１ａ、１．５６ｇ
、２．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１６．０ｍＬ）溶液を添加した。追加ＤＭＳ
Ｏ（２×４．０ｍＬ）を使用して、残留ステロイド中でリンスした。得られた紫
色溶液を、１／２時間攪拌した。その時点で、ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％
アセトン；アリコートは、Ｈ_２Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃに抽出した）で検
査することにより、全ての出発物質は、明確に、単一のそれより極性が低い生成
物に転化されたことが明らかとなった。この反応物を分液漏斗に移し、Ｈ_２Ｏお
よびＣＨ_２Ｃｌ_２を添加し、層分離した。その有機画分を、再度、Ｈ_２Ｏ（１×
）で洗浄し、次いで、ブライン（１×）で洗浄した。合わせたＣＨ_２Ｃｌ_２抽出
物（３×）を、Ｎａ_２ＳＯ_４で濾過することにより乾燥し、そして真空中でエバ
ポレートさせた。得られた残留物を、高真空下にて、一晩乾燥して、褐紫色ゴム
状物質（１．７９ｇ）を回収した。このゴム状物質をＣＨ_２Ｃｌ_２に吸収させ、
そして焼結したガラス製漏斗上で、シリカ（約２５０ｍＬ）で濾過した。ＣＨ_２
Ｃｌ_２で溶出してＤＭＳＯ（２×２５０ｍＬ）を除去した後、その純粋な生成物
を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％アセトン（２×２５０ｍＬ）で溶出した。その生成
物を含有する画分を合わせ、真空中でエバポレートさせ、そして高真空下にて簡
単に乾燥して、収率８３％で、無色泡状物として、１．２９ｇの１１２ａを得た
。少量の試料（サンプル）（約１００ｍｇ）を取っておき、ペンタンで粉砕し、
そして乾燥して、白色結晶固形物を得た；融点＝１６０〜１６５℃。ＦＴＩＲ（
ＫＢｒ，拡散反射率）：ｖ_ｍａｘ３５１４，２９３８，２８２４，１７２４，１
６１６，１５２１，１５２０，１４４７、および１３５４ ｃｍ^−１。ＮＭＲ（
３００ ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）：δ０．２５０（ｓ，３ Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ_３）
、２．８９４（ｓ，６ Ｈ，−Ｎ（ＣＨ_３）_２）、３．１３７（ｓ，３ Ｈ，Ｃ
ｌ７α−ＯＣＨ_３）、３．４３５（ｓ，３ Ｈ，Ｃ２１−ＯＣＨ_３）、３．９９
８（ｍ，４ Ｈ，Ｃ３−ＯＣＨ _２ ＣＨ _２ Ｏ）、４．２３１、および４．３６３（
ＡＢ，２Ｈ，Ｊ_ＡＢ＝１８．０１Ｈｚ，Ｃ２１−ＣＨ_２）、４．２５０（ｂｒ
ｄ，１ Ｈ，Ｃ１１α−ＣＨ）、４．２８８（ｂｒ ｓ，Ｉ Ｈ，Ｃ５α−ＯＨ
）、６．６１９（ｄ，２ Ｈ，Ｊ＝８．８５ Ｈｚ，３’，５’芳香族−ＣＨ’
ｓ）、および７．０１６（ｄ，２ Ｈ，Ｊ＝８．８５ Ｈｚ，２’，６’芳香族
−ＣＨ’ｓ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：５３９（Ｍ^＋，７１．４）、
５２１（３４．８）、１３４（５２．９）、１２１（１００．０、および９９（
２３．５）。分析計算値：Ｃ_３２Ｈ_４５ＮＯ_６：Ｃ，７１．２１；Ｈ，８４０；
Ｎ，２．６０．実測値：Ｃ，７１．４１；Ｈ，８．６０；Ｎ，２．６３。

（工程７ 標的化合物１１３ａの調製：）
３−ケタール−５α−ヒドロキシ−２０−オン（１１２ａ、１．２０ｇｍ、２
．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．０ｍＬ）溶液に、氷酢酸（４５．０ｍＬ、７
８３ｍｍｏｌ）に続いてＨ_２Ｏ（１５．０ｍＬ）を添加した。この混合物を、窒
素下にて、還流状態にした。１時間後、ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２５％ＥｔＯ
Ａｃ）により、この３−ケタールは加水分解されて僅かに極性が低いケトンが得
られたことが明らかとなった。この反応物を室温まで冷却させ、窒素下にて、一
晩、そのままにした。濃ＮＨ_４ＯＨ（５３．０ｍＬ、７８３ｍｍｏｌ）を添加し
て、この反応物を中和し、追加のＮＨ_４ＯＨを添加して、この混合物をｐＨ ７
．０（紙）にした。この混合物を分液漏斗に移し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）
で抽出した。その有機画分を、再度、Ｈ_２Ｏ（１×）およびブライン（１×）で
洗浄した。合わせたＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を、Ｎａ_２ＳＯ_４で濾過することにより
乾燥し、そして真空中でエバポレートさせて、黄色油状物１．２１ｇを得た。そ
の粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の７．５％アセ
トン）で２回精製した。この純粋な生成物を含有する画分を合わせ、そして蒸発
させて、黄色ゴム状物質３５０ｍｇを得た。ヘプタンでの粉砕によって３５０ｍ
ｇの淡黄色粉末を生成した。残留している全ての物質（不純な画分＋母液）を合
わせ、そして再度クロマトグラフィーにかけて、追加量３０５ｍｇを得た：全収
量は、収率６１．７％で、６５５ｍｇの１１３ａを得た；融点＝１３２〜１３６
℃。Ｗａｔｅｒｓ Ａｓｓｏｃ．ＮｏｖａＰａｋ Ｃ_１８カラム上で１１３ａを
ＨＰＬＣ分析（これは、１ｍＬ／分の流速で、λ＝３０２ｎｍで、ＭｅＯＨ中の
３０％の５０ｍＭ ＫＨ_２ＰＯ_４（ｐＨ＝３．０）で溶出した）で分析すると、
７．８７分間の保持時間（ｔ_Ｒ）で、９７．９％の純度が明らかとなった。ＦＴ
ＩＲ（ＫＢｒ，拡散反射率）：Ｖ_ｍａｘ２９４６，１７２４，１６６５，１５９
９，１５１８，１４４５、および１３４８ ｃｍ^−１。ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ
，ＣＤＣ１_３）：δ ０．３２２（ｓ，３ Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ_３）、２．９０４
（ｓ，６ Ｈ，−Ｎ（ＣＨ_３）_２）、３．１７３（ｓ，３ Ｈ，Ｃｌ７α−ＯＣ
Ｈ_３）、３．４５３（ｓ，３ Ｈ，Ｃ２１−ＯＣＨ_３）、４．２３４、および４
．３７５（ＡＢ，２Ｈ，Ｊ_ＡＢ＝１７．８６ Ｈｚ，Ｃ２１−ＣＨ_２）、４．３
６７（ｓ，１ Ｈ，Ｃ１１α−ＣＨ）、５．７５０（ｓ，１ Ｈ，Ｃ４−ＣＨ＝
）、６．６３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５５ Ｈｚ，３’，５’芳香族−ＣＨ’ｓ
、および６．９７９（ｄ，２ Ｈ，Ｊ＝８．５５ Ｈｚ，２’，６’芳香族−Ｃ
Ｈ’ｓ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：４７７（Ｍ^＋，８３．２）、３７
２（１０．３）、２５１（１７．１）、２０９（２０．４）、１３４（３５．３
）、および１２１（１００．０）。分析計算値：Ｃ_３０Ｈ_３９ＮＯ_４：Ｃ，７５
．４４；Ｈ，８．
２３；Ｎ，２．９３．実測値：Ｃ，７５．５４；Ｈ，８．１４；Ｎ，２．９４．
（実施例２８）
本実施例は、１７α，２１−ジメトキシ−１１β−［４−（Ｎ−ピロリジノ）
フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１１３
ｂ）（図８）の調製および特性を説明する。

（工程１ ３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１β−［４−（
Ｎ−ピロリジノ）フェニル］−１７α，２１−ジメトキシ−１９−ノルプレグナ
−９−エン−２０−オ−ル（１１１ｂ）：）
１００ｍＬの乾燥二ッ口フラスコに、攪拌棒、還流冷却器およびゴム製セプタ
ムを備え付けた。マグネシウム（２４８ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加し、そ
の装置全体を、窒素流下にて、ヒートガンでさらに乾燥した。僅かに冷却した後
、１個のヨウ素結晶を添加した。

この装置を完全に冷却し、そして無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）に続いて１，２−
ジブロモエタン１滴を添加した。移動針を経由して、Ｎ−（４−ブロモフェニル
）ピロリジン（実施例１７、工程３を参照）（２．１ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液（これは、穏やかに暖めて、溶液を得た）を添加し、
そして追加のＴＨＦ（２．５ｍＬ）でリンスした。この混合物を還流状態にし、
２時間後、そのマグネシウムの殆ど全てが消費された。その濁った暗灰色混合物
を室温まで冷却し、塩化銅（Ｉ）（１０１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を固形物と
して添加した。室温で１．５時間攪拌した後、移動針を経由して、５α，１０α
−エポキシド（１１０、１．３ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）
溶液（これは、穏やかに加熱して、溶液を得た）を添加し、そして追加ＴＨＦ（
５．０ｍＬ）中で、リンスした。室温で１時間攪拌した後、この反応を、飽和Ｎ
Ｈ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）の添加により、クエンチした。激しく攪拌しつつ、１／２
時間にわたって、この混合物から空気を引き出した。この混合物を分液漏斗に移
し、Ｈ_２Ｏおよびエーテルを添加し、層分離した。その有機画分を、再度、Ｈ_２
Ｏ（１×）およびブライン（１×）で洗浄した。合わせたエーテル抽出物（３×
）を、Ｎａ_２ＳＯ_４で濾過することにより乾燥し、真空中でエバポレートさせ、
そして高真空下にて、さらに乾燥して、緑褐色オイル（２．４７ｇ）を回収した
。ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１５％アセトン）で検査することにより、１種の主
要な僅かに極性の低い生成物および微量の不純物が明らかとなった。ペンタンま
たはペンタン／エーテルでの粉砕では、固形物を生成できなかった。フラッシュ
クロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１５％アセトン）で精製すると、白色泡
状物として、９７８ｍｇの純粋な１１１ｂが得られた。その不純生成物４１０ｍ
ｇを含有する画分を、再び、クロマトグラフィーにかけて、１５２ｍｇの純粋な
追加物質１１１ｂを回収した。精製した生成物１１１ｂの全収量は、収率６４．
４％で、白色泡状物として、１．１３ｇであった。この泡状物をペンタンで粉砕
することに続いて、ヘプタンで洗浄すると、白色粉末が生成した。この白色粉末
を、乾燥ピストル中にて、ベンゼンで一晩乾燥して、収率４１．５％で、７２７
．１ｍｇの１１１ｂを得た；融点＝１３５〜１４３℃。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ，拡散
反射率）ｖ_ｍａｘ３４６９，２９４５，２８２０，１６１４，１５１７，１４８
７，１４６２，１４４２，１３７１，１２３９，１１９２，１１２２、および１
０７６ ｃｍ^−１。ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）：δ０．５０５（ｓ
，３ Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ_３）、３．２４７（ｍ，４ Ｈ，ピロリジルα−ＣＨ_２
）、３．２８８（ｓ，３ Ｈ，Ｃｌ７α−ＯＣＨ_３）、３．３６４（ｓ，３ Ｈ
，Ｃ２１−ＯＣＨ_３）、３．３３９−３．４４８（ｍ，２Ｈ，Ｃ２１−ＣＨ_２）
、３．８０８（ｍ，１Ｈ，Ｃ２０−ＣＨ）、４．０００（ｍ，４ Ｈ，Ｃ３−Ｏ
ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）、４．１２−４．２１（ｍ，１ Ｈ，Ｃ１１α−ＣＨ）、４．
３９２（ｓ，１ Ｈ，Ｃ５α−ＯＨ）、６．４６０（ｄ，２ Ｈ，Ｊ＝８．７０
Ｈｚ，３’，５’芳香族−ＣＨ’ｓ）、および７．０５６（ｄ，２ Ｈ，Ｊ＝
８．７０ Ｈｚ，２’，６’芳香族−ＣＨ’ｓ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強
度）：５６７（Ｍ^＋，３４．０）、５４９（３３．１）、４４２（１２．９）、
１６０（３０．３）、１４７（１００．０、および９９（１４．９）。分析計算
値：Ｃ_３４Ｈ_４９ＮＯ_６：Ｃ，７１．９３；Ｈ，８．７０；Ｎ，２．４７。実測
値：Ｃ，７２．０３；Ｈ，８．７１；Ｎ，２．４６。

（工程２ ３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１β−［４−（
Ｎ−ピロリジノ）フェニル］−１７α，２１−ジメトキシ−１９−ノルプレグナ
−９−エン−２０−オン（１１２ｂ）：）
ＩＢＸ（実施例２７、工程６（ａ））（５０１ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）懸濁液に、グリニヤール付加物（１１１ｂ、６
７７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６．０ｍＬ）溶液を添加した。追加
ＤＭＳＯ（２×２．０ｍＬ）を使用して、残留１１１ｂ中でリンスした。１１１
ｂを添加すると殆どすぐに、緑色溶液が形成され、これは、急速に、紫色に変わ
った。１時間後、ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１５％アセトン；アリコートは、Ｈ
_２Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃに抽出した）で検査することにより、全ての出
発物質は、きれいに、単一のより極性が低い生成物に転化されたことが明らかと
なった。この反応混合物を５００ｍＬ分液漏斗に移し、そしてＨ_２Ｏおよびブラ
インで希釈した。その生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。その有機画分を
、再度、Ｈ_２Ｏ（１×）で洗浄し、次いで、ブライン（１×）で洗浄した。合わ
せたＥｔＯＡｃ抽出物（３×）を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で濾過することにより乾燥
し、そして真空中で蒸発させた。得られた残留物を、高真空下にて、一晩乾燥し
て、紫色泡状物０．８５ｇを回収した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２
Ｃｌ_２中の１５％アセトン）で精製すると、収率７３．１％で、淡黄色泡状物と
して、４９４ｍｇの１１２ｂが得られた。少量をヘプタンで粉砕し、そして乾燥
ピストル中にて、ベンゼンとともに一晩乾燥して、分析用の淡黄色固形物５１ｍ
ｇを得た；融点＝１２０〜１２５℃。

（工程３ 標的化合物１１３ｂの調製：）
３−ケタール−２０−ケトン（１１２ｂ、４４３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、氷酢酸（１５ｍＬ、２６１ｍｍｏｌ）に続いて水
（５．０ｍＬ）を添加した。５時間後、ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％アセト
ン；展開前に、濃ＮＨ_４ＯＨで中和をした）により、この３−ケタールの大部分
は加水分解されて僅かに極性が低いケトンが得られたことが明らかとなった。こ
の反応を一晩継続させた。翌朝、全ての出発物質は、痕跡量の不純物だけで、そ
の生成物に転化された。この反応混合物を、濃ＮＨ_４ＯＨ（１７．６ｍＬ、２６
１ｍｍｏｌ、ｐＨ紙によるｐＨ７）の添加により、中和した。この混合物を分液
漏斗に移し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。その有機画分を、再度、
Ｈ_２Ｏ（１×）およびブライン（１×）で洗浄した。合わせたＣＨ_２Ｃｌ_２抽出
物を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で濾過することにより乾燥し、そして真空中で蒸発させ
て、黄色フィルム４５０ｍｇを得た。その粗生成物を、フラッシュクロマトグラ
フィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％アセトン）で２回精製した。非常に純粋な生成
物を含有する画分を合わせ、そして蒸発させて、淡黄色ガラス３１１ｍｇを得た
。

ヘプタンで粉砕すると、淡黄色固形物２６４ｍｇが生成した。この時点で、こ
の物質をＨＰＬＣで検査すると、９５．７％の純度が明らかとなった。この生成
物を、再び、クロマトグラフィーにかけ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の７．５％アセトン）
、再度、ヘプタンで粉砕して、淡黄色粉末１９０ｍｇを生成した。それ以上の精
製は行わなかった。

また、この試料を順相ＨＰＬＣによりさらに精製しようと試みたが、うまくい
かなかった。最終的に、この試料を熱ヘプタンから再結晶し、そして乾燥ピスト
ル中にて、ヘプタンで一晩乾燥して、収率２４．４％で、ベージュ色粉末９７．
１ｍｇを得た；融点＝１２２．５〜１２６℃。Ｗａｔｅｒｓ Ａｓｓｏｃ．Ｎｏ
ｖａＰａｋ Ｃ_１８カラム上でＨＰＬＣ分析（これは、１ｍＬ／分の流速で、λ
＝３０２ｎｍで、ＭｅＯＨ中の３０％の５０ｍＭ ＫＨ_２ＰＯ_４（ｐＨ＝３．０
）で溶出した）で分析すると、２１．４７５分間の保持時間（ｔ_Ｒ）で、９４．
９７％の純度が明らかとなった。

（実施例２９）
本実施例は、１７α，２１−ジメトキシ−１１β−［４−（Ｎ−ピペリジノ）
フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１１３
ｃ）（図８）の調製および特性を説明する。

（工程１ ３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１β−［４−（
Ｎ−ピロリジノ）フェニル］−１７α，２１−ジメトキシ−１９−ノルプレグナ
−９−エン−２０−オ−ル（１１１ｃ）：）
５０ｍＬの乾燥二ッ口フラスコに、攪拌棒、還流冷却器およびゴム製セプタム
を備え付けた。マグネシウム（１３７ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を添加し、その
装置全体を、窒素流下にて、ヒートガンでさらに乾燥した。僅かに冷却した後、
１個のヨウ素結晶を添加した。この装置を完全に冷却し、そして無水ＴＨＦ（４
ｍＬ）に続いて１，２−ジブロモエタン１滴を添加した。移動針を経由して、Ｎ
−（４−ブロモフェニル）ピペリジン（実施例２３、工程１を参照）（１．２３
ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液を添加し、そして追加のＴ
ＨＦ（２．０ｍＬ）でリンスした。この混合物を、１時間にわたって、還流状態
にした。その時点で、このマグネシウムの殆ど全てが消費されたことおよびヨウ
素の色の退色により証明されるように、そのグリニヤール試薬が形成された。そ
の濁った暗灰色混合物を室温まで冷却し、塩化銅（Ｉ）（５５．４ｍｇ、０．５
６ｍｍｏｌ）を固形物として添加した。１／２時間攪拌した後、移動針を経由し
て、５α，１０α−エポキシド（１１０、１．０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ（４．０ｍＬ；穏やかに加熱して、溶液を得た）溶液を添加し、そして追加Ｔ
ＨＦ（４．０ｍＬ）中で、リンスした。室温で２時間攪拌した後、この反応を、
飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１６ｍＬ）の添加により、クエンチした。激しく攪拌しつつ、
１／２時間にわたって、この混合物から空気を引き出した。この混合物を分液漏
斗に移し、Ｈ_２Ｏおよびエーテルを添加し、層分離した。その有機画分を、Ｈ_２
Ｏ（１×）およびブライン（１×）で洗浄した。合わせたエーテル抽出物（３×
）を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で濾過することにより乾燥し、真空中で蒸発させ、そし
て高真空下にて、さらに乾燥して、琥珀色ゴム状物質１．７３ｇを回収した。Ｔ
ＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１５％アセトン）でこのゴム状物を検査することにより
、単一の僅かに極性の高い生成物および痕跡量のエポキシドが明らかとなった。
エーテルでの粉砕では、固形物を生成できなかった。その粗生成物を、フラッシ
ュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１５％アセトン）で精製した。純粋生
成物１１１ｃを含有する画分を合わせて、蒸発させ、白色泡状物０．３６ｇを得
た。その生成物＋エポキシドを含有する画分を、再び、クロマトグラフィーにか
けて、０．４３ｇの純粋な追加純粋生成物１１１ｃを回収した。得られた精製し
た生成物の全収量は、収率５６．７％で、白色泡状物として、０．７９ｇの１１
１ｃであった。少量をヘプタンで粉砕し、そして乾燥ピストル中にて、アセトン
で一晩乾燥して、白色粉末（１１１ｃ）７３．８ｍｇを得、これを、分析用に保
存した；融点＝１６２〜１７１℃。

（工程２ ３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１β−［４−（
Ｎ−ピペリジノ）フェニル］−１７α，２１−ジメトキシ−１９−ノルプレグナ
−９−エン−２０−オン（１１２ｃ）：）
ＩＢＸ（０．４９ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７．０ｍＬ）懸濁液に
、グリニヤール付加物（１１１ｃ、０．６８ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ
（６．０ｍＬ）溶液を添加した。追加ＤＭＳＯ（２×２．０ｍＬ）を使用して、
残留１１１ｃ中でリンスした。１１１ｃを添加すると殆どすぐに、紫色溶液が形
成された。この反応物を、酸素または湿気に対する注意を払うことなく、室温で
、２時間攪拌した。その時点で、その色は、紫色から深紅色に変わった。この溶
液をＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１５％アセトン；アリコートは、Ｈ_２Ｏで希釈し
、そしてＥｔＯＡｃに抽出した）で検査することにより、全ての出発物質は、き
れいに、単一のより極性が低い生成物に転化されたことが明らかとなった。この
反応混合物を分液漏斗に移し、そしてＨ_２ＯおよびＣＨ_２Ｃｌ_２を添加し、層分
離した。その有機画分を、再度、Ｈ_２Ｏ（１×）およびブライン（１×）で洗浄
した。合わせたＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物（３×）を、無水硫酸ナトリウムで濾過する
ことにより乾燥し、そして真空中で蒸発させた。得られた残留物を、高真空下に
て、一晩乾燥して、紫色ゴム状物質０．７２ｇを回収した。フラッシュクロマト
グラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１５％アセトン）で精製すると、５７２ｍｇの無
色ゴム状物が得られた。ヘプタンで粉砕すると、収率７７．８％で、白色固形物
として、５２９ｍｇの１１２ｃが得られた。少量を保存し、そして乾燥ピストル
中にて、分析用にアセトンでさらに乾燥した；融点＝１０７〜１１１℃。

（工程３ 標的化合物１１３ｃの調製：）
３−ケタール−２０−ケトン（１１２ｃ、４７１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、氷酢酸（１５ｍＬ、２６１ｍｍｏｌ）に続いてＨ
_２Ｏ（５．０ｍＬ）を添加した。この混合物を、窒素下にて、還流状態にした。
３時間後、ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％アセトン；展開前に、ＮＨ_４ＯＨで
中和をした）により、この３−ケタールは加水分解されて僅かに極性が低いケト
ンが得られたことが明らかとなった。この反応混合物を室温まで冷却し、そして
濃ＮＨ_４ＯＨ（１７．６ｍＬ、２６１ｍｍｏｌ、ｐＨ紙によるｐＨ７）の添加に
より、中和した。この混合物を分液漏斗に移し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で
抽出した。その有機画分を、再度、Ｈ_２Ｏ（１×）およびブライン（１×）で洗
浄した。合わせたＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で濾過することによ
り乾燥し、そして真空中で蒸発させて、黄色ガラス４２６ｍｇを得た。この粗生
成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％アセトン）で精
製した。非常に純粋な生成物を含有する画分を合わせ、そして蒸発させて、淡黄
色ガラス１１３ｃを得た。１１３ｃをヘプタンで粉砕すると、淡黄色固形物が生
成した。この生成物を、乾燥ピストル中にて、ベンゼンで一晩乾燥して、収率４
５．７％で、淡黄色固形物として、１８９．６ｍｇの１１３ｃを得た；融点＝１
０８〜１１２℃。Ｗａｔｅｒｓ Ａｓｓｏｃ．ＮｏｖａＰａｋ Ｃ_１８カラム上
でＨＰＬＣ分析（これは、１ｍＬ／分の流速で、λ＝３０２ｎｍで、ＭｅＯＨ中
の３０％の５０ｍＭ ＫＨ_２ＰＯ_４（ｐＨ３．０）で溶出した）で分析すると、
３．７３分間の保持時間（ｔ_Ｒ）で、９７．２２％の純度が明らかとなった。

（実施例３０）
本実施例は、１７α，２１−ジメトキシ−１１β−（４−アセチルフェニル）
−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１１３ｄ）（図８
）の調製および特性を説明する。

（工程１ ３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１β−［４−（
２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−１７α，２１−ジ
メトキシ−１９−ノルプレグナ−９−エン−２０−オール（１１１ｄ）：）
マグネシウムターニング（２８９ｍｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬ
丸底二ッ口フラスコ（これは、還流冷却器、磁気攪拌棒およびゴム製セプタムを
備え付けた）に秤量して入れた。ヨウ素の小結晶を添加し、その系を、窒素でフ
ラッシュし、そして火炎乾燥した。室温まで冷却した後、注射器を経由して、新
たに蒸留したＴＨＦ（１０ｍＬ）を導入し、続いて、少量（約０．１ｍＬ）の無
水ジブロモエタンを導入した。反応の証拠（Ｉ_２色の消失、金属上での気泡形成
）が観察された後、注射器を経由して、４−ブロモアセトフェノンのケタール（
実施例２０、工程１を参照）（２．８９ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ
（１０ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を、次いで、このマグネシウムの大部
分が消費されるまで、温水浴中にて、２時間攪拌した。この反応物を室温まで冷
却し、そして固形塩化銅（Ｉ）（１１．８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加し、
その混合物を、室温で、１／２時間攪拌した。注射器を経由して、無水ＴＨＦ（
１０ｍＬ）中のエポキシド（１１０、１．０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を添加した
。その反応混合物を、室温で、１時間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（約
２０ｍＬ）を添加してクエンチし、その混合物を、室温で、１／２時間攪拌しつ
つ、その間、この反応混合物を通って空気を引き出し、Ｃｕ（Ｉ）をＣｕ（ＩＩ
）に酸化した。このフラスコの内容物を水（約１００ｍＬ）で希釈し、そしてＣ
Ｈ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。その有機抽出物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１×
）、水（１×）およびブライン（１×）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、オイル４．３ｇを得た。これをフ
ラッシュカラム（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％アセトン）で精製して、白色泡状物と
して、８５０ｍｇの１１１ｄを得、これを、エーテルで粉砕して、収率６１．２
％で、白色結晶性固形物を生成した；融点＝１４５〜１５０℃（物質は、琥珀色
ゲルに変化した）であり、ゲルは、１７３〜１７７℃で融解する。

（工程２ ３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１β−［４−（
２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−１７α，２１−ジ
メトキシ−１９−ノルプレグナ−９−エン−２０−オン（１１２ｄ）：）
窒素下にて、ＩＢＸ（１．１４９ｇ、４．１０４ｍｍｏｌ）を、１０分間にわ
たって、ＤＭＳＯ（８ｍＬ）に溶解した。ピペットを経由して、上記溶液に、グ
リニヤール生成物（１１１ｄ、８００ｍｇ、１．３６８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（
８ｍＬ）溶液を添加し、この反応混合物を、室温で、１／２時間攪拌した。その
時点で、ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％アセトン；アリコートは、Ｈ_２Ｏで希
釈し、そしてＥｔＯＡｃに抽出した）により、その出発物質は、単一のより極性
が低い生成物に転化されたことが明らかとなった。この反応物をＨ_２Ｏ（約１５
０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。その有機層をＨ_２
Ｏ（１×）およびブライン（１×）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し、そして真空中で濃縮して、灰白色泡状物として、８２０ｍｇの１１２ｄを
得た。これを、フラッシュカラム（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％アセトン）で精製し
た。その生成物を、最初は、泡状物として得、ペンタンで粉砕し、そして真空中
で乾燥して、収率７３％で、白色固形物として、５４０ｍｇの１１２ｄを得た；
融点＝１０２〜１０６℃（琥珀色ゲルに収縮）；１１１〜１１３℃（ゲルは、泡
立つ）；１２３〜１３３℃（ゲルは、融解する）。

（工程３ 標的化合物１１３ｄの調製：）
１／２時間にわたって、ＥｔＯＨ（９２５ｍＬ）および８．５％硫酸の混合物
に窒素を泡立たせて、酸素を除去した。上記溶液に、攪拌しつつ、固形物として
、２０−ケトン（１１２ｄ、５２０ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）を添加した。こ
の混合物を、油浴（これは、９５℃まで予備加熱した）に入れ、そして窒素下に
て、１時間還流した。この反応混合物を、氷浴中にて冷却し、そして飽和Ｋ_２Ｃ
Ｏ_３溶液（ｐＨ＝約１０）でクエンチし、水（約１２５ｍＬ）で希釈し、そして
ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。その有機画分を、水およびブラインで洗浄し
、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗生成物４６
０ｍｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％アセト
ン）により、灰白淡黄色固形物３７７ｍｇを得た。これを、蒸留エーテルおよび
ＣＨ_２Ｃｌ_２の混合物から結晶化して、２個のバッチで、白色結晶性固形物とし
て、収率８１％で、３６０ｍｇの１１３ｄを得た。生成物１１３ｄは、ＣＨ_２Ｃ
ｌ_２を保持しており、相当な乾燥が必要であった：融点＝１３３〜１３６℃（泡
状物）および１７２〜１７８℃（泡状物が融解する）。

（実施例３１）
本実施例は、１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニ
ル］−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオ
ン（１２３ａ）の調製および特性を説明する。

（工程１ １７α−ヒドロキシ−２１−クロロ−１９−ノルプレグナ−４，９
−ジエン−３，２０−ジオン（１１５）：）
３−ケタールシアノヒドリン（９８、５０ｇ、７３．２２ｍｍｏｌ）を、窒素
下にて、室温で、新たに蒸留したＴＨＦ（５５０ｍＬ）で磁気的に攪拌した。固
形物として、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（４．４７ｇ、３６．５
９ｍｍｏｌ）を添加した。注射器を経由して、新たに蒸留したＥｔ_３Ｎ（２７．
６０ｍＬ、１９７．６８ｍｍｏｌ）に続いて新たに蒸留したクロロ（クロロメチ
ル）ジメチルシラン（２５．１ｍＬ、１９０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。この
反応物を、室温で、一晩攪拌した。翌日、シリカ上のＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の
２％アセトン）により、全ての出発物質がそのシリルエーテルに転化されたこと
が明らかとなった。この反応混合物を、イソプロパノールを使ったドライアイス
浴中にて、−７８℃まで冷却し、次いで、ＴＨＦ（８００ｍＬ）で希釈した。こ
の反応物に、添加漏斗を経由して、４５分間にわたって、リチウムジイソプロピ
ルアミド（ＬＤＡ）（２．０Ｍ、３００ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）を滴下した。一
旦、添加が完了すると、その反応物を、−７８℃で、１．５時間攪拌した。この
添加漏斗を経由して、ＨＣｌ（４Ｎ、１２５０ｍＬ、５ｍｏｌ）を添加した。こ
のドライアイス浴を取り除き、その反応物を、室温で、一晩攪拌した。この反応
混合物を、次いで、０℃まで冷却し、そして濃ＮＨ_４ＯＨ（３０５ｍＬ）を添加
することにより、中和した。この混合物を分液漏斗に移し、そしてＥｔＯＡｃ（
３×）で抽出し、Ｈ_２Ｏ（２×）およびブライン（１×）で洗浄した。その有機
画分を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で濾過し、そして真空中で蒸発させた。得られた固
形物をエーテル（１０００ｍＬ）で粉砕し、ブフナー漏斗上で集め、そして追加
エーテルで洗浄した。真空中で一晩乾燥した後、収率７６．６１％で、暗黄色固
形物として、３８．９０ｇの１１５を回収した。シリカ上のＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ
_２中の５％アセトン）により分析すると、この物質は、次の反応に直接持ってい
くのに適切であることが明らかとなった；融点＝２０４〜２０７℃。

（工程２ １７α−ヒドロキシ−２１−アセトキシ−１９−ノルプレグナ−４
，９−ジエン−３，２０−ジオン（１１６）：）
２１−クロロ化合物（１１５、３７．９０ｇ、１０８．６４ｍｍｏｌ）、ＫＯ
Ａｃ（１１１．８３ｇ、１１３９．６３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（９２
７ｍＬ）を、機械的に攪拌した。その懸濁液を、窒素下にて、還流状態にした。
２．５時間後、シリカ上のＴＬＣ（塩化メチレン中の５％アセトン）により、こ
の反応は、完結したことが明らかとなった。その反応混合物を室温まで冷却し、
そして沈殿したＫＣｌを、焼結したガラス製漏斗に通して、濾過により除いた。
アセトニトリルを真空中で蒸発させ、得られた残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２およびＨ
_２Ｏで吸収した。この混合物を分液漏斗に移し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出し
、そしてＨ_２Ｏ（２×）およびブライン（１×）で洗浄した。その有機画分を合
わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で濾過し、そして真空中で蒸発して、粗収率８９．６１％で
、３６．２６ｇの１１６を得た。その固形物質を、熱アセトン（１５０ｍＬ）お
よびＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）で溶かした。その溶液をかき集め、種を入れ、
そして冷蔵庫で４時間保存した。それらの結晶を、次いで、ブフナー漏斗で濾過
し、そして真空中で乾燥して、収率５２．１４％で、１０．７１ｇの１７α−オ
ール−２１−アセテート（１１６）を回収した。その母液を真空中で蒸発させ、
そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％
アセトンで溶出した）で精製した。１７α−オール−２１−アセテート（１１６
）を含有する画分を合わせ、そして真空中で蒸発して、１２．６１％で、山吹色
固形物２．５８ｇを回収した。精製した１７α−オール−２１−アセテート（１
１６）の全収量は、収率６４．７％で、山吹色固形物１３．２９ｇであった；融
点＝２１３〜２１８℃。

（工程３ １７α，２１−ジヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエ
ン−３，２０−ジオン（１１７）：）
１７α−オール−２１−アセテート（１１６）（３５．１５ｇ、９４．３７ｍ
ｍｏｌ）を、新たに開けたＭｅＯＨ（２８７０ｍＬ）に懸濁し、その混合物に、
４５分間にわたって、窒素を泡立たせることにより、脱酸素した。ＫＨＣＯ_３（
脱酸素した、０．５Ｍ、２８３ｍＬ、１４１．７４ｍｍｏｌ）を添加し、その懸
濁液を、機械的に攪拌し、そして窒素下にて、還流状態にした。還流状態で１０
分後、シリカ上のＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％イソプロパノール）により、こ
の反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ
ＯＡｃ（８．１５ｍＬ）を添加することにより中和し、そしてＭｅＯＨを真空中
で蒸発した。この反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出し、そしてＨ_２Ｏ（
２×）およびブライン（１×）で洗浄した。合わせた有機画分をＮａ_２ＳＯ_４で
濾過し、そして真空中で蒸発して、収率９５．７％で、その固形物２９．８３ｇ
を回収した。この固形物を、少量のＣＨ_２Ｃｌ_２を使って、アセトンに溶かした
。その溶液をかき集め、種を入れ、そして冷蔵庫で１時間保存した。得られた結
晶をブフナー漏斗上で集め、アセトンでリンスし、そして真空中で乾燥して、第
一クロップを回収した。その母液を濃縮し、そして冷蔵庫に一晩保存して、第二
クロップの結晶を得た。回収し合わせた固形物は、粗収率５１．８％で、１６．
１５ｇであった。これらの母液を真空中で蒸発させ、そしてフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％イソプロパノールで溶出した
）で精製した。ジオール（１１７）を含有する画分を合わせ、そして真空中で蒸
発して、４．８６ｇを回収した。１１７の全収量は、７６．７％で、淡黄色固形
物１９．７５ｇであった；融点＝１９７〜２０４℃。

（工程４．３，２０−ビス−エチレンジオキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ
−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１）−ジエン（１１８）：）
ジオール（１１７、９．８８ｇ、２９．８９ｍｍｏｌ）および新たに開栓した
エチレングリコール（７５０ｍＬ）を、機械的に攪拌した。その懸濁液に、固形
物として、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．４９ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）
を添加した。このエチレングリコールを、真空中にて、８１℃で、２ｍｍＨｇ下
にて、蒸留した。３時間蒸留した後、その混合物を室温まで冷却し、そして飽和
ＮａＨＣＯ_３（２５０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２５０ｍＬ）に注いだ。この混合物
をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出し、Ｈ_２Ｏ（２×）およびブライン（１×）で洗
浄した。それらの有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムを通過させて濾過し、そし
て真空中でエバポレートさせて、固形物を回収した。シリカ上のＴＬＣ（ＣＨ_２
Ｃｌ_２中の５％イソプロパノール）で分析すると、全ての出発物質が、少量の副
生成物と共に、３，２０−ジケタール：３−ケタールの８５：１５混合物に転化
されたことが明らかとなった。得られた固形物をエーテルで倍散し、ブフナー漏
斗で集め、追加エーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥して、収率５１．４６％
で、６．４６ｇの１１８を回収した。その母液を真空中でエバポレートさせ、そ
してフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の４％イソプロパ
ノールで溶出する）で精製した。これにより、収率４．８％で、薄いベージュ色
固形ジケタール０．６ｇを回収した。この固形ジケタール（１１８）の全収量は
、収率５６．４４％で、薄いベージュ色固形物７．０６ｇであった；融点＝１７
３〜１７６℃。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ、拡散反射率）：ｖ_ｍａｘ３４５２，２８９２
，１６５２，１４３６，１３７０，１２２３および１０５５ｃｍ^−１。ＮＭＲ（
３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）；δ０．７９５（ｓ，３Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ_３），３
．６８６および３．８９４（ＡＢ，２Ｈ，Ｊ_ＡＢ＝１２．６１Ｈｚ，Ｃ２１−Ｃ
Ｈ_２），３．９８７（ｓ，４Ｈ，Ｃ３−ＯＣＨ _２ ＣＨ _２ Ｏ−），４．１３０（ｍ
，４Ｈ，Ｃ２０−ＯＣＨ _２ ＣＨ _２ Ｏ−）および５．５５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ｃ
１１−ＣＨ＝）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：４１８（Ｍ^＋，５．６），
４００（０．７），３８７（３．９），３１４（３．５），２１１（４．６）お
よび１０３（１００．０）。

（工程５．３，２０−ビス−エチレンジオキシ−１７α−ヒドロキシ−２１−
メトキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０），９（１１）−ジエン（１１９）：
）
ジケタール（１１８、０．５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍ
Ｌ）溶液に、１，８−ビス−（ジメチルアミノ）ナフタレン（「Ｐｒｏｔｏｎ
Ｓｐｏｎｇｅ」、１．２８ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリメチ
ルオキソニウムテトラフルオロボレート（０．８８ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を添
加した。この混合物を、氷浴中で、窒素下にて、機械的に攪拌した。この氷浴を
融解させて、その反応物を室温にした。この反応混合物を３時間攪拌し、その時
点で、ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％イソプロパノール）により、その反応が完
結したことが明らかとなった。この混合物を分液漏斗に注ぎ、そしてＨ_２Ｏ（２
×）で洗浄した。そのＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物（３×）を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４を通
過させて濾過し、そして真空中でエバポレートさせた。得られた残留物をＥｔＯ
Ａｃで吸収し、氷冷１Ｎ ＨＣｌ（２×）、Ｈ_２Ｏ（１×）、飽和ＮａＨＣＯ_３
（１×）、Ｈ_２Ｏ（１×）およびブライン（１×）で洗浄した。合わせたＥｔＯ
Ａｃ画分（３×）をＮａ_２ＳＯ_４を通過させて濾過し、そして真空中でエバポレ
ートさせて、収率９７．１４％で、黄色泡状物として、０．５ｇの１１９を得た
。その物質は、引き続くエポキシ化を進めるのに十分に純粋であった。この反応
を繰り返して、全体で１３．５７ｇの２１−メトキシ化合物（１１９）を生成し
た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）：δ０．７９８（ｓ，３Ｈ，Ｃ１８−
ＣＨ_３），３．４１５（ｓ，３Ｈ，Ｃ２１−ＯＣＨ_３），３．５４６および３．
７１５（ＡＢ，２Ｈ，Ｊ_ＡＢ＝１０．５１Ｈｚ，Ｃ２１−ＣＨ_２），３．９８５
（ｓ，４Ｈ，Ｃ３−ＯＣＨ _２ ＣＨ _２ Ｏ−），４．０５（ｍ，４Ｈ，Ｃ２０−ＯＣ
Ｈ _２ ＣＨ _２ Ｏ−）および５．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ｃ１１−ＣＨ＝）。分析試
料が分解したので、それ以上の分析をすることができなかった。

（工程６．３，２０−ビス−エチレンジオキシ−５α，１０α−エポキシ−１
７α−ヒドロキシ−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−９（１１）−ジエン
（１２０）：）
ヘキサフルオロアセトン三水和物（６．４９ｍＬ、４６．６４ｍｍｏｌ）およ
びＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）を、４℃で、激しく機械的に攪拌した。固形Ｎａ
_２ＨＰＯ_４（３．６７ｇ、２５．９１ｍｍｏｌ）および３０％Ｈ_２Ｏ_２（７．０
１ｍＬ、６８．３９ｍｍｏｌ）を添加し、そして４℃で、１５分間攪拌した。こ
の混合物に、添加漏斗を経由して、１時間にわたって、２１−メトキシ化合物（
１１９、１３．４５ｇ、３１．０９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）冷
却溶液を添加した。この反応混合物を、４℃で、一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＣＨ_２
Ｃｌ_２中の２５％ＥｔＯＡｃ）で検査すると、全ての出発物質は、約２：１の比
のαおよびβエポキシド混合物に転化されたことが明らかとなった。この混合物
を分液漏斗に移し、そして１０％Ｎａ_２ＳＯ_３（１×）、飽和ＮａＨＣＯ_３（１
×）およびＨ_２Ｏ（１×）で洗浄した。合わせたＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物（３×）を
Ｎａ_２ＳＯ_４を通過させて濾過し、そして真空中でエバポレートさせて、定量収
率で、白色泡状物として、エポキシド（１２０）１４．０６ｇを回収した。この
α−およびβ−エポキシドの２：１混合物を、引き続くグリニヤール反応に直接
使用した。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）：δ０．７００（ｓ，３Ｈ，Ｃ
１８−ＣＨ_３），３．４０７（ｓ，３Ｈ，Ｃ２１−ＯＣＨ_３），３．５３９およ
び３．６９２（ＡＢ，２Ｈ，Ｊ_ＡＢ＝１０．５１Ｈｚ，Ｃ２１−ＣＨ_２），４．
０５１（ｍ，８Ｈ，Ｃ３−およびＣ２０−ＯＣＨ _２ ＣＨ _２ Ｏ−），５．８１９（
ｂｒ ｓ，０．３Ｈ，Ｃ１１−ＣＨ＝（β−エポキシド）），および５．９９７
（ｂｒ ｓ，０．６Ｈ，Ｃ１１−ＣＨ＝（α−エポキシド））。分析試料が分解
したので、それ以上の分析をすることができなかった。

（工程７．３，２０−ビス−エチレンジオキシ−５α，１７α−ジヒドロキシ
−１１β−［４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル］−２１−メトキシ−１９−ノル
プレグナ−９−エン（１２１ａ）：）
マグネシウム（１．２７ｇ、５２．２５ｍｍｏｌ）、ヨウ素の結晶、無水ＴＨ
Ｆ（５５ｍＬ）および１，２−ジブロモエタン１滴を、窒素で、乾燥ガラス器具
中にて、共に攪拌した。Ｎ−（４−ブロモフェニル）ピペリジン（実施例２３、
工程１を参照）（１３．８０ｇ、５７．４８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４５ｍＬ
）溶液を、その反応フラスコに添加し、次いで、追加ＴＨＦ（１０ｍＬ）でリン
スした。この混合物を、全てのマグネシウム金属がなくなるまで、加熱した。こ
の反応物を、１．５時間にわたって、還流状態にし、次いで、室温まで冷却した
。塩化銅（Ｉ）（０．５７ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を添加し、そして攪拌を１時
間継続した。この反応物に、エポキシド（１２０、４．６９ｇ、１０．４５ｍｍ
ｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液を添加し、そして追加ＴＨＦ（１０ｍＬ）でリンスした
。この反応物を、窒素下にて、室温で、１時間攪拌した。この反応物を、飽和Ｎ
Ｈ_４Ｃｌ（１３８ｍＬ）でクエンチした。２０分間にわたって激しく攪拌しつつ
、この混合物から、空気を引き出した。この混合物を分液漏斗に移し、エーテル
（３×）で抽出し、Ｈ_２Ｏ（２×）およびブライン（１×）で洗浄した。合わせ
た有機画分を、１／２時間にわたって、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして真空中で
エバポレートして、粗生成物１２．９７ｇを回収した。ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中
の２０％アセトン）で分析すると、多くの不純物が明らかとなった。その粗製物
質をペンタンで倍散して、淡緑色固形物４．４５ｇを回収した。ＴＬＣ（ＣＨ_２
Ｃｌ_２中の２０％アセトン）で分析すると、少量の副生成物が依然として存在し
ていることが分かった。その沈殿物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（
ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％アセトン）でさらに精製した。純粋なグリニヤール付加
物（１２１ａ）を含有する画分を合わせ、そして真空中でエバポレートして、収
率４０．１７％で、淡緑青色固形物２．５６ｇを回収した。倍散による母液を合
わせ、そして真空中でエバポレートさせて、物質８．１５ｇを回収した。この物
質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２０％アセトン）
で精製すると、緑色ゴム状物質０．２９ｇが得られた。回収した全生成物を合わ
せ、そしてエーテルで倍散して、収率３３．９％で、全体で２．１６ｇのグリニ
ヤール付加物（１２１ａ）を回収した；融点＝２１８〜２２０℃。ＦＴＩＲ（Ｋ
Ｂｒ，拡散反射率）：ｖ_ｍａｘ，３５０８，２９４０，１６０９および１５０９
ｃｍ^−ｌ。ＮＭＲ（ＣＤＣ１_３）：δ０．４４９（ｓ，３Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ_３）
，３．０９４（ｔ，１０Ｈ，−ＮＣ_５Ｈ_１０），３．４３７（ｓ，３Ｈ，Ｃ２１
−ＯＣＨ_３），３．９８９（ｍ，１０Ｈ，Ｃ３およびＣ２０−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ
−およびＣ２１−ＣＨ_２−），６．８２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８５，３’，５
’芳香族−ＣＨ）および７．０６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，２’，６’
芳香族−ＣＨ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：６０９（Ｍ^＋，２９．１）
，５９１（４６．６），３６４（８．６），１７４（２９．２），１６１（１０
０．０）および１１７（９６．４）。分析．計算値Ｃ_３６Ｈ_５１Ｎ_７・１／３Ｈ
_２Ｏ：Ｃ，７０．２２；Ｈ，８．４６；Ｎ，２．２７。実測値：Ｃ，７０．１０
；Ｈ，８．３３；Ｎ，２．４０。

（工程８．１７α−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル
］−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン
（１２２ａ）：）
グリニヤール付加物（１２１ａ、２．１０ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（
２０ｍＬ）溶液を、窒素下にて、室温で、機械的に攪拌した。トリフルオロ酢酸
（６０ｍＬ、７６４．２６ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、その
混合物を、窒素下にて、３時間攪拌した。ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２０％アセ
トン）で検査すると、その反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合
物を氷浴中で冷却し、そしてＮＨ_４ＯＨ（５１．４６ｍＬ）をゆっくりと添加し
て、その反応物を、ｐＨ７（ｐＨ紙による）まで中和した。この混合物を分液漏
斗に移し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。その有機画分を、Ｈ_２Ｏ（２×）お
よびブライン（１×）で洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ画分をＮａ_２ＳＯ_４で乾
燥し、そして真空中でエバポレートさせて、琥珀色泡状物１．７０ｇを得た。そ
の粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２０％アセトン
）で精製して、収率６６．９５％で、山吹色泡状物として、１．１６ｇの１２２
ａを得た；融点＝２１１〜２１６℃。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ，拡散反射率）：ｖ_ｍａ
ｘ３４２９，２９４１，１７２１，１６４８，１６０１および１５１１ｃｍ^−１
。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ０．３９１（ｓ，３Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ_３），２．９
７９（ｔ，１０Ｈ，−ＮＣ_５Ｈ_１０），３．４５４（ｓ，３Ｈ，Ｃ２１−ＯＣＨ
_３），４．２４３および４．３８３（ＡＢ，２Ｈ，Ｊ_ＡＢ＝１７．７１Ｈｚ，Ｃ
２１−ＣＨ_２−），５．７６２（ｓ，１Ｈ，Ｃ４−ＣＨ＝），６．８２０（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，３’，５’芳香族−ＣＨ）および６．９８０（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，２’，６’芳香族−ＣＨ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対
強度）：５０３（Ｍ^＋，５７．９），３１８（５．８），１７４（１２．３）お
よび１６１（１００．０）。分析．計算値Ｃ_３２Ｈ_４ｌＮＯ_４・１／３Ｈ_２Ｏ：
Ｃ，７５．４２；Ｈ，８．２４；Ｎ，２．７５。実測値：Ｃ，７５．２３；Ｈ，
８．０４；Ｎ，２．９４。

（工程９．標的化合物１２３ａの調製：）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）、無水トリフルオロ酢酸（１１．７０ｇ、５５．６
５ｍｍｏｌ）および氷酢酸（３．３５ｇ、５５．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒
素下にて、室温で、１／２時間攪拌した。この混合物を、氷浴中にて、冷却し、
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．４７ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加した
。その反応フラスコに、ＣＨ_２Ｃｌ_２（７．５ｍＬ）に溶解した１７α−ＯＨ（
１２２ａ、１．１２ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を移し、次いで、追加のＣＨ_２Ｃｌ
_２（８ｍＬ）でリンスした。この反応混合物を、０℃で、２時間攪拌した。ＴＬ
Ｃ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％アセトン）で検査すると、その反応が完結したこと
が明らかとなった。この反応物を０℃で保持し、そしてＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希
釈し、次いで、ＮＨ_４ＯＨ（１１．４５ｍＬ）を添加することにより、中和した
。ｐＨ６〜７（ｐＨ紙による）に達するまで、ＮＨ_４ＯＨを追加した。この混合
物を分液漏斗に移し、層分離して、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２画分をＨ_２Ｏ（１×）
およびブライン（１×）で洗浄した。その有機画分をＮａ_２ＳＯ_４を通過させて
濾過し、そして真空中でエバポレートして、暗黄色泡状物１．２１ｇを得た。そ
の粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％アセトン
）で精製して、山吹色泡状物として、１．０８ｇの１２３ａを得た。次いで、精
製した生成物をペンタンで倍散して、収率７６％で、淡黄色粉末として、０．９
２ｇの１２３ａを得た；融点＝１４２〜１４４℃。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ，拡散反射
率）：ｖ_ｍａｘ２９４１，２３６０，２３３８，１７３７，１６６４，１６０８
および１５１２ｃｍ^−ｌ。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ０．３７８（ｓ，３Ｈ，Ｃ
１８−ＣＨ_３），２．１０５（ｓ，３Ｈ，Ｃ１７α−ＯＡｃ），３．０９５（ｔ
，１０Ｈ，−ＮＣ_５Ｈ_１０），３．４１３（ｓ，３Ｈ，Ｃ２１−ＯＣＨ_３），４
．０９９および４．３０７（ＡＢ，２Ｈ，Ｊ_ＡＢ＝１７．１１Ｈｚ，Ｃ２１−Ｃ
Ｈ_２−），４．３７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，Ｃｌｌα−ＣＨ），５．
７７９（ｓ，１Ｈ，Ｃ４−ＣＨ＝），６．８１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ
，３’，５’芳香族−ＣＨ）および６．９７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，
２’，６’芳香族−ＣＨ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：５４５（Ｍ^＋，
３４．５），４８５（８．６），４１２（２．２），１７４（１０．１），１６
１（１００．０）および１０５（２．５）。分析．計算値Ｃ_３４Ｈ_４３ＮＯ_５・
１／１０Ｈ_２Ｏ：Ｃ，７４．５９；Ｈ，７．９５；Ｎ，２．５６。実測値：Ｃ，
７４．５８；Ｈ，７．８９；Ｎ，２．６５。

（実施例３２）
本実施例は、１７α−アセトキシ−１１β−（４−アセチルフェニル）−２１
−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１２３
ｂ）の調製および特性を説明する（図９）。

（工程１．３，２０−ビス−エチレンジオキシ−５α，１７α−ジヒドロキシ
−１１β−［４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］
−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−９−エン（１２１ｂ）：）
１Ｌの三ッ口フラスコに、機械攪拌機、添加漏斗および還流冷却器を備え付け
、そして窒素流下にて、火炎乾燥した。マグネシウム（３．９０ｇ、１４６ｍｍ
ｏｌ）を添加し、続いて、１個のヨウ素結晶、無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）および
１〜２滴の１，２−ジブロモエタンを添加した。この混合物を、窒素下にて攪拌
し、そして温浴中で加熱したが、反応は起こらなかった。添加漏斗を経由して、
ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液として、４−ブロモアセトフェノンエチレンケタール
（実施例２０、工程１を参照）（３５．５ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を添加し、次い
で追加ＴＨＦ（４０ｍＬ）でリンスした。添加が完了すると、その混合物を還流
状態まで加熱して、そのグリニヤール試薬の形成を開始した。加熱を中断し、そ
の水浴を徐々に室温まで冷却しつつ、この混合物を１．５時間攪拌した。固形物
として、塩化銅（Ｉ）（１．５９ｇ、１６．０６ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１
／２時間にわたって、攪拌を継続した。添加漏斗を経由して、ＴＨＦ（５０ｍＬ
）溶液として、エポキシドの混合物（１２０、１３．１１ｇ、２９．２ｍｍｏｌ
、約６６％のα−エポキシド）を添加し、そして追加ＴＨＦ（２０ｍＬ）でリン
スした。室温で１．５時間攪拌した後、ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２０％アセト
ン；飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した）により、この
反応が９５％より高い割合まで完結したことが明らかとなった。この反応を、飽
和ＮＨ_４Ｃｌ（２００ｍＬ）の添加によりクエンチし、激しく攪拌しつつ、１／
２時間にわたって、この混合物から空気を引き出した。エーテルを添加し、この
混合物を分液漏斗に移し、層分離した。その有機層を、１０％ＮＨ_４Ｃｌ、Ｈ_２
Ｏおよびブラインで洗浄した。合わせたエーテル抽出物（３×）をＮａ_２ＳＯ_４
を通過させて濾過し、そして真空中でエバポレートさせて、粗生成物（１２１ｂ
）３５．２３ｇを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中
の２０％アセトン）で精製すると、蒼白色泡状物７．２４ｇが得られた。この泡
状物をエーテルおよびペンタンで倍散すると、収率５０．２％（α−エポキシド
として、この混合物６６％を基準にして）で、ベージュ色粉末として、生成物（
１２１ｂ）５．９３ｇが生成した。ＮＭＲ（ＣＤＣ１_３）：δ０．４（ｓ，３Ｈ
，Ｃ１８−ＣＨ_３），１．６３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３（Ｃ１１β−４−Ｃ_６Ｈ_４Ｃ
（Ｏ）ＣＨ_３）），３．４５（ｓ，３Ｈ，Ｃ２１−ＯＣＨ_３），３．５７−４．
４０（ｍ，１５Ｈ，Ｃ３−ＯＣＨ _２ ＣＨ _２ Ｏ−，Ｃ１１β−ＯＣＨ _２ ＣＨ _２ Ｏ−
およびＣ２０−ＯＣＨ _２ ＣＨ _２ Ｏ−，Ｃ１１α−ＣＨおよびＣ２１−ＣＨ_２−）
，７．２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，２’，６’芳香族−ＣＨ）および７．８３（
ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，３’，５’芳香族−ＣＨ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対
強度）：６１２（Ｍ^＋，０．１），５９４（３．３），５４９（１５．０），４
５９（２．７），１１７（１００．０）および８７（７４．７）。分析試料が分
解したので、それ以上の分析をすることができなかった。

（工程２．１７α−ヒドロキシ−１１β−（４−アセチルフェニル）−２１−
メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１２２ｂ
）：）
グリニヤール付加物（１２１ｂ、５．８１ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（
６０ｍＬ）に溶解し、そして窒素下にて、室温で、磁気的に攪拌した。トリフル
オロ酢酸（１８０ｍＬ）に続いてＨ_２Ｏ（６０ｍＬ）を添加した。１．５時間後
、ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２０％アセトン；展開前にＮＨ_４ＯＨで中和した）
で検査すると、全ての出発物質は、それより僅かに極性が低い生成物に転化され
たことが明らかとなった。この反応混合物を、添加漏斗を経由して、ＮＨ_４ＯＨ
（１６５ｍＬ）を注意深く添加することにより、中和した。ＮＨ_４ＯＨを十分に
追加して、ｐＨを７．０（ｐＨ紙による）にした。Ｈ_２Ｏを添加し、その混合物
を分液漏斗に移して、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機画分を、再度、Ｈ_２Ｏお
よびブラインで洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ画分（３×）をＮａ_２ＳＯ_４で濾
過し、そして真空中でエバポレートさせて、泡状物６．６０ｇを得た。その粗生
成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２０％アセトン）で精
製すると、黄色固形物（１２２ｂ）が得られた。最低量の熱ＥｔＯＡｃから結晶
化すると、大きな山吹色結晶が得られた。これらの結晶をブフナー漏斗上に集め
、そして高真空下にて、７０℃で、一晩乾燥して、２．８４ｇの１２２ｂを回収
した。それらの母液をＴＬＣにかけることにより、それらは、引き続く反応を進
めるのに十分に純粋であることが明らかとなった。これらの母液を真空中でエバ
ポレートし、そして高真空下にて、週末にわたって乾燥して、０．４６ｇを回収
した。１７α−ＯＨ（１２２ｂ）の全収量は、収率７５．２５％で、山吹色結晶
として、３．３ｇであった。この少量の結晶性生成物を、結晶化の目的のために
、真空中にて、１１０℃で、週末にわたって乾燥した。これらの結晶を融合し、
そしてスパチュラで微粉砕した；融点＝１０５〜１０９℃（軟化点）。Ｐｈｅｎ
ｏｍｅｎｅｘ Ｐｒｏｄｉｇｙ ５ ＯＤＳ−２カラム（１５０×４．６ｍｍ）
のＨＰＬＣ（これは、１ｍＬ／分の流速で、λ＝３０２ｎｍで、Ｈ_２Ｏ中の５０
％ＣＨ_３ＣＮで溶出した）で分析すると、５．０２分間の保持時間（ｔ_Ｒ）で、
９９％より高い純度が明らかとなった。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ，拡散反射率）：ｖ_ｍ
ａｘ３４４４，２９４４，１７２２，１６６２，１６０２，１４０７，１３５９
および１２７１ｃｍ^−１。ＮＭＲ（ＣＤＣ１_３）：δ０．３３（ｓ，３Ｈ，Ｃ１
８−ＣＨ_３），２．５７（ｓ，３Ｈ，Ｃ１１β−４−Ｃ_６Ｈ_４−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３
），３．４７（ｓ，３Ｈ，Ｃ２１−ＯＣＨ_３），４．２３−４．４７（ＡＢ，２
Ｈ，Ｊ_ＡＢ＝１８Ｈｚ，Ｃ２１−ＣＨ_２−），４．５２（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｃｌ
ｌα−ＣＨ），５．４８（ｓ，ＩＨ，Ｃ４−ＣＨ＝），７．３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
９Ｈｚ，２’，６’芳香族−ＣＨ）および７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，３
’，５’芳香族−ＣＨ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：４６２（Ｍ^＋，１
００．０），４３０（１１．２），３８９（２７．０），３４６（９７．９）お
よび９１（２２．３）。分析．計算値Ｃ_２９Ｈ_３４Ｏ_５・９／２０Ｃ_４Ｈ_８Ｏ_２
：Ｃ，７３．６６；Ｈ，７．５５。実測値：Ｃ，７３．６６；Ｈ，７．２９。

（工程３．標的化合物１２３ｂの調製：）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中の無水トリフルオロ酢酸（３２．７８ｇ、１５
６ｍｍｏｌ）および酢酸（９．３８ｇ、１５６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、
窒素下にて、１／２時間攪拌した。この混合物を、氷Ｈ_２Ｏ浴中にて、０℃まで
冷却し、そして固形物として、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．３０ｇ、
６．８６ｍｍｏｌ）を添加した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）の溶液として、１７
α−ＯＨ（１２２ｂ、２．８９ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を添加し、そして追加Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）でリンスした。４５分後、ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１
０％アセトン）により、この反応が完結したことが明らかとなった。この反応物
を、ＮＨ_４ＯＨ（３１．６ｍＬ、４１６ｍｍｏｌ）を注意深く添加することによ
り、中和した。ＮＨ_４ＯＨを追加して、ｐＨを７（ｐＨ紙による）にした。水を
添加し、その混合物を分液漏斗に移した。それらの有機画分を、Ｈ_２Ｏおよびブ
ラインで洗浄した。合わせたＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物（３×）をＮａ_２ＳＯ_４で濾過
し、そして真空中でエバポレートして、粗製物質３．１３ｇを回収した。フラッ
シュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％アセトン）により精製すると
、結晶性オイル１．５６ｇが得られた。少量のそれより極性が低い不純物を含有
する追加画分もまた合わせ、そしてエバポレートさせて、オイル１．０４ｇを得
た。純粋な画分を少量の沸騰ＥｔＯＡｃから結晶化し、ペンタンで倍散し、そし
て乾燥ピストル中にて、１１０℃で、３晩乾燥して、淡黄色結晶として、０．９
９ｇの１２３ｂを得た。これらの結晶を、この温度で融合したが、分析用に簡単
に微粉砕した。それらの不純物に母液を合わせ、ＥｔＯＡｃから結晶化して、追
加の０．９ｇを得た。１２３ｂの全収量は、収率６０．１％で、淡黄色固形物と
して、１．８９ｇであった；融点＝１１３℃（軟化点）。

Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｒｏｄｉｇｙ ５ ＯＤＳ−２カラム（１５０×４
．６ｍｍ）のＨＰＬＣ（これは、１ｍＬ／分の流速で、λ＝３０２ｎｍで、Ｈ_２
Ｏ中の５０％ＣＨ_３ＣＮで溶出した）で分析すると、７．６９分間の保持時間（
ｔ_Ｒ）で、９９．７％より高い純度が明らかとなった。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ，拡散
反射率）：ｖ_ｍａｘ２９４２，１７３０，１６８０，１６０２，１４３２，１４
０８，１３６８および１２６６ｃｍ^−１。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ０．３３（
ｓ，３Ｈ，Ｃ１８−ＣＨ_３），２．１０（ｓ，３Ｈ，Ｃ１７α−ＯＡｃ），２．
５７（ｓ，３Ｈ，Ｃｌｌβ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３），３．４２（ｓ，３Ｈ，Ｃ２１−
ＯＣＨ_３），４．０７および４３７（ＡＢ，２Ｈ，Ｊ_ＡＢ＝１８Ｈｚ，Ｃ２１−
ＣＨ_２−），４．５０（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｃ１１α−ＣＨ），５．８３（ｓ，１
Ｈ，Ｃ４−ＣＨ＝），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，２’，６’芳香族−Ｃ
Ｈ）および７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，３’，５’芳香族−ＣＨ）。ＭＳ
（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：５０４（Ｍ^＋，３．３），４４７（１７．９），
３８９（２８．４），３７１（１００．０）および９１（１３．８）。分析．計
算値：Ｃ_３１Ｈ_３６Ｏ_６・１／６ＣＨ_２Ｃｌ_２・１／２Ｈ_２Ｏ：Ｃ，７０．９２
；Ｈ，７．１３。実測値：Ｃ，７１．０６；Ｈ，６．９１。

（実施例３３）
本実施例は、１７α−アセトキシ−１１β−｛４−［２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，
９−ジエン−３，２０−ジオン（１２３ｃ）の調製および特性を説明する。

（工程１．３，２０−ビス−（エチレンジオキシ）−５α，１７α−ジヒドロ
キシ−１１β−｛４−［２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル
｝−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン
（１２１ｃ）：）
マグネシウム（０．５８ｇ、２３．８５ｍｍｏｌ）、ヨウ素結晶、蒸留ＴＨＦ
（２７ｍＬ）および１，２−ジクロロメタン１滴を、窒素で、乾燥ガラス器具中
にて、共に攪拌した。その反応フラスコに、４−［２−（ジメチルアミノ）エト
キシ］フェニルブロマイド（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，
４７：２３８７〜２３９３（１９８２年））（６．４１ｇ、２６．２４ｍｍｏｌ
）の蒸留ＴＨＦ溶液を添加し、次いで、追加ＴＨＦ（５ｍＬ）でリンスした。こ
の混合物を、全てのマグネシウムがなくなるまで、加熱した。この反応物を、２
時間にわたって、還流状態にし、次いで、室温まで冷却した。塩化銅（Ｉ）（０
．２６ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加し、そして攪拌を１時間継続した。５α，
１０α−エポキシド（１２０、１４ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の蒸留ＴＨＦ溶液を
、追加ＴＨＦ（５ｍＬ）でリンスした。この反応物を、窒素で、室温で、１時間
攪拌した。この反応フラスコを氷水浴中で冷却した後、その反応を水（７９ｍＬ
）でクエンチした。２０分間激しく攪拌しつつ、この混合物から、空気を引き出
した。この混合物を分液漏斗に移し、エーテル（３×）で抽出し、水（２×）お
よびブライン（１×）で洗浄した。合わせた有機画分を、１／２時間にわたって
、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中でエバポレートさせて、濃厚な琥珀色
オイル３．２１ｇを回収した。この物質に、エーテル（５０ｍＬ）を添加すると
、小さい沈殿物が見えるようになった。その有機生成物は、母液中に残っている
ことが分かった。このエーテルを除去した後、その粗製物質を、ヘキサンおよび
少量のエーテルで倍散した。小さい沈殿物が形成されたが、今度も、この生成物
は、ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％イソプロパノール）により、その濾液中に
あることが分かった。回収した粗製物質１．２７ｇは、暗い琥珀色オイルであっ
た。この物質を、さらに、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０．１％Ｅｔ
_３Ｎを含む、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％イソプロパノール）で精製した。全ての副
生成物を除去し、その生成物を、１％Ｅｔ_３Ｎを含む、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％
イソプロパノールで、このカラムをフラッシュして、黄色ゴム状物質０．７６ｇ
を回収した。この物質を、エーテルおよび少量のＣＨ_２Ｃｌ_２で倍散した。冷蔵
庫で一晩保存した後、小さい沈殿物が形成され、このエーテル（これは、この生
成物を含有する）をデカントで除いて、物質０．５６ｇを得た。その粗生成物を
、さらに、他のフラッシュカラム（１％Ｅｔ_３Ｎを含む、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０
％イソプロパノール）で精製して、黄色オイル０．５０ｇを回収した。この物質
を、ＮｏｖａＰａｋ Ｃ_１８カラム上のＨＰＬＣ（これは、０．５ｍＬ／分の流
速で、λ＝２８０ｎｍで、０．０５％Ｅｔ_３Ｎを含む、Ｈ_２Ｏ中の５５％ＣＨ_３
ＣＮで溶出した）で分析すると、純度１７．８３％であることが明らかになった
。この物質を、次いで、Ｗａｔｅｒｓ Ａｓｓｏｃ．Ｐｒｅｐ Ｎｏｖａ−Ｐａ
ｋＨＲ Ｃ_１８（６μ）カラム（４０×１０ｍｍ）（これは、２５ｍＬ／分の流
速で、λ＝２８０ｎｍで、０．０５％Ｅｔ_３Ｎを含む、Ｈ_２Ｏ中の５５％ＣＨ_３
ＣＮで溶出した）の分取用ＨＰＬＣで精製した。Ｗａｔｅｒｓ Ａｓｓｏｃ．Ｎ
ｏｖａＰａｋ Ｃ_１８カラムのＨＰＬＣによるさらなる分析（これは、０．４ｍ
Ｌ／分の流速で、λ＝２８０ｎｍで、０．０５％Ｅｔ_３Ｎを含む、Ｈ_２Ｏ中の５
５％ＣＨ_３ＣＮで溶出した）により、１０．２１分間のｔ_Ｒで、９９．９９％よ
り高い純度が明らかとなった。この生成物を含有する画分から、ＣＨ_３ＣＮを除
去し、生成物質を有する水層を、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。その有機画分
を、次いで、Ｈ_２Ｏ（×）およびブライン（×）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥
し、そして真空中でエバポレートさせて、収率１１．９５％で、白色泡状物（１
２１ｃ）０．３５ｇを回収した。この物質の少量を、分析用試料として使用する
ために、ペンタンで倍散し、その残りは、加水分解に進めた；融点＝１７９〜１
８３℃。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ，拡散反射率）：ｖ_ｍａｘ３５０８，２９４２，２８
９４，２８１８，２７７２，１６１０，１５８０および１５０９ｃｍ^−ｌ。ＮＭ
Ｒ（３００ＭＨＺ，ＣＤＣ１_３）：δ０．４４３（ｓ，３Ｈ，Ｃ１８−Ｍｅ），
３．４３５（ｓ，３Ｈ，Ｃ２１−ＯＭｅ），４．０４８（ｍ，１０Ｈ，Ｃ３−お
よびＣ２０−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−およびＣ２１−ＣＨ_２），６．８０３（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，芳香族−ＣＨ）および７．０９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．
７０Ｈｚ，芳香族−ＣＨ’ｓ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：６１４（Ｍ
^＋，０．３），５９５（１．３），５６８（４．３），５５０（５．５），１１
７（２０．１），７１（３．６）および５８（１００．０）。

（工程２．１７α−ヒドロキシ−１１β−｛４−［２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）エトキシ］フェニル｝−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９
−ジエン−３，２０−ジオン（１２２ｃ）：）
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のグリニヤール生成物（１２１ｃ、０．３０ｇ、０．４９
ｍｍｏｌ）を、窒素下にて、室温で、機械的に攪拌した。トリフルオロ酢酸（９
ｍＬ、１２１．１４ｍｍｏｌ）および水（３ｍＬ）を添加し、その混合物を、窒
素下にて、２．５時間攪拌した。ＴＬＣ（シリカ、０．１％Ｅｔ_３Ｎを含む、Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２中の１０％イソプロパノール）による検査では、分析が困難であった
；従って、この反応物を、室温で、窒素下にて、一晩攪拌した。他のＴＬＣ（シ
リカ、０．１％Ｅｔ_３Ｎを含む、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％イソプロパノール）を
行ったが、その結果は、その生成物が依然として非常に極性であるという事実に
起因して、読み取るのが困難であった。この反応は、完結したと推定され、水（
３５ｍＬ）で希釈した。次いで、そのフラスコを氷浴中にて冷却し、この混合物
は、素早く、ｐＨ１２になったものの、２Ｍ ＮａＯＨ（６１ｍＬ）の冷却溶液
を添加して、その反応物をｐＨ７（ｐＨ紙による）に中和した。この反応混合物
をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出し、そして水（２×）およびブライン（１×）で
洗浄した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムを通過させて濾過し、そして真空
中でエバポレートさせて、黄色オイル（１２２ｃ）０．１９ｇ（０．３８ｍｍｏ
ｌ）を回収した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０．２％Ｅｔ
_３Ｎを含む、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２０％イソプロパノール）で精製し、黄色の泡状
物（１２２ｃ）０．１５ｇを回収した。この物質の少量を、分析用試料として使
用するために、ペンタンで倍散し、その残りは、アセチル化に進めた；融点＝７
８〜８２℃。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ，拡散反射率）：ｖ_ｍａｘ２９４４，１７２２，
１６６５，１６０７，１５０９，１４６１および１２３７ｃｍ^−１。ＮＭＲ（３
００ＭＨＺ，ＣＤＣ１_３）：δ０．３７６（ｓ，３Ｈ，Ｃ１８−Ｍｅ），３．４
５４（ｓ，３Ｈ，Ｃ２１−ＯＭｅ），５．７７０（ｓ，１Ｈ，Ｃ４−ＣＨ＝），
６．８２１（ｄ，２Ｈ，芳香族−ＣＨ）および７．０９９（ｄ，２Ｈ，芳香族−
ＣＨ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：５０５（Ｍ^＋，１．５），４７３（
０．５），４３６（３．８），７２（１３．８）および５８（１００．０）。

（工程３． 標的化合物１２３ｃの調製）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）、無水トリフロオロ酢酸（０．９０ｍＬ、６．４４ｍ
ｍｏｌ）および氷酢酸（０．３７ｍＬ、６．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で
、窒素下にて、１／２時間攪拌した。この混合物を氷浴中にて冷却し、そしてｐ
−トルエンスルホン酸一水和物（０．０５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。
この反応フラスコに、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解した１７−ＯＨ（１２２ｃ
、０．１３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を移し、次いで、追加のＣＨ_２Ｃｌ_２（０．
５ｍＬ）でリンスした。この反応物を、０℃で、５時間攪拌した。ＴＬＣ（０．
２％Ｅｔ_３Ｎを含むＣＨ_２Ｃｌ_２中２０％イソプロパノール）で検査すると、こ
の反応が完結したことが明らかとなった。この氷浴を維持し、そして水（２０ｍ
Ｌ）を添加した。この反応物を、７〜８のｐＨ（ｐＨ紙による）に達するまで、
冷２Ｍ ＮａＯＨ（１４ｍＬ）を添加することにより、中和した。この混合物を
分液漏斗に移し、層分離し、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２画分を、水（２×）およびブ
ライン（１×）で洗浄した。その有機画分を硫酸ナトリウムを通して濾過し、そ
して減圧下でエバポレートして、暗黄色の泡状物０．１５ｇを回収した。この粗
生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０．２％Ｅｔ_３Ｎを含むＣＨ_２
Ｃｌ_２中２０％イソプロパノール）で精製して、山吹色の泡状物０．０８ｇを得
た。これらの精製した画分を、次いで、エーテルで粉砕して、淡黄色の粉末（１
２３ｃ）０．０２ｇを回収した。その母液を、さらに、ペンタンで粉砕して、０
．０４ｇの追加１２３ｃを得た。ＮＭＲで分析すると、この物質は、ストップコ
ックグリースで汚染されていることが明らかとなった；従って、収集した全ての
物質を合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０．２％Ｅｔ_３Ｎを含む
ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２０％イソプロパノール）でさらに精製して、収率３３．７８
％で、黄色の粉末状泡状物０．０５ｇを得た。この物質を、次いで、ペンタンで
粉砕して、収率１９．１０％で、淡黄色の粉末（１２３ｃ）０．０３ｇを得た；
融点＝１１５〜１２７℃（７３〜７８℃で焼結した）。

（実施例３４）
（１７α−アセトキシ−１１β−｛４−［２’−（Ｎ−ピペリジノ）エトキシ
］フェニル｝−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２
０−ジオン（１２３ｄ）：）
本手順は、１２３ｃの生成に使用したものと類似していた。

（工程１． ３，２０−ビス−（エチレンジオキシ）−５α，１７α−ジヒド
ロキシ−１１β−｛４−［２’−（Ｎ−ピペリジノ）エトキシ］フェニル｝−２
１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１２
１ｄ）：）
マグネシウム（１．１１ｇ、４５．５９ｍｍｏｌ）、ヨウ素結晶、蒸留ＴＨＦ
（５２ｍＬ、Ｎａおよびベンゾフェノンを入れて蒸留した）および１，２−ジブ
ロモエタン１滴を、窒素下にて、乾燥ガラス器具中にて、共に攪拌した。この反
応フラスコに、４−［２−（Ｎ−ピペリジノフェニル）エトキシ］フェニルブロ
ミド（Ｌｅｄｎｉｃｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，８，５２〜５７（１９６
５）（１４．２６ｇ、５０．１６ｍｍｏｌ）の蒸留ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を添
加し、次いで、追加のＴＨＦ（１０ｍＬ）でリンスした。この混合物を、全ての
マグネシウムがなくなるまで、加熱した。この反応物を、２時間還流し、次いで
、室温まで冷却した。塩化銅（Ｉ）（０．５０ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を添加し
、攪拌を１時間継続した。この反応容器に、エポキシド（１２０、７．５０ｇ、
１６．７２ｍｍｏｌ）の蒸留ＴＨＦ（７４ｍＬ）溶液を移した。この反応物を、
窒素下にて、室温で、１時間攪拌した。この反応物を、氷水浴中で冷却し、そし
て水（１８６ｍＬ）でクエンチした。２０分間にわたって激しく攪拌しつつ、こ
の混合物から空気を脱気した。この混合物を分液漏斗に移し、エーテル（３×）
で抽出し、そして水（２×）およびブライン（１×）で洗浄した。合わせた有機
画分を、硫酸ナトリウムで、１／２時間乾燥し、そして減圧下でエバポレートし
て、濃厚琥珀色のオイル１７．３２ｇ（２６．４９ｍｍｏｌ）を回収した。ＴＬ
Ｃ（シリカ、数滴のＥｔ_３Ｎを含む塩化メチレン中１０％イソプロパノール）で
分析すると、非常に極性の高いストリーキング（ｓｔｒｅａｋｉｎｉｇ）生成物
が明らかとなった。この粗物質全部を、直接加水分解に使用した。その粗グリニ
ャール生成物の極性が非常に高いために、分析作業を実行しなかった。

（工程２． １７α−ヒドロキシ−１１β−｛４−［２’−（Ｎ−ピペリジノ
）エトキシ］フェニル｝−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエ
ン−３，２０−ジオン（１２２ｄ）：）
ＴＨＦ（１０３ｍＬ）に溶解したグリニャール生成物（１２１ｄ、１０．９３
ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ）を、窒素下にて、室温で、機械的に攪拌した。トリフ
ルオロ酢酸（３０７．１０ｍＬ、４１３３．６０ｍｍｏｌ、１３．４６Ｍ）およ
び水（１０３ｍＬ）を添加し、この混合物を、窒素下にて、室温で、一晩攪拌し
た。この反応物を水（７５０ｍＬ）で希釈し、そして氷水浴で冷却した。氷冷４
Ｍ ＮａＯＨ（１０３０ｍＬ）をゆっくりと添加して、この反応物をｐＨ７〜８
（ｐＨ紙による）に中和した。この混合物を分液漏斗に移し、塩化メチレン（３
×）で抽出し、そして水（２×）およびブライン（１×）で洗浄した。合わせた
塩化メチレン画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートして
、収率１６．８％で、金色の泡状物として、１５．３３ｇの粗製物１２２ｄを回
収した。

（工程３． 標的化合物１２３ｄの調製：）
ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１７α−ヒドロキシ化合物（１２２ｄ、０．２５ｇ、０．４
６ｍｍｏｌ）を混合無水物（１１．２８ｍｍｏｌ）（０℃で、４．５時間にわた
って、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の無水トリフルオロ酢酸、酢酸およびｐ−トルエンスルホ
ン酸から調製した）で処理し、そして通常の様式で後処理し、続いて、粗生成物
（１２３ｄ）をＷａｔｅｒｓ Ａｓｓｏｃ．Ｐｒｅｐ ＮｏｖａＰａｋ ＨＲ
Ｃ_１８（６μｍ、４×１００ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣ（これは、２５ｍＬ／分の
流速およびλ＝３０２ｎｍで、０．０５％のＥｔ_３Ｎを含むＨ_２Ｏ中５０％ＣＨ
_３ＣＮで溶出した）で精製して、収率９．４％で、淡黄色の粉末として、０．１
０ｇの１２３ｄを得た；融点＝８５〜８９℃（７４〜７８℃で焼結した）。

Ｗａｔｅｒｓ Ａｓｓｏｃ．Ｐｒｅｐ ＮｏｖａＰａｋ Ｃ_１８カラムのＨＰＬ
Ｃ（これは、１ｍＬ／分の流速およびλ＝３０２ｎｍで、０．０５％のＥｔ_３Ｎ
を含むＨ_２Ｏ中５０％ＣＨ_３ＣＮで溶出した）で分析すると、９．９５分のｔ_Ｒ
で、９９．１６％の１２３ｄの純度が明らかとなった。

（実施例３５）
本実施例は、１７α，２１−ジホルミルオキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−
ジオン（１３９）の調製および特性を例示する。

窒素下にて、ジオール（１２４、１．０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のギ酸（９６
％、５０ｍＬ）溶液を、過塩素酸（Ｏｌｉｖｅｔｏら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．，７７：３５６４〜３５６７（１９５５））（７０％、０．５ｍＬ、５．
８１６ｍｍｏｌ）で処理し、この反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。冷ＮＨ
_４ＯＨで中和しＥｔＯＡｃで抽出した小アリコートのＴＬＣ（１０％アセトン／
ＣＨ_２Ｃｌ_２）で分析すると、その出発物質が存在していないこと、およびほぼ
同割合のそれより極性が低い２種の生成物の形成が明らかとなった。この反応物
をＨ_２Ｏ（約２００ｍＬ）で希釈し、氷浴で冷却し、そして濃ＮＨ_４ＯＨで、ｐ
Ｈ７．５まで、注意深く調整した。得られた懸濁液を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で
抽出した。その有機画分をＨ_２Ｏ（２×）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを通し
て濾過し、合わせ、そして減圧下で濃縮して、黄色の泡状物として、残渣１．３
ｇを得た。ＮＭＲで分析すると、その粗混合物は、主に、ほぼ４５：５５の比で
、１７α−ヒドロキシ−２１−ホルメート（１４０）および所望の１７α，２１
−ジホルメート（１３９）からなることが明らかとなった。これらの２種の生成
物の分離は、フラッシュクロマトグラフィー（８％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で
達成して、ジホルメート（１３９）０．６２ｇおよびモノホルメート（１４０）
０．４９ｇを得た。ジホルメート（１３９）をエーテルにとり、ブローダウン（
ｂｌｏｗ ｄｏｗｎ）し、そしてペンタンで粉砕して、０．５３ｇの黄色の固体
を得、これは、Ｗａｔｅｒｓ ＮｏｖａＰａｋ Ｃ_１８カラムのＨＰＬＣ（これ
は、１ｍＬ／分の流速およびλ＝３０２ｎｍで、ＣＨ_３ＣＮ／０．０５Ｍ ＫＨ
_２ＰＯ_４（４５：５５）（ｐＨ＝３．０）で溶出した）により、９７％の純度に
すぎないことが明らかとなった。この物質を、再度、７％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ
_２を使用してクロマトグラフィーにかけ、そしてＥｔ_２Ｏ／ペンタンから再沈殿
して、収率２０．９％で、黄色の非晶質固体として、純粋なジホルメート（１３
９）０．２３５ｇを得た；融点＝１１０〜１１２℃で軟化する。Ｗａｔｅｒｓ
ＮｏｖａＰａｋ Ｃ_１８カラムのＨＰＬＣ（これは、１ｍＬ／分の流速およびλ
＝３０２ｎｍで、ＣＨ_３ＣＮ／０．０５Ｍ ＫＨ_２ＰＯ_４（４５：５５）［ｐＨ
＝３．０］で溶出した）により、６．５６分間の保持時間（ｔ_Ｒ）で、９８．６
％の純度であることが明らかとなった。

このクロマトグラフィーからのモノホルメート画分を粉砕して、淡黄色の固体と
して、０．２６５ｇの化合物１４０を得た。ＮＭＲにより、８．１７２ｐｐｍで
、２０−ホルメート（１４０）の存在が明らかとなった。

（実施例３６）
本実施例は、１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
）フェニル］−２１−プロピオニルオキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエ
ン−３，２０−ジオン（１２６ａ）の調製および特性を例示する（図１１）。

（工程１． １７α−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
）フェニル］−２１−プロピオニルオキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエ
ン−３，２０−ジオン（１２５ａ）：）
窒素下にて、ジオール（１２４、１．０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の無水ベンゼ
ン（２０ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）溶液を、プロピオ
ニルクロリド（０．２２ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）で処理した。この添加により
、おそらく、出発物質の塩酸塩および生成物の混合物が形成されたことが原因で
、大きいゴム状の塊が直ちに沈殿した。そのジメチルアミノフェニル部分は、お
そらく、ピリジンよりも塩基性が高いので、その反応中に形成された任意のＨＣ
ｌは、ピリジンよりも１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）基をプ
ロトン化する。トリメチルアミン（１ｍＬ、７．１１ｍｍｏｌ）を添加すると、
少量の固形沈殿物の形成を伴い、沈殿した塊が溶解した。この反応混合物を、次
いで、室温で攪拌し、そしてＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％アセトン）でモニタ
ーすると、１時間後、ほぼ６０％反応したことが明らかとなった。追加のプロピ
オニルクロリド（０．２２ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）を導入して、この反応物を
、室温で、さらに１時間攪拌した。その時点で、ＴＬＣで分析すると、反応が完
了したことが明らかとなった。この反応混合物を、窒素流下にて、減圧下で濃縮
し、その残渣をＨ_２Ｏで希釈した。この混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出
した。その有機画分を、Ｈ_２Ｏ（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、次いで濃
縮し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣１．
２ｇを黄色の泡状物として得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２中１０％アセトン）で精製して、２１−プロピオニルオキシ−１７α
−オール（１２５ａ）１．１ｇを得た。この物質をＥｔＯＡｃ／ヘプタンから結
晶化して、収率６７％で、０．４３ｇの純粋な１２５ａを得た。

（工程２． 標的化合物１２６ａの調製：）
窒素下にて、無水トリフルオロ酢酸（１１．１８ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）、氷
酢酸（３．２６ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）および乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（３５ｍＬ）を
合わせ、そして室温で、１／２時間攪拌した。この混合物を、氷浴中にて、０℃
まで冷却し、そしてトルエンスルホン酸一水和物（０．５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ
）を添加した。２１−プロピオニルオキシ−１７α−オール（１２５ａ、１．２
８ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を、次いで、導入し、その混
合物を、０℃で、攪拌し、そしてＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％アセトン）でモ
ニターしたところ、２時間後に反応が完了したことが明らかとなった。この氷浴
を取り除き、この反応物を、室温まで加温した。この混合物を、次いで、Ｈ_２Ｏ
（１００ｍＬ）で希釈し、濃ＮＨ_４ＯＨ溶液でｐＨ６．５に調節し、そしてＣＨ
_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。その有機画分を、Ｈ_２Ｏ（２×）、ブライン（１
×）で洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムを通して濾過し、そして減圧下で濃縮し
て、残渣１．１ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中５％
アセトン）で精製し、続いて、ヘプタンで粉砕して、収率５５％で、淡黄色の非
晶質固体として、純粋な２１−プロピオニルオキシ−１７α−アセテート（１２
６ａ）０．４９ｇを得た；融点＝８６℃で軟化。

（実施例３７）
本実施例は、１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
）フェニル］−２１−（２’−メトキシアセチル）オキシ−１９−ノルプレグナ
−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１２６ｂ）の調製および特性を例示する
（図１１）。

（工程１． １７α−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
）フェニル］−２１−（２’−メトキシアセチル）オキシ−１９−ノルプレグナ
−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１２５ｂ）：）
窒素下にて、１７α，２１−ジオール（１２４、１．０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ
）、ピリジン（１ｍＬ、１２．４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ
、７．１１ｍｍｏｌ）の乾燥ベンゼン（４０ｍＬ）溶液を、メトキシアセチルク
ロリド（０．５ｍＬ、５．４７ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、室温
で、４時間攪拌し、その時点の後、ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中５％イソプロパノー
ル）により、反応が完結したことが明らかとなった。窒素流下にて、減圧下で、
溶媒を除去し、この残渣をＨ_２Ｏ（約５０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２
（３×）で抽出した。その有機画分をＨ_２Ｏ（３×）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ
_４を通して濾過し、合わせ、そして減圧下で濃縮して、黄色の固体として、残渣
１．４ｇを得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中３
％イソプロパノール）で精製して、黄色の泡状物として、生成物１．０５ｇを得
た。少量のＣＨ_２Ｃｌ_２を含有するエーテルから結晶して、収率６２．９％で、
オフホワイトの固体として、純粋な２１−（２’−メトキシ）−アセチルオキシ
誘導体１２５ｂを得た；融点＝１９７〜１９９℃。

（工程２． 標的化合物１２６ｂの調製：）
窒素下にて、無水トリフルオロ酢酸（２．９８ｇ、１４．１６ｍｍｏｌ）、氷
酢酸（０．８４ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ）および乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）を
合わせ、そして室温で、１／２時間攪拌した。トルエンスルホン酸一水和物（０
．１５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、氷浴中にて、０℃まで
冷却した。２１−（２’−メトキシ）アセチルオキシ−１７α−オール（１２５
ｂ、０．６１２ｇ、１．１７３ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液を
添加し、この反応物を、０℃で、攪拌し、そしてＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中３％イ
ソプロパノール）でモニターすると、４時間後、反応が完結したことが明らかと
なった。この混合物をＨ_２Ｏ（約１０ｍＬ）で希釈し、０℃で、さらに１５分間
攪拌し、次いで、濃ＮＨ_４ＯＨ溶液（約３ｍＬ）を滴下して、注意深く中和した
。この混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。その有機画分をＨ_２Ｏ（２
×）およびブライン（１×）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４を通して濾過し、合わ
せ、そして減圧下で濃縮して、油状物として、残渣０．７２ｇを得た。この物質
をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２０％ＥｔＯＡｃ）で精製
して、黄色の泡状物として、０．３４ｇの１２６ｂを得た。この物質をペンタン
で粉砕して、収率３９．３％で、淡黄色の非晶質固体として、０．２６ｇの純粋
な表題化合物（１２６ｂ）を得た；融点＝１１０〜１１３℃。

Ｗａｔｅｒｓ ＮｏｖａＰａｋ，Ｃ_１８カラムのＨＰＬＣ（これは、１ｍＬ／
分の流速およびλ＝３０２ｎｍで、０．０５Ｍ ＫＨ_２ＰＯ_４緩衝液［ｐＨ＝３
．０］／ＭｅＯＨ、３５：６５で溶出した）で１２６ｂを分析すると、この物質
は、ｔ_Ｒ＝６．０４分の保持時間で、９９％より高い純度であることが明らかと
なった。

（実施例３８）
本実施例は、１７α−アセトキシ−２１−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，
２０−ジオン−２１−メチルカーボネート（１２６ｃ）の調製および特性を例示
する（図１１）。

（工程１． １７α，２１−ジヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオ
ン−２１−メチルカーボネート（１２５ｃ）：）
１７α，２１−ジオール（１０）（１２４、２５０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）
をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶解し、そしてピリジン（０．２ｍＬ）を添加し
、続いて、メチルクロロホルメート（０．２４５ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加
した。この混合物を、室温で、２０分間攪拌した。５分後のＴＬＣにより、この
反応が完結したことが明らかとなった。この混合物を減圧下でエバポレートし、
そしてＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解した。このジクロロメタンを、Ｈ_２Ｏ（２×）、ブラ
インで洗浄し、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。この溶媒を、減圧下でエバ
ポレートした。ベンゼンを添加し、そしてエバポレートして、微量のピリジンを
除去した。ＣＨ_２Ｃｌ_２を添加し、そしてエバポレートして、収率２９．９％で
、１７α−ヒドロキシ−２１−メチルカーボネート（１２５ｃ）２７３ｍｇを得
た。

（工程２ 標的化合物１２６ｃの調製：）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）を室温で攪拌し、そして無水トリフルオロ酢酸（２
．２９ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）および酢酸（０．７１４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）
を添加した。この混合物を、室温で、窒素雰囲気下で、１／２時間攪拌した。ｐ
−トルエンスルホン酸一水和物（１．９０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、そし
てこの混合物を氷浴中にて、０℃まで冷却した。１７α−ヒドロキシ−２１−メ
チルカーボネート（１２５ｃ、２７３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２
に溶解し、そして０℃まで冷却し、次いで、上記の攪拌し混合した無水物に添加
した。この反応は、６時間で完了した。飽和Ｎａ_２ＨＣＯ_３を添加して、この反
応物を中和し、そしてこの混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。このＣ
Ｈ_２Ｃｌ_２抽出物を、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾
燥した。この溶媒をエバポレートし、ベンゼンを添加して、再度、エバポレート
した。ＣＨ_２Ｃｌ_２を添加し、そして再度、エバポレートした。フラッシュカラ
ムシリカゲルのクロマトグラフィー（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン、９５：
５を使用する）にかけて、わずか９５％純度の生成物を得た。同じシステムを使
用してクロマトグラフィーにかけ、続いて、ＮｏｖａＰａｋ Ｃ_１８カラムのＨ
ＰＬＣ（これは、１ｍＬ／分の流速およびλ＝２６０ｎｍで、ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ
：Ｅｔ_３Ｎ（７０：３０：０．０５）で溶出した）で各画分を検査した。良好な
画分を集め、そして合わせて、１１６．１ｍｇの良好な生成物を得た。この生成
物の残りを、再度、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥｔＯＡｃ（９０：１０）を使用するクロマ
トグラフィーにかけ、上記のようにＨＰＬＣで画分を検査して、追加の良好な生
成物３８．１ｍｇを得た。この良好な生成物を合わせ、そして減圧下で乾燥して
泡状物を得、そして４５℃で乾燥した。この生成物中には、少量のエーテルが存
在していた。この泡状物を、減圧下、８０℃で乾燥して、収率４４．３％で、黄
色の泡状物として、１３１．６ｍｇの１２６ｃを得た。融点＝１３０〜１６０℃
。

（実施例３９）
本実施例は、１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
）フェニル］−２１−（１’−エテニルオキシ）−１９−ノルプレグナ−４，９
−ジエン−３，２０−ジオン（１２９）の調製および特性を例示する（図１１）
。

（工程１． １７α，２１−（１’−エトキシエチリデンジオキシ）−１１β
−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９
−ジエン−３，２０−ジオン（１２７）：）
１７α，２１−ジオール（１０）（１２４、１．６ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、
トリエチルオルトアセテート（５．５９ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）およびピリジン
トシレート（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にて、乾燥ベン
ゼンに溶解し、そしてディーン−スタークトラップを使用して、７５分間加熱灌
流して、水を除去した。この反応は、この時点で、完結した。ピリジン（１ｍＬ
）を添加し、その溶媒を、窒素および真空を使用して、エバポレートした。水を
添加し、その混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。このＣＨ_２Ｃｌ_２抽
出物を、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。その
溶媒を、減圧下でエバポレートした。ドライカラムクロマトグラフィー、再結晶
および最終的にフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２：
アセトン（９７：３）を使用する）で精製して、収率５５．８％で、オルトエス
テル（１２７）１．０２８ｇを得た。

（工程２．１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
フェニル］−２１−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２
０−ジオン（１２８））
環状オルトエステル（１２７、１．０２８ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を、窒素雰
囲気下にて、メタノール（６０ｍＬ）に懸濁し、ＮａＯＡｃ溶液（８．２ｍＬ、
０．１Ｍ）およびＨＯＡｃ溶液（１６．４ｍＬ、０．２Ｍ）を添加した。この混
合物を、還流状態で、３時間加熱した。その溶媒を、窒素および真空を使用して
、蒸発させた。Ｈ_２Ｏ（約５０ｍＬ）を添加し、その混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３
×）で抽出した。その有機画分を、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ
_２ＳＯ_４で乾燥して、灰白色粉末として、１７α−アセトキシ−２１−ヒドロキ
シ化合物（１２８）１．０１１２ｇを得たが、これは、痕跡量の１７α−ヒドロ
キシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−２１−アセトキ
シ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン化合物（８）を含
有していた。その粗生成物を、フラッシュカラムシリカゲル（これは、溶媒とし
て、ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン（８：２）を使用する）でクロマトグラフィーにか
けた。画分を集め、各画分をＴＬＣで検査した。５〜７番目の画分は、事実上、
純粋な１２８であり、これらを合わせて、良好な生成物１０８．５ｍｇを得た。
その残留物をエーテルから結晶化して、７５ｍｇの追加の純粋な１２８を得た。
生成物１２８の全量は、収率１８．８％で、灰白色粉末として、１８３．５ｍｇ
であった；融点＝２０５〜２１０℃。

（工程３ 標的化合物１２９の調製：）
２１−ヒドロキシ化合物（１２８、６８２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を、窒素
雰囲気下にて、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１４ｍＬ）に溶解し、そしてエチルビニルエーテ
ル（５．２７ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を添加した。トリフルオロ酢酸水銀（ＩＩ
）（２５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、窒素雰囲気下に
て、室温で、２２時間攪拌した。この混合物を、乾燥カラムシリカゲル（これを
、焼結したガラム製漏斗にて、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した）上に注いだ。この化合
物をＥｔＯＡｃで溶出し、その溶媒を、真空中にて、蒸発させた。その残留物（
７４４ｍｇ）を、フラッシュカラムシリカゲル（これは、溶媒として、ＣＨ_２Ｃ
ｌ_２：アセトン（９５：５）を使用する）上で、クロマトグラフィーにかけた。
収率１９．６％で、黄色泡状物として、全体で１４１ｍｇの良好な生成物１２９
を得た。化合物１２９を乾燥して、エーテルを除去した；融点＝１１４〜１１６
℃。ＮｏｖａＰａｋ Ｃ_１８カラム上のＨＰＬＣ（これは、１ｍＬ／分の流速お
よびλ＝２６０ｎｍで、ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：Ｅｔ_３Ｎ（７０：３０：０．０５）
で溶出した）で分析すると、それは、９９％より良好な純度であることが明らか
となった。

（実施例４０）
本実施例は、１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
）フェニル］−２１−（２’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセトキシ−１９−ノ
ルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１３３）の調製および特性を
説明する（図１０）。

（工程１ １７α−ヒドロキシ−２１−（２’−クロロアセトキシ）−１１β
−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９
−ジエン−３，２０−ジオン（１３０）：）
１７α，２１−ジオール（１２４、５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をピリジ
ン（７ｍＬ）に溶解し、そしてアルゴン雰囲気下にて、０℃まで冷却した。無水
クロロ酢酸（７０５ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）をピリジンに溶解し、そして攪拌
ジオール（１２４）溶液に滴下した。この混合物を、０℃で、２時間攪拌した。
ＴＬＣにより、非常に僅かな反応が明らかとなった。この反応物を、室温まで暖
めた。追加クロロ酢酸無水物（２００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、その
反応を継続した。この反応が完結したとき、Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）を添加し、続いて
、追加の水（７０ｍＬ）を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し
た。これらのＥｔＯＡｃを、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。その溶媒を、真空中で蒸発させた。この混合物をベンゼン（２
×）と共沸蒸留し、ＥｔＯＡｃに溶解し、セライトで濾過し、そして真空中で蒸
発させて、収率７８．３％で、２１−クロロアセテート（１３０）４７５ｍｇを
得た。それを、精製することなく、次の反応に使用した。

（工程２ １７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
フェニル］−２１−（２’−クロロアセトキシ）−１９−ノルプレグナ−４，９
−ジエン−３，２０−ジオン（１３１）：）
無水トリフルオロ酢酸（４．１２ｇ、１９．６２ｍｍｏｌ）および酢酸（１．
２１ｇ、２０．１５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下にて、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３５
ｍＬ）に添加し、そして室温で、１／２時間攪拌した。

ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１５５ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を添加し
、その混合物を０℃まで冷却した。１７α−ヒドロキシ−２１−クロロアセテー
ト（１３０、４７５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶
解し、０℃まで冷却し、そして混合した無水物溶液に添加した。この混合物を、
０℃で、一晩攪拌した。この反応は、完結した。飽和ＮａＨＣＯ_３を添加して、
この混合物を中和し、その混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。このＣ
Ｈ_２Ｃｌ_２抽出物を、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾
燥した。その溶媒を、真空中で蒸発させた。乾燥カラムシリカゲル（これは、溶
媒として、ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン（９：１）を使用する）上でクロマトグラフ
ィーにかけると、収率５６％で、２８６．２ｍｇの１７α−アセトキシ化合物１
３１を得た。

（工程３ １７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
フェニル］−２１−（２’−ヨードアセトキシ）−１９−ノルプレグナ−４，９
−ジエン−３，２０−ジオン（１３２）：）
１７α−アセトキシ−２１−（２’−クロロアセトキシ）化合物（１３１、２
８６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下にて、ＣＨ_３ＣＮ（５０ｍ
Ｌ）に溶解した。ＮａＩ（６５０ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合
物を、還流状態で、アルゴン雰囲気下にて、４５分間加熱した。１／２時間後、
アリコートを取出し、そしてＮＭＲで検査した。この反応は、１／２時間後、完
結した。この混合物を室温まで冷却し、そして濾過した。その溶媒を真空中で蒸
発させた。その残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、そして濾過して、固形塩を除去
した。この固形物をＣＨ_２Ｃｌ_２でよく洗浄し、その溶媒を真空中で蒸発させて
、収率７３％で、３２８．５ｍｇのヨードアセトキシ化合物１３２を得た。

（工程４．標的化合物１３３の調製：）
２１−ヨードアセテート（１３２、３２８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ
（２５ｍＬ）に溶解し、そしてアルゴン雰囲気下にて、０℃まで冷却した。ジメ
チルアミン（２．５ｍＬ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を添加し、その混合物を、０℃で、
アルゴン雰囲気下にて、攪拌した。１０分後、ＴＬＣにより、この反応が完結し
たことが明らかとなった。その溶媒を、ロータリーエバポレーターにて、室温で
、真空中で蒸発させた。Ｈ_２Ｏを添加し、その混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×）で
抽出した。これらのＥｔＯＡｃ抽出物を、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、そして無
水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。この溶媒を真空中で蒸発させて、２７６．８ｍｇの
粗化合物１３３を得た。この粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ＣＨ_３ＣＮ（７０：３０
）を使用するフラッシュカラム上で、クロマトグラフィーにかけた。２個の画分
を得た。第一画分は、８４．５ｍｇであり、これは、ＨＰＬＣ分析により、９５
％純度であり、また、他の画分は、６６．８ｍｇであり、これは、ＨＰＬＣ分析
により、９０％純度であった。１３３の全収量は、収率５８％で、黄色泡状物と
して、１５１．３ｍｇであった。

（実施例４１）
本実施例は、１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
）フェニル］−２１−チオシアナト−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３
，２０−ジオン（１３８）の調製および特性を説明する（図１１）。

（工程１．１７α−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
フェニル］−２１−メタンスルホニルオキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジ
エン−３，２０−ジオン（１３６）：）
窒素下にて、ジオール（１２４、１．０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）およびトリエ
チルアミン（０．７２ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（２０ｍＬ）溶液
を、メタンスルホニルクロライド（０．７４ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）で処理した
氷浴中にて、０℃まで冷却した。この反応混合物を、０℃で、攪拌し、そしてＴ
ＬＣ（１０％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２）でモニターしたところ、２時間後、反応
が完結したことが明らかとなった。この反応混合物をＨ_２Ｏ（約１００ｍＬ）で
希釈し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。その有機抽出物をＨ_２Ｏ（２
×）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で濾過し、合わせ、そして真空中で濃縮して、黄色
オイルとして、その残留物１．３ｇを得た。この物質を、フラッシュクロマトグ
ラフィー（これは、１０％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用した）で精製し、続い
て、エーテルで倍散して、収率６３．６％で、黄色固形物として、２１−メシレ
ート−１７α−オール（１３６）０．８３ｇを得た；融点＝１４３〜１４６℃。

（工程２．１７α−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
フェニル］−２１−チオシアナト−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，
２０−ジオン（１３７）：）
窒素下にて、２１−メシレート−１７α−オール（１３６、０．６５ｇ、１．
２３ｍｍｏｌ）および無水チオシアン酸カリウム（０．３ｇ、３．０９ｍｍｏｌ
）の無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５ｍＬ）溶液を、９５〜１０５℃
まで加熱した。約１５分間加熱した後、非常に細かい沈殿物が観察された。この
反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ_２Ｏ（約１００ｍＬ）で希釈し、まず、ＣＨ_２
Ｃｌ_２（３×）で抽出し、次いで、その生成物がＣＨ_２Ｃｌ_２にあまり溶解しな
くなったことが明らかになると、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。その有機画分
をＨ_２Ｏ（２×）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で濾過し、合わせ、そして真空中
で濃縮して、黄色固形残留物を得た。この物質をエーテルで倍散すると、収率９
９％で、淡黄色固形物として、純粋な１７α−オール−２１−チオシアネート（
１３７）０．５９８ｇが得られた；融点＝２２６℃（分解点）。

（工程３ 標的化合物１３８の調製：）
窒素下にて、無水トリフルオロ酢酸（５．２０ｇ、２４．７９ｍｍｏｌ）、氷
酢酸（１．５７ｇ、２６．２３ｍｍｏｌ）および無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）を
合わせ、そして室温で、１時間攪拌した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０
．０５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を、氷浴中にて、０℃
まで冷却した。１７α−オール−２１−チオシアネート（１３７、０．４ｇ、０
．８１５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液を添加し、その反応混合
物を、０℃で、攪拌し、そしてＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％アセトン）でモ
ニターしたところ、２時間後、反応が完結したことが明らかとなった。この混合
物をＨ_２Ｏ（約１０ｍＬ）で希釈し、０℃で約１／２時間攪拌し、次いで、濃Ｎ
Ｈ_４ＯＨ溶液（約５ｍＬ）を滴下して、注意深く中和した。この混合物を、ＣＨ
_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。その有機画分をＨ_２Ｏ（２×）で洗浄し、無水Ｎ
ａ_２ＳＯ_４で濾過し、合わせ、そして真空中で濃縮して、黄色オイルとして、そ
の残留物０．４３ｇを得た。この物質を、先の２バッチ（粗生成物の全量＝０．
６７５ｇであり、全体で０．６ｇの１３７）から得た生成物と合わせた。この物
質をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の７．５％アセトン）で精
製して、淡黄色泡状物として、０．３ｇの１３８を得た。この物質を、最小量の
ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶解し、吹き落とし、その残留物をエーテルで倍散して、収率３
９．３％で、灰白色固形物として、０．２５６ｇの純粋な表題化合物１３８を得
た；融点＝１８１℃（分解点）。

Ｗａｔｅｒｓ ＮｏｖａＰａｋ，Ｃ_１８カラム上のＨＰＬＣ（これは、１ｍＬ
／分の流速およびλ＝３０２ｎｍで、０．０５Ｍ ＫＨ_２ＰＯ_４緩衝液［ｐＨ＝
３．０］／ＭｅＯＨ、３５：６５で溶出した）で分析すると、この物質は、９９
％より高い純度であることが明らかとなった。

（実施例４２）
本実施例は、１７α−アセトキシ−１１β−［（４−（Ｎ−ピペリジノ）フェ
ニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン３−オキシム
（１４１）の調製および特性を説明する（図４）。

窒素下にて、ジエンジオン（７１、２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の無水Ｅ
ｔＯＨ（２５ｍＬ）溶液を、１０倍過剰な固形ヒドロキシルアミン塩酸塩（２６
９ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、室温で、１・１／
４時間攪拌した。その時点で、ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％アセトン）によ
り、出発物質がなく２個の主要な極性の高いスポットがあることが明らかとなっ
た。この反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で希釈し、そして塩
化メチレン（３×）で抽出した。その有機画分を水およびブラインで洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、灰白色粉末２９
０ｍｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中の１０％アセト
ン）により、この物質１７７ｍｇを得た。超音波を使ってペンタンで倍散すると
、乾燥後、収率８０．８％で、灰白色固形物として、１６３ｍｇの１４１を得た
。ＨＰＬＣ分析により、１：３．２のｓｙｎ：ａｎｔｉ比が明らかとなった；融
点＝１６７〜１７２℃。

（実施例４３）
本実施例は、１７α−メトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン３−オキ
シム（１４２ａ）の調製および特性を説明する（図６）。

窒素下にて、ジエンジオン（９７ａ、０．４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の無水Ｅ
ｔＯＨ（２５ｍＬ）溶液を、１０倍過剰な固形ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．
６２ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、室温で、１時間攪
拌し、その時点の後、ＴＬＣ（１０％アセトン／塩化メチレン、濃ＮＨ_４ＯＨで
オーバースポットした）により、反応が完結したことが明らかとなった。この反
応混合物を水（約１００ｍＬ）で希釈し、濃ＮＨ_４ＯＨ溶液で約８．０のｐＨに
調節し、そして塩化メチレン（３×）で抽出した。その有機画分をフラッシュク
ロマトグラフィー（１０％アセトン／塩化メチレン）で精製することに続いてペ
ンタンで倍散すると、収率５３％で、灰白色の無定形固形物として、精製オキシ
ム（１４２ａ、０．２２ｇ）が得られた；融点＝１４８〜１６２℃。

ＮＭＲで分析すると、この物質は、そのｓｙｎ異性体およびａｎｔｉ異性体の
３９：６１比の混合物からなることが明らかとなった。Ｗａｔｅｒｓ Ｎｏｖａ
Ｐａｋ Ｃ_１８ＯＤＳカラム上のＨＰＬＣ（これは、１ｍＬ／分の流速およびλ
＝２７６ｎｍで、アセトニトリル／０．０５Ｍ ＫＨ_２ＰＯ_４緩衝液［ｐＨ＝３
．０］１：１で溶出した）で分析すると、９６．５％の純度であることが明らか
となった。

（実施例４４）
本実施例は、１７α−メトキシ−１１β−［４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル
］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン３−オキシム（１
４２ｂ）の調製および特性を説明する（図６）。

窒素下にて、ジエンジオン（９７ｂ、２５０ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）の無
水ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）溶液を、１０倍過剰な固形ヒドロキシルアミン塩酸塩（
３８ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、室温で、１・１
／４時間攪拌した。その時点で、ＴＬＣ（塩化メチレン中の１０％アセトン）に
より、出発物質がなく２個の主要な極性の高い生成物があることが明らかとなっ
た。この反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で希釈し、そして塩
化メチレン（３×）で抽出した。その有機画分を水およびブラインで洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色泡状物２６
０ｍｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中の１０％アセト
ン）により、この物質１８６ｍｇを得た。スクラッチングおよび超音波処理して
ペンタンで倍散すると、乾燥後、１７２ｍｇの生成物１４２ｂが得られた。ＨＰ
ＬＣ分析により、この物質は、純度９４％であることが明らかとなった。２回の
追加フラッシュクロマトグラフィー、ペンタンでの倍散および真空中での再度の
乾燥により、収率５５．５％で、灰白色固形物として、１４３ｇの１４２ｂが得
られた；融点＝１５７〜１６２℃（琥珀色ゲル）および１９５〜２００℃（ゲル
が融解）。Ｗａｔｅｒｓ ＮｏｖａＰａｋ Ｃ_１８ＯＤＳカラム上のＨＰＬＣ（
これは、１ｍＬ／分の流速およびλ＝２６０ｎｍで、０．０５％のＥｔ_３Ｎを使
って、ＭｅＯＨ：水（８０：２０）で溶出した）で分析すると、９７．９％の純
度であることが明らかとなった。

（実施例４５）
本実施例は、１７α，２１−ジメトキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン
３−オキシム（１４３）の調製および特性を説明する（図８）。

１７α，２１−ジメトキシジエンジオン（１１３ａ、０．３ｇ、０．６３ｍｍ
ｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液を、１０倍過剰な固形ヒドロキシルアミ
ン塩酸塩（０．４４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、室温
で、２．５時間攪拌し、その時点の後で、ＴＬＣ（塩化メチレン中の１０％アセ
トン、濃ＮＨ_４ＯＨでオーバースポットした）により、反応が完結したことが明
らかとなった。この反応混合物を水（約１００ｍＬ）で希釈し、濃ＮＨ_４ＯＨ溶
液で約８．０のｐＨに調節し、そして塩化メチレン（３×）で抽出した。その有
機画分を水（３×）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで濾過し、合わせ、
そして真空中で濃縮して、黄色泡状物として、粗生成物（１４３）０．３７ｇを
得た。この物質を、フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中の１０％ア
セトン）で精製することに続いてペンタンで倍散すると、精製したオキシム（１
４３）０．１７ｇが得られた。Ｗａｔｅｒｓ ＮｏｖａＰａｋ Ｃ_１８ＯＤＳカ
ラム上のＨＰＬＣ（これは、１ｍＬ／分の流速およびλ＝２７６ｎｍで、アセト
ニトリル／０．０５Ｍ ＫＨ_２ＰＯ_４緩衝液［ｐＨ＝３．０］１：１で溶出した
）で分析すると、９２％の純度にすぎないことが明らかとなった。この物質を、
フラッシュクロマトグラフィー（１０％アセトン／塩化メチレン）で再精製し、
続いて水を含むアセトニトリルから沈殿させると、収率３５．５％で、白色粉末
として、０．１１ｇの１４３が得られ、これをＨＰＬＣ分析にかけると、９６．
２％の純度であることが明らかとなった；融点＝１２９〜１３５℃。

（実施例４６）
本実施例は、１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ−メチルアミノ）フェ
ニル］−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジ
オン（１４５）の独特で新規な酸化的Ｎ−脱メチル化方法および特性を説明する
（図３）。

ＴＨＦ（４ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）中のジメチルアミノフェニル化
合物（３８、５００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）および酸化カルシウム（４７１ｍ
ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、氷浴中にて、冷却した。ＴＨＦ（２ｍＬ）
中のヨウ素（１．２５５ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、０
℃で、１．５時間攪拌し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。この混合物を濾過し
、その濾液から、引き続いて、粗製物質５９１ｍｇが得られた。フラッシュクロ
マトグラフィー（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％アセトンを使用した）により
、収率４９％で、灰白色固形物として、２０４ｍｇの１４５が得られた。これを
、他の反応に由来の物質（全体で１７０ｍｇ）と合わせ、そして１バッチとして
精製した。２回のフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけると、物質２９６
ｍｇが得られ、これを、スクラッチングおよび超音波処理と共に、ペンタンで倍
散した。真空中で乾燥した後、２８０ｍｇの１４５を得た；融点＝１７７〜１８
２℃。

Ｗａｔｅｒｓ Ａｓｓｏｃ．ＮｏｖａＰａｋ Ｃ_１８カラム上のＨＰＬＣ（これ
は、１ｍＬ／分の流速およびλ＝２６０ｎｍで、０．０５％のＥｔ_３Ｎを含む、
ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（６５：３５）で溶出した）で分析すると、純度９８．１％の
１４５が明らかとなった。

（実施例４７）
本実施例は、１７α，２１−ジアセトキシ−１１β−［４−（Ｎ−メチルアミ
ノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１
４４）の独特で新規な酸化的Ｎ−脱メチル化方法および特性を説明する。

この化合物は、上記実施例４６と類似した様式で、調製した。本発明者の最初
の懸念は、その２１−アセテートが脱メチル化反応条件に晒したときに加水分解
を受けるのではないかということだった。ＴＨＦ／ＭｅＯＨ中でのヨウ素−酸化
カルシウムでのジメチルアミノフェニル化合物（１５）の処理は、その２１−ア
セテートの加水分解なしに、実施例４６と同様に滑らかに進行した。

ＴＨＦ（６．４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４．８ｍＬ）中のジメチルアミノフェ
ニル化合物（１５、７７５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）および酸化カルシウム（６
９２ｍｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、氷浴中にて、冷却した。固形物と
して、ヨウ素（１．８４ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、窒素
下にて、氷浴中で、２時間攪拌した。その時点で、この反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２で
希釈し、そして濾過した。その濾液を、１５％チオ硫酸ナトリウム溶液、Ｈ_２Ｏ
、ブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。その溶媒を蒸発すると
、粗生成物（１４４）１．３８ｇが得られた。フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２中で１０％アセトンを使用した）にかけると、収率
６５％で、灰白色固形物として、生成物（１４４）４９０ｍｇが得られ、これは
、ＨＰＬＣにより、９０％の純度であった。これを、他のバッチからの物質（１
３５ｍｇ）と合わせ、２回のフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけた後、
４８２ｇが得られ、これは、９２％の純度であった。さらに、フラッシュカラム
クロマトグラフィーを実行し、続いて、その物質をペンタンで粉砕し、超音波処
理およびスクラッチングした。３３０ｍｇの脱メチル化生成物（１４４）が得ら
れた；融点＝１３５〜１４２℃。

Ｗａｔｅｒｓ Ａｓｓｏｃ．ＮｏｖａＰａｋ Ｃ_１８カラム上のＨＰＬＣ（これ
は、１ｍＬ／分の流速およびλ＝２６０ｎｍで、０．０５％のＥｔ_３Ｎを使って
、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（５０：５０）で溶出した）で分析すると、純度９８．８
％の１４４が示された。

（式Ｉの化合物の生物学的特性）
（材料および方法）
（統計学的分析）
ＳＵＮ Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ ＯＳ ４．４．１で作動するＰＲＯＰ
ＨＥＴデータ管理システムおよび標準方法を使用して、統計的分析を実行した（
Ｂｌｉｓｓ，Ｃｌ．，Ｔｈｅ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ｏｆ Ｂｉｏａｓｓａｙ
，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９５２年）；Ｈｏｌｌ
ｉｓｔｅｒ，Ｃ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１６：１
８７３〜１８７５（１９８８年））。未処理データ、統計的分析および回帰分析
が利用できる。

（抗ＭｃＧｉｎｔｙ試験（ＭｃＧｉｎｔｙら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ
，２４：８２９〜８３２（１９３９年）））
ニュージーランドホワイト種の若いメスウサギ（約１ｋｇの体重）を、標準的
な実験室条件下で維持し、そして連続６日間にわたって、毎日、１０％エタノー
ル／ゴマ油中の５μｇのエストラジオールを皮下注射した。エストラジオールの
最後の注射（７日目）の２４時間後、動物を滅菌開腹手術して、両方の子宮角の
３〜４ｃｍセグメントを結紮した。１本の子宮角の結紮セグメントには、適当な
溶媒（通常、１０％エタノール／ゴマ油）中の実験化合物を管内注射し、そして
、対側角の結紮セグメントには、ビヒクルだけを管内注射した。注射容量は、０
．１ｍｌに限定し、漏れを防止するように注意を払った。子宮内膜増殖を誘発す
る目的のために、次の３日間（７日目、８日目および９日目）毎日、各ウサギに
、刺激容量のプロゲステロン（０．８ｍｇ／日）を皮下投与した。全ての動物を
１０日目で殺し、そのとき、それらの結紮の中心となるセグメントを取り除いて
１０％中性緩衝化ホルマリン中で固定し、そして組織学的処理に供した。ヘマト
キシリンおよびエオシン（Ｈ ＆ Ｅ）で染色した５ミクロン部分を、ＭｃＰｈ
ａｉｌ（ＭｃＰｈａｉｌ，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ，８３：１４５（１９３４年））
の方法に従って、子宮内膜腺増殖の程度について、顕微鏡で評価した。各ウサギ
に対する子宮内膜増殖の阻害割合を計算し、５匹の動物群の平均値を記録した。

（抗Ｃｌａｕｂｅｒｇ試験（Ｃｌａｕｂｅｒｇ，Ｃ．，Ｚｅｎｔｒ．Ｇｙｎ
ａｋｏｌ，５４：２７５７〜２７７０（１９３０年）））
ニュージーランドホワイト種の若いメスウサギ（約１ｋｇの体重）を、標準的
な実験室条件下で維持し、そして連続６日間にわたって、毎日、１０％エタノー
ル／ゴマ油中の５μｇのエストラジオールを皮下注射した。エストラジオールの
最後の投与（７日目）の２４時間後、動物に、皮下注射（０．８ｍｇ／日）によ
り、プロゲステロンを投与し、そして、５日間連続して、適当なビヒクル（通常
、１０％エタノール／ゴマ油）中の実験化合物を経口投与または皮下投与した。
１群のウサギには、プロゲステロンだけを投与した。最後の投与の２４時間後、
子宮を取り除くために、全ての動物を殺し、その子宮の全脂肪組織および結合組
織を清浄して秤量すると、０．２ｍｇ近辺であり、そして次の組織学的処理のた
めに、１０％中性緩衝化ホルマリンに入れた。ヘマトキシリンおよびエオシン（
Ｈ ＆ Ｅ）で染色した５ミクロン部分を、ＭｃＰｈａｉｌ（ＭｃＰｈａｉｌ，
上記）の方法に従って、子宮内膜腺増殖の程度について、顕微鏡で評価した。こ
の実験化合物の各用量レベルでの子宮内膜増殖の阻害割合を、そのプロゲステロ
ンのみで刺激した動物の値との比較によって、誘導した。

（交尾後試験）
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ種の成体メスラットを、標準的な実験室条件（
毎日、１４時間の光および１０時間の闇）下で維持し、発情前期に、生殖能力が
あると証明されたオスと同室にした。精子陽性（ｓｐｅｒｍ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ
）動物を、対照群および実験群にランダムに割当てた。膣洗浄時に膣内精子が発
見された日を、妊娠０日目とした。ラットに、０〜３日目または４〜６日目で、
経口経路により、毎日、実験化合物またはビヒクル（対照）を投与し、１０日目
と１７日目の間に殺して、受胎産物の数および状態を記録した。

（抗排卵試験）
体重２００〜２５０ｇのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ種の若いメスラットを
、標準的な実験室条件（毎日、１４時間の光および１０時間の闇）下で維持した
。毎日、膣洗浄を行い、顕微鏡で評価して、各動物の発情サイクルを確立した。
この試験には、２つの連続した４日サイクルを示す動物を使用した。各用量群は
、８匹のラットからなっており、１群は、ビヒクル対照とした。発情前期の日の
昼間に、動物に投薬して、２４時間後、卵管の膨張した膨大部で解剖用顕微鏡を
使って卵子を普通に見ることができたとき、殺した。これらの卵管を切除し、そ
の膨張した膨大部にある切開部および卵子を、流れ出た数が数えられるように、
顕微鏡スライド上の１滴の水に引き出した。組織学的には、対照動物は、各発情
周期中にて、１２個と１４個の間の卵子が流れ出した。排卵を示す試薬は、通常
、「悉無（ａｌｌ ｏｒ ｎｏｎｅ）」効果を示す；排卵が「部分的に」阻害さ
れることは稀である。９５％分割表を使用して、処理群を対照群と比較するか、
または、追加用量レベルを使って、ＥＤ_１００を確立した。

（プロゲステロンレセプタおよびグルココルチコイドレセプタに関する相対
的結合親和性）
それぞれ、プロゲステロンおよびグルココルチコイドレセプタアッセイ用に細
胞質ゾルを調製するために、ニュージーランドホワイト種のエストラジオール感
作した若いメスウサギから、子宮および胸腺を得た。組織を切除し、直ちに、氷
冷ＴＥＧＤＭ緩衝液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４；１．５ｍＭ ＥＤＴＡ
；１０容量％グリセロール；１ｍＭジチオスレイトール［ＤＴＴ］；および２０
ｍＭモリブデン酸ナトリウム）に入れた。これらの組織を解剖して結合組織およ
び脂肪を切り離し、秤量し、そして細かく切り刻んだ。切り刻んだ組織を、Ｖｉ
ｒＴｉｓ Ｃｙｃｌｏｎｅ（これは、破裂間で３０秒間の冷却期間（氷中）を置
いて、最大の半分の速度に設定した）の４回の１０秒間破裂を使用して、３容量
のＴＥＧＤＭ／ｇｍでホモジナイズした。ホモジネートを、１０９，６６３ｇで
、４℃で、１時間にわたって遠心分離して、その溶解性細胞質ゾル画分を得た。
細胞質ゾルのアリコートを素早く凍結し、そして−７５℃で保存した。

２〜６℃で、１６〜１８時間にわたって、全ての結合アッセイを実行した。以
下の放射性リガンドを使用した：プロゲステロンレセプタ（ＰＲ）用の［１，２
−^３Ｈ（Ｎ）］−プロゲステロン（５０．０Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）、グルココルチ
コイドレセプタ（ＧＲ）用の［６，７−^３Ｈ（Ｎ）］−デキサメタゾン（３９．
２Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）およびエストロゲンレセプタ用の［２，４，６，７−^３Ｈ
（Ｎ）］−エストラジオール。プロゲステロンレセプタＲＢＡアッセイを行うた
めに、二連チューブに、０．０２ｍｌの子宮細胞質ゾルまたはＴＥＤＧＭ緩衝液
、０．０５ｍｌの種々の濃度の試験化合物またはプロゲステロン、０．１３ｍｌ
のＴＥＧＤＭ緩衝液および０．０５ｍｌの［^３Ｈ］−プロゲステロンを添加した
。グルココルチコイドＲＢＡアッセイを行うために、二連チューブに、０．１ｍ
ｌの胸腺細胞質ゾルまたはＴＥＤＧＭ緩衝液、０．０５ｍｌの種々の濃度の試験
化合物またはデキサメタゾン、０．０５ｍｌのＴＥＧＤＭ緩衝液および０．０５
ｍｌの［^３Ｈ］−デキサメタゾンを添加した。エステロゲンレセプタＲＢＡアッ
セイを行うために、二連チューブに、０．０５ｍｌの子宮細胞質ゾル、０．１ｍ
ｌのＴＥＧＤＭ緩衝液、０．０５ｍｌの種々の濃度の試験化合物またはエストラ
ジオールおよび０．０５ｍｌの［^３Ｈ］−エストラジオールを添加した。これら
の試験化合物、プロゲステロン、デキサメタゾンおよびエストラジオールの濃度
は、０．０５〜１００ｎＭの範囲であり、そして競合剤の濃度は、０．５〜５０
０ｎＭの範囲であった。全ての結合は、３．５ｎＭの放射性リガンド濃度で測定
し、非特異的結合は、それぞれ、２００倍過剰の非標識プロゲステロン（ＰＲ）
、デキサメタゾン（ＧＲ）またはジエチルスチルベストロール（ＥＲ）の存在下
にて、測定した。

全てのインキュベーションでは、デキストラ（ｄｅｘｔｒａ）被覆した木炭（
ＤＣＣ）を使用して、結合したリガンドおよび遊離のリガンドを分離した。各チ
ューブに、ＤＣＣ（０．５％木炭／０．０５％Ｄｅｘｔｒａｎ Ｔ−７０）の０
．１ｍｌアリコートを添加した。これらのチューブをボルテックスし、氷上で、
１０分間インキュベートした。５／１０ｍｌのＴＥＧ緩衝液（ＤＴＴまたはモリ
ブデン酸塩なし）を、次いで、全てのチューブに添加して、遠心分離に続く上澄
み液の回収を改善した。この木炭を、４℃で、１５分間にわたって、２，１００
ｇで遠心分離することにより、ペレット化した。［^３Ｈ］−ステロイドレセプタ
複合体を含有する上澄み液を、４ｍｌのＯｐｔｉｆｌｕｏｒ（Ｐａｃｋａｒｄ
Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．）を含有するバイアルにデカントし、ボルテック
スし、３０分間にわたって、液体シンチレーションカウンタで平衡にし、次いで
、２分間にわたって、数えた。これにより、各競合剤濃度で、レセプタ結合した
［^３Ｈ］−ステロイドの量が得られた。

それらの標準曲線および各標準曲線に対するＥＣ_５０（有効濃度）および各試
験化合物に対する曲線は、その計数データ（レセプタ結合［^３Ｈ］−プロゲステ
ロン、［^３Ｈ］−デキサメタゾンまたは［^３Ｈ］−エストラジオール）を４パラ
メータＳ字形コンピュータープログラム（ＲｉａＳｍａｒｔ（登録商標） Ｉｍ
ｍｕｎｏａｓｓａｙ Ｄａｔａ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ，Ｐａｃ
ｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，Ｃｏｎｎｅｃｔｉ
ｃｕｔ）に入力することにより、決定した。各試験化合物のＲＢＡは、以下の等
式を使用して、計算した：

ここで、「ＥＣ_５０標準」とは、結合した［^３Ｈ］−プロゲステロン（ＰＲ）、
［^３Ｈ］−デキサメタゾン（ＧＲ）または［^３Ｈ］−エストラジオールを各個の
緩衝液対照（１００％結合した放射性リガンド）の５０％まで低下させるのに必
要な非標識プロゲステロン、デキサメタゾンまたはエストラジオールのモル濃度
であり、そして「ＥＣ_５０試験化合物」とは、結合した［^３Ｈ］−プロゲステロ
ン（ＰＲ）、［^３Ｈ］−デキサメタゾン（ＧＲ）または［^３Ｈ］−エストラジオ
ールを各個の緩衝液対照（１００％結合した放射性リガンド）の５０％まで低下
させるのに必要な試験化合物の濃度である。

（結果）
（実施例１）
これらの化合物の抗ＭｃＧｉｎｔｙ試験および経口抗Ｃｌａｕｂｅｒｇ試験な
らびに相対的結合親和性の結果を、表１（下記）に示す。リード化合物（ＣＤＢ
−２９１４，２１−Ｈ）と比較して、２１−アセトキシ（１５）および２１−メ
トキシ（３８）類似物は、グルココルチコイド結合親和性の実質的な低下を伴っ
て、経口抗Ｃｌａｕｂｅｒｇ試験で評価したとき、それぞれ、２．７９倍および
３．６１倍の抗プロゲステロン効力を示した。さらに、管内投与に続いた２１−
アセトキシ類似物（１５）の抗ＭｃＧｉｎｔｙ試験の結果は、経口投薬に続いた
抗Ｃｌａｕｂｅｒｇ試験で観察された結果と非常に似ていた。ミフェプリストン
（ＣＤＢ−２４７７）は、しばしば、参照標準として使用されるので、表２（下
記）は、この標準を使ってＣＤＢ−２９１４のプロゲステロンおよびグルココル
チコイドレセプタの抗プロゲステロン活性および相対的結合親和性を比較してい
るデータを含む。最近の研究では、副腎摘出したオスラットにおいて、デキサメ
タゾンで誘発した胸腺退縮の拮抗作用に基づいて、グルココルチコイドの相対的
結合親和性と生体試験との間の良好な相関が明らかとなった。

ハロゲン化類似物（１３、１４Ａ、１４Ｂ）は、リード化合物ＣＤＢ−２９１
４のプロゲステロンレセプタに対する抗プロゲステロン活性も相対的結合親和性
も、いずれにも著しい差がないことが明らかとなった。他の２１−置換類似物は
、一般に、サイピオネート（ｃｙｐｉｏｎａｔｅ）（４０）（これは、抗Ｃｌａ
ｕｂｅｒｇ試験において、約５０％高い効力がある）を例外として、低下した抗
プロゲステロン活性を示した。このことは、対応する２１−ヒドロキシ化合物の
加水分解が原因であり得る。しかしながら、２１位置でさらに嵩張っていると、
生体活性の増大には、常に好ましい訳ではなく（１４Ｂを参照）、そして、この
プロゲステロンレセプタに対する増強された相対的結合親和性は、必ずしも、大
きい抗プロゲステロン活性の指標ではなかった（１２を参照）。それゆえ、この
リード化合物（ＣＤＢ−２９１４）の２１−置換類似物に対するグルココルチコ
イドレセプタの相対的結合親和性の低下と共に、増強された抗プロゲステロン活
性が得られる機会は、非常に制約されており、膨大な数の類似物を合成して試験
した後でのみ、確認された。

^１抗プロゲステロン活性
抗ＭｃＧｉｎｔｙ：本文参照；ＣＤＢ−２９１４＝１００（割当て）
抗Ｃｌａｕｂｅｒｇ、経口：本文参照；ＣＤＢ−２９１４＝１００（割当て）
^２相対的結合親和性
プロゲステロンレセプタ（エストロゲン感作したウサギの子宮）プロゲステロ
ン＝１００％
グルココルチコイドレセプタ（エストロゲン感作したウサギの胸腺）デキサメ
タゾン＝１００％。

^１プロゲステロンレセプタ（エストロゲン感作したウサギの子宮）；プロゲステ
ロン＝１００％
括弧内の数字は、ヒトのアイソフォームＡプロゲステロンレセプタの相対的結
合親和性である
グルココルチコイドレセプタ（エストロゲン感作したウサギの胸腺）デキサメ
タゾン＝１００％
^２抗Ｃｌａｕｂｅｒｇ−表示した場合以外は、経口；ＣＤＢ−２９１４＝１００
（割当て）
^３交尾後−経口、０〜３日目または４〜６日目^＊のラットＭＥＤ_１００（ｍｇ／
日）（皮下）；膣洗浄において精子があった日＝０日目
^４抗排卵−経口、発情前期の日の昼間におけるラットＭＥＤ_１００（ｍｇ）単一
用量。

^１プロゲステロン＝１００％；若いエストロゲン感作したウサギの子宮
^２デキサメタゾン＝１００％；若いエストロゲン感作したウサギの胸腺
^３エストロゲン感作した若いウサギへの管内投与；ＣＤＢ−２４７７＝１．０（
割当て）
^４エストロゲン感作した若いウサギへの経口投与；ＣＤＢ−２４７７＝１．０（
割当て）。

（実施例２）
（抗Ｃｌａｕｂｅｒｇ）
経口投与に続いた抗Ｃｌａｕｂｅｒｇ試験のデータを、表１および２で示す。
化合物１５、３８、４０、４１、４６、７１、９７ａ、１１３ａ、１２６ａ、１
２６ｂ、１２６ｃおよび１２９は、標準６９Ｂよりも高い活性を示した。以前の
研究により、６９Ｂは、この試験では、ミフェプリストン（３．２７Ｘ；９５％
Ｃ．Ｉ．＝１．４７〜７．５８）よりも著しく強力であることが明らかとなった
。化合物１５、３８、７１および１２９は、公知の最も強力な抗プロゲステロン
化合物のうちの４種を表わし、このグルココルチコイドレセプタに対するそれら
の低い結合親和性から、最小の抗グルココルチコイド活性が予測される。

（交尾後）
化合物７１は、妊娠の０〜３日目で経口投与した後、標準化合物６９Ｂの交尾
後避妊活性の約４倍の活性を示した。

（抗排卵）
化合物７１は、標準化合物６９Ｂの１６倍の用量レベルＭＥＤ_１００において
も、十分に活性ではなく、そして化合物１１３ａは、この標準の抗排卵活性の約
６％にすぎない活性を示した。

（プロゲステロンレセプタおよびグルココルチコイドレセプタに対する相対
的結合親和性）
このプロゲステロンレセプタ（エストロゲン感作したウサギの子宮の細胞質ゾ
ル）およびグルココルチコイドレセプタ（エストロゲン感作したウサギの胸腺の
細胞質ゾル）に対する相対的結合親和性を、表１で示す。数種の化合物もまた、
ヒトのアイソフォームＡプロゲステロンレセプタに対する結合親和性について、
試験した。化合物１２、１３、１４Ａ、１４Ｂ、１５、２８、３８、６９Ａ、９
１、７１、７２、７３、９７ａ、１０６ｂ、１１３ａ、１１３ｄ、１２２ｂおよ
び１２９は、標準化合物６９Ｂに対して観察されたよりも高い結合親和性を示し
た。他方、試験した化合物の殆どは、このプロゲステロンレセプタおよびグルコ
コルチコイドレセプタの両方について、低下した結合親和性を示した。

（考察）
１９−ノルプロゲステロンの一連の誘導体の多くのメンバーは、実験動物にお
いて、経口投与後、強力な抗プロゲステロン活性を有する。それらは、このプロ
ゲステロンレセプタ（ウサギの子宮）に対して、高い結合親和性を示し、そして
、このグルココルチコイドレセプタ（ウサギの胸腺）に対して、中程度の相対的
結合親和性しか示さない。このことは、標準抗プロゲステロンアッセイで反映さ
れており、これは、ウサギの子宮内膜のプロゲステロン誘発変化の強力な阻害を
示す。このグルココルチコイドレセプタに対する低下した結合親和性は、減少し
た生物学的抗グルココルチコイド活性を反映していると予測される。

表３は、標準化合物６９Ｂおよびミフェプリストン（ＣＤＢ−２４７７）につ
いて抗Ｃｌａｕｂｅｒｇ試験および抗ＭｃＧｉｎｔｙ試験によって測定した、プ
ロゲステロンレセプタおよびグルココルチコイドレセプタに対する相対的結合親
和性ならびに抗プロゲステロン活性を比較している。ミフェプリストンは、両方
のレセプタタンパク質に対して高い結合親和性を示し、抗ＭｃＧｉｎｔｙ試験で
は、標準化合物６９Ｂよりも強力であった。しかしながら、この標準は、経口投
与に続いた抗Ｃｌａｕｂｅｒｇ試験では、ミフェプリストンの３倍も強力であっ
た。この発見は、うまく説明できないが、経口投与に続いたこれらの２種のステ
ロイドの異なる薬物動態が原因であり得る。６９Ｂの高い血液レベルは、いくつ
かの種への経口投与に続いて観察され、このことは、それゆえ、この標準に対し
て経口利用能が高いことを示している。

ミフェプリストンを含有する抗プロゲステロン薬は、ラット（Ｄａｏ，Ｂ．ら
、Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ，５４：２４３〜２５８（１９９６年）；Ｒｅｅ
ｌ，Ｊ．ら、Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ，５８：１２９〜１３６（１９９８年
））、モルモット（Ｂａｔｉｓｔａ，Ｍ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎ
ｅｃｏｌ．，１６５：８２〜８６（１９９１年）およびヒト（Ｂａｕｌｉｅｕ，
Ｅ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｍｉｆｅｐｒｉｓ
ｔｏｎｅ（ＲＵ４８６） ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ａｎｔｉｐｒｏｇｅｓｔｉｎｓ
（Ｄｏｎａｌｄｓｏｎ，Ｍ．，Ｄｏｒｆｌｉｎｇｅｒ，Ｌ．，Ｂｒｏｗｎ，Ｓ．
ａｎｄ Ｂｅｎｅｔ，Ｌ．（著）、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ Ｐｒｅ
ｓｓ，７２〜１１９ページ（１９９３年））における着床を阻止することが知ら
れている。化合物７１は、推定的妊娠の０〜３日目で経口投与したときの妊娠を
阻止する際に、標準化合物６９Ｂよりも４倍も強力であった。興味深いことに、
化合物７１は、排卵を阻止する際に、この標準の約５％強力であるにすぎなかっ
た。化合物６９Ｂおよびミフェプリストンの両方は、ラット（Ｄａｏら、上記）
において排卵を阻止することが明らかとなっており、そして、ミフェプリストン
は、ヒト被験体（Ｂａｕｌｉｅｕら、上記）において、排卵に影響を与えること
が明らかとなっている。化合物６９Ｂは、単一経口用量に続いて、卵胞の発達お
よび排卵の両方ならびにヒト被験体での子宮内膜の成熟に影響を与えることが明
らかとなっている（未公開データ）。

化合物１１３ａは、ウサギのプロゲステロンレセプタ（アイソフォームＢ）お
よびヒトのプロゲステロンレセプタ（アイソフォームＡ）の両方に対して、高い
結合親和性を示した。このことは、それが標準化合物６９Ｂの活性の２倍よりも
高い活性である場合、インビボでの強力な抗プロゲステロン活性で反映された。
それはまた、このグルココルチコイドレセプタに対する低下した結合親和性を示
し、その交尾後試験で妊娠を阻止する際に、化合物６９Ｂの約半分しか有効では
なかった。奇妙なことに、この化合物は、排卵を阻止する際に、この標準の活性
の、６％活性であるにすぎなかった。それゆえ、化合物１１３ａは、高い組織特
異性を有する抗プロゲステロンステロイドを示し得る。

本明細書中で記述した実施例および実施形態は、例示目的のみのためであり、
それに関する種々の改良または変更は、当業者に示唆され、そして本願の精神お
よび範囲および添付の請求の範囲の範囲に含まれることが理解される。本明細書
中に引用される全ての刊行物、特許および特許出願は、全ての目的のために本明
細書中で参考として援用される。

Claims (1)

1. 本願明細書に記載された発明。

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