JPS61183296A - １１β―フェニル―ゴナン及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規１１β−フェニルーゴナン、その製法及び
この化合物を含む、抗デスタデン及び抗グルココルチコ
イド作用を有する桑剤に関する。

従来の技術 １１β−フェニル−ステロイドはすでに公知である。す
なわち例えば１１β−アリール−１７α−プロピニル−
及ヒーエチニル−４，９（１０）−エストラジェンは欧
州特許出願第８２４０００２５．１（公開第０．０５７
１１５）号明細書及び米国特許第４３８６０８５号明細
書に、１１β−フェニル−１７α−（３−ヒドロキシゾ
ロピル）　−４、９（１０）−エストラジェンは欧州特
許出願第８４１０１７２１．３（公開第０１１６９７４
）号明細書に、１１β−フェニル−１７α−（６−ヒト
ロキシノロピルー１−エニル）　−４、９（１０）−エ
ストラジェンは欧州特許出願第８４７３０１４７．０　
（公開第０１４７３６１　）号明細書に、また１７β−
ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシゾロぎル）−又
は１７α−ヒトーロギシ−１７β−（３−ヒドロキシゾ
ロピル）−１３α−メチル−４゜９−″ｊ″ナンは欧州
特許出願第８４７３００６２．１（公開第０１２９４９
９）号明細書に記載されている。これらの化合物はｒス
タｒン受容体に対し０強い親和性ヲ廟するが、それ自体
はデスタデン作用を有さない。該化合＃！！ＩＪｉｌ−
１ニブロケ９ステロンの競合的拮抗体（抗ｒスタゲン）
であ！ｌｌまた流産金−発させるのに適している、それ
というのもこれらの化合物は妊娠全維持するのに必要な
ゾロｒステロンを受容体から排除するからである。従っ
てこれらの化合物は性交後の保妊能調節に使用するのに
有用かつ有意義である。

この化合物はホルモン異常に対して、月経発生及び分娩
誘発に対しても使用することができる。

欧州特許出願第８４１０１７２１．６号及び同第８４７
３０１４７．０号明細書に記載されている化合物は、そ
の抗ｒスタデン特性の他に更に抗塩類コルチコイド作用
ヲ有する。

これに対し最初に記載した１１β−アリール−１７α−
ゾロビニル−及ヒーエチニル−４゜９　（１０）−エス
トラジェンは抗りルココルチコイド作用を有し、従って
コルチコイドで誘発された障害（緑内障）の治療用薬剤
として一１′たグルココルチコイドでの長期治療に際し
て生じる副作用〔クツシング症候群〕の防止に使用する
こともできる。従ってこれらの化合物はゲルココルチコ
イＰの分泌過多に帰因する障害、特に脂肪過多症、動脈
硬化症、骨多孔症、糖尿病並びに不眠症全防止すること
ができる。

しかし従来これらの化合物で抗ｒスタデン効果と抗グル
ココルチコイド効果とを解離することは十分には達成さ
れていない〔デー・トイチュ（Ｇ、Ｔｅｕｔｓｃｈ　）
著、［アドレナール・ステロイドーアンタゴニスムｊ　
（Ａｄｖｅｎａｌ　ＳｔｅｒｏｉｄＡｎｔａｇｏｎｉｓ
ｍ　）、ワルター拳デ・グリユーターＷａｌｔｅｒ　ｄ
ｅ　Ｇｒｕｙｔｅｒ社、ベルリン−ニューヨーク在（Ｂ
ｅｒｌｉｎ−Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　）、１９８４年第４３
頁参照〕。

発明を達成するための手段 ところで一般式（Ｉ）： 〔式中人及びＢは一緒に酸素原子、ＣＨ２−基又は９位
及び１０位の炭素原子間の第二の結合を表わし、Ｘは酸
素原子又はヒドロキシイミノＮ−ＯＨ基を表わし、Ｒ１
は炭素原子数８までの直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽
和アルキル基、−Ｏ−基（Ｘは上記のもの全表わす）會
表わし、Ｒ２はα−位又はβ−位のメチル基ヌはエチル
基？表わし、Ｒ２がα−位のメチル基又はエチル基であ
る場合、Ｒ３／Ｒ４は−ＯＲろ／−０ミａ−ｙ　。

−（ＯＨ２）ｍ−ＯＨ２−Ｒ７／−０１１５，−０Ｒ５
／−０Ｈ−ＯＨ−（ＯＨ２）ｋ−ＯＨ２−Ｒ７゜−０Ｈ
＝ＯＦ（−（ＯＨ２）ｋ−ＯＨ２−Ｒ７／−０Ｒ５，−
０ＲＢ／−Ｈ、−Ｈ／−０ＲＢ。

チル基又はエチル基である場合、Ｒ３／Ｒ４は一０Ｒ５
／−０ツＯ−Ｙ　、　−０Ｒ３／−０−ＯＨ２−Ｒ，、
−０−ＯＨ２−Ｒ６／−ＯＲ，。

−ＯＲ５／−０Ｈ＝ＯＨ−（ＯＨ２）　ｋ−ＯＨ２−Ｒ
フ　、　　−０ＲＢ／−Ｈ＋原子数１〜４のアシル基を
表わし、Ｙは水素原子、塩素原子、弗素原子、法事原子
又は芙素原子、アルキル基、ヒＰロキシアルキル基、ア
ルコキシアルキル基又はアシロキシアルキル基（アルキ
ル基又はアシル基中の炭素原子数はそれぞれ１〜４であ
る）を表わし、Ｒ６は水素原子、ヒドロキシ基、アルキ
ル基、Ｏ−７，ＴＩ／アルキル基○−アシル基（それぞ
れ炭素原子数は１〜４である）を表わし、ｍは０．１．
２又は３であり、Ｒ７はヒドロキシ基、ンアニド基、〇
−アルキル基又は０−アシル基（それぞれ炭素原子数は
１〜４である）を表わし、ｋは０，１又は２であり、Ｒ
８は水素原子、アルキル基又はアシル基（それぞれ炭素
原子数は１〜１０である）を表わしＮ　Ｒ９１Ｒ１０１
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ水素原子、ヒドロキシ基、
アルキル基、アルコキシ基又はアシロキシ基（それぞれ
炭素原子数は１〜４である）、又はハロ２ン埋子を表わ
し、１１β−フェニル基の置換基は３−位又は４−位に
存在する〕で示される新規１３−アルキル−１１β−フ
ェニルーゴナンは予想外にも歩めて良好な抗デスタｒン
作用及び抗グルココルチコイド作用を示すだけでなく、
これらの化合物の場合両方の作用効果を分離し得ること
が判明した。

抗ｒスタデン作用を特徴づけるためその流産作用を測定
した。

実験は体重約２００ｇの雌の鼠で実施した。

交配させた後妊娠開始ヶ膣内容塗抹標本内に精子を検出
することによって確認した。精子の検出口を妊ＩＭ１日
目とした（　＝　ｄｌｐ、ｃ−）。

それぞれの被験物質及び溶剤での動物の処置はａ　５　
ｐ、ｃからｄ　７　ｐ、ｃ　１での胞胚の卵着床後に行
なった。ｄ９　ｐ、ｃで各動物全般し、その子宮に一４
床及び吸収個所につき検査した。すべての子宮から写真
を撮った。着床の欠落全流産と評価した。

テスト物質は安息香酸ベンジル−ヒマシ油混合物（割合
１＋９）に溶かした。１回せ当りの賦形剤量は０．２４
であった。処置は皮下（θ、０．）に行なった。

本発明による化合物の卓越性は、本発明による化合物（
Ａ）１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒド
ロキシ−１７α−（１−７°口ビニル）−４，９−エス
トラジエン−３−オン、（Ｂ）１７β−ヒドロキシ−１
７α−（６−ヒドロキシ−１（Ｚ）−プロペニル）−１
１β−（４−プオ ロビニルフェニル）−４，９−エストラジエン−５−オ
ン及びｆｏ１１１β−（４−アセチルフェニル）−１７
β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシ−１（Ｚ）
−プロペニル）−４，９−エストラジエン−３−オンの
生物学的特性ｉ、（ｒ＋１欧州特許出願第８２４０００
２５．１号明ｉ＠書に記載されている１１β−（４−ジ
メチルアミノフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α
−（プロピン−１−イル）　−４、９（１０）−エスト
ラジエン−３−オン（ＲＵ３８４８６）、（Ｂ）欧州特
許出願第８４１０１７２１．３号明細書に記載されてい
る１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−
ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシゾロビル）　−
４、９（１０）−エストラジエン−３−オン、（Ｆ）欧
州特許出願第８４７３０１４７．０号明細書に記載され
ている１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７
β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロペ−１
（Ｚ）−エニル）　−４、９（１０）−二ストラジエン
ーろ一オン及び（Ｇｌ欧州％Ｆｆ出願第８４７３００６
２．１号明細書に記載されている１１β−（４−ジメチ
ルアミノフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（
６−ヒｒロキシプロビル）−１３α−メチル−４，ｑ−
ザナジエンーろ−オン、並びに（Ｈ１１１β−（４−ジ
メチルアミノフェニル）−１７α−ヒドロキシ−１７β
−（３−ヒドロキシゾロビル）−１３α−メーｆルー　
４　、９−ｉナシエン−３−オンと比較することによっ
て示す： 第　１　表 第１表から、本発明による化合物は０．３Ｉｎ９（Ａｌ
並びに０．１７ψ（Ｂ、Ｏ）の投与量で流産に対し７て
完全に有効である、すなわちこれらの化合物は公知の技
術水準に域する化合物の６〜３０倍有効であることがＭ
ｅみ取れる。

抗グルココルチコイド作用を特徴づけるため、本発明に
よる物質のチロシン−アミノ転移酵素を測定した。試験
系はＲＨＯ（鼠のへパトーム細胞：　Ｒａｔ　Ｈｅｐａ
ｔｏｍａ　Ｃｅ１ｌｓ　）の垢養液中での肝酵素、チロ
シン−アミノ転移酵素（ＴＡＴ）の活性′ｆｒ測定する
ことに基づく、。この酵素はチロシンの物質代謝での第
１工程を促進し、肝臓並びにヘパドーム細胞内でグルコ
コルチコイドによって誘発可能である。その活性は粗エ
キスで容易に測定可能である〔グランナー（Ｇｒａｎｎ
θｒ）及びトムキンズ（Ｔｏｍ’ｋｉｎ日）著、［メソ
ーズーインーエンツイモロギＪ　（Ｍｅｔｈ、　Ｂｎｓ
ｓｙｍｏｌ、）１９７０年、１５．６６３参照］。この
酵素はチロシンのアミノ基金２−オクソ−グルタル酸に
変える。その際グルタミン酸及びｐ−ヒドロキシフェニ
ルピルパートが生じる。アルカリ性溶液中でｐ−ヒドロ
キシフェニルビルバートから安定なｐ−ヒドロキシベン
ズアルデヒドが生じ、その吸収線は３３１　ｎｍで測定
される。ＲＨＯ−剋胞内のＴＡＴ−活性はコルチ・戸−
ル（１０−’Ｍで最大活性）又はデキサメタシン（１０
−７Ｍで最大活性）で投与量と関連する誘発全示す。活
性は基礎値全４〜６倍刺激する。コルチコイド及び抗グ
ルココルチコイドで同時に処協した場合にはＴＡＴ−活
性は減少する。

この試験で本発明による化合物Ａは檄準と見做すことの
できる物質ＲＵ　３８４８６　（Ｄ）の活性の５０％で
あり、また本発明による化合物Ｂ及びＯは１チより少な
い〔「セプンス・インタ・コンブレス・オプ・エンドク
リノロギイ」（７ｔｈ　Ｉｎｔ、　Ｃｏｎｇｒｅｓｓ　
ｏｆ　ＩＤｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｉｙ　）１９８４年
７月１−７日、ケベック・シイティ（Ｑ、ｕｅｂｅｃ　
Ｃ１ｔｙ　）、カナダ（０ａｎａｄａ　）　；　「ｘク
サーゾタ・メゾイカｊ　　（Ｅｘｃｅｒｐｔａ　Ｍｅ４
１ｃａ　）、アムステルダムーオツクスフオー）’　−
７’　ＩＪタンス３１） ト　ン　（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ−Ｏｘｆｏｒｃｌ−Ｐｒ
ｉｎｃｅｔｏｕ　　）　　〕　。

ｆＤ）に比べて化合物（Ａｌは１０倍、化合物（Ｂ）及
び（ｏｌは３０倍の抗ｒスタｒン作用金示すことから、
抗グルココルチコイｒ及び抗ｒスタｒン特性は明らかに
解離されていることを示す。

本発明による他の例として更に１１β−〔４−（アンチ
−ヒドロキシイミノメチル）−フェニル〕−１７β−ヒ
ドロキシ−１７α−（１−ゾロｔニル）−４，９−エス
トラシｘンーｘ、−″オンーアンチ−オキシム（、Ｔｌ
　’に引用する。この化合物は（Ｄｉと比較可能の抗グ
ルココルチコイド作用を示すが、抗ｒスタｒン試験では
（Ｄ）の少なくとも１０分の１である。

ｒスタゲンー受容体−結合試験で、ｒスタデン受各体に
対する本発明による化合物の親和力を検査した。この場
合拮抗体による主働筋の排除を測定した。

受容体分子（蛋白質）を含む家兎の子宮のホモジネート
からのシトソール會使゛用する。これは高い親和力及び
僅少な容量のプロ２ステロン全方する。これらの受容体
に３Ｒ−プロプステロン全無印の級鹸物質の存在で負荷
させた場合、３日−プロブステロンが受容体からどの程
度排除されるかは被験化合物の濃度及び結合親和力に依
存する。受容体結合プロプステロン金非結合プロプステ
ロンから分離した後、その結合度’ｔ％で表わし、この
値全試験物質のモル濃度の対数で示す。投与量に関連す
る特有の排除曲線が得られ、これから比較物質全受容体
から完全に排除するのに必要な試験物質の濃度を求める
ことができる。結合力の尺度としての競合因子に金比咬
物質（プロ２ステロン）の濃度に対する試験物質の濃度
の比とに定義する。この場合双方の化合物はゾロｒステ
ロン受容体錯体から３Ｈ−′プロゲステロンを同程度に
排除することを示す。従ってにｍ個が低いことは結合力
が高いこと（高親和性であること）を示す。

第２表 ｆスタガンー受容体−結合試験 原兎の子宮 化合＋’！””　　　　　　　　Ｋ＜、＋、ｐヶ、２）
Ａ　　　　　　　　　　　　　　　１．［］Ｂ１．６ ゜　　　　　　　　　　　　　　０．７Ｄ２．９ ■１．５ に２．１ Ｒ２，６ ＭＯ，９ この表は、例示した本発明による化合物Ａ、ＢＸＣ，１
１β−（４−ホルミルフェニル）−１７β−ヒドロキシ
−１７α−（１−プロピニル）−４，９−エストラジエ
ン−６−オン（１）、１７β−ヒドロキシ−１７α−（
１−７’ロビニル）−１１β−（４−７’ロビオニルー
フエニル）−４，９−エストラジエン−３−オン（Ｋ）
、１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロ
キソ−９α、１０α−メチレン−１７α−（１−プロビ
ニル）−４−ニストレン−６−オン（Ｌ）及び３４１１
β−（４−アセチルフェニルツー１フβ−ヒドロキシ−
３−オクソ−４，９−エストラゾエンー１７α−イルク
ーゾロピうン酸ラクトン翰）がケゞスタｒン受谷体−結
合試験で標準と見做される化合物（Ｄ）の４倍までの強
い作用を示することを示す。

更に本発明は一般式Ｉの化合物を含む画業調剤に関する
。

楽学的に有用な一般式１で示される本発明による化合物
はガレニス製剤の自体公知の方法で腸内、経皮的又は腸
管外投与用の薬学調剤にｎ。

工することができる。

本発明による化合物の投与普は人間の場合、１日当り約
１〜１０００■である。

一般゛式１のＲ１に含唸れるアルキル基は炭素原子を８
１１ａ＋Ｊで、有利には４個まで有する。飽和アルキル
基の場合、−Ｃ−基が直接フェニル櫃に結合している＠
挟基、すなわちホルミル基、アセチル基、プロピオニル
基及びブチリル基並びにそのヒドロキシイミノ訪導体が
有利である。

不飽和アルキル基の場合、鎖の１位及び２位の炭素原子
が二重結合を有するα、β−不飽和一〇−基が有オリで
ある。

一般式ＩのＲ’３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒフ、Ｒ９、Ｒ
１０ＸＲ１１及びＲ１２並びにＲ８に宮まれるアルキル
基、アシル基及びアルコキシ基はそわそれ１〜４個又６
，１〜１０個の炭素原子を含み、この場合メチル基、エ
チル基、プロピル基、ホルミル基、アセチル基、プロぎ
オニル基、ブチリル基、メトキシ基及びエトキシ基が有
利である。

アルケニル基のうち、Ｅ−又はＺ−配列に存在していて
もよいプロペニル基゛が有利である。

すなわちＲ４が−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｋ−ＣＨ２−
Ｒ６を表わす場合、ｋＶｉ有オ！ＩＫｆ′ｉ零を表わす
。Ｒ９、Ｒ１０％Ｒ１１及びＲ１２がハロゲノを衣わす
場合には、塩素であるのが有利である。置換基Ｒ９、Ｒ
ＩＯ％Ｒ１１及びＲ１２はモノ置換基が有利である。す
なわちこれらの置換基の６つは水素原子である。

一般式Ｉの新規１３−アルキル−１１β−フェニルブチ
ンは本発明によれは％軒梢求の範囲第６６項に記載した
方法で製造される。

一般式Ｈの化合物゛から出発し、４（５）−二ｌ結合の
形成下に脱水し筐だ同時に存在する保護基を除去するた
めに、酸又は酸性イオン交換剤で処理する。酸性処理は
自体公知の方法で行なう。すなわち、少なくとも２個の
保護基を含む弐Ｈの化合物を、水と混合可能の浴剤例え
ば水性メタノール、エタノール又はアモトンに溶かし、
ｆ６ｍに触媒閂の鉱酸又はスルホン酸、例えば１凱髄酸
、燐酸、過總素酸又はｐ−）ルオールスルホン酸、又は
有機酸例えば酢酸ケ、水が脱離しかつ保礫基が除去され
るまで作用させる。ｕ〜１０［Ｊｏｏの温度で進行する
反応は酸性イオン交換剤を用いて実施することもできる
。

反応過程は分析法で、例えば取り出した試料を薄層クロ
マトグラフィ処理により追跡することができる。

一般式■中のに、、に１、Ｒ′３及び亀が會む保瞳基は
酸性媒体で容易に脱離可能の基、例えばエチレンジオキ
シケタール基、エチレンジチオケタール基、２，２−ジ
メチルトリメチレンジオキシケタール基、ヒドロキシイ
ミノ基、メト　電キシイミノ基、テトラヒドロピラニル
基、メトキンメチル基又はエトキシメチル基である、Ｋ
１が保論されたヒドロキシ基を含む一般式■の化合物を
使用する場合には、これを引続きアリル糸ヒドロキシ基
の酸化に常用の酸化剤の１つ、例えばクロム酸、ピリジ
ン、ビリシニウムゾクロマート、ヒリジニウムクロルク
ロマート、褐石、セライト上の炭酸銀でオクソ官能基に
＆える。−２０００〜＋４ｏ℃の温度で実施する福石と
の反応が有利である。

それぞれ１個の水素原子を表わ−ｆＦｔ０、Ｉｈ。、Ｒ
１１及びＲ１２を有する一般式ｎのステロイド骨格の６
位、７位、１５位及び１６位にヒドロキシ基を導入する
処理は微生物を用いて行なう。

発酵させるために槓ニゲロスポーラ・スフ・エリ　カ　
（Ｎｉｇｒｏｓｐｏｒａ　　５ｈａｅｒｉｃａ　　）　
　（ＣＢＳ　　９８４６９）を使用した場合に、６α−
ヒドロキシ化が達成される。ノイロスポーラ・クラツプ （Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ　ｃｒａｓｓａ　）　（ＡＴＣ
ｏ　９２７８　）で７α−位のヒドロキシル化が、スト
レゾトマイセス拳プラテンシス（５ｚｒｅｐｔ；ｏｍｙ
ｃｅｓｐｌａｚｅｎｓｉｓ　）　（ＮＲＲＬ　　２３６
４　）で１５β−位のヒドロキシル化がまたストレプト
マイセス・トヨセンシス（Ｓｔ、ｒｅｐｚｏｍｙｃｅｓ
　ｒ、ｏｙｏｃａｅｎｓｉｓ　）（、ＤＳＭ　４００３
　［］　）で１６α−位のヒドロキシル化が得られる。

（４１Ｊ） 発＃は、通常微生物でステロイドを微生物学的にヒドロ
キシル化する際に使用する条件下に実施する。寸ず一般
に常用の予備冥験で最良の発酵条件、例えは最も好寸し
い栄養培地、適当な基′３ｊ的液又は懸濁剤、基質濃度
、技術条件例えば温度、通気、−一価及び、培養、基質
添ｍ及び微生物の酊素との基質接触のためのも最適時間
等についての選択を分析的に、特に薄層クロマトグラフ
ィ的に確ｋｆる。

基’Ｊｔｉｉ：栄養培地１Ｂ当り約１０１Ｊ〜５０［Ｊ
Ｏ〜の濃度で使用するのが有利である。ｐＨ一価は５〜
７．５の範囲に￥Ａ整整一−ことが好筐しい。培養温度
は２０〜４０℃、有利には２５〜３５℃の範囲内にある
。通気のため培養液１１当り毎分空気０．５〜５１を供
給することが好筐しい。

基質の変換は有利には薄層クロマトグラフィ分析により
行なう。この発酵時間は約６１」〜１３０時間である。

この２級アルコールの配列反転は自体公知の方法で、有
利にはアゾジカルボン酸エステル／トリフェニルホスフ
ィンとのミツノブ反応（Ｍｉｉｓｕｎｏｂｕ−Ｒｅａｋ
ｔ、ｉｏｎ　）　　により実１１ｉ！Ｉ−ｒる〔［ジン
チーシスｊ　（５ｙｎｚｈｅｓｉｓ　）　１９８１年、
１号、「ケミカル・コミュニケーションズ」 （Ｃｈｅｍｉｃａ、ｌ　Ｃｏｒｎｍｕｎｉｃａｉｉｏｎ
ｓ　）　１９８１年、８４０参照］。

ステロイド骨格のｃ−６位、ｃ−７位、ｃ−１５位又１
ｉｃ−ｉ６ａＬへのハロゲン置換基の導入は文献に公知
の方法により、相応するヒドロキシ基の求核的置換によ
って、有利にはトリフェニルホスフィン及びハロゲン源
例ｔ　ハｃｃｉ。

父はｃＢｒ４［Ｆケミストリー・アンド・インダスト　
リ　−Ｊ　　　（Ｃｈｅｍｉｓ　ｔｒｙ　　ａｎｄ　　
Ｉｎｄｕｓｉｒｙ　　）　　、　１９６６年、９００．
ｒカナディアン・ジャーナル・オプ　・　ケ　ミ　ス　
ト　リ　−　Ｊ　　　（Ｃａｎ、　　Ｊ、　　Ｃｈｅｍ
、　　　）　　、（１９８２年）、２１０、［シャーナ
ル・オプ・ず・ケミカル・ンサエテイ・パーキンＩＪ（
Ｊ、Ｃ，Ｓ、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｉ　）　１９８２年、６
８１、［ジンチージスｊ　（Ｓ’ｙｎｚｈｅｓｉｓ　）
　１９８３年、１３９参照］で、又は帝化物置換の場合
には、（ジエチルアミノ）三弗化硫黄〔米国特許第３．
９１４，２６５号明細曹、「ジャーナル・オプ・オルガ
ニック・ケミストリーｊ（Ｊ、Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、　）、１９８３年、３９３参照〕で反転させ
ながら行なう。

Ｃ−６−１Ｃ−７−１Ｃ−１５−又はＣ−１６−アルキ
ル−置換基を導入したい場合には相応するヒドロキシル
化抽出物を使用する。この場合ヒドロキシ基を適当な除
去可能の基例えばメシレート、トシレート、沃化物又は
実化物、しかし有利にはトシレートに変えた後、リチウ
ムジアルキルクプレート又は式：アルキル、Ｃｕ　（Ｃ
Ｎ　）Ｌｉ　２　　のオルがツクプレートと反応させる
ことにより置換する〔「ジャーナル・オプ・　　゛ず・
アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ」（Ｊ、　Ａ、ｍ
、　Ｃｂｅｍ、　Ｓｏｃ、　）　、１０３．７６７２（
１９８１年）〕。

こうして得た一般式１（Ｘは酸素原子を表わｆ）の化合
物を所望の場合にはヒドロキシルアミン塩酸塩と３級ア
ミンの存在で−２０〜＋４０℃の温度で反応させること
によりオキシム（χがヒドロキシイミノ基Ｎ〜ＯＨであ
る式Ｉの化合物、この場合ヒドロキシ基はシンー位又は
アンチ−位であってもよい）に変えることができる。

適当な３級塩基は例えばトリメチルアミン、トリエチル
アミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン、
１，５−ジアゾビシクロ〔４゜３．０〕ノネン−５（Ｄ
ＢＮ）及び１，５−ジアザビシクロ［５，４，０］ウン
デセン−５（ＤＢＵ）であるが、ピリジンが有オＵであ
る。

一般式Ｉ（そのＲ３、Ｒ４、Ｒ９、ＲＩＱ　％　Ｒ１１
’％Ｒ１２はヒドロキシ基を含む）の化合物のエステル
化が所望の場合には、このアシル化を自体公知の方法で
、例えは酸無水物とピリジン中で室温で反応させること
により行なう。

一般式■の出発化合物の製造は、例えば欧州特許出願箱
８４１０１７２１．３号及び同第８２４０００２５．１
号明細曹に記載されているように一般弐Ｉ： ［式中Ｒ２はβ−位である］のエポキシドから出発する
。

Δ９・１０−５α−ヒドロキシ−構造の形成下における
１１β−フェニル基の導入は、相応するアリールマグネ
シウムハロｒニドとのＣｕ（Ｉ）触媒でのグリニヤール
反応〔［テトラへドロン・レターズｊ　（Ｔｅｚｒａｈ
ｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔ、ｔ、ｅｒｓ　）　、１９７９年、
２０５１　］によってか、父はＲａＣｕ（ＣＮ）Ｌｉ２
の混合オルガノクプラートとの反応（［ジャーナル・オ
ブ・ザ・アメリカン−ケミカル・ンサイエテイｊ　（Ｊ
、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、８ｏｃ、　）　　Ｉ　Ｕ　３（
１９８１年）、７６７２）によって行なう。

１３α−メチル−又は１３α−エチル列（Ｒ２はα−位
である）への移行は、例えば欧州特許出願箱８４７３０
０６２．１号明細誉に記載されているように、一般式Ｉ
Ｖ： Ｈ の中間生成物を紫外線で照射することにより得ら゛れる
。

９．１０−エポキシ−又は−メチレン基（Ａ及びｂは一
緒に酸素原子又はＣＨ３基を表わす〕の導入は、Δ９．
Ｎｏ　　５α、１７−シヒドロキシー１１β−フェニル
−中間生成物の工程で自体公知の方法により例えば過酸
化水素、有機過酸例えばｍ−クロル過安息香敵又はペル
フタル酸、６級ブチルヒドロペルオキシドとか又は、例
えば沃化メチレン又は臭化メチレン／亜鉛と反応させる
ことにより行なう〔「シモンズ・スミス」（Ｓｉｍｍｏ
ｎｓ−８ｍｉｔｂ　　）］。

置換基Ｒ３及びＲ４の導入はＣ１７−側鎖構造の常法で
１７−ケトンでの求核的付加及び連続反応により行なう
〔［テルペノイズ・アンド・ステロイズＪ　　（Ｔｅｒ
ｐｅｎｏｉｄｓ　ａｎｄ　５ｚｅｒｏｉｄｓ　）、スペ
シャリスト・ペリオシカル・レポート（８ｐｅｃｉａｌ
ｉｓｔ、　Ｐｅｒｉｏｄｉｃａｌ　Ｒｅｐｏｒｔ）　、
ず１ケミカル・ソサイエテイ・ロンドン（ＴｈｅＣｈｅ
ｍｊ−ｃａｌ、　５ｏｃｊ、ｅｔ、ｙ、　Ｌｏｎｄｏｎ
、　）第１〜１２巻〕。

１３β−アルキル化合物の１７−ケトンへの求核的付加
は５負嬢にβ−位でヒドロキシ基を有しまたα−位で発
生基を有するアダクツのみが生じるが、相応する１６−
エビ−１フーケトンへの付Ｕｌｌは一般にＣ−１７で２
つの可能な異性体形を形成しながら進行する。しかし、
これらはクロマトグラフィによってか又は分別細菌によ
って容易に分離することができる。多くの場合双方の異
性体は作用効果に関（７て相違するとしても、共に薬学
的に有用である。

ＨＯ＝ＣＸ　［Ｘは水素原子、炭素原子数１〜４のアル
キル基又はハロビン原子を衣わす〕の求核的付７１０は
、一般式ＭＣＺＣＸ　ＣＸは前記のものを表わし、Ｍは
アルカリ金属を表わす〕の化合物を用いて行なう。

有機金鵬化合物はその場で形成し、１７−ケトンと反応
可能である。すなわち例えは１７−ケトンに適当な浴剤
中でアセチレン及びアルカリ金属、特にカリウム、ナト
リウム又はリチウムを、アルコールの存在でか又はアン
モニアの存在で作用させることもできる。アルカリ金属
は例えばメチルリチウム又はブチルリチウムの形でも作
用する。浴剤としては特にジアルキルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ペンゾール及びドルオール
が適当である。

１７−クロルエチニル化合物を製造するには有機金輪の
クロルエチニル化合物をその場で１’、２−ジクロルエ
チレン及ヒエ−チル性アルカリ金属浴欣例えばメチル−
又はジチルリチウム溶液から形成し、１７−ケトンと浴
剤例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中で
反応させる。

１７−ブロムエチニル化合物は相応するエチニル抽出物
を臭素化することによっても製造することができる。〔
「アンｒバンチ・ヘミ−」（Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ　Ｃ
ｈｅｍｉｅ　）、９６．７２０（１９８４年）〕。

１７−エチニル−１フーヒドロキシー化合物はアルコー
ル性情液中で水銀塩触媒下に水利処理して１７−アセチ
ル−１７−ヒドロキシ化合物にすることもできる〔［ヘ
ミッシエ・ベリヒテＪ　（Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、）１１ｉ
　（１９７８年）、３０８６−３０９３）］。

１７−位への６−ヒドロキシプロピン、−ノロペン又は
−プロパンの導入は１７−ケトンをプロパルギルアルコ
ールの金属化ｖｊ４体、例えば１−リチウム−６−テド
ラヒドロビランークーイルオキシープロビンー１と反応
させて、１７−’（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）
−１７−ヒドロキシ−化合物にすることにより行ない、
これは弓１続ぎ１７−（３−ヒドロキシプロヒル−又は
３−ヒドロキシプロペニル）−１７−ヒドロキシ化合物
に水素泳〃口可能である。

水素添ｎｏは、場合によっては存在する４置換された９
　（１０）−二重結合を飽和することなしに、Ｃ−Ｃ−
三重結合の攻撃を保証すス条件下に実施する必要がある
。これは例えば室温及び常圧でメタノール、エタノール
、プロパツール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又は酢
酸エステルのような浴剤中で、白金又はパラジウムのよ
うな貴金属触媒を添ｎｏしながら水素添７１１シた場合
に達成される。

同族ノヒドロキシアルキンー、ヒドロキシアルケン−及
びヒドロキシアルカン基の導入は、相応する方法でプロ
パルギルアルコールのＮ族体を用いて行なう。

ヒドロキシプロヒル基に２−配列の二１Ｍ合を有する化
合物はアセチレン系三１結合を失活化した責金属触媒を
用゛いて水素添加することにより生じる〔フリート（Ｊ
、Ｆｒ１ｅｄ）、　　エドワーズ（Ｊ、　Ａ、　Ｅｄｗ
ａｒｄｓ　）共著［オルガニツク・リアク７ヨンズ・イ
ン・ステロイド・ケミスト　リ　−　Ｊ　　　（Ｏｒｇ
ａｎｉｃ　　Ｒｅａｃｚｉｏｎｓ　　ｉｎ　　Ｓｚｅｒ
ｏｉｄＣｈｅｍｉｓｚｒｙ　）、ファン・ノストランド
・ラインホルトーカンノ４：＝　−（Ｖａｎ　Ｎｏ５ｔ
、ｒａｎｄ　ＲｅｉｎｈｏｌｄＣｏｍｐａｎｙ　）、１
９７２年、第１３４頁、及びノ・ウス（Ｈ，００Ｈｏｕ
ｓｅ　）著、　［モダン・シンテチンク・リアクシコン
ブＪ　（Ｍｏｄｅｒｎ　ｓ’ｙｎ’ｃｈｅＬｉｃＲｅａ
ｃｚｉｏｎｓ　）　１９７２年、第１９６〕、失活化し
た貢金桐触媒としては、例えは酢酸鉛（ＩＩ）の添加下
における炭飲カルシウム上の５％パラジウム又はアミン
の存在での誠酸バリウム上の１０％パラジウムが挙げら
れる。氷菓添加は水１当菫の吸収後に中断する。

ヒドロキシプロピル基にＥ−配列された二ｌ結合を有す
る化合物は自体公知の方法でアセチレン糸三重結合を還
元することによって生じる。文献にはアルキンをトラン
ス−オレフィンに変える一連の方法、例えば液体アンモ
ニア中のす）　ＩＪウムでの還元〔「ジャーナル・オプ
・ず・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ」（Ｊ、Ａ
ｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　）、６３　（１９４１年
）、２１６］、０体アンモニア中のナトリウムアミドで
の還元〔［ジャーナル・オプ・ず・ケミカル・ソザイエ
テイＪ　（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、’　Ｓｏｃ、　）、１９５
５年、３５’５８１、低分子アミン中のリチウムでの還
元〔［ジャーナル・オブ・デ・アメリカン・ケミカル・
ンサイエテイＪ（Ｊ、Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　）　７７　（１９５５年）、３３
７８）、ボランでの還元〔［ジャーナル・オプ・ず・ア
メリカン・ケミカル・ソサイエテイＪ　（Ｊ、、　Ａｍ
。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　）　９３　（１９７１年）、３
６９５及び９４（１９７１年）６５６０〕、ジイソブチ
ルアルミニウム゛ヒドソド及びメチル−リチウムでの還
元〔［ジャーナル・オプ・ず・アメリカン・ケミカル・
ソサイエテイＪ　　（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ。

ＳＯＣ，）　　８９　（１９６７年）５０８５］及び特
にリチウムアルミニウムヒドリド／アルコレートでの還
元〔［ジャーナル・オプ・ず・アメリカン・ケミカル・
ソサイエテイＪ（Ｊ、Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　）、８９（１９６７年）、４２
４５］が記載さねている。他の可能性は弱酸性媒体中の
水又はジメチルホルムアミドの存在下における硫Ｅｆｆ
クロム（Ｉｔ）での三ｌ結合の還元〔「ジャーナル・オ
プ・ス拳アメリカン・ケミカル・ソサイエテイＪ　　（
Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　）　８６（１９
６４年）、４３５８］並びに一般には敵化工稲の父換下
に遷移金属化合物を作用させることによる還元である。

Ｒ３／Ｒ，が、 を表わす式Ｉの最終生成物が所望の場合には、１７−（
３−ヒドロキシプロピル）−化合物を自体公知の方法で
例えはジョーンズ拭菓、福石、ビリシニウムジクロマー
ト、ビリジニウムクロルクロマート、クロム酸ピリジン
又はフエチゾン試薬（Ｆｅｉｉｚｏｎ−Ｒｅａｇｅｕｚ
　）炭酸銀／セライトを用いて酸化する〔　「コンブ・
ランドＪ　　（Ｃｏｍｐｔ。

ｒｅｎｄ、　）、２６７（１９６８年）、９００〕。

基： を導入するため、１７−ケトンをトシルメチルインシア
ニドで１７−ニトリル化合物に変え、１７−ニトリル化
合物〃・らメチルリチウム又はメチルマグネシウムプロ
ミドで１７−アセチル化合物を得る。これをに−３級ブ
チラードでテトラヒドロフラン１２エノール化し、沃化
メチルと反応させることにより所望の基を１７−位に供
給する。

１７−７アンメチル側鎖の構造は自体公知の方法で１７
−ケトンから例えば１７−スピロエポキシドを介して筐
たこのスピロエポキシドをＨＣＮで分解することにより
得る〔　［ツアイトシュリフドフユル・ヘミ−Ｊ　　（
Ｚ、　Ｃｈｅｍ、　）　１８（１９７８年）、２５９−
２６０］。

１７−ヒドロキシアセチル側鎖の導入も自体公知の方法
で例えば「ジャーナル・オプ・オーがニック・ケミスト
リーＪ　（Ｊｏｕｒｎａｌ、　ｏｆＯｒｇａｎｉｃ　Ｃ
ｈｅｍｉｓｚｒｙ　）、４７（１９８２年）、２９９３
−２９９５　Ｖ（ｌ記載されている方法により行なう。

６−６７　、　７−　イ立、　　１　５−　イＶン１、
　１　６−　位又Ｕ１７−位の遊離ヒドロキシ基ね自体
公知の方法でエステル化するか又はエーテル化すること
ができる。

凶株ノイロスポーラ・クラップ（Ｎｏｕｒｏｓｐｏｒａ
ｃｒａｓｓａ　）　（ＡＴＣｏ　９２７８　）　、二グ
ロスホーラ・スフエリ力（Ｎｉｇｒｏｓｐｏｒａ　ｓｈ
ａ、ｅｒｉｃａ　）　（ＣＢ５９８４６９）、ストレプ
トマイセス・プラテンシス（Ｓｔ、ｒｅｐｉｏｍｙｃｅ
ｓ　ｐｌａｚｅｎｓｉｓ　）　（ＮＲＲＬ２３６４）及
びストレフトマイセス・トヨセンシス（Ｓｚｒｅｐｚｏ
ｍｙｃｅｓ　ｚｏｙｏｃａｅｎｓｉｓ　）　　Ｉｄ　［
ドインチェンーザムルンダ骨フオン・ミクロオルガニス
メンＪ　　（Ｄｅｕｉｓｃｈｅｎ　Ｓａｍｍｌｕｕｇ　
ｖｏｎＭｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ　）　ＤＳＭ　
８９４、ＤＳＭ　３３９２、Ｄｓ′Ｍ４１Ｊ　Ｏ４１及
びＤＳＭ　４　ｔＪ　Ｏ３０で奇吐されている。

実施例 例１ １７α−エチニル−１１β−“（４−ホルミルフェニル
）−１７β−ヒドロキシ−４，９−７０％水性酢酸９Ｕ
ｍ５中の３．３−（２，２−ジメチル−トリメチレンジ
オキシ）−１１β−［４−（５，５−ジメチル−１，６
−シオキサンー２−イル）−フェニル］−１７α−エチ
ニル−９−ニストレン−５α−１７β−ジオール９．０
９の浴液を５０℃で６０分間攪拌′１−る。

冷却後、氷水に注ぎ、アンモニア水浴液を刀１１えて中
和し、ジクロルメタンで抽出１−る。粗生成物を酢酸エ
チル／ジイソプロビルエーテルカＰ）結晶させることに
より、融点１９７〜１９８°Ｃの１７α−エチニル−１
１β−（４−ホルミルフェニル）−１７β−ヒドロキ７
−４１９−エストラゾエンー３−オン５．３ｇが得られ
る。

出発物質の製造は次の方法により行なう；ａ）ジクロル
メタン２５０ｍ１中の４−ブロムベンズアルデヒド２５
ｇの浴液を、２，２−ジメチル−ノロパン−１，３−ジ
オール３７．５．？。

オルト蟻酸トリメチルエステル１８．７５ｍ１及び１）
−）ルオールースルホン酸２０ｍ９を逐次徐７１Ｆ＋し
た後室温で２４時間攪拌する。後処理のためＮ　ａＨＣ
Ｏ３の飽和水浴液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する
。粗生成物をヘキサンから結晶させた後、融点：６２−
６４℃の４−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン
−２−イル）−ブロムペンゾール３７．１．９が得られ
る。

ｂ）マグネシウム屑４．５ｇを無水テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）１２０ｍ１Ｋ懸濁させるため、２５°Ｃでま
ずヨードメタン０．Ｕ５ｒｒＬｅを、ｉいで無水ＴＨＦ
　２　Ｚ　Ｑ　ｍｌ中の４−（５，５−ジメチル−１，
３−ジオキサン−２−イル）−ブロムペンゾール５４＆
の浴数を、内部温度が４５℃を越えないように、ＦＩＯ
える。マグネシウムが完全に溶解した後＋５°Ｃに冷却
し、　ＣｕＣＪ　１．０７　Ｊｉ’を反応溶液に分割し
て加える。１５分間抜撹拌し引続き＋５℃で無水ＴＨＦ
　２５０　ｍｌ中の３，３−（２，２−ジメチル−トリ
メチレンジオキシ）−５α、１０α−エポキシ−９（１
１）−ニストレン−１７β−オール２５．４　ｇの・溶
液を滴加する。

添加終了後室温で更に２時間攪拌し、次いで反応浴液を
氷水／アンモニア水浴液からなる混合物に注き、酢酸エ
チルで抽出する。こうして得た油状粗生成物を酸化アル
ミニウム（メルク社、第１段、中和）に通し、ヘキサン
／酢酸エチルを用いてクロマトグラフィ処理する。酢酸
エチル／ジイソゾロビルエーテルから主フラクションを
結晶させた後、融点２１８〜２２０℃の３．３−（２，
’２−ジメチルートリメチレンジオキシ）−１１β−［
４−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イ
ル）−７エニル〕＝９−ニストレン−５α、１７β−ジ
オール３３．８　ｇが得られる。〔α〕モ５＋３６．０
０（ｃＨ２ＣＪ、２、ｃ　＝　０．５０５　） ｃ）　　ｂ）で得られた生成物１２．７ｇ、　シクロヘ
キツノ゛ン７４酩、アルミニウムインプロビレート７．
１ｇ及びドルオール４９４ｍ１からなる懸濁液を還流下
に４時間加熱する。こうして溶剤の約１４量を留去する
。冷却後氷水に注ぎ、生じた乳濁液をセライトを介して
濾過し、濾滓を酢酸エチルで十分に洗浄し、濾液の有機
相を分離しこれをＮａ、ＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。

Ａ１２０３（中和、第１ｉ１段）を通してヘキサン／酢
酸エチルでクロマトグラフィ処理し、主フラクションを
ヘキサン／エタノールから結晶させると、融点２０９〜
２１１℃の３．３−　（２，２−ジメチルトリメチレン
ジオキシ）−１１β−〔４−（５，５−ジメチル−１，
６−ジオキサン−２−イル）−フェニル］−５α−ヒド
ロキシ−９−ニストレン−１７−オン９．６ｇが得られ
る。

〔α］、＋６２．３°（ＣＨ２ＣＪ２　、　ｃ　＝　１
１．５１０　）。

ｄ）無水ＴＨＦ　（４９５ｄ　）を０℃で６０分間アセ
チレンで飽和する。引続きへキサン中のｎ−ブチルリチ
ウムの１５％済液１００ｍｇをこれに滴加し、次いでＴ
ＨＦ　１３５ｍｌ中のＣ）で得られたケトン８．７５　
ｇの溶液を＠加する。室温で６．５時間後攪拌し、次い
で氷水約２ノに注ぎ、酢酸エチルで抽出する。こうして
得られた油状粗生成物（９，Ｏｇ）を更に精製すること
なく最終工程に使用する。

例２ １１β−（４−ホルミルフェニル）−１７β−ヒドロキ
シ−１７α−（１−７’ロビニル）−４，９−エストラ
ジエン−６−オン ３．３−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）
−１１β−［４−（５，５−ジメチル−１１３１オキサ
ン−２−イル）−フェニル〕−１７α−（１−プロピニ
ル）−９−ニストレン−５α、１７β−ジオール２０．
１８を、７０％水性酢酸８３ｍ１中で６０℃で６０分間
攪拌し、例１０条件下に後処理する。粗生成物を塩化メ
チレン／ジイソプロピルエーテルから結晶させた後、融
点２０７〜２０８℃の上記タイトルの化合物ｉｏ、６．
ｐが得られる。

出発物質の製造は次の方法で行なう： 無水のＴＨＦ（１０４ＯＮ）を６０分間導入す（犯） ることにより０℃でメチルアセチレンで飽和する。引続
きｎ−ブチルリチウムの１５％溶液８４、．４　ｍｌを
０〜＋５℃で滴刀日し、添刀口後１５分間攪拌し、次い
で３．３−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ
）−１１β−〔４−（５，５−ジメチル−１，６−シオ
キサンー２−イル）−フェニル）−５α−ヒドロキシ−
９−ニストレン−１７−オン（例１ｃ診照）１９．４９
の溶液を滴加する。室温で史に６０分間抜・袢し、氷水
に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。

粗生成物（２０，１９）は更にｌ＃ｉ製することなく最
終工程に使用する。

例６ １１β−（４−ホルミルフェニル）−１７α−ヒドロキ
シ−１′５α−メチル−１７β−（１−プロピニル）−
４，９−ゴナジエン−例１の条件下に３．３−（２，２
−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−１１β−〔４−
（５，５−ジメチル−１，３−ジオキ′サンー２−イル
〕−フェニル〕−１３α−メチル−１７β−（１−プロ
ピニル）−９−ボネン−５α。

１７　（ｔ−シ：Ａ−−に１Ａ　ｇを７０％酢酸１５ｍ
１と６０°Ｃで反応させる。粗生成物をシリカゾルを通
しヘキサン／酢酸エチルでクロマトグラフィ処理した後
、タイトルの化合物５６０１ｎｇが無定形で得られる。

〔α〕。＋４３７．８°（ＣＨＣＪ３（、＝０．５） 出発物質の製造は次の方法で行なう： ａ）ジオキサン６ｕＯｍｌ中のＩＣ）で得られたケトン
４．Ｏｇの溶液を石英ガラス−浸漬装置中で２５°Ｃで
３５分間抜ｇ−高圧ランプ（ＨＲＫ　１２５、フィリッ
プ社製）で照射する。引続き浴剤を水流真空中で除去し
、油状残渣をＡ１２０３（メルク社製、中和、第曹段）
を通してヘキサン／酢酸エチルでクロマトグラフィ処理
する。主フラクションをジイソプロピルエーテルから結
晶させると、融点：１８５〜１８７°Ｃの３．３−（２
゜２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−１１β−［
，４−（５，５−ジメチル−１，６−ジオキサン−２−
イル）−フェニル）−５α−ヒドロキシ−１６α−メチ
ル−９−ボネン−１フーオン２．（］　］５、！ｉ’が
生じる。〔α：）、＋２７．３°（ＣＨ，Ｊｆ２、ｃ＝
＝ｏ、５３）。

ｂ）例２ａ）の条件下に、ａ）で得られたケトン１．９
ｇをメチルアセチレンと反応させる。粗生成物を、Ａｌ
２Ｏ３を通してヘキサン／酢酸エチルでクロマトグラフ
ィ処理し、主フラクションをＣＨ２Ｃｌ２／Ｉ￥［酸エ
チルから結晶させると、融点：２４０〜２４６℃の３．
３−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−１
１β−〔４−（５＝、　５−ジメチル−１，３−ジオキ
サン−２−イル）−フェニル〕−１３α−メチル−１７
β−（１−プロピニル）−９−ボネン−５α、１７α−
ジオール１．２２ｇが得られる。〔α〕０十３５．２°
（ＣＨ２Ｃ，！、２　、　Ｃ−０−５）。

例４ １１β−（３−ホルミルフェニル）−１７β−ヒドロキ
シ−１７α−（１−７″ロビニルン３．３−（２，２−
ジメチル−トリメチレンジオキシ）−１１β−［３−（
５，５−ジメチル−１，６−シオキサンー２−イルンー
フェニル〕−１７α−（１−プロピニル）−９−ニスト
レン−５α、１７β−ジオール２．７ｇが例１の条件下
に７０％酢酸３Ｑｒｎｌで分解する。こうして得られた
粗生成物をジクロルメタン／アセトンから結晶させた後
、融点：２６０〜２６２℃のタイトルの化合物１．１５
ｇが得られる。

〔α］Ｄ−６０．２°（ピリジン、ｃ＝０．３５）。

出発物質の製造は次の方法で行なう： ａ）ジクロルメタン５００　ｍｌ中の６−ブロムベンズ
アルデヒド・３１．７ｍＡ、　２　、２−ジメチル−プ
ロパン−１，３−ジオール７５ｇ、オルト蟻酸トリメチ
ルエステル５７．６ｍｌ；及びｐ−）ルオールスルホン
酸５０１ｎ９から例１ａ）の条件下にヘキサンから結晶
させると、融点４２〜４３℃の３−（５，５−ジメチル
−１，３−ジオキサン−２−イル）−メチル−ブロムペ
ンゾール７８．０ｇが得られる。

ｂ）　　ＴＨＦ　４２０ｍｅ中の３．３−（２，２−ジ
メチル−トリメチレンジオキシ）−５α、１０α−エポ
キシ−９（ｉｔ）−ニストレン−１７β−オール１５．
０．！ｉ’、ａ）で得らねたケタール６２．２ｇ、マグ
ネシウム４．８２　、！ｉ＋　、ヨードメタン［Ｊ、０
８＃ＩＡ及びＣｕＣＪ　１　、［］２　ｇから例１ｂ）
の条件下にＡｌ２Ｏ３を介してヘキサン／酢酸エチルで
クロマトグラフィ処理すると、無色の油としてろ。

ろ−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−１
１β−［３−（５，５−ジメチル−１，３−１オキサン
−２−（ル）−フェニル〕−９−ニストレン−５α、１
７β−ジオール１９．６ｇが得られる。

ｃ）　　ｂ）で得られた生成物（１８，０、！ｉ’　）
、　アルミニウムインゾロビレート１０．３ｇ、シクロ
ヘキサノン１１２＃＋６．）ルオール５６０Ｍを例１Ｃ
）の条件下にオンペナウアー酸化すると、粗生成物をジ
イソプロピルエーテルから結晶した後、融点１９５〜１
９７℃の１７−ケトン１３．８ｇが生じる。〔α］、＋
５１．２°（ＣＨ２（４２ｈ　ｃ　＝０．５　）。

ｄ）例２ａ）の条件下に　Ｃ）で得られたケトン２．５
ｇをメチルアセチレンのリチウム誘導体と反応させる。

粗生成物（２，７ｇ）は更に精製することなく最終工程
で使用する。

例５ １１β−（６−ホルミルフェニル）−１７α−ヒドロキ
シ−１３α−メチル−１７β−（１−プロピニル）−４
，９−ゴナジエン−３，３−（２，２−ジメチル−トリ
メチレンジオキシ）−１１β−［３−（５，５−ジノテ
１’−１，５−ゾオキサン−２−イル）−フェニル〕−
１３α−メチル−１７β−（１−プロピニル）−９−ボ
ネン−５α、１フα−ジオール１．０ｇを例１と同様に
して酸性加水分解することにより、粗生成物をシリカデ
ルに通してヘキサン／アセトンでクロマトグラフィ処理
した後タイトルの化合物５６０ｍ９が無定形で得られる
。

［α）；５＋　３２６°（ＣＨＣｌ３．ｃ−０，５２５
）。

出発物質の製造は次の方法で行なう： ａ）例３ａ）の条件下に、ジオキサン５２５ｍ／４中の
例４ｃ）で得もねたケトン３．５ｇの的沿を照射した。

粗生成物をＡｌ２Ｏ，、に通してヘキサン／酢酸エチル
でクロマトグラフィ処理し、主フラクションをジイソプ
ロピルエーテルから結晶させると、融点２０９〜２１１
℃の６，３−　（２゜２−ジメチル−トリメチレンジオ
キシ）−１１β−〔６−シメチルー１，６−シオキサン
ー２−イル）−フェニル］−５α−ヒドロキシ−１６α
−メチル−９−ボネン−１フーオン１．９７９が得られ
る。〔α〕も５＋２７°（ＣＨ２（Ｊ２．　ｃ＝Ｌ１．
５２５）ｂ）　　ａ）で得られた生成物（１，８９）を
メチルアセチレンと例２ａ）の条件下に反応させること
によって、クロマトグラフィ処理及び酢酸エチル／ジイ
ソプロピルエーテルからの結晶後に、融点１６７〜１７
０℃の３．３−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオ
キシ）−１１β−〔ろ−（５，５−ジメチル−１，３−
ジオキサン−２−イル）−フェニル〕−１６α−メチル
−１７β−（１−プロピニル）−９−ボネン−５α、１
フα−ジオール１．１２．！ｉ’が得しねる。

〔α］、＋３５．２°（ＣＨ２ＣＪ！２．　ｃ　＝０．
５２５　）。

例６ １１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキ
シ−１７α−（１−プロピニル）−４，９−エストラジ
エン−６−オン ３．３−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）
−１１β−Ｃ４，−（１、１−（２。

２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−エチル）−フェ
ニル］−５α−ヒドロキシ−９−ニストレン−１７−オ
ン２．３６９　？メチルアセチレンと例２ａ）の条件下
に反応させ、引続き粗生成物を例１の条件下に酢酸加水
分解することによって、融点１５１〜１５４°Ｃのタイ
トルの化合物１．１４ｇが得られる（ヘキサン／アセト
ンから）。

〔α］、　　＋１１７．１°（ＣＨＣｆａ　　、　ｃ−
０，５２５）。

出発物質の製造は次の方法により行なう：ａ）ジクロル
メタン５００ｍ１中の４−ブロムアセトフェノン５０．
０ｇ、２．２−ジメチルプロパン−１，３−ジオール７
５ｇ、オルト蟻酸トリメチルエステル３７．６ｍｌ及び
ｐ−ドルオールスルホン酸３０〜から、例１ａ）及び４
ａ）の条件下に、粗生成物をＡｌ２Ｏ３に通し、ヘキサ
ン／酢酸エチルでクロマトグラフィ処理することにより
、無色の油としてケタール７３．９が得らねる。

ｂ）全体でＴＨＦ　３９０ｍ１中の３．３−（２，２−
ジメチル−トリメチレンジオキシ）−５α。

１０α−エポキシ−９（１１）−ニストレン−１７β−
オール１４．１９、マグネシウム４．１２＆、ａ）で得
られたブロムケタール５５．９２　＆　、　　ヨードメ
タン口、Ｑ５ｍｌ及びＣｕ（Ｊ　８７４ＴＱから、例１
ｂ、ｌの条件下にクロマトグラフィ処理することにより
、無色の油と［７てアダクツ１４．６ｇが得られる。

Ｃ）例１ｃ）と同様にしてオツペナウアー酸化によ５つ
て、ｂ）で得たグリニヤール生成物１２．８ｇから“、
粗生成物を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから結
晶させた後、融点２１１〜２１５°Ｃの１７−ケトン１
１．５ｇが得られる。

例７ １１β−（４−アセチルフェニル）−１７α−ヒドロキ
シ−１６α−メチル−１７β−（１−ｆ口Ｖニル）−４
，９−ゴナジエン−６−オン 例６　Ｃ）で得られたケトン４．Ｏｇ’ｒ例３ａ）の条
件下に照射し、こうして得られた生成物をメチルアセチ
レンと例２ａ）の条件下に反応させ、引続き１と同様に
して耐酸分解することにより１１β−（４−アセチルフ
ェニル）−１７α−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７
β−（１−ゾロビニル）二４．９−ゴナジエンー３−オ
ン１．０９ｇが得られる。無定形、［α］、　　＋４２
［］、１゜（ＣＨＣｆ３．　ｃ　−＝　０−５２５　）
。

例８ １７β−ヒドロキシ−１１β−〔４・−（３−オクソー
１’（Ｅ）−７’ロペニル）−フェニル〕−１７α−（
１−ｆロビニル）−４，９−エジクロルメタン２Ｑｍｅ
中の１７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（３−ヒドロ
キノ−１−（ト））−プロペニル）−フェニル〕−１７
α−（１−プロピニル）−４，９−エストラジエン−６
−オン７５０ｍ９の漬液を、二酸化マンガン４．０ｇの
＆加後室温で１５分間攪拌する。。引続きセライトを介
して濾過し７、濾液を濃縮する。１７−ヒドロキシ−１
１β−［４−（３−オクソ−１（Ｅ）−ゾロベニル）−
フェニル〕−１７α−（１−、”ロビニル）−４，９−
エストラジエン−３−オン６２０〜が得られる。無定形
、〔α］、＋２１８．６℃（ＣＨ（Ｊ３　、　Ｃ＝　［
Ｊ−５）。

出発物質の製糸は次の方法により行なう：ａ）無水ＴＨ
Ｆ　３００　ｍｌ中の４−ブロムベンズアルデヒド２　
ｆＪ、ｏ　＆の浴液に一１ｏ０ｃでＴＨＦ中の臭化ビニ
ルマグネシウムの１．ローモル浴液８１尼を簡加する。

添加終了後０°Ｃで６０分間攪拌し、氷水に注き、酢酸
エチルで抽出する。

Ａ、１２０３全通してヘキサン／酢酸エチルでクロマト
グラフィ処理した後、無色の油として４−（１−ヒドロ
キシ−２−７’ロペニル）−ブロムペンゾール１８．６
ｇが得られる。

ｂ）　　ａ）で得られた生成物（１８，ｆＩｓ　＆　）
　ｋ　ＴＨＦ１０口ｍｌに浴かし、ジヒドロビラン２５
ｍ１及びＰＯ（Ｊ３ｔＪ、Ｌｌ　２　ｍｌを添加した後
、室温で６時間攪拌する。引続き飽和ＮａＨＣＯ３浴液
に注ぎ、ジェナルエーテルで抽出する。粗生成物をＡｌ
２Ｏ３に通し、ヘキサン／酢酸エチルでクロマトグラフ
ィ処理すると、無色の油として４−［３−（テトラヒド
ロビラン−２−イルオキシ）　−１（Ｅ）−グロペニル
〕−ブロムペンゾール１９．２ｇが生じる。

リ　無水ＴＨＦ　ｉ　５　ｍｌ中のマグネシウム９２［
］〜、ヨードメタン０．０５ｍ１及び、ＴＨＦ５Ｑｍｌ
中のｂ）で得られた臭化物１３．０９からグリニヤール
試業を製造し、Ｃｕ（４１９５〜を添７１０した後、Ｔ
ＨＦ　５０　ｒｄ中の３．３−（２，２−ジメチル−ト
リメチレンジオキシ）−５α、１０α−エホキシ−９（
１１）−ニストレン−１７β−オール５．０ｇと例１　
ｂ）の条件下に反応させる。　しが」−７反応時間は２
４時間である。粗生成物のクロマトグラフィによる精製
後、黄色の油としてアダクツ４．５ｇが得られる。

ｄ）例Ｉ　Ｃ）と同様にし、てＣ）で得られたアダクツ
をオツベナウアー酸化することによって、抽出物３．３
９からＡ１□０．を通してヘキサン／酢酸エチルでクロ
マトグラフィ処理した後、１７−ケトン２．９４９が油
として得られる。

ｅ）　　ｄ）で得られたケトン（２，９＆　）　ｋメチ
ルアセチレンと例２ａ）の条件下に反応させ、こうして
得られた粗生成物を例１の条件下に酸性分解すると、固
体のフオームとして１７β−ヒドロキシ−１１β−［４
−（３−ヒドロキシ−１（Ｅ）−プロペニル）−フェニ
ル〕−１７α−（１−７″′ロビニル）−４，９−エス
トラジエン−３−オン９６０〜が生じる。〔α）５ｂ＋
１４２．４゜（ｃＨｃｚ３．　ｃ　＝　０．５　）。

例９ ピリジン６Ｏｒｎｌ中の１１β−（４−ホルミルフェニ
ル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プロピニル
）−４，９−エストラジエン−６−オン（例２参照）　
４．０７９の溶液に、氷水で冷却しながらヒドロキシル
アミン地酸塩３．６５　、！ｉ’を分割して加える。添
、７１１１終了後＋５°Ｇで６０分間攪拌し、氷水／［
Ｊ、５ｎ−塩酸からなる混合物に注ぎ、ジクロルメタン
で抽出する。粗生成物（４，５３、！９　）を酢酸エチ
ルがら分別結晶することによって次の化合物が得られる
：・ａ）融点２４２−２４４°Ｃの１１β−〔４−〔ア
ンチ−ヒドロキシイミノメチル）−フエ、、ニル〕−１
７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プロピニル）−４，
９−エストラジエン−３−オン−アンチ・−オキ７ム２
．１７．９゜ｂ）融点２４８−２５１°Ｃの１１β−〔
４−（アンチーヒドロキシイミノメチルンーフェニル〕
−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プロピニル）−
４，９−エストラジエン−３−オン−シン−オキシム８
８０ｍ１／。

例１０ １１β−（４−ホルミルフェニル）−１７β−ヒドロキ
シ−１７α−（３−ヒドロキシ−１（Ｚ）−ノロベニル
）−４，９−エストラジ３　、３−、　（２、２−ジノ
ナルートリメチレンジオキシ）−１１β−［４−（５，
５−ジメチル−１ｒ　３−シオキザンー２−イル）−フ
ェニル：］−１７α−［３−（テトラヒドロビラン−２
−イルオキシ）　−１（Ｚ）−ゾロベニル〕−９＝ニス
トレン−５α、１７β−ジオール５．７１ｇを７０％酢
酸７０　ｍｂと例１の条件下に反応させると、クロマト
グラフィによる精ａｈに、固体のフオームとして１１β
−（４−ホルミルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１
７α−（６−ヒドロキシ−１（Ｚ）−ゾロベニル）−４
，９−エストラジエン−６−オン２．６９が生じる。

［α］、＋２２’１．１°　（ＣＨ（Ｊ３　　、　ｃ　
＝　０．５２０　）。

出発物質の製造は次の方法により行なう：ａ）無水ＴＨ
Ｆ　ｉ　１５ｍＢ中の６−（テトラヒドロビラン−２−
イルオキシ）−１−プロピン６’、３５．９及びヘキサ
ン中のｎ−ブチルリチウムの１５％溶Ｒ３１６ｍｌから
０℃で有１ｉ　１Ｊチウム化合物を製造Ｌ１こわに０〜
→−５°Ｃで無水ＴＨＦ７０ｍｌ中の例１　ｃ）で得ら
れたケトン５．１９ｉ沿を滴刀口する。引続き歴錦で６
時間撹拌し、次いで氷水に注ぎ、酢酸エチル宅抽出でる
。粗生成物を中性の酸化アルミニウムに通してヘキサン
／酢酸エチルでクロマトグラフィ処理する。

油状の主フラクションとして３．３−（２，２−ジメチ
ルトリメチレンジオキシ）−１１β−［４−（５，５−
ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−フェニル
〕−１７α−〔６−（テトラヒドロビラン−２−イルオ
キシ）−１−フロビニル］−９−ニストレン−５α、　
１７β−ジオール７．２ｇが得られる。

ｂ）　　ＴＨＦ　７５ｍ７中のａ）で得られた生成物５
．７５ｇの浴液を、ピリジン５Ｍ及びパラジウム／硫酸
バリウム（１０％ｐａ）５６０ηの添刀口後室温が常圧
で累累添ＵＤする。゛水素の吸収が止んだ後触−媒から
濾別し、濾液を濃に４する。油として３．３−（２，’
２−ジメチルートリメチレンジ吋キシ）−１１β−［４
−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル
）−フェニル〕−１７α−〔６−（テトラヒドロビラン
−２−イルオキシ）　−１（Ｚ）−プロペニル〕−９−
ニストレン−５α、１７β−ジオール５．７１　Ｆが得
られる。

例１１ １１β−゛（４−ホルミルフェニル）−１７β−ヒドロ
キシ−１３α−メチル−１７α−（１−プロピニル）−
４，９−ゴナジエン−６−オン 例１の条件下に３．３−（２，２−ジメチル゛−トリメ
チレンジオキシ）−１１β−〔４−（５，５−ジメチル
−１，６−シオキサンー２−イル）−フェニルヨー１６
α−メチル−１７α−（１−プロピニル）−９−ボネン
−５α。

１７β−ジオール４２０〜全７Ｕ％酢酸６，５ｔｎｌど
６０°Ｃで反応させる。粗生成物をシリカデルに通して
ヘキサン／酢酸エチルでり９マドグラフイ処理した後、
黄色のフオームとしてタイトルの化合物１８０■が得ら
れる。〔α屹５＋　１６２．５゜（ＣＨＣｊ！３　　、
Ｃ＝　０．５　　）。

出発物質の製造は次の方法により行なう：メチルアセチ
レンとの３　ｂ）に記載して付ＵＤ反応で、クロマトグ
ラフィ処理後に非極性副生成物として３　、３−’　（
’　２　、２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−１
１β−〔４’−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサ
ン−２−イル）−フェニル〕−１６α−メチル−１７α
−（１−プロピニル）−９−ボネン−５α、１フβ−ジ
オール４８０〜が黄色の油として得られる。

例１２ １１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキ
シ−９α、１０α−メチレン−１７α−（１−プロピニ
ル）−４−エストレ３．３−（２，２−ジメチル−トリ
メチレンジオキシ）−１１β−［４−（１，Ｌ−（２゜
２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−エチル）−フ
ェニル］−９α、１０α−メチレンー１７α−（１，−
７”ロビニル）−ニストラン−５α、１６β−ジオール
６．２ｇを７０％水性酢酸（５Ｑｍｂと例１の条件下に
反応させることによって、粗生成物を酢酸エチル／ジイ
ソプロピルエーテルから結晶させた後、融点２３３〜２
３５℃のタイトルの化合物３．１４９が得もねる。

［α］、＋３６．４°（ＣＨＣｊ！３　、　ｃ＝Ｌ１．
５０５　）。

出発物袈の製造： ａ）無水ＴＨＦ　３６（Ｊ　ｍｌ中の亜鉛粉末９６＆及
び酢酸餉（１）　１．７３　ｇの懸濁液に室温で氷酢酸
９．６Ｎを保々に滴力口する。引続き２５°Ｃで１５分
間抜撹拌し、次いでトリエチルアミン６．６６ｒｎｌを
懸濁液に滴刀口する。その後無水ＴＨＦ　１９０ｍｇ中
の３．３−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ
）−１１β−［４−＋　１　）　１−（２，２−ジメチ
ル−トリメチレンジオキシ）−エチル）−フェニル）−
９−ニストレン−５α、１７β−ジオール２１．１Ｊｇ
の溶液を１５分間以内にＭ７１Ｄする。引続きジブロム
メタン６７．２ｍ１．を、反応溶液が僅や為にＳ騰する
ように７１ｎ温しながら滴７１０する。添加終了後（約
４５分）更に２時間僅かに還流させながら、００熱し、
その後室温で１２時間攪拌する。

後処理のため氷水で冷却しながら飽和ＮＨ，（Ｊ−漬液
約３０（３ｍｇを反応懸濁液に崗加し、塩化メチレンで
稀釈し、セライトを介して濾過し、聰ｇを水性アンモニ
アでイロ」回も洗浄する。粗生成物をＡ１２０３（メル
ク社製、中和、第１段）に通して、ヘキサン／酢酸エチ
ルでクロマトグラフィ処理する。王フラクションを酢酸
エチルから結晶させた後、融点１７０〜１７４°Ｇの３
゜３−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−
１１β−［４−＋１．１−（２，２−ジメチル−トリメ
チレンジオキシ）−エチル）−フェニル］−９α、１０
α−メチレンニストラン−５α、１７β−ジオール１３
．４．．９が得もねる。〔α］、　＝＋５５．２°（Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２　、　ｃ−Ｌｌ−５１０）。

ｂ）　　ａ）で得られた生成物５．９ｇを１０）の条件
下にオツペナウアー酸化することにより、Ａｌ２Ｏ３に
通してヘキサン／酢酸エチルでクロマトダラフイ処理し
かつヘキサン／ジイソプロピルエーテルから結晶した後
、融点２０６〜２０８℃の１７−ケトン５．２９が侍ら
れる。〔α兄５；＋　５５．２°（ＣＨ２Ｃｌ２　、　
Ｑ　＝　０．５１５　）。

ｃ）　　ｂ）で得られたケトン５．６９をメチルアセチ
レンと？！１，２ａ）の条件下に反応させることによっ
て、粗生成物を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルか
ら結晶させた後、蛙終工椎に必豪な、融点１４６〜１４
９℃の出発生成物４．８５９が得らねる。［α］Ｄ＝−
８，８°（ＣＨ２ＣＪ！２　　ｒＣ＝０．５１０）。

例１３ １１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキ
シ−１７α−（６−ヒドロキシ−１（Ｚ）−ゾロベニル
）−９α、１０α−メチ３．３−（２，２−ジメチル−
トリメチレンジオキシ）−１１β−［４−（１，１−（
２゜２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−エチル）
−フェニル〕−９α、１０α−メナレン−１７α−〔６
−（テトラヒドロビラン−２−イルオキ／）−１（Ｚ）
−ゾロベニル〕−ニストラン−５α、１７β−ジオール
５．９ｇを例１と同様に１５で７０％水性酢Ｍ　５８ｍ
ｇと反応させると粗生成物全アセトンから結晶させた後
、融点１４５〜１４９℃のタイトルの化合物２．１６ｇ
が得られる。〔α〕Ｄｃ＝＋９５．８°（ＣＨ（Ｊ３　
、　ｃ　＝＝０．５０５　）。

出発物質の製造： 例１２ｂ）で得られたケトン（７，５＆　）を例１０ａ
）の条件下にプロバルヤルアルコールーテトラヒドロビ
ラニルエーテルと反応させ、こうして得られたアゲクン
を東に軸製することなく例１１Ｊｂ）の条件下に水素添
Ｕｎする。無色の油として上記の出発物旬（５，９＆　
）が得もねる。

例１４ １７β−ヒドロキシ−１７α−（１−ゾロビニル）−１
１β−（４−、ｙ’ロビオニルフェニル）−４，９−エ
ストラジエン−６−オン３．３−　（２，２−ジメチル
ートリメチレンシオキ７）−１１β−［４−＋１　．１
−（２゜２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−プロ
ピル）−フェニル〕−１７α−（１−ｆロビニル）−９
−ニストレン−５α、１１β−ジオール１１．０．９を
７０％水性酢酸４９ｍ１と例１０条件下に処理イること
によって、粗生成物をヘキサン／アセトンから結晶させ
た後、融点１３３〜１６６℃のタイトルの化合物６．２
ｇが得られる。〔α〕も５＝＋１２１．３°（ｃｎｃｚ
３．　ｃ＝０．５＋６５）出発物質の製造： ａ）４−ブロムゾロビオフェノン６６．７　ｇから２．
２−ジメチル−プロパン−１，３−ジオール１００９で
ケタール化１−ることによって、粗生成物１Ａ１２０３
に通してクロマトグラフィ処理した後、無色の油として
ケタール７９．７９が得られる。

ｂ）無水ＴＨＦ全体で５４０廐中の、マグネシウム５．
３９１１　、　　ａ）で得られたケタール７９．７ｊｉ
、３．３−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ
）−５α、１０α−エポキシ−９（１１）一ニストレン
ー１７β−オール２０．４　ｇ及びＣｕＣｆ　　１．２
４９から、例１′ｏ）の条件下にクロマトグラフィ処理
後に黄色の油としてアダクツ２８．７　ｇが得られる。

Ｃ）例１　ｃ）と貝様にしてｂ）で得られた生成物（２
８，７、！ｉ’　）をオツペナウアー酸化することによ
って、粗生成物をクロマトグラフィ処理した後、固体の
フオームとして１７−ケトン２７．５ｇが得られる。

（］）　　ｃ）で得られたケトン（１０，９＆　）をメ
チルアセチレンと例２の条件下に反応させると、最終工
程に必憾な出発物質ｉｉ、ｏｇが無色の油として得られ
る。

例１５ １７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−１１β−（４
−７’ロ♂オニルフエニル）−４゜１７α−エチニル−
３，３−（２，２−ジメチル−トリメチレン−ジオキシ
）−１１β−［４−（１，１−（２，２−ジメチルート
リノチレンジオキシ）−プロピル）−フェニル〕−゛　
　９−ニストレン−５α、１７β−ジオール５．９ｇ’
ｒ７０％酢酸２５ｍ１３と反応させると、例１の条件下
に粗生成物を酢酸エチル／ジイソプロぎルエーテルから
結晶した後、融点１１４〜１１７℃のタイトルの化合物
１．９９ｇが生じる。

〔α］Ｄ＝−４−１２２．３°（ｃＨｃｉ３．　ｃ＝［
Ｊ、５２０）。

出発物質の製造： 例１４ｃ）で得られたケトン（５，８ｇ）　’ｅ例２の
条件下に反応させるが、ゾロビンの代りにアセチレンを
使用する。無色の油としてエチニル化生成物５．９ｇが
得られ、これを更に精製することなく上記の酢酸分解の
ために使用する。

例１６ １７α−ブロムエチニル−１７β−ヒドロキシ−１１β
−（４−プロピオニルフェニル）−４，９−エストラジ
エン−３−オン アセトン４Ｑｍ１３及び水６Ｉｎｌ中の１７α−エチニ
ル−１７β−ヒドロキシ−１１β二（４−７’ロ♂オニ
ルフエニル）−４，９−エストラジエン−６−オン１．
０１１、硝酸銀６０■及びＮ−プロムサクシンイミド７
００即からなる懸濁液を２５℃で４０分間攪拌する。引
続きＮＨ３−溶液に注き゛、酢酸エチルで抽出する゛。

粗生成物を酢酸エチルから結晶させると、分解点１６２
°Ｃのタイトルの化合物７２０　ｍｙが生じる。〔α〕
ゎ　−十５７．２°（ＣＨＣｆ３　、　ｃ　＝［Ｊ−５
１０）。

例１７ １１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキ
シ−１７α−（６−ヒドロキシ−１（Ｚ）−７’ロペニ
ル−４，９−エストラジェン３−オン ａ）プロバルヤルアルコールーテトラヒドロビラニルエ
ーテル９．７４　ｇ、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム
の１５％浴９５６．４ｍｌ；及び、６゜３−（２，２−
ジメチル−トリメチレンジオキシ）−１１β−［４−（
１，１−（２−，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ
）−エチル）−フェニル〕−５α−ヒドロキシ−９−ニ
ストレン−１７−オン（その製造は例６Ｃ）参照）１　
Ｕ、Ｌｌ　１　ｇから例１０ａ）の方法により、粗生成
物をＡｌ２Ｏ３に通してヘキサン／酢酸エチルでクロマ
トグラフィ処理した後、ジアステレオマーのＴＨＰ−エ
ーテルの油状混合物としてアダクツ１１．６６＆が得ら
れる。

ｂ）　　ａ）で得られた生成物８．６６　＆　を例１日
ｂ）の方法で部分的に水素紛７ＩＯシ７、引続き例１と
同様にして粗生成物を酢絃分解することによってクロマ
トグラフイ和゛製及びエタノールから結晶した後、融点
１１６〜１１８°Ｃの１１β−（４−アセチルフェニル
）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（６−ヒドロキシ−
１（Ｚ）−ゾロベニル−４，９−エストラジエン−６−
オン２．５５ｇが伶らする。〔α〕召５−＋１９３．２
°　（ＣＨ２（’Ｊ２・ｃ＝［Ｊ、５２０）。

例１８ １１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキ
シ−１７α−（′５−ヒドロキ７プロビル）−４，９−
エストラジエン−６−オン エタノール６０ｍ１中の１７８）で得られた生成物３．
６ｇの浴液を、パラジウム炭（１０％）３２０〜の添加
後、室温及び常圧で静止する寸で水素添７１０する。触
媒を濾別した後濃縮し、油状の粗生成物（３，６，９）
を７・０％酢酸２０ｍｅに敗り、６０００で４５分間攪
拌する。例１と同様にして後処理し、シリカゲルを通し
てヘキサン／酢酸エチルでクロマトグラフィ処理した後
、固体のフオームとして１１β−（４−アセチルフェニ
ル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシ
プロピル）−４，９−エストラジエン−６＝オン１．６
ｇが得られる。〔α〕。

＝＋１７７．ｕ’（ＣＨ２Ｃｆ２．　ｃ＝ｔＪ、５１０
　）。

例１９ ３−［１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒ
ドロキシ−６−オクソ−４，９−エストラシエンー１７
α−イル〕−プロピオアセトン６３ｒｎｇ中の例１８で
得られた生成物１．５１＆の浴液を氷水で冷却しながら
、ショーンズ試薬２．１ｍｌで滴加する。引続き室温で
１５分間攪拌し、反応浴液を水に注き゛、水性アンモニ
ア浴液を〃口えることによって中和］１１、ジクロルメ
タンで抽出する。粗生成物をヘキサン／酢酸エチルから
結晶した後、融点２４６〜２４５℃の３−［１１β−（
４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−３−オ
クソ−４，９−エストラジエン−１７α−イル］−７’
ロビオン酸ラクトン１．０６ｇが得られる。〔α〕２ｂ
−十１４９．２°（ＣＨ２Ｃｌ２　、　ｃ　＝　０．５
０　）。

例２０ １１β−（４−アセチルフェニル）−１５β。

１７β−ジヒドロキシ−１７α−（１−プロピニル）−
４，９−エストラジエン−３−オン グルコース１％、イーストエキスＬ１．１％、ビーフェ
キス０．１％、トリプトースＬ１．２％、銖大（ＰＩ″
Ｉ価７．２　）　１．５％を含む無菌培養ｍ５０［］ｍ
ｇをストレットマイセス・プラテンシス（ＮＲＲＬ２１
６４）の１０日たった＃Ｉ斜寒天培養と接種し、ろ０℃
で６０時間振動させた。この単価培養３００Ｍを、上記
組成の無菌媒体５ノを含む酵素１０１に移す。２２０ｕ
／分で攪拌し、空気５Ａ！／分で通気しながら培養を２
９℃で発育させる。１２時間後、予め実施した無医綻過
後にジメチルホルムアミド６（Ｊｒｎｌに１β−（４−
アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（
１−プロピニル）−４，９−エストラジエン−６−オン
１．０ｙを絵肌した。基質濃度は２ｔＪＯ■／ｌである
。反応の制御は薄層クロマトグラフィにより行なう。３
６時間接触させた後発酵は終了する。培養地をメチルイ
ソブチルケトンで抽出し、抽出物をＸ空中で３０〜４０
’Ｃで濃縮する。こうして得られた残渣を、抑泡剤（シ
リコン８Ｈ）を除去するためヘキサンで洗＃する。引続
きシリカゲルに通してヘキサン／酢酸エチルでクロマト
グラフィ処理する、主フラクノヨンを酢酸エチル／ジイ
ソプロピルエーテルから結晶すると、融点１５２〜１５
４℃のタイトルの化合物４００ｍ１；’（理論値の３８
．４％）が生じる。

例２１ １１β−（４−アセチルフェニル）−１６α。

１７β−ジヒドロキシ−１７α−（１−プロピニル）−
４，９−エストラジエン−６−オン 例２０の条件下に１１β−（４−アセチルフェニル）−
１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プロビニル）−４
，９−エストラジエン−３−オン（１，Ｏｇ）　ｅ使用
してストレプトマイセス−トヨセンシス（ＤＳＭ　４０
　ｔＪ　３０　）で発酵させる。発酵時間は９５時間及
び接種時間は８１時間である。カラムクロマトグラフィ
により精製し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶させると
融点２２５〜２２９℃のタイトルの化合物３７Ｌ］・　
〜が得られる。

例２２ １１β−（４−アセチルフェニル）−６α。

１７β−ジヒドロキシ−１７α−（１−ｆロビニル）−
４，９−エストラジエン−６−オン （’７’１　） 例２１Ｊの条件下に１１β−（４−アセチルフェニル）
−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−フロビニル）−
４，９−エストラジエン−３−オン（１，０、！ｉ’　
）を使用して１、ニゲロスポーラ・スフエリ力（ＣＢＳ
　９８４６９　）を発酵させる。

しかしこの場合には次の組成の媒体を使用する；グルコ
ース６％、コーン浸叡１％、Ｎａ　ＮＯ３０，２％、Ｋ
Ｈ２ＰＯ，０，１％、ｘ２Ｈｐｏ４Ｌ１．２％、Ｍｇ５
Ｏ４Ｕ、０５％、ＦｅＳＯ４ｔＪ、ｏ　Ｏ２％、−価６
．（ＪのＫ（ＪＬ］、ＩＪ５％。発酵時間は１１２時間
、接触時間は１００時間である。クロマトグラフィ精製
後、融点１４８〜１５２℃（酢酸エチルから）のタイト
ルの化合物２６５〜が得られる。

例２３ １１β−（４−アセチルフェニル）−７α。

１７β−ジヒドロキシ−１７α−（１−プロピニル）−
４，９−エストラジエン−６−オン １１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキ
シ−１７α−（１−７’ロビニル）−４．９−エストラ
ジエン−６−オン１．０ｇを例２０の条件下に、また例
２２の媒体を使用してノイロスポーラ・クラップ（ＡＴ
ＣＣ９２７８）で発酵させると、クロマトグラフィでの
［７！後に融点１５６〜１５９℃のタイトルの化合物１
９６〜が生じる（ヘキサン／６ｍエチルから）。

この−合発酵時…」は１２６時間、接触時間に１１２時
間である。

例２４ １１β−（４−アセチルフェニル）−６β−クロル−１
７β−ヒドロキ７−１７α−（１−プロビニル）−４，
９−エストラジエン−ジクロルメタン３１、ピリジンＵ
、０２＃ＩＡ及び四塩化炭素０．４ｍｌ中の例２２で得
られた１１β−（４−アセチルフェニル）−６α、１７
β−シヒドロキシー１７α−（１−プロピニル）−４，
９−エストラジエン−６−オン１４０〜の溶液を、トリ
フェニルホスフィン８４．０ｍＱの添加後＋５°Ｃで２
時間攪拌する。その後ＮＨ，（Ｊ−浴液に注ぎ、ジクロ
ルメタンで抽出する。粗生成物をシリカ／７”／ｌ／を
介してヘキザン／酢酸エチルでクロマトグラフィ処８！
スる。融点１４０〜１４４℃の無定杉粉末としてタイト
ルの化合物１１６１ｎｙが得られる。

１Ｉ２５ １１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキ
シ−６β−メチル−１７α−（１−フロビニル）−４，
９−エストラジエン−６−オン ジエチルエーテル中のメチルリチウムの５％漬液５．２
１ｆｌ／ｌ：ＫＯ℃で沃化銀（１）　５７　ｔＪ　〜’
ｋｌ’１ｌｌ１７１０する。銅塩が完全に俗解した後−
２０℃でＴＨＦ５　ｍｌ及びジエチルエーテル５　ｍｌ
中の１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒド
ロキシ−１７α−（１−ｆロビニル）−６α−トシルオ
キシ−４，９−エストラジエン−６−オン６４０ｍＱの
溶液をｌ’ＭＵ［Ｉし、引続き一２０°Ｃ〜−１０°Ｃ
で６Ｕ分間攪拌する。後処理のため水性アンモニア浴液
に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。

シリカビルでクロマトグラフィ処理し、主フラク／ヨン
をジイソゾロビルエーテルから結晶させた後、融点１２
９〜１３１℃のタイトルの化合物６６０■が得られる。

出発物鋼の製造： ビリジン４．５ｍｌ中の１１β−（４−アセチルフェニ
ル）−６α、１７β−ジヒドロキソ−１７α−（１−プ
ロピニル）’−４、゛９−エストラジェンー６−オン５
６０ｍ９のｈａに氷水で冷却しながらｐ−ドルオールス
ルホン絃クロリド９６０１ｎｙｋ加え、＋５℃で５時間
攪拌する。引続き０．５ｎ水性￥Ａ酸３Ｕｍｌに注ぎ、
酢酸エチルで細口も抽出１−る。抽出物を水及び飽オｌ
　ＮａＨＣＯ３浴液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し
１、龜動する。

黄色の油（６４０〜）が得らね、これヶ史に精製するこ
となく上記の反応に使用する。

手続補正書（睦） 昭和６１年４り／Ｃ日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ａ及びＢは一緒に酸素原子、ＯＨ＿２−基又は９
   位及び１０位の炭素原子間の第二の 結合を表わし、Ｘは酸素原子又はヒドロキ シイミノＮ〜ＯＨ基を表わし、Ｒ＿１は炭素原子数８ま
   での直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和アルキル基、 ▲数式、化学式、表等があります▼基（Ｘは上記のもの
   を表わす）を表わし、Ｒ＿２はα−位又はβ−位のメチ
   ル基又はエチル基を表わし、Ｒ＿２がα−位のメチル基
   又はエチル基である場合、Ｒ＿３／Ｒ＿４は−ＯＲ＿３
   ／−Ｃ≡Ｃ−Ｙ、−Ｃ≡Ｃ−Ｙ／−ＯＲ＿５、−ＯＲ５
   ／▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式
   、表等があります▼／−ＯＲ＿５、−ＣＨ＿３／▲数式
   、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等が
   あります▼／−ＣＨ＿３、−Ｈ／▲数式、化学式、表等
   があります▼／−Ｈ、−ＯＲ＿５／−（ＣＨ＿２）＿ｍ
   −ＣＨ＿２−Ｒ＿７、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＣＨ＿２−
   Ｒ＿７／−ＯＲ＿５、−ＯＲ＿５／−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｋ−ＣＨ＿２−Ｒ＿７、−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｋ−ＣＨ＿２−Ｒ＿７／−ＯＲ＿５、−ＯＲ
   ＿８／−Ｈ、−Ｈ／−ＯＲ＿８、▲数式、化学式、表等
   があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼を
   表ゎし、Ｒ＿２がβ−位のメチル基又はエチル基である
   場合、Ｒ＿３／Ｒ＿４は−ＯＲ＿５／−Ｃ≡Ｃ−Ｙ、−
   ＯＲ＿５／▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
   、化学式、表等があります▼／−ＯＲ＿５、▲数式、化
   学式、表等があります▼／−ＣＨ＿３、▲数式、化学式
   、表等があります▼／−Ｈ−ＯＲ＿５／−（ＣＨ＿２）
   ＿ｍ−ＣＨ＿２−Ｒ＿７、−ＯＲ＿５／−ＣＨ＝ＣＨ−
   （ＣＨ＿２）＿ｋ−ＣＨ＿２−Ｒ＿７、−ＯＲ＿８／−
   Ｈ、▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、Ｒ＿
   ５は水素原子又は、炭素原子数１〜４のアシル基を表わ
   し、Ｙは水素原子、塩素原子、弗素胞子、沃素原子又は
   臭素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコ
   キシアルキル基又はアシロキシアルキル基（アルキル基
   又はアシル基中の炭素原子数はそれぞれ１〜４である）
   を表わし、Ｒ＿６は水素原子、ヒドロキシ基、アルキル
   基、Ｏ−アルキル基又はＯ−アシル基（それぞれ炭素原
   子数は１〜４である）を表わし、ｍは０、１、２又は３
   であり、Ｒ＿７はヒドロキシ基、シアニド基、Ｏ−アル
   キル基又はＯ−アシル基（それぞれ炭素原子数は１〜４
   である）を表わし、ｋは０、１又は２であり、Ｒ＿８は
   水素原子、アルキル基又はアシル基（それぞれ炭素原子
   数は１〜１０である）を表わし、 Ｒ＿９、Ｒ＿１＿０、Ｒ＿１＿１及びＲ＿１＿２はそれ
   ぞれ水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ
   基又はアシロキシ基（それぞれ炭素原子数は１〜４であ
   る）、又はハロゲン原子を表わし、１１β−フェニル基
   の置換基は３−位又は４−位に存在する〕で示されるＢ
   −アルキル−１１β−フェニル−ゴナン。 ２、１７α−エチニル−１１β−（４−ホルミルフェニ
   ル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−
   ３−オンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、１１β−（４−ホルミルフェニル）−１７β−ヒド
   ロキシ−１７α−（１−プロピニル）−４，９−エスト
   ラジエン−３−オンである特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ４、１１β−（４−ホルミルフェニル）−１７α−ヒド
   ロキシ−１３α−メチル−１７β−（１−プロピニル）
   −４，９−ゴナジエン−３−オンである特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ５、１１β−（３−ホルミルフェニル）−１７β−ヒド
   ロキシ−１７α−（１−プロピニル）−４，９−エスト
   ラジエン−３−オンである特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ６、１１β−（３−ホルミルフェニル）−１７α−ヒド
   ロキシ−１３α−メチル−１７β−（１−プロピニル）
   −４，９−ゴナジエン−３−オンである特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ７、１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒド
   ロキシ−１７α−（１−プロピニル）−４，９−エスト
   ラジエン−３−オンである特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ８、１１β−（４−アセチルフェニル）−１７α−ヒド
   ロキシ−１３α−メチル−１７β−（１−プロピニル）
   −４，９−ゴナジエン−３−オンである特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ９、１１β−（４−ホルミルフェニル）−１７β−ヒド
   ロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロピル）−４，９
   −エストラジエン−３−オンである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 １０、１１β−（４−ホルミルフェニル）−１７β−ヒ
   ドロキシ−１７α、−（３−ヒドロキシ−１（Ｚ）−プ
   ロペニル）−４，９−エストラジエン−３−オンである
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１、３−〔１１β−（４−ホルミルフェニル）−１７
   β−ヒドロキシ−３−オクソ−４，９−エストラジエン
   −１７α−イル〕−プロピオン酸−ラクトンである特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 １２、１７β−ヒドロキシ−１１β−〔４−（３−オク
   ソ−１（Ｅ）−プロペニル）−フェニル〕−１７α−（
   １−プロピニル）−４，９−エストラジエン−３−オン
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １３、１１β−〔４−（アンチ−ヒドロキシイミノメチ
   ル）−フェニル〕−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１
   −プロピニル）−４，９−エストラジエン−３−オン−
   アンチ−オキシムである特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 １４、１１β−〔４−（アンチ−ヒドロキシイミノメチ
   ル）−フェニル〕−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１
   −プロピニル）−４，９−エストラジエン−３−オン−
   シン−オキシムである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 １５、１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒ
   ドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシ−１（Ｚ）−プロ
   ペニル）−４，９−エストラジエン−３−オンである特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 １６、１１β−（４−アセチルフェニル）−１７α−ヒ
   ドロキシ−１７β−（３−ヒドロキシプロピル）−１３
   α−メチル−４，９−ゴナジエン−３−オンである特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 Ｉ７、１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒ
   ドロキシ−１７α−メトキシメチル−４，９−エストラ
   ジエン−３−オンである特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 １８、１１β−（４−ホルミルフェニル）−１７α−ヒ
   ドロキシ−１３α−メチル−１８、１９−ジノル−４，
   ９−プレグナジエン−３、２０−ジオンである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 １９、１７α−アセトキシ−１１β−（４−ホルミルフ
   ェニル）−１３α−メチル−１８，１９−ジノル−４，
   ９−プレグナジエン−３、２０−ジオンである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ２０、１１β−（４−ホルミルフェニル）−１７β−ヒ
   ドロキシ−１３α−メチル−１７α−（１−プロピニル
   ）−４，９−ゴナジエン−３−オンである特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ２１、１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒ
   ドロキシ−９α、１０α−メチレン−１７α（１−プロ
   ピニル）−４−エストレン−３−オンである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ２２、１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒ
   ドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシ−１（Ｚ）−プロ
   ペニル）−９α、１０α−メチレン−４−エストレン−
   ３−オンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２３、１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プロピニル
   ）−１１β−（４−プロピオニルフェニル）−４，９−
   エストラジエン−３−オンである特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ２４、１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−１１β
   −（４−プロピオニルフェニル）−４，９−エストラジ
   エン−３−オンである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ２５、１７α−ブロムエチニル−１７β−ヒドロキシ−
   １１β−（４−プロピオニルフェニル）−４，９−エス
   トラジエン−３−オンである特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ２６、１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒ
   ドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロピル）−４，
   ９−エストラジエン−３−オンである特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ２７、３−〔１１β−（４−アセチルフェニル）−１７
   β−ヒドロキシ−３−オクソ−４，９−エストラジエン
   −１７α−イル〕−４−プロピンオン酸ラクトンである
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２８、１１β−（４−アセチルフェニル）−１５β、１
   ７β−ジヒドロキシ−１７α− （１−プロピニル）−４，９−エストラジエン−３−オ
   ンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２９、１１β−（４−アセチルフェニル）−１６α、１
   ７β−ジヒドロキシ−１７α− （１−プロピニル）−４，９−エストラジエン−３−オ
   ンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３０、１１β−（４−アセチルフェニル）−６α−、１
   ７β−ジヒドロキシ−１７α−（１−プロピニル）−４
   ，９−エストラジエン−３−オンである特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ３１、１１β−（４−アセチルフェニル）−７α、１７
   β−ジヒドロキシ−１７α−（１−プロピニル）−４，
   ９−エストラジエン−３−オンである特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ３２、１１β−（４−アセチルフェニル）−６β−クロ
   ル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プロピニル）
   −４，９−エストラジエン−３−オンである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ３３、１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒ
   ドロキシ−６β−メチル−１７α−（１−プロピニル）
   −４，９−エストラジエン−３−オンである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ３４、１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシ
   −１（Ｚ）−プロペニル）−１１β−（４−プロピオニ
   ルフェニル）−４，９−エストラジエン−３−オンであ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３５、１１β−（４−アセチルフェニル）−１７α−ブ
   ロムエチニル−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラ
   ジエン−３−オンである特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ３６、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ａ及びＢは一緒に酸素原子、ＣＨ＿２−基又は９
   位及び１０位の炭素原子間の第二の結合を表わし、Ｘは
   酸素原子又はヒドロキシイミノＮ〜ＯＨ基を表わし、Ｒ
   ＿１は炭素原子数８までの直鎖又は分枝鎖の、飽和又は
   不飽和アルキル基、▲数式、化学式、表等があります▼
   基（Ｘは上記のものを表わす）を表わし、Ｒ＿２はα−
   位又はβ−位のメチル基又はエチル基を表わし、Ｒ＿２
   がα−位のメチル基又はエチル基である場合、Ｒ＿３／
   Ｒ＿４は−ＯＲ＿５／−Ｃ≡Ｃ−Ｙ、−Ｃ≡Ｃ−Ｙ／−
   ＯＲ＿５、−ＯＲ＿５／▲数式、化学式、表等がありま
   す▼、▲数式、化学式、表等があります▼／−ＯＲ＿５
   、−ＣＨ＿３／▲数式、化学式、表等があります▼、▲
   数式、化学式、表等があります▼／−ＣＨ＿３、−Ｈ／
   ▲数式、化学式、表等があります▼／−Ｈ、 −ＯＲ＿５／−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＣＨ＿２−Ｒ＿７、
   −（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＣＨ＿２−Ｒ＿７／−ＯＲ＿５、
   −ＯＲ＿５／−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ＿２）＿ｋ−ＣＨ＿
   ２−Ｒ＿７、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ＿２）＿ｋ−ＣＨ＿
   ２−Ｒ＿７／−ＯＲ＿５、−ＯＲ＿８／−Ｈ、−Ｈ／−
   ＯＲ＿８、▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数
   式、化学式、表等があります▼を表わし、Ｒ＿２がβ−
   位のメチル基又はエチル基である場合、Ｒ＿３／Ｒ＿４
   は−ＯＲ＿５／−Ｃ≡Ｃ−Ｙ、−ＯＲ＿５／▲数式、化
   学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があり
   ます▼／−ＯＲ＿５、▲数式、化学式、表等があります
   ▼／−ＣＨ＿３、▲数式、化学式、表等があります▼／
   −Ｈ−ＯＲ＿５／−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＣＨ＿２−Ｒ＿
   ７、−ＯＲ＿５／−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ＿２）＿ｋ−Ｃ
   Ｈ＿２−Ｒ＿７、−ＯＲ＿８／−Ｈ、▲数式、化学式、
   表等があります▼を表わし、Ｒ＿５は水素原子又は、炭
   素原子数１〜４のアシル基を表わし、Ｙは水素原子、塩
   素原子、弗素原子、沃素原子又は臭素原子、アルキル基
   、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基又はア
   シロキシアルキル基（アルキル基又はアシル基中の炭素
   原子数はそれぞれ１〜４である）を表わし、Ｒ＿６は水
   素原子、ヒドロキシ基、アルキル基Ｏ−アルキル基又は
   Ｏ−アシル基（それぞれ炭素原子数は１〜４である）を
   表わし、ｍは０、１、２又は３であり、Ｒ＿７はヒドロ
   キシ基、シアニド基、Ｏ−アルキル基又はＯ−アシル基
   （それぞれ炭素原子数は１〜４である）を表わし、ｋは
   ０、１又は２であり、Ｒ＿８は水素原子、アルキル基又
   はアシル基（それぞれ炭素原子数は１〜１０である）を
   表わし、Ｒ＿９、Ｒ＿１＿０、Ｒ＿１＿１及びＲ＿１＿
   ２はそれぞれ水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ア
   ルコキシ基又はアシロキシ基（それぞれ炭素原子数は１
   〜４である）、又はハロゲン原子を表わし、１１β−フ
   ェニル基の置換基は３−位又は４−位に存在する〕で示
   される１３−アルキル−１１β−フェニル−ゴナンを製
   造する方法において、自体公知の方法で一般式（II）：
   ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｋはケタール、チオケタール、オキシム又はメチ
   ルオキシムの形でブロックされたケト基を表わし、Ａ、
   Ｂ及びＲ＿２は前記のものを表わし、Ｒ′＿１はＲ＿１
   と同じものを表わすが▲数式、化学式、表等があります
   ▼基の代りに▲数式、化学式、表等があります▼基を含
   み、Ｒ′＿３はＲ＿３と同じものを表わすが、この場合
   場合によつては存在するヒドロキシ基は保護され、Ｒ′
   ＿４はＲ＿４と同じものを表わすが、この場合場合によ
   つては存在するヒドロキシ基又はアシル基は保護され、
   Ｋ＿１はＫに関する上記の定義の他に付加的に水素原子
   及び保護されたヒドロキシ基を表わす〕の化合物に、保
   護された官能基を遊離することもできる脱水剤を作用さ
   せて、４（５）位の二重結合を形成させながら脱水し、
   Ｋ＿１に含まれるヒドロキシ基を酸化し、所望の場合に
   はこうして得た一般式（ I ）（Ｒ＿９、Ｒ＿１＿０、
   Ｒ＿１＿１及びＲ＿１＿２はそれぞれ水素原子を表わす
   ）の化合物を種ストレプトマイセス・トヨセンシス（Ｓ
   ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｔｏｙｏｃａｅｎｓｉｓ）（
   ＤＳＭ４００３０）及び／又はストレプトマイセス・プ
   ラテンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｐｌａｔｅｎ
   ｓｉｓ）（ＮＲＲＬ２３６４）及び／又はニグロスポー
   ラ・スフェリカ（Ｎｉｇｒｏｓｐｏｒａ　ｓｐｈａｅｒ
   ｉｃａ）（ＣＢＳ９８４６９）及び／又はノイロスポー
   ラ・クラツサ（Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ　ｃｒａｓｓａ）
   （ＡＴＣＣ９２７８）の微生物と微生物学的なヒドロキ
   シル化により反応させ、こうして得た一般式（ I ）（
   式中置換基Ｒ＿９、Ｒ＿１＿０、Ｒ＿１＿１及びＲ＿１
   ＿２の少なくとも１つはヒドロキシ基を表わし、残りの
   置換基は水素原子を表わす）のヒドロキシル化化合物を
   所望の場合には、ヒドロキシ基を有する位置でエピマー
   化し、所望の場合にはヒドロキシ基をエーテル化、エス
   テル化又は、ハロゲン原子又はアルキル基によつて置換
   し、所望の場合にはＲ＿３及びＲ＿４に存在するヒドロ
   キシ基を一般式（ I ）（式中Ｘは酸素原子を表わす）
   の生成物の形成下にエステル化するか又はエーテル化し
   、引続き所望の場合にはヒドロキシアミン塩酸塩と３級
   アミンの存在で−２０℃〜＋４０℃の温度で反応させる
   ことを特徴とする、１１β−フェニル−ゴナンの製法。 ３７、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ａ及びＢは一緒に酸素原子、ＣＨ＿２−基又は９
   位及び１０位の炭素原子間の第二の結合を表わし、Ｘは
   ヒドロキシイミノＮ−ＯＨ基を表わし、Ｒ＿１は炭素原
   子数８までの直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和アルキ
   ル基、▲数式、化学式、表等があります▼基（Ｘは上記
   のものを表わす）を表わし、Ｒ＿２はα−位又はβ−位
   のメチル基又はエチル基を表わし、Ｒ＿２がα−位のメ
   チル基又はエチル基である場合、Ｒ＿３／Ｒ＿４は−Ｏ
   Ｒ＿５／−Ｃ≡Ｃ−Ｙ、−Ｃ≡Ｃ−Ｙ／−ＯＲ＿５、−
   ＯＲ＿５／▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
   、化学式、表等があります▼／−ＯＲ＿５、−ＣＨ＿３
   ／▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式
   、表等があります▼／−ＣＨ＿３、−Ｈ／▲数式、化学
   式、表等があります▼／−Ｈ、−ＯＲ＿５／−（ＣＨ＿
   ２）＿ｍ−ＣＨ＿２−Ｒ＿７、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｃ
   Ｈ＿２−Ｒ＿７／−ＯＲ＿５、−ＯＲ＿５／−ＣＨ＝Ｃ
   Ｈ−（ＣＨ＿２）＿ｋ−ＣＨ＿２−Ｒ＿７、−ＣＨ＝Ｃ
   Ｈ−（ＣＨ＿２）＿ｋ−ＣＨ＿２−Ｒ＿７／−ＯＲ＿５
   、−ＯＲ＿８／−Ｈ、−Ｈ／−ＯＲ＿８、▲数式、化学
   式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があり
   ます▼を表わし、Ｒ＿２がβ−位のメチル基又はエチル
   基である場合、Ｒ＿３／Ｒ＿４は−ＯＲ＿５／−Ｃ＝Ｃ
   −Ｙ、−ＯＲ＿５／▲数式、化学式、表等があります▼
   、▲数式、化学式、表等があります▼／−ＯＲ＿５、▲
   数式、化学式、表等があります▼／−ＣＨ＿３、▲数式
   、化学式、表等があります▼／−Ｈ−ＯＲ＿５／−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｍ−ＣＨ＿２−Ｒ＿７、−ＯＲ＿５／−ＣＨ
   ＝ＣＨ−（ＣＨ＿２）＿ｋ−ＣＨ＿２−Ｒ＿７、−ＯＲ
   ＿８／−Ｈ、▲数式、化学式、表等があります▼を表わ
   し、Ｒ＿５は水素原子又は、炭素原子数１〜４のアシル
   基を表わし、Ｙは水素原子、塩素原子、弗素原子、沃素
   原子又は臭素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基
   、アルコキシアルキル基又はアシロキシアルキル基（ア
   ルキル基又はアシル基中の炭素原子数はそれぞれ１〜４
   である）を表わし、Ｒ＿６は水素原子、ヒドロキシ基、
   アルキル基、Ｏ−アルキル基又はＯ−アシル基（それぞ
   れ炭素原子数は１〜４である）を表わし、ｍは０、１、
   ２又は３であり、Ｒ＿７はヒドロキシ基、シアニド基、
   Ｏ−アルキル基又はＯ−アシル基（それぞれ炭素原子数
   は１〜４である）を表わし、ｋは０、１又は２であり、
   Ｒ＿８は水素原子、アルキル基又はアシル基（それぞれ
   炭素原子数は１〜１０である）を表わし、Ｒ＿９、Ｒ＿
   １＿０、Ｒ＿１＿１及びＲ＿１＿２はそれぞれ水素原子
   、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基又はアシロ
   キシ基（それぞれ炭素原子数は１〜４である）、又はハ
   ロゲン原子を表わし、１１β−フェニル基の置換基は３
   −位又は４−位に存在する〕で示される１３−アルキル
   −１１β−フェニル−ゴナンを含むことを特徴とする、
   抗ゲスタゲン及び抗グルココルチコイド剤。