DE3527517A1 - 11ss-phenyl-gonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents
11ss-phenyl-gonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparateInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue 11β-Phenyl-Gonane, Verfahren zu deren Herstellung
und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate
gemäß den Patentansprüchen.
11β-Phenyl-Steroide sind bereits bekannt. So werden beispielsweise
11β-Aryl-17α-propinyl- und -ethinyl-4,9(10)-estradiene in der Europäischen
Patentanmeldung 8 24 00 025.1 (Publikation Nr. 00 57 115) und der
US-Patentschrift 43 86 085, 11β-Phenyl-17α-(3-hydroxypropyl)4,9(10)-
estradiene in der Europäischen Patentanmeldung 8 41 01 721.3 (Publikation
Nr. 01 16 974), 11β-Phenyl-17α-(3-hydroxypropyl-1-enyl)-4,9(10)-
estradiene in der Europäischen Patentanmeldung 8 47 30 147.0 (Publikations
Nr. 01 47 361) und 17β-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)- bzw.
17α-Hydroxy-17β-(3-hydroxypropyl)-13α-methyl-4,9-gonane in der Europäischen
Patentanmeldung 8 47 30 062.1 (Publikations Nr. 01 29 499) beschrieben.
Diese Verbindungen besitzen eine starke Affinität zum
Gestagenrezeptor, ohne selbst gestagene Aktivität zu besitzen. Sie sind
kompetitive Antagonisten des Progesterons (Anti-Gestagene) und sind
zur Auslösung von Aborten geeignet, da sie das zur Aufrechterhaltung
der Schwangerschaft erforderliche Progesteron vom Rezeptor verdrängen.
Sie sind deshalb wertvoll und interessant im Hinblick auf ihre Verwendung
zur postcoitalen Fertilitätskontrolle.
Sie können auch gegen hormonelle Unregelmäßigkeiten, zur
Menstruationsauslösung und zur Geburtseinleitung eingesetzt
werden.
Die in den europäischen Patentanmeldungen 8 41 01 721.3
und 8 47 30 147.0 aufgeführten Verbindungen besitzen
zusätzlich zu ihren antigestagenen Eigenschaften noch
antimineralcorticoide Wirkungen.
Die zuerst genannten 11β-Aryl-17α-propinyl- und -ethinyl-
4,9(10)-estradiene weisen dagegen eine antiglucocorticoide
Aktivität auf und können somit auch als Arzneimittel zur
Therapie corticoid-induzierter Störungen (Glaukom) sowie
zur Bekämpfung von Nebenwirkungen, die bei langfristiger
Behandlung mit Glucocorticoiden auftreten (Cushing-
Syndrom), eingesetzt werden. Sie ermöglichen daher auch
die auf eine Supersekretion der Glucocorticoide zurückzuführenden
Störungen, vor allem die Adipositas, Arteriosklerose,
Osteoporose, Diabetes sowie die Insomnie zu
bekämpfen.
Es ist jedoch bisher nicht in wünschenswertem Umfang
gelungen, eine Dissoziation zwischen antigestagenen und
antiglucocorticoiden Effekten bei diesen Verbindungen zu
erreichen (G. Teutsch in "Adrenal Steroid Antagonism,
Walter de Gruyter Berlin-New York, 1984, S. 43).
Es wurde nun gefunden, daß die neuen Verbindungen der
allgemeinen Formel I überraschenderweise nicht nur sehr
gute antigestagene und antiglucocorticoide Wirkungen
zeigen, sondern daß bei ihnen auch eine Trennung beider
Effekte zu beobachten ist.
Zur Kennzeichnung der antigestagenen Wirkung wurde die
abortive Wirkung bestimmt.
Die Versuche wurden an weiblichen Ratten im Gewicht von
ca. 200 g durchgeführt. Nach erfolgter Anpaarung wurde
der Schwangerschaftsbeginn durch Nachweis von Spermien
in Vaginalabstrichen gesichert. Der Tag des Spermiennachweises
gilt als Tag 1 der Gravidität (= d1 p.c.).
Die Behandlung der Tiere mit der jeweils zu testenden
Substanz bzw. dem Lösungsmittel erfolgte nach der
Nidation der Blastocysten von d5 p.c. bis d7 p.c.
An d9 p.c. wurden die Tiere getötet und die Uteri auf
Implantate und Resorptionsstellen hin untersucht. Von
allen Uteri wurden Fotos angefertigt. Das Fehlen von
Implantaten wurde als Abort gewertet.
Die Testsubstanzen wurden in einem Benzylbenzoat-
Rizinusöl-Gemisch (Verhältnis 1 + 9) gelöst. Das Vehikelvolumen
pro Einzeldosis betrug 0,2 ml. Die Behandlung
erfolgte subcutan (s.c.).
Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindugnen soll durch Vergleich
der biologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen
11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-4,9-estradien-
3-on (A), 17β-Hydroxy-17α-(3-hydroxy-1(Z)-propenyl)-11β-(4-propinyl-
phenyl)-4,9-estradien-3-on (B) und 11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-
17α-(3-hydroxy-1)(Z)-propenyl)-4,9-estradien-3-on (C), dem in EP
8 24 00 025.1 beschriebenen 11β-(4-Dimethylaminophenyl)-17β-hydroxy-17α-
(propin-1-yl)-4,9(10)-estradien-3-on RU 38 486 (D), dem in EP 8 41 01 721.3
beschriebenen 11β-(4-Dimethylaminophenyl)-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-
propyl)-4,9(10)-estradien-3-on (E), dem in EP 8 47 30 147.0 beschriebenen
11β-(4-Dimethylaminophenyl)-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-
enyl)-4,9(10)-estradien-3-on (F) und den in EP 8 47 30 062.1 beschriebenen
11β-(4-Dimethylaminophenyl)-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-
13α-methyl-4,9-gonadien-3-on (G) sowie 11β-(4-Dimethylaminophenyl)-17α-hydroxy-17β--(3-hydroxypropyl)-
13α-methyl-4,9-gonadien-3-on (H) gezeigt werden:
Aus der Tabelle 1 ist zu entnehmen, daß nur die erfindungsgemäßen Verbindungen
bei einer Dosis von 0,3 (A) bzw. 0,1 mg (B, C) abortiv voll
wirksam sind, das heißt, sie sind um den Faktor 3-30 wirksamer als
die Verbindungen des Standes der Technik.
Zur Kennzeichnung der antiglucocorticoiden Wirkung wurde
der Einfluß der erfindungsgemäßen Substanzen auf die
Tyrosin-Aminotransferase bestimmt. Das Test-System basiert
auf einer Messung der Aktivität des Leberenzyms Tyrosin
Aminotransferase (TAT) in Kulturen von RHC (Rat Hepatoma
Cells) Zellen. Das Enzym katalysiert den ersten Schritt in
der Verstoffwechselung von Tyrosin und ist sowohl in der
Leber als auch in Hepatomzellen durch Glucocorticoide
induzierbar. Die Aktivität ist in Rohextrakten leicht
meßbar (Granner und Tomkins, (1970) Meth. Enzymol. 15, 633).
Das Enzym überführt die Aminogruppe von Tyrosin auf 2-Oxoglutarsäure.
Dabei entstehen Glutaminsäure und p-Hydroxy-
phenylpyruvat. In alkalischer Lösung wird aus p-Hydroxyphenylpyruvat
das stabilere p-Hydroxybenzaldehyd gebildet,
dessen Absorption bei 331 nm gemessen wird. Die TAT-Aktivität
in RHC-Zellen zeigt eine dosisabhängige Induktion
mit Cortisol (max. Akt. bei 10-6M) oder Dexamethason
(max. Akt. bei 10-7M). Die Aktivität läßt sich um den
Faktor 4-6 über den Basalwert stimulieren. Gleichzeitige
Behandlung mit Corticoid und Antiglucocorticoid führt zu
einer Abnahme der TAT-Aktivität.
Die erfindungsgemäßen Verbindung A zeigt in diesem Test 30%, die erfindungsgemäßen
Verbindungen B und C wenigerals 1%, der Aktivität von RU
38.486 (D), einer Substanz, die als Standard anzusehen ist (7th Int.
Congress of Endocrinologiy July 1-7, 1984, Quebec City, Canada; Excerpta
Medica, Amsterdam-Oxford-Princeton).
Da die Verbindung (A) 10 mal, die Verbindungen (B) und (C) 30 mal stärker
antigestagen als (D) wirksam sind, ergibt sich hiermit eine deutliche
Dissoziation der antiglucocorticoiden und antigestagenen Eigenschaften.
Als weiteres erfindungsgemäßes Beispiel sei noch 11β-[4-(anti-Hydroxyiminomethyl)-
phenyl]-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-4,9-estradien-3-on-
anti-oxim (J) angeführt; diese Verbindung zeigt eine mit (D) vergleichbare
antiglucocorticoide Wirkung. Im Antigestagentest ist sie aber mindestens
10 mal schwächer wirksam als (D).
Im Gestagen-Rezeptor-Bindungstest wird die Affinität der
erfindungsgemäßen Verbindungen zum Gestagenrezeptor untersucht.
Gemessen wird dabei die Verdrängung des Agonisten
durch den Antagonisten.
Man verwendet Cytosol aus Kaninchenuterushomogenat, das
das Rezeptormolekül - ein Protein - enthält. Dieses bindet
mit hoher Affinität und geringer Kapazität Progesteron.
Wenn diese Rezeptoren mit 3H-Progesteron in Gegenwart der
zu prüfenden, unmarkierten Substanz beladen werden, so
hängt es von der Konzentration und von der Bindungsaffinität
der zu untersuchenden Verbindung ab, wie stark
3H-Progestern vom Rezeptor verdrängt wird. Nach Trennung
des Rezeptor-gebundenen Progesterons vom nichtgebundenen
kann man die Bindung in Prozent ermitteln und diesen Wert
gegen den Logarithmus der molaren Konzentration der Prüfsubstanz
auftragen. Man erhält charakteristische dosisabhängige
Verdrängungskurven und kann nun die Konzentration
der Prüfsubstanz ermitteln, die erforderlich ist, um die
Referenzsubstanz vollständig vom Rezeptor zu verdrängen.
Der Kompetitionsfaktor K als Maß für die Bindungsstärke
ist definiert als das Verhältnis der Konzentration der
Prüfsubstanz zur Konzentration der Referenzsubstanz
(Progesteron), bei der beide Verbindungen eine gleich große Verdrängung
von 3H-Progesteron vom Progesteron-Rezeptorkomplex zeigen, so daß ein
niedriger K-Wert große Bindungsstärke (hohe Affinität) anzeigt.
Die Tabelle zeigt, daß die beispielsweise genannten erfindungsgemäßen
Verbindungen A, B, C 11β-(4-Formylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-
4,9-estradien-3-on (I), 17β-Hydroxy-17α-(1-propinyl)-11β-(4-propionyl-
phenyl)-4,9-estradien-3-on (K), 11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-
9α,10α-methylen-17α-(1-propinyl)-4-estren-3-on (L) und 3-[11β-(4-
Acetylphenyl)-17β-hydroxy-3-oxo-4,9-estradien-17α-yl]-
propionsäurelakton (M) im Gestagen-Rezeptor-Bindungstest bis zu 4-fach stärker wirksam
sind als die als Standard anzusehende Verbindung (D).
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate, die Verbindungen
der allgemeinen Formel I enthalten.
Die pharmakologisch wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel I können nach an sich bekannten Methoden der Galenik zu
pharmazeutischen Präparaten für die enterale, perkutane oder parenterale
Applikation verarbeitet werden.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt beim Menschen
bei etwa 1 bis 1000 mg pro Tag.
Die in R1 der allgemeinen Formel I enthaltenen Alkylgruppen sollen bis
zu 8, bevorzugt bis zu 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Im Falle der gesättigten
Alkylreste sind Substitutionen, bei denen die
direkt an den Phenylring gebunden ist, bevorzugt, d. h. also die Formyl-,
Acetyl-, Propionyl- und Butyrylgruppe bzw. deren Hydroxyimino-Derivate.
Im Falle der ungesättigten Alkylreste sind α,β-ungesättigte
bei denen die C-Atome 1 und 2 der Kette die Doppelbindung
tragen, bevorzugt.
Die in R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11 und R12 bzw. R8 der allgemeinen
Formel I enthaltenen Alkyl-, Acyl- und Alkoxygruppen sollen jeweils 1
bis 4 bzw. 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, wobei die Methyl-,
Ethyl-, Propyl-, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, die Methoxy-
und Ethoxygruppe bevorzugt sind.
Von den Alkenylresten ist die Propenylgruppe, die in der E- oder Z-Konfiguration
vorliegen kann, bevorzugt, d. h. wenn R4 für -CH=CH-(CH2) k -CH2-R6-
steht, dann soll k bevorzugt Null bedeuten.
Stehen R9, R10, R11 und R12 für Halogen, so ist Chlor bevorzugt.
Im Falle der Substituenten R9, R10, R11 und R12 ist die Monosubstitution
bevorzugt, d. h. drei dieser Substituenten stehen dann für Wasserstoffatome.
Die neuen 13-Alkyl-11β-phenylgonane der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäß
nach dem Verfahren gemäß Anspruch 36 hergestellt.
Ausgehend von den Verbindungen der allgemeinen Formel II
wird zur Wasserabspaltung unter Ausbildung der 4(5)-Doppelbindung
und zur gleichzeitigen Entfernung vorhandener
Schutzgruppen mit Säure oder einem sauren Ionenaustauscher
behandelt. Die saure Behandlung erfolgt in an sich bekannter
Weise, indem man die Verbindung der Formel II,
die zumindest zwei Schutzgruppen enthält, in einem mit
Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie wäßrigem Methanol,
Ethanol oder Aceton, löst und auf die Lösung katalytische
Mengen Mineral- oder Sulfonsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Perchlorsäure oder p-Toluolsulfonsäure,
oder eine organische Säure, wie Essigsäure, so lange
einwirken läßt, bis Wasser abgespalten ist und Schutzgruppen
entfernt sind. Die Umsetzung, die bei Temperaturen von 0 bis
100°C abläuft, kann auch mit einem sauren Ionenaustauscher
vorgenommen werden. Der Verlauf der Umsetzung kann mit
analytischen Methoden, beispielsweise durch Dünnschichtchromatographie
entnommener Proben, verfolgt werden.
Die in der allgemeinen Formel II von K, K1, R′3 und R′4
umfaßten Schutzgruppen sind im sauren Milieu leicht
abspaltbare Gruppen, wie z. B. die Ethylendioxyketal-,
Ethylendithioketal-, 2,2-Dimethyltrimethylendioxyketal-,
Hydroxyimino-, Methoxyimino-, Tetrahydropyranyl-, Methoxymethyl-
oder Ethoxymethylgruppe.
Wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II eingesetzt,
deren K1 eine geschützte Hydroxygruppe enthält, so wird
diese anschließend mit einem der für die Oxidation
allylischer Hydroxygruppen üblichen Oxidationsmittel,
wie z. B. Chromsäure, Pyridin, Pyridiniumdichromat,
Pyridiniumchlorochromat, Braunstein, Silbercarbonat auf
Celite, in die Oxofunktion überführt. Bevorzugt ist die
bei Temperaturen zwischen -20°C und +40°C durchgeführte
Umsetzung mit Braunstein.
Die Einführung von Hydroxygruppen in die Positionen 6, 7, 15 und 16
des Steoidgerüstes der allgemeinen Formel II mit R9, R10, R11 und R12 in
der Bedeutung je eines Wasserstoffatoms erfolgt mit Hilfe von Mikroorganismen.
So erfolgt eine 6α-Hydroxylierung, wenn man zur Fermentation Mikroorganismen
der Species Nigrospora shaerica (CBS 98469) verwendet. Mit
Neurospora crassa (ATCC 9278) gelingt eine 7α-, mit Streptomyces
platensis (NRRL 2364) eine 15β- und mit Streptomyces toyocaensis
(DSM 40030) eine 16α-Hydroxylierung.
Die Fermentationen werden unter den Bedingungen durchgeführt, die man
üblicherweise bei der mikrobiologischen Hydroxylierung von Steroiden
mit Mikroorganismen anwendet. So werden zunächst in allgemein üblichen
Vorversuchen die günstigsten Fermentationsbedingungen, wie zum Beispiel
Auswahl des günstigsten Nährmediums, des geeigneten Substratlösungs-
oder suspensionsmittels, der Substratkonzentration, der technischen Bedingungen
wie Temperatur, Belüftung, pH-Wert und der optimalen Zeiten
für Germination, Substratzugabe und Substratkontakt am Enzym des Mikroorganismus
analytisch, insbesondere dünnschichtchromatographisch, ermittelt.
Es ist zweckmäßig, das Substrat in einer Konzentration von etwa 100 bis
5000 mg pro Liter Nährmedium einzusetzen. Der pH-Wert wird vorzugsweise
auf einen Bereich von 5 bis 7,5 eingestellt. Die Züchtungstemperatur
liegt im Bereich von 20 bis 40°C, vorzugsweise von 25 bis 35°C. Zur Belüftung
werden vorzugsweise 0,5 bis 5 Liter Luft pro Minute pro Liter
Kulturbrühe zugeführt. Die Umwandlung des Substrats wird zweckmäßigerweise
durch dünnschichtchromatographische Analyse verfolgt. Die Fermentationszeit
beträgt etwa 30 bis 130 Stunden.
Eine Konfigurationsumkehr dieser sekundären Alkohole wird nach an sich
bekannten Methoden, vorzugsweise nach der Mitsunobu-Reaktion mit Azodicarbonsäureester/
Triphenylphosphin (Synthesis 1981, 1, Chem. Commun. 1981,
840) durchgeführt.
Die Einführung der Halogen-Substituenten in die C-6, C-7, C-15 oder
C-16-Position des Steroidgerüstes erfolgt nach literaturbekannten
Verfahren durch nukleophile Substituion der entsprechenden Hydroxygruppen
unter Inversion vorzugsweise mit Triphenylphosphin und einer
Halogenquelle wie zum Beispiel CCl4 oder CBr4 (Chem. Ind. 1966, 900,
Can. J. Chem. 1982, 210, J.C.S. Perkin I 1982, 681, Synthesis 1983, 139)
oder im Falle des Fluorid-Substituenten mit (Diäthylamino)schwefeltrifluorid
(US-Patent 39 14 265 J. Org. Chem. 1983, 393).
Wird die Einführung eines C-6-, C-7-, C-15- oder C-16-Alkyl-Substituenten
gewünscht, so bedient man sich ebenfalls der entsprechenden hydroxylierten
Edukte. Nach Überführung in eine geeignete Fluchtgruppe wie
zum Beispiel Mesylat, Tosylat, Jodid, Bromid, vorzugsweise jedoch Tosylat,
wird die Hydroxygruppe durch Umsetzung mit Lithiumdialkylcupraten oder
Organocupraten der Formel Alkyl2Cu (CN)Li2 (J. Am. Chem. Soc. 103, 7672
(1981) ) substituiert.
Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I
mit X in der Bedeutung eines Sauerstoffatoms können
gewünschtenfalls durch Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochlorid
in Gegenwart von tertiären Aminen bei Temperaturen
zwischen -20 und +40°C in die Oxime (Formel I mit X in
der Bedeutung der Hydroxyiminogruppierung N∼OH, wobei
die Hydroxygruppe syn- oder antiständig sein kann)
überführt werden. Geeignete tertiäre Basen sind beispielsweise
Trimethylamin, Triäthylamin, Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin,
1,5-Diazabicyclo[4.3.0]nonen-5 (DBN) und
1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-5 (DBU), wobei Pyridin
bevorzugt ist.
Wird eine Veresterung von Verbindungen der allgemeinen Forme. I, deren
R3, R4, R9, R10, R11, R12 eine Hydroxygruppe enthält, gewünscht, so
erfolgt diese Acylierung in an sich bekannter Weise, beispielsweise
durch Umsetzung mit dem Säureanhydrid in Pyridin bei Raumtemperatur.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen
Formel II geht, wie z. B. in den europäischen Patentanmeldungen
8 41 01 721.3 und 8 24 00 025.1 beschrieben, aus vom
Epoxid der allgemeinen Formel III
worin R2 β-ständig ist.
Die Einführung des 11β-Phenylrestes unter Ausbildung des
Δ9, 10-5-α-Hydroxy-Strukturelements erfolgt entweder durch
Cu(I)-katalysierte Grignard-Reaktion mit den entsprechenden
Arylmagnesiumhalogeniden (Tetrahedron Letters 1979, 2051)
oder durch Umsetzung mit gemischten Organocupraten des
Typs R2 Cu(CN)Li2 (J. Amer. Chem. Soc. 103 (1981) 7672).
Der Zugang zur 13α-Methyl- bzw. 13α-Ethylreihe (R2 ist
α-ständig) gelingt - wie z. B. in der europäischen Patentanmeldung
8 47 30 062.1 beschrieben - durch Bestrahlung von
Zwischenprodukten der allgemeinen Formel IV
mit ultraviolettem Licht.
Die Einführung einer 9,10-Epoxy- bzw. -Methylengruppe
(A und B stehen dann gemeinsam für ein Sauerstoffatom
bzw. eine CH2-Gruppe) erfolgt auf der Stufe des
Δ9,10-5α,17-Dihydroxy-11β-Phenyl-Zwischenprodukts
nach an sich bekannten Methoden durch Umsetzung mit
z. B. Wasserstoffperoxid, organischen Persäuren, wie
z. B. m-Chlorperbenzoesäure oder Perphthalsäure,
tert. Butylhydroperoxid bzw. mit z. B. Methylenjodid oder
Methylenbromid/Zink (Simmons-Smith).
Die Einführung der Substituenten R3 und R4 erfolgt nach
den üblichen Verfahren des C17-Seitenkettenaufbaus durch
nucleophile Addition an das 17-Keton und Folgereaktionen
("Terpenoids and Steroids", Specialist Periodical Report,
The Chemical Society, London, Vol. 1-12). Während die
nucleophile Addition an das 17-Keton der 13β-Alkylreihe
nur Addukte mit der Hydroxygruppe in β- und der eintretenden
Gruppe in α-Stellung zum Fünfring liefert,
verläuft die Addition an das entsprechende 13 Epi-17-keton
im allgemeinen unter Bildung beider möglicher,
isomerer Formen an C-17, die jedoch durch Chromatographie
oder fraktionierte Kristallisation leicht trennbar sind.
In vielen Fällen sind beide Isomere pharmakologisch
wirksam, wenn auch Unterschiede in der Wirkungsstärke
bestehen können.
Die nucleophile Addition von HC≡CX, in der X Wasserstoff,
Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder Halogen bedeutet, erfolgt
mit Hilfe einer Verbindung der allgemeinen Formel MC≡CX,
in der X die oben angegebene Bedeutung hat und M ein
Alkalimetall darstellt.
Die metallorganische Verbindung kann auch in situ gebildet
und mit dem 17-Keton zur Reaktion gebracht werden. So
kann man zum Beispiel auf das 17-Keton mit einem geeigneten
Lösungsmittel Acetylen und ein Alkalimetall, insbesondere
Kalium, Natrium oder Lithium, in Gegenwart eines Alkohols
oder in Gegenwart von Ammoniak einwirken lassen. Das
Alkalimetall kann auch in Form von zum Beispiel Methyl-
oder Butyllithium zur Einwirkung kommen. Als Lösungsmittel
sind insbesondere Dialkylether, Tetrahydrofuran, Dioxan,
Benzol und Toluol geeignet.
Zur Herstellung der 17-Chlorethinylverbindung wird die
metallorganische Chlorethinylverbindung in situ aus
1,2-Dichlorethylen und einer etherischen Alkalimetall-
Lösung, wie zum Beispiel Methyl- oder Butyllithiumlösung,
gebildet und mit dem 17-Keton in Lösungsmitteln, wie
Tetrahydrofuran oder Diethylether, umgesetzt.
17-Bromethinylverbindungen können auch durch Bromierung des entsprechenden
Ethinyl-Edukts hergestellt werden (Angw. Chem. 96, 720 (1984)).
Die 17-Ethinyl-17-hydroxy-Verbindungen lassen sich in
alkoholischer Lösung unter Quecksilbersalzkatalyse
hydratisieren zu den 17-Acetyl-17-hydroxy-Verbindungen
(Chem. Ber. 111 (1978) 3086-3093).
Die Einführung von 3-Hydroxypropin, -propen bzw. -propan
in 17-Stellung erfolgt durch Umsetzung des 17-Ketons mit
metallierten Derivaten des Propargylalkohols, zum Beispiel
mit 1-Lithium-3-tetrahydropyran-2′-yloxy-propin-1, zu den
17-(3-Hydroxy-1-propinyl)-17-hydroxy-Verbindungen, die
anschließend zu den 17-(3-Hydroxypropyl- bzw. 3-Hydroxypropenyl)-
17-hydroxy-Verbindungen hydriert werden können.
Die Hydrierung muß unter Bedingungen durchgeführt werden,
die ausschließlich den Angriff an der C-C-Dreifachbindung
gewährleisten, ohne die gegebenenfalls vorhandene tetrasubstituierte
9(10)-Doppelbindung abzusättigen. Das gelingt
zum Beispiel bei der Hydrierung bei Raumtemperatur und
Normaldruck in Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol,
Propanol, Tetrahydrofuran (THF) oder Essigester unter
Zusatz von Edelmetall-Katalysatoren wie Platin oder
Palladium.
Die Einführung der homologen Hydroxyalkin-, Hydroxyalken-
und Hydroxyalkangruppen erfolgt in entsprechender Weise
mit Homologen des Propargylalkohols.
Die Verbindung mit der Z-konfigurierten Doppelbindung in
der Hydroxypropenylgruppe entsteht durch Hydrieren der
acetylenischen Dreifachbindung mit einem desaktivierten
Edelmetallkatalysator (J. Fried, J. A. Edwards: Organic
Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold
Company 1972, Seite 134, und H. O. House: Modern Synthetic
Reactions 1972, Seite 19). Als desaktivierte Edelmetallkatalysatoren
kommen beispielsweise 10% Palladium auf
Bariumsulfat in Gegenwart eines Amins oder 5% Palladium
auf Calciumcarbonat unter Zusatz von Blei(II)-acetat
infrage. Die Hydrierung wird nach der Aufnahme von einem
Äquivalent Wasserstoff abgebrochen.
Die Verbindung mit der E-konfigurierten Doppelbindung in
der Hydroxypropenylgruppe entsteht durch Reduktion der
acetylenischen Dreifachbindung in an sich bekannter Weise.
In der Literatur sind eine ganze Reihe von Methoden zur
Umwandlung von Alkinen in trans-Olefine beschrieben, beispielsweise
die Reduktion mit Natrium in flüssigem
Ammoniak (J. Am. Chem. Soc. 63 (1941) 216), mit Natriumamid
in flüssigem Ammoniak (J. Chem. Soc. 1955, 3558), mit
Lithium in niedermolekularen Aminen (J. Am. Chem. Soc. 77
(1955) 3378), mit Boranen (J. Am. Chem. Soc. 93 (1971)
3395 und 94 (1971) 6560), mit Diisobutylaluminiumhydrid
und Methyl-Lithium (J. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 5085)
und insbesondere mit Lithiumaluminiumhydrid/Alkoholat
(J. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 4245). Eine weitere Möglichkeit
ist die Reduktion der Dreifachbindung mit Chrom(II)-
sulfat in Gegenwart von Wasser oder Dimethylformamid in
schwach saurem Milieu (J. Am. Chem. Soc. 86 (1964) 4358)
sowie allgemein die Reduktion durch Einwirkung von Übergangsmetallverbindungen
unter Wechsel der Oxydationsstufe.
Werden Endprodukte der Formel I gewünscht mit R3/R4 in
der Bedeutung von
so wird die 17-(3-Hydroxypropyl)-Verbindung in an sich
bekannter Weise oxydiert, zum Beispiel mit Jones' Reagenz,
Braunstein, Pyridiniumdichromat, Pyridiniumchlorochromat,
Chromsäure-Pyridin oder dem Fetizon-Reagenz Silbercarbonat/
Celite (Compt. rend. 267 (1968) 900).
Zur Einführung der Gruppierung
wird das 17-Keton mit Tosylmethylisocyanid in die
17-Nitrilverbindung überführt, aus der 17-Nitrilverbindung
wird mit Methyllithium oder Methylmagnesiumbromid die
17-Acetylverbindung erhalten, welche nach Anolisierung mit
K-tert.-Butylat in Tetrahydrofuran und Umsetzung mit Methyljodid
die gewünschte Gruppierung in 17-Stellung liefert.
Der Aufbau der 17-Cyanmethylseitenkette erfolgt in an
sich bekannter Weise aus dem 17-Keton zum Beispiel über
das 17-Spiroepoxid und Spaltung des Spiroepoxids mit HCN
gemäß Z. Chem. 18 (1978) 259-260.
Auch die Einführung der 17-Hydroxyacetylseitenkette
erfolgt nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise
nach der in J. Org. Chem. 47 (1982), 2993-2995,
beschriebenen Methode.
Freie Hydroxygruppen in 6-, 7-, 15-, 16- oder 17-Stellung können in an
sich bekannter Weise verestert oder verethert werden.
Die Stämme Neurospora crassa (ATCC 9278), Nigrospora shaerica (CBS 98469),
Streptomyces platensis (NRRL 2364) und Streptomyces toyocaensis sind bei
der Deutschen Sammlung von Mikroorganismen unter den Nummern DSM 894,
DSM 3392, DSM 40041 und DSM 40030 hinterlegt worden.
17α-Ethinyl-11β-(4-formylphenyl)-17β-hydroxy-4,9-
estradien-3-on
Eine Lösung von 9,0 g 3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)-
11β-[4-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-phenyl]-17α-ethinyl-
9-estren-5α,17β-diol in 90 ml 70%iger wäßriger Essigsäure
wird 30 Minuten bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen gießt
man in Eiswasser, neutralisiert durch Zugabe von wäßriger
Ammoniak-Lösung und extrahiert mit Dichlormethan. Durch
Kristallisation des Rohprodukts aus Ethylacetat/Diisopropylether
erhält man 5,3 g 17α-Ethinyl-11β-(4-formyl-
phenyl)-17β-hydroxy-4,9-estradien-3-on vom Schmelzpunkt
197-198°C.
Die Herstellung des Ausgangsmaterials erfolgt auf
folgendem Wege:
a) Eine Lösung von 25 g 4-Brombenzaldehyd in 250 ml
Dichlormethan wird nach sukzessiver Zugabe von
37,5 g 2,2-Dimethyl-propan-1,3-diol, 18,75 ml
Orthoameisensäuretrimethylester und 20 mg p-Toluolsulfonsäure
24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Zur Aufarbeitung gießt man in gesättigte, wäßrige
NaHCO3-Lösung und extrahiert mit Diethylether. Nach
Kristallisation des Rohprodukts aus Hexan erhält man
37,1 g 4-(5,5-Dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-brombenzol
vom Schmelzpunkt 62-64°C.
b) Zu einer Suspension von 4,5 g Magnesiumspänen in
120 ml absoluten (abs.) Tetrahydrofuran (THF) gibt
man bei 25°C zunächst 0,05 ml Iodmethan und
anschließend eine Lösung von 54 g 4-(5,5-Dimethyl-
1,3-dioxan-2-yl)-brombenzol in 270 ml abs. THF so
hinzu, daß die Innentemperatur 45°C nicht übersteigt.
Nach vollständiger Auflösung des Magnesiums kühlt man
auf +5°C und gibt portionsweise 1,07 g CuCl zur
Reaktionslösung. Man rührt 15 Minuten nach und gibt
anschließend bei +5°C eine Lösung von 25,4 g
3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)-5α,10α-epoxy-
9(11)-estren-17β-ol in 250 ml abs. THF tropfenweise
hinzu. Nach erfolgter Zugabe rührt man weitere 2 Stunden
bei Raumtemperatur, gießt die Reaktionslösung dann in
ein Gemisch aus Eiswasser/wäßriger Ammoniaklösung und
extrahiert mit Ethylacetat. Das so erhaltene ölige
Rohprodukt wird mit Hexan/Ethylacetat an Aluminiumoxid
(Merck, Stufe III, neutral) chromatographiert. Nach
Kristallisation der Hauptfraktion aus Ethylacetat/
Diisopropylether erhält man 33,8 g 3,3-(2,2-Dimethyl-
trimethylendioxy)-11β-[4-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-
phenyl]-9-estren-5α,17β-diol vom Schmelzpunkt 218-220°C.
[α] + 36,0° (CH2Cl2, c = 0,505).
[α] + 36,0° (CH2Cl2, c = 0,505).
c) Eine Suspension aus 12,7 g des unter b) erhaltenen
Produkts, 74 ml Cyclohexanon, 7,1 g Aluminiumisopropylat
und 494 ml Toluol wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt,
wobei man ca. ein Drittel der Lösungsmittelmenge
abdestillieren läßt. Nach dem Abkühlen gießt man in
Eiswasser, filtriert die entstandene Emulsion über
Celite, wäscht den Filterrückstand gründlich mit
Ethylacetat, trennt die organische Phase des Filtrats
ab, trocknet diese über Na2SO4 und engt ein. Nach
Chromatographie über Al2O3, neutral, Stufe III, mit
Hexan/Ethylacetat und Kristallisation der Hauptfraktion
aus Hexan/Ethanol erhält man 9,6 g 3,3-(2,2-Dimethyl-
trimethylendioxy)-11β-[4-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-
phenyl]-5α-hydroxy-9-estren-17-on vom Schmelzpunkt
209-211°C.
[α] + 62,3°(CH2Cl2, c=0,510).
[α] + 62,3°(CH2Cl2, c=0,510).
d) Abs. THF (495 ml) wird 30 Minuten bei 0°C mit Acetylen
gesättigt. Anschließend tropft man 100 ml einer 15%igen
Lösung von n-Butyllithium in Hexan hinzu und danach eine
Lösung von 8,75 g des unter c) erhaltenen Ketons in
135 ml THF. Man rührt 3,5 Stunden bei Raumtemperatur
nach, gießt dann in ca. 2 l Eiswasser und extrahiert
mit Ethylacetat. Das so erhaltene ölige Rohprodukt
(9,0 g) wird ohne weitere Reinigung in die Endstufe
eingesetzt.
11β-(4-Formylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-4,9-
estradien-3-on
20,1 g 3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)-11β-[4-(5,5-
dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-phenyl]-17α-(1-propinyl)-9-
estren-5α,17β-diol werden in 83 ml 70%iger wäßriger
Essigsäure 30 Minuten bei 60°C gerührt und unter den
Bedingungen des Beispiels 1 aufgearbeitet. Nach Kristallisation
des Rohprodukts aus Methylenchlorid/Diisopropylether
erhält man 10,6 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt
207-208°C.
Die Herstellung des Ausgangsmaterials erfolgt auf folgendem
Wege:
Abs. THF (1040 ml) wird durch 30minütiges Einleiten
bei 0°C mit Methylacetylen gesättigt. Anschließend
tropft man bei 0 bis +5°C 84,4 ml einer 15 %igen
Lösung von n-Butyllithium hinzu, rührt nach Zugabe
15 Minuten und gibt dann eine Lösung von 19,4 g
3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)-11β-[4-(5,5-
dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-phenyl]-5α-hydroxy-9-estren-
17-on (s. Beispiel 1 c)) tropfenweise hinzu. Man rührt
weitere 60 Minuten bei Raumtemperatur, gießt in Eiswasser
und extrahiert mit Ethylacetat. Das Rohprodukt
(20,1 g) wird ohne weitere Reinigung in die Endstufe
eingesetzt.
11β-(4-Formylphenyl)-17α-hydroxy-13α-methyl-17β-(1-
propinyl)-4,9-gonadien-3-on
Unter den Bedingungen des Beispiels 1 setzt man 1,1 g
3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)-11β-[4-(5,5-dimethyl-
1,3-dioxan-2-yl)-phenyl]-13α-methyl-17β-(1-propinyl)-9-
gonen-5α,17α-diol mit 15 ml 70%ige Essigsäure bei 60°C um.
Nach Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit Hexan/
Ethylacetat erhält man 530 mg der Titelverbindung amorph.
[α] + 437,8° (CHCl3, c = 0,5).
[α] + 437,8° (CHCl3, c = 0,5).
Die Herstellung des Ausgangsmaterials erfolgt auf folgendem
Wege:
a) Eine Lösung von 4,0 g des unter 1 c) erhaltenen Ketons
in 600 ml Dioxan wird in einer Quarzglas-Tauchapparatur
35 Minuten bei 25°C mit einer Hg-Hochdrucklampe
(Philips HPK 125) bestrahlt. Das Lösungsmittel wird
anschließend im Wasserstrahlvakuum entfernt und der
ölige Rückstand an Al2O3 (Merck, neutral, Stufe III)
mit Hexan/Ethylacetat chromatographiert. Kristallisation
der Hauptfraktion aus Diisopropylether ergibt 2,05 g
3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)-11β-[4-(5,5-dimethyl-
1,3-dioxan-2-yl)-phenyl]-5α-hydroxy-13α-methyl-9-gonen-
17-on vom Schmelzpunkt 185-187°C.
[α] + 27,3° (CH2Cl2, c = 0,53).
[α] + 27,3° (CH2Cl2, c = 0,53).
b) Unter den Bedingungen des Beispiels 2 a) werden 1,9 g
des unter a) erhaltenen Ketons mit Methylacetylen
umgesetzt. Nach Chromatographie des Rohprodukts an
Al2O3 mit Hexan/Ethylacetat und Kristallisation der
Hauptfraktion aus CH2Cl2/Ethylacet erhält man
1,22 g 3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)-11β-
[4-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-phenyl]-13α-methyl-
17β-(1-propinyl)-9-gonen-5α,17α-diol vom Schmelzpunkt
240-243°C.
[α] + 35,2° (CH2Cl2, c = 0,5).
[α] + 35,2° (CH2Cl2, c = 0,5).
11β-(3-Formylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-4,9-
estradien-3-on
2,7 g 3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)-11β-[3-(5,5-
dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-phenyl]-17α-(1-propinyl)-9-
estren-5α,17β-diol werden unter den Bedingungen des
Beispiels 1 mit 30 ml 70%iger Essigsäure gespalten.
Nach Kristallisation des so erhaltenen Rohprodukts aus
Dichlormethan/Aceton erhält man 1,15 g der Titelverbindung
vom Schmelzpunkt 260-262°C.
[α] - 60,2° (Pyridin, c = 0,35).
[α] - 60,2° (Pyridin, c = 0,35).
Die Herstellung des Ausgangsmaterials erfolgt auf folgendem
Wege:
a) Aus 31,7 ml 3-Brombenzaldehyd, 75 g 2,2-Dimethyl-propan-
1,3-diol, 37,6 ml Orthoameisensäuretrimethylester und
50 mg p-Toluolsulfonsäure in 500 ml Dichlormethan erhält
man unter den Bedingungen des Beispiels 1 a) nach
Kristallisation aus Hexan 78,0 g 3-(5,5-Dimethyl-1,3-
dioxan-2-yl)-methyl-brombenzol vom Schmelzpunkt 42-43°C.
b) Aus 15,0 g 3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)-5α,10α-
epoxy-9(11)-estren-17β-ol, 62,2 g des unter a) erhaltenen
Ketals, 4,82 g Magnesium, 0,08 ml Iodmethan und 1,02 g
CuCl in 420 ml THF erhält man unter den Bedingungen des
Beispiels 1 b) nach Chromatographie über Al2O3 mit
Hexan/Ethylacetat 19,6 g 3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylen-
dioxy)-11β-[3-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-phenyl]-9-
estren-5α,17β-diol als farbloses Öl.
c) Oppenauer-Oxidation des unter b) erhaltenen Produkts
(18,0 g), 10,3 g Aluminiumisopropylat, 112 ml Cyclohexanon,
560 ml Toluol unter den Bedingungen des
Beispiels 1 c) ergibt nach Kristallisation des Rohprodukts
aus Diisopropylether 13,8 g des 17-Ketons
vom Schmelzpunkt 195-197°C.
[α] + 51,2° (CH2Cl2, c = 0,5).
[α] + 51,2° (CH2Cl2, c = 0,5).
d) Unter den Bedingungen des Beispiels 2 a) werden 2,5 g
des unter c) erhaltenen Ketons mit dem Lithiumderivat
des Methylacetylens umgesetzt. Das Rohprodukt (2,7 g)
wird ohne weitere Reinigung in die Endstufe eingesetzt.
11β-(3-Formylphenyl)-17α-hydroxy-13α-methyl-17β-(1-
propinyl)-4,9-gonadien-3-on
Durch saure Hydrolyse von 1,0 g 3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylen-
dioxy)-11β-[3-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-phenyl]-13α-
methyl-17β-(1-propinyl)-9-gonen-5α,17α-diol analog Beispiel 1
erhält man nach Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel
mit Hexan/Aceton 560 mg der Titelverbindung amorph.
[α] + 326° (CHCl3, c = 0,525).
[α] + 326° (CHCl3, c = 0,525).
Die Herstellung des Ausgangsmaterials erfolgt auf folgendem
Wege:
a) Unter den Bedingungen des Beispiels 3 a) bestrahlt man
eine Lösung von 3,5 g des unter Beispiel 4 c) erhaltenen
Ketons in 525 ml Dioxan. Durch Chromatographie des Rohprodukts
an Al2O3 mit Hexan/Ethylacetat und Kristallisation
der Hauptfraktion aus Diisopropylether erhält man
1,97 g 3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)-11β-[3-(5,5-
dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-phenyl]-5α-hydroxy-13α-methyl-
9-gonen-17-on vom Schmelzpunkt 209-211°C.
[α] + 27° (CH2Cl2, c = 0,525).
[α] + 27° (CH2Cl2, c = 0,525).
b) Durch Umsetzung des unter a) erhaltenen Produkts (1,8 g)
mit Methylacetylen unter den Bedingungen des Beispiels 2 a)
erhält man nach Chromatographie und Kristallisation aus
Ethylacetat/Diisopropylether 1,12 g 3,3-(2,2-Dimethyl-
trimethylendioxy)-11β-[3-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-
phenyl]-13α-methyl-17β-(1-propinyl)-9-gonen-5α,17α-diol
vom Schmelzpunkt 167-170°C.
[α] + 35,2° (CH2Cl2, c = 0,525).
[α] + 35,2° (CH2Cl2, c = 0,525).
11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-4,9-
estradien-3-on
Durch Umsetzung von 2,36 g 3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylen-
dioxy)-11β-[4-{1,1-(2,2-Dimethyltrimethylendioxy)-ethyl}-
phenyl]-5α-hydroxy-9-estren-17-on mit Methylacetylen unter
den Bedingungen des Beispiels 2 a) und anschließende essigsaure
Hydrolyse des Rohprodukts unter den Bedingungen des
Beispiels 1 erhält man 1,14 g der Titelverbindung vom
Schmelzpunkt 151-154°C (aus Hexan/Aceton).
[α] + 117,1° (CHCl3, c = 0,525).
[α] + 117,1° (CHCl3, c = 0,525).
Die Herstellung des Ausgangsmaterials erfolgt auf folgendem
Wege:
a) Aus 50,0 g 4-Bromacetophenon, 75 g 2,2-Dimethyl-
propan-1,3-diol, 37,6 ml Orthoameisensäuretrimethylester
und 30 mg p-Toluolsulfonsäure in 500 ml Dichlormethan
erhält man unter den Bedingungen der Beispiele 1 a) und
4 a) nach Chromatographie des Rohprodukts an Al2O3 mit
Hexan/Ethylacetat 73 g des Ketals als farbloses Öl.
b) aus 14,1 g 3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)-5α,10α-
epoxy-9(11)-estren-17β-ol, 4,12 g Magnesium, 55,92 g
des unter a) erhaltenen Bromketals, 0,05 ml Iodmethan
und 874 mg CuCl in insgesamt 390 ml THF erhält man unter
den Bedingungen des Beispiels 1 b) nach Chromatographie
14,6 g Addukt als farbloses Öl.
c) Durch Oppenauer-Oxidation analog Beispiel 1 c) erhält man
aus 12,8 g des unter b) erhaltenen Grignardprodukts nach
Kristallisation des Rohprodukts aus Ethylacetat/Diisopropylether
11,5 g des 17-Ketons vom Schmelzpunkt 211-215°C.
11β-(4-Acetylphenyl)-17α-hydroxy-13α-methyl-17β-(1-
propinyl)-4,9-gonadien-3-on
Durch Bestrahlung von 4,0 g des unter Beispiel 6 c) erhaltenen
Ketons unter den Bedingungen des Beispiels 3 a), Umsetzung des
so erhaltenen Produkts mit Methylacetylen unter den Bedingungen
des Beispiels 2 a) und anschließende Essigsäureabspaltung
analog 1 erhält man 1,09 g 11β-(4-Acetylphenyl)-17α-
hydroxy-13α-methyl-17β-(1-propinyl)-4,9-gonadien-3-on, amorph.
[α] + 420,1° (CHCl3, c = 0,525).
[α] + 420,1° (CHCl3, c = 0,525).
17β-Hydroxy-11β-[4-(3-oxo-1(E)-propenyl)-phenyl]-17α-
(1-propinyl)-4,9-estradien-3-on
Eine Lösung von 750 mg 17β-Hydroxy-11β-[4-(3-hydroxy-1-(E)-
propenyl)-phenyl]-17α-(1-propinyl)-4,9-estradien-3-on in
20 ml Dichlormethan wird nach Zusatz von 4,0 g Mangandioxid
15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend filtriert
man über Celite und engt das Filtrat ein. Man erhält 620 mg
17-Hydroxy-11β-[4-(3-oxo-1(E)propenyl)-phenyl]-17α-
(1-propinyl)-4,9-estradien-3-on, amorph.
[α] + 218,6° (CHCl3, c = 0,5).
[α] + 218,6° (CHCl3, c = 0,5).
Die Herstellung des Ausgangsmaterials erfolgt auf folgendem
Wege:
a) Zu einer Lösung von 20,0 g 4-Brombenzaldehyd in 300 ml
abs. THF tropft man bei -10°C 81 ml einer 1,6-molaren
Lösung von Vinylmagnesiumbromid in THF. Nach Zugabe
rührt man 60 Minuten bei 0°C, gießt in Eiswasser und
extrahiert mit Ethylacetat. Nach Chromatographie an
Al2O3 mit Hexan/Ethylacetat erhält man 18,6 g
4-(1-Hydroxy-2-propenyl)-brombenzol als farbloses Öl.
b) Das unter a) erhaltene Produkt (18,6 g) wird in 100 ml
THF gelöst und nach Zugabe von 25 ml Dihydropyran und
0,02 ml POCl3 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Anschließend gießt man in gesättigte NaHCO3-Lösung und
extrahiert mit Diethylether. Chromatographie des Rohprodukts
an Al2O3 mit Hexan/Ethylacetat liefert 19,2 g
4-[3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-1(E)-propenyl]-brombenzol
als farbloses Öl.
c) Aus 920 mg Magnesium in 15 ml abs. THF, 0,05 ml Iodmethan
und 13,0 g des unter b) erhaltenen Bromids in 50 ml THF
wird ein Grignard-Reagenz hergestellt und nach Zusatz von
195 mg CuCl mit 5,0 g 3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)-
5α,10α-epoxy-9(11)-estren-17β-ol in 50 ml THF unter den
Bedingungen des Beispiels 1 b) umgesetzt; die Reaktionszeit
beträgt jedoch 24 Stunden. Nach chromatographischer
Reinigung des Rohprodukts erhält man 4,5 g des Addukts
als gelbliches Öl.
d) Durch Oppenauer-Oxidation des unter c) erhaltenen
Addukts analog Beispiel 1 c) erhält man aus 3,3 g Edukt
nach Chromatographie an Al2O3 mit Hexan/Ethylacetat
2,94 g des 17-Ketons als Öl.
e) Umsetzung des unter d) erhaltenen Ketons (2,9 g) mit
Methylacetylen unter den Bedingungen des Beispiels 2 a)
und saure Spaltung des so erhaltenen Rohprodukts unter
den Bedingungen des Beispiels 1 ergibt 960 mg 17β-Hydroxy-
11β-[4-(3-hydroxy-1(E)-propenyl)-phenyl]-17α-(1-propinyl)-
4,9-estradien-3-on als festen Schaum.
[α] + 142,4° (CHCl3, c = 0,5).
[α] + 142,4° (CHCl3, c = 0,5).
Zu einer Lösung von 4,07 g 11β-(4-Formylphenyl)-17β-
hydroxy-17α-(1-propinyl)-4,9-estradien-3-on (s. Beispiel 2)
in 60 ml Pyridin gibt man unter Eiswasserkühlung portionsweise
3,65 g Hydroxylamin-hydrochlorid. Nach Zugabe rührt
man 30 Minuten bei +5°C, gießt in eine Mischung aus Eiswasser/
0,5n-Salzsäure und extrahiert mit Dichlormethan.
Durch fraktionierte Kristallisation des Rohprodukts (4,53 g)
aus Ethylacetat erhält man:
a) 2,17 g 11β-[4-(anti-Hydroxyiminomethyl)-phenyl]-17β-
hydroxy-17α-(1-propinyl)-4,9-estradien-3-on-anti-oxim
vom Schmelzpunkt 242-244°C.
b) 880 mg 11β-[4-(anti-Hydroxyiminomethyl)-phenyl]-17β-
hydroxy-17α-(1-propinyl)-4,9-estradien-3-on-syn-oxim
vom Schmelzpunkt 248-251°C.
11β-(4-Formylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1(Z)-
propenyl)-4,9-estradien-3-on
Umsetzung von 5,71 g 3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)-
11β-[4-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-phenyl]-17α-[3-(tetra-
hydropyran-2-yloxy)-1(Z)-propenyl]-9-estren-5α,17β-diol mit
70 ml 70%iger Essigsäure unter den Bedingungen des Beispiels 1
ergibt nach chromatographischer Reinigung 2,3 g 11β-(4-Formyl-
phenyl)-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1(Z)-propenyl)-4,9-estradien-
3-on als festen Schaum.
[α] + 221,1° (CHCl3, c = 0,520).
[α] + 221,1° (CHCl3, c = 0,520).
Die Herstellung des Ausgangsmaterials erfolgt auf folgendem
Wege:
a) aus 6,35 g 3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propin in 115 ml
abs. THF und 31,6 ml einer 15%igen Lösung von n-Butyllithium
in Hexan stellt man bei 0°C die lithiumorganische
Verbindung her und tropft dazu bei 0 bis +5°C eine Lösung
von 5,1 g des unter Beispiel 1 c) erhaltenen Ketons in
70 ml abs. THF. Man rührt anschließend 3 Stunden bei
Raumtemperatur, gießt danach in Eiswasser und extrahiert
mit Ethylacetat. Das Rohprodukt wird an neutralem Aluminiumoxid
mit Hexan/Ethylacetat chromatographiert. Als
ölige Hauptfraktion erhält man 7,2 g 3,3-(2,2-Dimethyl-
trimethylendioxy)-11β-[4-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-
phenyl]-17α-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propinyl]-9-
estren-5α,17β-diol.
b) Eine Lösung von 5,75 g des unter a) erhaltenen Produkts
in 75 ml THF wird nach Zusatz von 5 ml Pyridin und 560 mg
Palladium/Bariumsulfat (10% PD) bei Raumtemperatur und
Normaldruck hydriert. Nach Stillstand der Wasserstoffaufnahme
filtriert man vom Katalysator ab und engt das
Filtrat ein. Man erhält 5,71 g 3,3-(2,2-Dimethyl-
trimethylendioxy)-11β-[4-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-
phenyl]-17α-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1(Z)-propenyl]-
9-estren-5α,17β-diol als Öl.
11β-(4-Formylphenyl)-17β-hydroxy-13α-methyl-17α-(1-
propinyl)-4,9-gonadien-3-on
Unter den Bedingungen des Beispiels 1 setzt man 420 mg
3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)-11-β-[4-(5,5-dimethyl-
1,3-dioxan-2-yl)-phenyl]-13α-methyl-17α-(1-propinyl)-9-gonen-
5α,17β-diol mit 6,5 ml 70%iger Essigsäure bei 60°C um. Nach
Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat
erhält man 180 mg der Titelverbindung als gelblichen
Schaum.
[α] + 162,5° (CHCl3, c = 0,5).
[α] + 162,5° (CHCl3, c = 0,5).
Die Herstellung des Ausgangsmaterials erfolgt auf folgendem
Wege:
Bei der unter 3 b) beschriebenen Additionsreaktion mit
Methylacetylen erhält man nach der Chromatographie als
unpolares Nebenprodukt 480 mg 3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylen-
dioxy)-11β-[4-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-phenyl]-13α-
methyl-17α-(1-propinyl)-9-gonen-5α,17β-diol als gelbliches
Öl.
11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-9α,10α-methylen-17α-
(1-propinyl)-4-estren-3-on
Durch Umsetzung von 6,2 g 3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)-11β-
[4-{1,1-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-ethyl}-phenyl]-
9α,10α-methylen-17α-(1-prop-inyl)-estran-5α,17β-diol mit 60 ml 70%iger wäßriger Essigsäure
unter den Bedingungen des Beispiels 1) erhält man nach Kristallisation
des Rohprodukts aus Ethylacetat/Diisopropylether 3,14 g der Titelverbindung
vom Schmelzpunkt 233-235°C, [α] = + 36,4° (CHCl3,
c = 0,505).
a) Zu einer Suspension von 96 g Zinkstaub in 360 ml abs. THF und 1,73 g
Kupfer(II)acetat tropft man bei Raumtemperatur 9,6 ml Eisessig langsam
hinzu. Anschließend rührt man 15 Minuten bei 25°C nach und gibt dann
3,36 ml Triethylamin tropfenweise zur Suspension. Danach wird eine Lösung
von 21,0 g 3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)-11β-[4-{1,1-(2,2-
dimethyltrimethylendioxy)-ethyl}-phenyl]-9-estren-5α,17β-diol in 190 ml abs THF
innerhalb von 15 Minuten hinzugetropft. Im Anschluß daran gibt man
67,2 ml Dibrommethan tropfenweise so hinzu, daß die Reaktionslösung
sich zum schwachen Sieden erwärmt. nach Zugabe (ca. 45 Minuten) erhitzt
man weitere Stunden unter schwachem Rückfluß und rührt danach 12 Stunden
bei Raumtemperatur weiter.
Zur Aufarbeitung tropft man unter Eiswasserkühlung ca. 300 ml gesättigte
NH4Cl-Lösung zur Reaktionssuspension, verdünnt mit Methylenchlorid, filtriert
über Celite und wäscht das Filtrat mehrfach mit wäßrigem Ammoniak.
Das Rohprodukt wird an Al2O3 (Merck, neutral, Stufe III) mit Hexan/Ethylacetat
chromatographiert. Nach Kristallisation der Hauptfraktion aus
Ethylacetat erhält man 13,4 g 3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)-11β-
[4-{1,1-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-ethyl}-phenyl]-
9α,10α-methylen-estran-5α,17β-diol vom Schmelzpunkt 170-174°C. [α] = +55,2°(CH2Cl2,
c = 0,510).
b) Durch Oppenauer-Oxidation von 5,9 g des unter a) erhaltenen Produkts
nach den Bedingungen des Beispiels 1c) erhält man nach Chromatographie
an Al2O3 mit Hexan/Ethylacetat und Kristallisation aus Hexan/Diisopropylether
5,2 g des 17-Ketons vom Schmelzpunkt 206-208°C.
[α] = +55,2° (CH2Cl2, c = 0,515).
[α] = +55,2° (CH2Cl2, c = 0,515).
c) Durch Umsetzung von 5,3 g des unter b) erhaltenen Ketons mit Methylacetylen
unter den Bedingungen des Beispiels 2a) erhält man nach Kristallisation
des Rohprodukts aus Ethylacetat/Diisopropylether 4,85 g des
für die Endstufe benötigten Ausgangsprodukts vom Schmelzpunkt
146-149°C.
[α] = -8,8° (CH2Cl2, c = 0,510)
[α] = -8,8° (CH2Cl2, c = 0,510)
11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1(Z)-propenyl)-
9α,10α-methylen-4-estren-3-on
Umsetzung von 5,9 g 3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)-11β-[4-
{1,1-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)ethyl}-phenyl]-9α,10α-
methylen-17α-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1(Z)-propenyl]-estran-
5α,17β-diol mit
58 ml 70%iger wäßriger Essigsäure analog Beispiel 1 ergibt nach Kristallisation
des Rohprodukts aus Aceton 2,16 g der Titelverbindung vom
Schmelzpunkt 145-149°C.
[α] = +95,8 (CHCl3, c = 0,505).
[α] = +95,8 (CHCl3, c = 0,505).
Das unter Beispiel 12b) erhaltene Keton (7,5 g) wird unter den Bedingungen
des Beispiels 10a) mit Propargylalkohol-tetrahydropyranylether umgesetzt
und das so erhaltene Addukt ohne weitere Reinigung unter den Bedingungen
des Beispiels 10b) hydriert. Man erhält das oben genannte Startmaterial
als farbloses Öl (5,9 g).
17β-Hydroxy-17α-(1-propinyl)-11β-(4-propionylphenyl)-4,9-
estradien-3-on
Durch Behandlung von 11.0 g 3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)-11β-
[4{1,1-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-propyl}-phenyl]-17α-(1-
propinyl)-9-estren-5α,17β-diol mit 49 ml 70%iger wäßriger Essigsäure unter den
Bedingungen des Beispiels 1) erhält man nach Kristallisation des Rohprodukts
aus Hexan/Aceton 6,2 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt
133-136°C.
[α] = +123,3°(CHCl3, C = 0,565).
[α] = +123,3°(CHCl3, C = 0,565).
a) Aus 66,7 g 4-Brompropophenon erhält man durch Ketalisierung mit
100 g 2,2-Dimethyl-propan-1,3-diol nach Chromatographie des Rohprodukts
an Al2O3 79,7 g des Ketals als farbloses Öl.
b) Aus 5,39 g Magnesium, 79,7 g des unter a) erhaltenen Ketals, 20,4 g
3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)-5α,10α-epoxy-9(11)-estren-
17β-ol und 1,24 g CuCl in insgesamt 540 ml abs. THF erhält man unter den Bedingungen
des Beispiels 1b) nach Chromatographie 28,7 g des Addukts als
gelbliches Öl.
c) Durch Oppenauer-Oxidation des unter b) erhaltenen Produkts (28,7 g)
analog Beispiel 1c) erhält man nach Chromatographie des Rohprodukts
27,5 g des 17-Ketons als festen Schaum.
d) Umsetzung des unter c) erhaltenen Ketons (10,9 g) mit Methylacetylen
unter den Bedingungen des Beispiels 2) ergibt 11,0 g des für die Endstufe
benötigten Ausgangsmaterials als farbloses Öl.
17α-Ethinyl-17β-hydroxy-11β-(4-propionylphenyl)-4,9-estradien-
3-on
Umsetzung von 5,9 g 17α-Ethinyl-3,3-(2,2-dimethyl-trimethylen-dioxy)-
11β-[4-{1,1-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-propyl}-phenyl]-9-
estren-5α,17β-diol mit 25 ml 70%iger Essigsäure ergibt unter den Bedingungen
des Beispiels 1 nach Kristallisation des Rohprodukts aus Ethylacetat/
Diisopropylether 1,99 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 114-117°C,
[α] = +122,3° (CHCl3, c = 0,520).
Das unter Beispiel 14c) erhaltene Keton (5,8 g) wird unter den Bedingungen
des Beispiels 2 umgesetzt, wobei jedoch Acetylen anstelle von
Propin verwendet wird. Man erhält 5,9 g des Ethinylierungsprodukts als
farbloses Öl, das ohne weitere Reinigung zur oben beschriebenen Essigsäurespaltung
eingesetzt wird.
17α-Bromethinyl-17β-hydroxy-11β-(4-propionylphenyl)-4,9-
estradien-3-on
Eine Suspension aus 1,0 g 17α-Ethinyl-17β-hydroxy-11β-(4-
propionylphenyl)-4,9-estradien-3-on, 60 mg Silbernitrat und 700 mg N-Bromsuccinimid
in 40 ml Aceton und 6 ml Wasser wird 40 Minuten bei 25°C gerührt.
Anschließend gießt man in NH3-Lösung und extrahiert mit Ethylacetat.
Kristallisation des Rohprodukts aus Ethylacetat ergibt 720 mg der Titelverbindung
vom Zersetzungspunkt 132°C.
[α] = +57,2° (CHCl3, c = 0,510).
[α] = +57,2° (CHCl3, c = 0,510).
11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1(Z)-propenyl-
4,9-estradien-3-on
a) Aus 9,74 g Propargylalkohol-tetrahydropyranylether, 56,4 ml einer
15%igen Lösung von n-Butyllithium in Hexan und 10,01 g
3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)-11β-[4-{1,1-(2,2-dimethylendioxy)-
ethyl}-phenyl]-5α-hydroxy-9-estren-17-on (Herstellung siehe
Beispiel 6c) erhält man nach dem Verfahren des Beispiels 10a) nach Chromatographie
des Rohprodukts an Al2O3 mit Hexan/Ethylacetat 11,66 g des
Addukts als öliges Gemisch der diastereomeren THP-Ether.
b) Durch partielle Hydrierung von 8,66 g des unter a) erhaltenen Produkts
nach dem Verfahren des Beispiels 10b) und anschließende essigsaure Spaltung
des Rohprodukts analog Beispiel 1) erhält man nach chromatographischer
Reinigung und Kristallisation aus Ethanol 2,55 g 11β-(4-Acetyl-
phenyl)-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1(Z)-propenyl-4,9-estradien-3-on
vom Schmelzpunkt 116-118°C.
[α] = +193,2° (CH2Cl2, c = 0,520).
[α] = +193,2° (CH2Cl2, c = 0,520).
11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-4,9-
estradien-3-on
Eine Lösung von 3,6 g des unter 17a) erhaltenen Produkts in 30 ml
Ethanol wird nach Zusatz von 320 mg Palladiumkohle (10%) bei Raumtemperatur
und Normaldruck bis zum Stillstand hydriert. Nach dem Abfiltrieren
des Katalysators engt man ein, nimmt das ölige Rohprodukt (3,6 g)
in 20 ml 70%iger Essigsäure auf und rührt 45 Minuten bei 60°C. Nach Aufarbeitung
analog Beispiel 1 und Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/
Ethylacetat erhält man 1,6 g 11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-
17α-(3-hydroxypropyl)-4,9-estradien-3-on als festen Schaum. [α] = +177,0°-
(CH2Cl2, c = 0,510).
3-[11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-3-oxo-4,9-estradien-17α-
yl]-propionsäurelacton
Eine Lösung von 1,51 des unter Beispiel 18 erhaltenen Produkts in 63 ml
Aceton wird unter Eiswasserkühlung tropfenweise mit 2,1 ml Jones-Reagenz
versetzt. Anschließend rührt man 15 Minuten bei Raumtemperatur, gießt
die Reaktionslösung in Wasser, neutralisiert durch Zugabe von wäßriger
Ammoniaklösung und extrahiert mit Dichlormethan. Nach Kristallisation
des Rohprodukts aus Hexan/Ethylacetat erhält man 1,06 g
3-[11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-3-oxo-4,9-estradien-17α-
yl]-propionsäurelacton vom Schmelzpunkt 243-245°C,
[α] = +149,2° (CH2Cl2, C = 0,50).
[α] = +149,2° (CH2Cl2, C = 0,50).
11β-(4-Acetylphenyl)-15β,17β-dihydroxy-17α-(1-propinyl)-
4,9-estradien-3-on
500 ml einer sterilen Nährlösung enthaltend 1% Glucose, 0,1% Yeast-Extrakt,
0,1% Beef-Extrakt, 0,2% Tryptose, 1,5% Agar vom pH-Wert 7,2 werden
mit einer 10 Tage alten Schrägagarkultur von Streptomyces platensis
(NRRL 2364) beimpft und 60 Stunden bei 30°C geschüttelt. 300 ml dieser
Vorkultur werden in einen 10 l-Fermenter überführt, der 5 l steriles
Medium der oben angegebenen Zusammensetzung enthält. Unter Rühren bei
220 U/min. und Belüftung mit 5 l Luft/min wird die Kultur bei 29°C entwickelt.
Nach 12 Stunden erfolgt die Zugabe von 1,0 g 1β-(4-Acetylphenyl)-
17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-4,9-estradien-3-on in 60 ml Dimethylformamid
nach vorangegangener Sterilfiltration. Die Substratkonzentration beträgt
200 mg/l. Die Kontrolle der Umsetzung erfolgt durch Dünnschichtchromatographie.
Nach 36 Stunden Kontaktzeit wird die Fermentation beendet. Die
Kulturbrühe wird mit Methylisobutylketon extrahiert und der Extrakt im
Vakuum bei 30-40°C eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird zur Entfernung
des Antischaummittels (Silikon SH) mit Hexan gewaschen. Anschließend
wird an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat chromatographiert.
Kristallisation der Hauptfraktion aus Ethylacetat/Diisopropylether ergibt
400 mg (38,4% der Theorie) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt
152-154°C.
11β-(4-Acetylphenyl)-16α,17β-dihydroxy-17α-(1-propinyl)-
4,9-estradien-3-on
Unter den Bedingungen des Beispiels 20 setzt man 11β-(4-Acetylphenyl)-
17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-4,9-estradien-3-on (1,0 g) zur Fermentation
mit Streptomyces toyocaensis (DSM 40030) ein. Die Fermentationszeit beträgt
95 Stunden und die Kontaktzeit 81 Stunden. Nach Aufreinigung
durch Säulenchromatographie und Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan
erhält man 370 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 225-229°C.
11β-(4-Acetylphenyl)-6α,17β-dihydroxy-17α-(1-propinyl)-4,9-
estradien-3-on
Unter den Bedingungen des Beispiels 20 wird 11β-(4-Acetylphenyl)-17β-
hydroxy-17α-(1-propinyl)-4,9-estradien-3-on (1,0 g) zur Fermentation
mit Nigrospora sphaerica (CBS 98469) eingesetzt. Dabei findet jedoch
ein Medium folgender Zusammensetzung Verwendung: 3% Glucose, 1% Cornsteep,
0,2% NaNO3, 0,1% KH2PO4, 0,2% K2HPO4, 0,05% MgSO4, 0,002% FeSO4, 0,05%
KCl vom pH-Wert 6,0. Die FErmentationszeit beträgt 112 Stunden, die Kontaktzeit
100 Stunden. Nach chromatographischer Reinigung erhält man
235 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 148-162°C (aus Ethylacetat).
11β-(4-Acetylphenyl)-7α,17β-dihydroxy-17α-(1-propinyl)-4,9-
estradien-3-on
Fermentation von 1,0 g 11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-
(1-propinyl)-4,9-estradien-3-on unter den Bedingungen des Beispiels 20 und
unter Verwendung des Mediums im Beispiel 22 mit Neurospora crassa
(ATCC 9278) ergibt nach chromatographischer Reinigung 196 mg der Titelverbindung
vom Schmelzpunkt 156-159°C (aus Hexan/Ethylacetat). Die Fermentationszeit
beträgt in diesem Falle 123 Stunden, die Kontaktzeit 112
Stunden.
11β-(4-Acetylphenyl)-6β-chlor-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-
4,9-estradien-3-on
Eine Lösung von 140 mg des unter Beispiel 22 erhaltenen 11β-(4-Acetyl-
phenyl)-6α,17β-dihydroxy-17α-(1-propinyl)-4,9-estradien-3-on in 3 ml
Dichlormethan, 0,02 ml Pyridin und 0,4 ml Tetrachlorkohlenstoff wird
nach Zusatz von 840 mg Triphenylphosphin 2 Stunden bei +5°C gerührt.
Danach gießt man in NH4Cl-Lösung und extrahiert mit Dichlormethan. Das
Rohprodukt wird über Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat chromatographiert.
Man erhält 116 mg der Titelverbindung als amorphes Pulver vom Pseudoschmelzpunkt
140-144°C.
11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-6β-methyl-17α-(1-
propinyl)-4,9-estradien-3-on
Zu 5,2 ml einer 5%igen Lösung von Methyllithium in Diethylether gibt
man bei 0°C 570 mg Kupfer(I)iodid portionsweise hinzu. Nach vollständiger
Auflösung des Kupfersalzes tropft man bei -20°C eine Lösung von
640 mg 11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-6α-
tosyloxy-4,9-estradien-3-on in 5 ml THF und 5 ml Diethylether hinzu und rührt
anschließend 60 Minuten bei -20 bis -10°C. Zur Aufarbeitung gießt man
in wäßrige Ammoniak-Lösung und extrahiert mit Ethylacetat. Nach Chromatographie
an Kieselgel und Kristallisation der Hauptfraktion aus Diisopropylether
erhält man 360 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt
129-131°C.
Eine Lösung von 560 mg 11β-(4-Acetylphenyl)-6α,17β-dihydroxy-17α-(1-propinyl)-
-4,9-estradien-3-on in 4,5 ml Pyrridin wird unter Eiswasserkühlung
mit 960 mg p-Toluolsulfonsäurechlorid versetzt und 5 Stunden bei +5°C
gerührt. Anschließend gießt man in 30 ml 0,5 n wäßrige Salzsäure und
extrahiert mehrmals mit Ethylacetat. Die Extrakte werden mit Wasser
und gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt.
Man erhält ein gelbliches Öl (640 mg), das ohne weitere Reinigung
in die obige Reaktion eingesetzt wird.
Claims (38)
1. 13-Alkyl-11β-phenyl-gonane der allgemeinen Formel I
worin
A und B gemeinsam für ein Sauerstoffatom, eine CH2-Gruppe oder eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 9 und 10,
X für ein Sauerstoffatom oder die Hydroxyiminogruppierung N∼OH,
R1 für einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, der die Gruppierung mit X in der oben genannten Bedeutung enthalten soll,
R2 für einen α oder β-ständigen Methyl- oder Ethylrest, wobei im Falle eines α-ständigen Methyl- oder Ethylrestes und wobei im Falle eines β-ständigen Methyl- oder Ethylrestes R2 mit R5 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder Acylrestes mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Y in der Bedeutung eines Wasserstoff-, Chlor-, Fluor-, Jod- oder Bromatoms, einer Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Acyloxyalkylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- bzw. Acylrest,
R6 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer Hydroxygruppe, einer Alkyl-, O-Alkyl- oder O-Acylgruppe mit jeweils 1 bi4 Kohlenstoffatomen,
m in der Bedeutung 0, 1, 2 oder 3,
R7 in der Bedeutung eines Hydroxy- oder Cyanidrestes, einer O-Alkyl- oder O-Acylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
k in der Bedeutung 0, 1 oder 2,
R8 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer Alkyl- oder Acylgruppe mit jeweils 1 bis 10 Kohlenstoffatomen
bedeuten,
R9, R10, R11 und R12 jeweils für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom stehen,
und der Substituent des 11β-Phenylrestes sich in 3- oder 4-Stellung befindet.
worin
A und B gemeinsam für ein Sauerstoffatom, eine CH2-Gruppe oder eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 9 und 10,
X für ein Sauerstoffatom oder die Hydroxyiminogruppierung N∼OH,
R1 für einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, der die Gruppierung mit X in der oben genannten Bedeutung enthalten soll,
R2 für einen α oder β-ständigen Methyl- oder Ethylrest, wobei im Falle eines α-ständigen Methyl- oder Ethylrestes und wobei im Falle eines β-ständigen Methyl- oder Ethylrestes R2 mit R5 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder Acylrestes mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Y in der Bedeutung eines Wasserstoff-, Chlor-, Fluor-, Jod- oder Bromatoms, einer Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Acyloxyalkylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- bzw. Acylrest,
R6 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer Hydroxygruppe, einer Alkyl-, O-Alkyl- oder O-Acylgruppe mit jeweils 1 bi4 Kohlenstoffatomen,
m in der Bedeutung 0, 1, 2 oder 3,
R7 in der Bedeutung eines Hydroxy- oder Cyanidrestes, einer O-Alkyl- oder O-Acylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
k in der Bedeutung 0, 1 oder 2,
R8 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer Alkyl- oder Acylgruppe mit jeweils 1 bis 10 Kohlenstoffatomen
bedeuten,
R9, R10, R11 und R12 jeweils für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom stehen,
und der Substituent des 11β-Phenylrestes sich in 3- oder 4-Stellung befindet.
2. 17α-Ethinyl-11β-(4-formylphenyl)-17β-hydroxy-4,9-estradien-3-on.
3. 11β-(4-Formylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-4,9-estradien-
3-on.
4. 11β-(4-Formylphenyl)-17α-hydroxy-13α-methyl-17β-(1-propinyl)-
4,9-gonadien-3-on.
5. 11β-(3-Formylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-4,9-estradien-
3-on.
6. 11β-(3-Formylphenyl)-17α-hydroxy-13α-methyl-17β-(1-propinyl)-
4,9-gonadien-3-on.
7. 11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-4,9-estradien-
3-on.
8. 11β-(4-Acetylphenyl)-17α-hydroxy-13α-methyl-17β-(1-propinyl)-
4,9-gonadien-3-on.
9. 11β-(4-Formylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-4,9-
estradien-3-on.
10. 11β-(4-Formylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1(Z)-propenyl)-
4,9-estradien-3-on.
11. 3-[11β-(4-Formylphenyl)-17β-hydroxy-3-oxo-4,9-estradien-17α-
yl]-propionsäure-lakton.
12. 17β-Hydroxy-11β-[4-(3-oxo-1(E)-propenyl)-phenyl]-17α-(1-
propinyl)-4,9-estradien-3-on.
13. 11β-[4-(anti-Hydroxyiminomethyl)-phenyl]-17β-hydroxy-17α-(1-
propinyl)-4,9-estradien-3-on-anti-oxim.
14. 11β-[4-(anti-Hydroxyiminomethyl)-phenyl]-17β-hydroxy-17α-(1-
propinyl)-4,9-estradien-3-on-syn-oxim.
15. 11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1(Z)-propenyl)-
4,9-estradien-3-on.
16. 11β-(4-Acetylphenyl)-17α-hydroxy-17β-(3-hydroxypropyl)-13α-
methyl-4,9-gonadien-3-on.
17. 11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-methoxymethyl-4,9-estradien-
3-on.
18. 11β-(4-Formylphenyl)-17α-hydroxy-13α-methyl-18,19-dinor-4,9-
pregnadien-3,20-dion.
19. 17α-Acetoxy-11β-(4-formylphenyl)-13α-methyl-18,19-dinor-4,9-
pregnadien-3,20-dion.
20. 11β-(4-Formylphenyl)-17β-hydroxy-13α-methyl-17α-(1-propinyl)-
4,9-gonadien-3-on.
21. 11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-9α,10α-methylen-17α(1-
propinyl)-4-estren-3-on.
22. 11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1(Z)-propenyl)-
9α,10α-methylen-4-estren-3-on.
23. 17β-Hydroxy-17α-(1-propinyl)-11β-(4-propionylphenyl)-4,9-
estradien-3-on
24. 17α-Ethinyl-17β-hydroxy-11β-(4-propionylphenyl)-4,9-estradien-3-
on.
25. 17α-Bromethinyl-17β-hydroxy-11β-(4-propionylphenyl)-4,9-
estradien-3-on.
26. 11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-4,9-
estradien-3-on.
27. 3-[11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-3-oxo-4,9-estradien-17α-
yl]-4-propionsäurelacton.
28. 11β-(4-Acetylphenyl)-15β,17β-dihydroxy-17α-(1-propinyl)-4,9-
estradien-3-on.
29. 11β-(4-Acetylphenyl)-16α,17β-dihydroxy-17α-(1-propinyl)-4,9-
estradien-3-on.
30. 11β-(4-Acetylphenyl)-6-α,17β-dihydroxy-17α-(1-propinyl)-4,9-
estradien-3-on.
31. 11β-(4-Acetylphenyl)-7α,17β-dihydroxy-17α-(1-propinyl)-4,9-
estradien-3-on.
32. 11β-(4-Acetylphenyl)-6β-chlor-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-
4,9-estradien-3-on.
22. 11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-6β-methyl-17α-(1-propinyl)-
4,9-estradien-3-on.
34. 17β-Hydroxy-17α-(3-hydroxy-1(Z)-propenyl)-11β-(4-propinylphenyl)-
4,9-estradien-3-on.
35. 11β-(4-Acetylphenyl)-17α-bromthinyl-17β-hydroxy-4,9-estradien-3-
on.
36. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin
A und B gemeinsam für ein Sauerstoffatom, eine CH2-Gruppe oder eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 9 und 10,
X für ein Sauerstoffatom oder die Hydroxyiminogruppierung N∼OH,
R1 für einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, der die Gruppierung mit X in der oben genannten Bedeutung enthalten soll,
R2 für einen α- oder β-ständigen Methyl- oder Ethylrest, wobei im Falle eines α-ständigen Methyl- oder Ethylrestes und wobei im Falle eines β-ständigen Methyl- oder Ethylrestes R2 mit R5 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder Acylrestes mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Y in der Bedetuung eines Wasserstoff-, Chlor-, Fluor-, Jod- oder Bromatoms, einer Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Acyloxyalkylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- bzw. Acylrest,
R6 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer Hydroxygruppe, einer Alkyl-, O-Alkyl- oder O-Acylgruppe mit jeweils 1 bi4 Kohlenstoffatomen,
m in der Bedeutung 0, 1, 2 oder 3,
R7 in der Bedeutung eines Hydroxy- oder Cyanidrestes, einer O-Alkyl- oder O-Acylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und k in der Bedeutung 0, 1 oder 2,
R8 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer Alkyl- oder Acylgruppe mit jeweils 1 bis 10 Kohlenstoffatomen
bedeuten,
R9, R10, R11 und R12 jeweils für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom stehen,
und der Substituent des 11β-Phenylrestes sich in 3- oder 4-Stellung befindet,
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin K eine in Form des Ketals, des Thioketals, des Oxims oder des Methyloxims blockierte Ketogruppe bedeutet, A, B und R2 die oben genannte Bedeutung haben, R′1 die gleiche Bedeutung wie R1 hat, jedoch anstelle der enthält, R′3 die gleiche Bedeutung wie R3 hat, wobei gegebenenfalls vorhandene Hydroxygruppen geschützt sind und R′4 die gleiche Bedeutung wie R4 hat, wobei gegebenenfalls vorhandene Hydroxy- bzw. Acylgruppen geschützt sind und K1 zusätzlich zu den oben genannten Bedeutungen für K noch für ein Wasserstoffatom und eine geschützte Hydroxygruppe steht, der Einwirkung eines Dehydratisierungsmittels, das auch zur Freisetzung der geschützten Funktion(en) befähigt ist, zur Wasserabspaltung unter gleichzeitiger Ausbildung der 4(5)-Doppelbindung unterwirft, eine in K1 enthaltene Hydroxygruppe oxidiert, gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R9, R10, R1 und R12 in der Bedeutung je eines Wasserstoffatoms durch mikrobiologische Hydroxylierung mit Mikroorganismen der Spezies Streptomyces toyocaensis (DSM 40030) und/oder Streptomyces platensis (NRRL 2364) und/oder Nigrospora sphaerica (CBS 98469) und/ oder Neurospora crassa (ATCC 9278) umsetzt und die so erhaltenen hydroxylierten Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin zumindest einer der Substituenten R9, R10, R11 und R12 für die Hydroxygruppe, die restlichen Substituenten für Wasserstoff stehen, gewünschtenfalls an den die Hydroxygruppen tragenden Positionen epimerisiert, die Hydroxygruppen gewünschtenfalls veräthert, verestert oder durch einen Halogen- oder Alkylrest substituiert, gewünschtenfalls die in R3 und R4 vorhandenen Hydroxygruppen unter Bildung des Produkts der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung eines Sauerstoffatoms verestert oder verethert und gewünschtenfalls anschließend mit Hydroxylamin-hydrochlorid in Gegenwart von tertiären Aminen bei Temperaturen zwischen -20°C und +40°C umsetzt.
A und B gemeinsam für ein Sauerstoffatom, eine CH2-Gruppe oder eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 9 und 10,
X für ein Sauerstoffatom oder die Hydroxyiminogruppierung N∼OH,
R1 für einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, der die Gruppierung mit X in der oben genannten Bedeutung enthalten soll,
R2 für einen α- oder β-ständigen Methyl- oder Ethylrest, wobei im Falle eines α-ständigen Methyl- oder Ethylrestes und wobei im Falle eines β-ständigen Methyl- oder Ethylrestes R2 mit R5 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder Acylrestes mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Y in der Bedetuung eines Wasserstoff-, Chlor-, Fluor-, Jod- oder Bromatoms, einer Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Acyloxyalkylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- bzw. Acylrest,
R6 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer Hydroxygruppe, einer Alkyl-, O-Alkyl- oder O-Acylgruppe mit jeweils 1 bi4 Kohlenstoffatomen,
m in der Bedeutung 0, 1, 2 oder 3,
R7 in der Bedeutung eines Hydroxy- oder Cyanidrestes, einer O-Alkyl- oder O-Acylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und k in der Bedeutung 0, 1 oder 2,
R8 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer Alkyl- oder Acylgruppe mit jeweils 1 bis 10 Kohlenstoffatomen
bedeuten,
R9, R10, R11 und R12 jeweils für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom stehen,
und der Substituent des 11β-Phenylrestes sich in 3- oder 4-Stellung befindet,
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin K eine in Form des Ketals, des Thioketals, des Oxims oder des Methyloxims blockierte Ketogruppe bedeutet, A, B und R2 die oben genannte Bedeutung haben, R′1 die gleiche Bedeutung wie R1 hat, jedoch anstelle der enthält, R′3 die gleiche Bedeutung wie R3 hat, wobei gegebenenfalls vorhandene Hydroxygruppen geschützt sind und R′4 die gleiche Bedeutung wie R4 hat, wobei gegebenenfalls vorhandene Hydroxy- bzw. Acylgruppen geschützt sind und K1 zusätzlich zu den oben genannten Bedeutungen für K noch für ein Wasserstoffatom und eine geschützte Hydroxygruppe steht, der Einwirkung eines Dehydratisierungsmittels, das auch zur Freisetzung der geschützten Funktion(en) befähigt ist, zur Wasserabspaltung unter gleichzeitiger Ausbildung der 4(5)-Doppelbindung unterwirft, eine in K1 enthaltene Hydroxygruppe oxidiert, gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R9, R10, R1 und R12 in der Bedeutung je eines Wasserstoffatoms durch mikrobiologische Hydroxylierung mit Mikroorganismen der Spezies Streptomyces toyocaensis (DSM 40030) und/oder Streptomyces platensis (NRRL 2364) und/oder Nigrospora sphaerica (CBS 98469) und/ oder Neurospora crassa (ATCC 9278) umsetzt und die so erhaltenen hydroxylierten Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin zumindest einer der Substituenten R9, R10, R11 und R12 für die Hydroxygruppe, die restlichen Substituenten für Wasserstoff stehen, gewünschtenfalls an den die Hydroxygruppen tragenden Positionen epimerisiert, die Hydroxygruppen gewünschtenfalls veräthert, verestert oder durch einen Halogen- oder Alkylrest substituiert, gewünschtenfalls die in R3 und R4 vorhandenen Hydroxygruppen unter Bildung des Produkts der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung eines Sauerstoffatoms verestert oder verethert und gewünschtenfalls anschließend mit Hydroxylamin-hydrochlorid in Gegenwart von tertiären Aminen bei Temperaturen zwischen -20°C und +40°C umsetzt.
37. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen
gemäß den Ansprüchen 1 bis 35.
38. Verwendung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 35 zur Herstellung
von Arzneimitteln.
Priority Applications (19)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19853527517 DE3527517A1 (de) | 1985-07-29 | 1985-07-29 | 11ss-phenyl-gonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
AU52913/86A AU580843B2 (en) | 1985-02-07 | 1986-01-31 | 11``-phenyl-gonanes, their manufacture and pharmaceutical preparations containing them |
NZ214998A NZ214998A (en) | 1985-02-07 | 1986-01-31 | 13-(methyl or ethyl)-11-beta-phenyl-gonane derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions |
IL77762A IL77762A (en) | 1985-02-07 | 1986-02-02 | 11beta-phenyl gonane derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
CN86100994A CN1033753C (zh) | 1985-02-07 | 1986-02-03 | 11β-苯基-甾烷的制备方法 |
ES551625A ES8701778A1 (es) | 1985-02-07 | 1986-02-04 | Procedimiento para la preparacion de 13-alquil-ll b -fenil-gonamos |
PT81969A PT81969B (pt) | 1985-02-07 | 1986-02-05 | Processo para preparacao de 11 beta-fenil-esteroides e de composicoes farmaceuticas que os contem |
GR860342A GR860342B (en) | 1985-02-07 | 1986-02-05 | 11b- phenyl-gonane their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
DK056086A DK161709C (da) | 1985-02-07 | 1986-02-05 | 13-alkyl-11beta-phenylgonaner, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem samt deres anvendelse til fremstilling af laegemidler |
AT86101548T ATE45956T1 (de) | 1985-02-07 | 1986-02-06 | 11 beta-phenyl-gonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate. |
IE33486A IE58149B1 (en) | 1985-02-07 | 1986-02-06 | 11 beta-phenyl-gonanes,their manufacture and pharmaceutical preparations containing them |
NO860425A NO171994C (no) | 1985-02-07 | 1986-02-06 | Fremgangsmaate for fremstilling av dihydroxylerte 11beta-(4-acetylfenyl)-17beta-hydroxy-17alfa-(1-propynyl)-4,9-estradien-3-oner |
DE8686101548T DE3665307D1 (en) | 1985-02-07 | 1986-02-06 | 11-beta phenyl gonanes, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
HU86499A HU194904B (en) | 1985-02-07 | 1986-02-06 | Process for producing 11-beta-phenyl-gonanes and pharmaceutical compositions containing them |
CA000501252A CA1310630C (en) | 1985-02-07 | 1986-02-06 | 11.beta.-PHENYL-GONANES, THEIR MANUFACTURE AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM |
EP86101548A EP0190759B1 (de) | 1985-02-07 | 1986-02-06 | 11 Beta-Phenyl-Gonane, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
US06/827,050 US5089635A (en) | 1985-02-07 | 1986-02-07 | 11 β-phenyl-gonanes, their manufacture and pharmaceutical preparations containing them |
FI860559A FI85377C (fi) | 1985-02-07 | 1986-02-07 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 13-alkyl-11 -fenylgonaner. |
NO864209A NO170285C (no) | 1985-02-07 | 1986-10-21 | 13-alkyl-llbeta-fenyl-gonaner, og antikonsepsjonsmiddel inneholdende disse |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19853527517 DE3527517A1 (de) | 1985-07-29 | 1985-07-29 | 11ss-phenyl-gonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
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DE3527517A1 true DE3527517A1 (de) | 1987-01-29 |
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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DE19853527517 Withdrawn DE3527517A1 (de) | 1985-02-07 | 1985-07-29 | 11ss-phenyl-gonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
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Country | Link |
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1985
- 1985-07-29 DE DE19853527517 patent/DE3527517A1/de not_active Withdrawn
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Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8130 | Withdrawal |