JP2003529604A - 抗プロゲステロン剤としての17−α−置換−11−β−置換−4−アリールおよび21−置換19−ノルプレグナジエンジオン - Google Patents
抗プロゲステロン剤としての17−α−置換−11−β−置換−4−アリールおよび21−置換19−ノルプレグナジエンジオンInfo
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Abstract
Description
,132号の部分継続出願であり、この出願は、1997年4月30日に出願さ
れたPCT/US97/07373の371であり、そして1996年5月1日
に出願された米国仮特許出願第60/016,628号からの利益を主張してい
る。
置換、11−β−置換−4−アリールおよび21−置換19−ノルプレグナジエ
ンジオンアナログ(これらは、最小の抗グルココルチコイド活性および強力な抗
プロゲステロン活性を有する)に関する。
の試みが多くなされてきた。これらは、抗エストロゲンおよび抗アンドロゲンに
関する場合、かなり成功している。しかし、有効な抗プロゲステロンおよび抗グ
ルココルチコイドステロイドの発見は、ステロイド化学者にとって、手強い仕事
であることが判明している。しかし、一般には、ここ数年、抗プロゲステロンス
テロイドは、人口抑制に広く適用できることが見出されたのに対して、抗グルコ
コルチコイドは、例えば、クッシング症候群やコルチゾンの過剰な内因性の生成
によって特徴付けられる他の状態の治療において、非常に有益であることが認め
られている。過去10年、主として、フランスのRoussel−Uclafグ
ループのTeutschらの努力によって、新しい系列の19−ノルテストステ
ロン誘導体が合成され、これらは、プロゲステロンおよびグルココルチコイドレ
セプターに対して強力な親和性を備えており、そしてインビボでの顕著な抗プロ
ゲステロンおよび抗グルココルチコイド活性を有する。この重要な発見によって
、このプロゲステロン/グルココルチコイドレセプターでは、選択した19−ノ
ルテストステロン誘導体上の大きい11β−置換基を収容し得るポケットの存在
が明らかとなった。このような置換基を適切に選択することにより、抗ホルモン
特性を有するステロイドが得られた。
utschらの先駆的な研究は、最近の総論(G.Teutsch in Ad
renal Steroid Antagonism.、M.K.Agarwa
l編、Walter de Gruyter and Co.、Berlin、
1984年、43〜75頁)で要約されているが、これは、RU−38、486
の発見に至った研究を記載しており、この型の第一のステロイドは、臨床開発の
ために選択される。RU−38、486またはミフェプリストンは、妊娠の初期
の間に投与した場合、有効な抗プロゲステロン/反妊娠(contragest
ative)剤であることが見出された(IPPF Medical Bull
etin 20;No.5、1986)。これらの抗プロゲステロン特性に加え
て、ミフェプリストンは、非常に有意な抗グルココルチコイド活性を有し、また
、Niemanら、J.Clin.Endocrinology Metab.
、61:536、(1985))により、クッシング症候群の治療に首尾よく使
用された。大多数のステロイドホルモンアナログに共通して、ミフェプリストン
は、さらに、ある範囲の生物学的特性を示す。従って、例えば、これは、エスト
ロゲン非感受性T47Dcoヒト乳癌細胞に対して増殖阻害特性を示す(Hor
witz,Endocrinology,116:2236,1985)。実験
的証拠から、ミフェプリストンから誘導された代謝産物は、その抗プロゲステロ
ンおよび抗グルココルチコイド特性に寄与することが示唆されている(Heik
inheimoら、J.Steroid Biochem.26:279(19
87))。
はそれを最小にして)抗プロゲステロン活性を有する化合物を有することが有利
である。抗プロゲステロン活性を抗グルココルチコイド活性から分離して得るた
めに、このミフェプリストン構造を改変する試みが多くなされてきたが、この目
標は、未だ完全には達成されていない。このように、当該分野において、抗グル
ココルチコイド活性を最小にして抗プロゲステロン活性を有する新規なステロイ
ドの開発の必要性が未だ存在する。
する新規なステロイドを提供する。より詳細には、本発明は、以下の一般式を有
する化合物を提供する:
−NC4H8、−NC5H10、−NC4H8O、−CHO、−CH(OH)C
H3、−C(O)CH3、−O(CH2)2N(CH3)2、−O(CH2)2 NC4H8および−O(CH2)2NC5H10を含むがこれらに限定されない
官能基であり;R2は、水素、ハロゲン、アルキル、アシル、ヒドロキシ、アル
コキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、ビニルオキシ、エチニルオキシ、シクロ
プロピルオキシなど)、アシルオキシ(例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、
プロピオニルオキシ、ヘプタノイルオキシ、グリシネートなど)、アルキルカー
ボネート、シピオニルオキシ(cypionyloxy)、S−アルキル、−S
CN、S−アシルおよび−OC(O)R6を含むがこれらに限定されない官能基
であり、ここで、R6は、アルキル(例えば、メチル、エチルなど)、アルコキ
シアルキル(例えば、−CH2OCH3)およびアルコキシ(−OCH3)を含
むがこれらに限定されない官能基であり;R3は、アルキル(例えば、メチル、
メトキシメチルなど)、ヒドロキシ、アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ
、メトキシエトキシ、ビニルオキシなど)およびアシルオキシを含むがこれらに
限定されない官能基であり;R4は、水素およびアルキルを含むがこれらに限定
されない官能基であり;そしてXは、=Oおよび=N−OR5を含むがこれらに
限定されない官能基であり、ここで、R5は、水素およびアルキルからなる群か
ら選択されるメンバーである。
して抗プロゲステロン活性を有し、それゆえ、これらは、ステロイド感受性組織
におけるヒトの内分泌状態または他の状態の処置において、長期的に使用するた
めに適切である。処置される特定の状態としては、子宮内膜症(Kettel,
L.M.ら、Fertil Steril、56:402〜407;Murph
y,A.A.ら、Fertil Steil、6:3761〜766;Grow
,D.R.ら、J.Clin.Endocrinol.Metab.、81:1
933〜1939)、子宮平滑筋腫(Murphy,A.A.ら、同書;Mur
phy,A,A.ら、J.Clin.Endocrinol.Metab.、7
6:513〜517)、子宮線維腫(Brogden,R.N.ら、Drugs
、45:384:409)、髄膜腫(Brogden,R.N.ら、同書;Po
isson,M.ら、J.Neurooncol.、1:179〜189;Ca
rroll,R.S.ら、Cancer Res.、53:1312〜1316
;Mahajan,D.K.およびLondon,S.N.、Fertil S
teril、68:967〜976(1997))ならびに転移性乳癌(Bro
gden,R.N.ら、同書;Rochefort,H.、Trends in
Pharmacol.Sci.、8:126〜128;Horwitz,K.
B.,Endocr.Rev.、13:146〜163(1992)Mahaj
an,D.K.およびLondon.S.N.、同書)が挙げられるが、これら
に限定されない。他の用途としては、避妊(Wood,A.J.J.、N.en
gl.J.Med.、329:404〜412(1993);Ulmann,A
.ら、Sci.Amer.、262:42〜48(1990))、緊急の性交後
避妊(Reel,J.R.ら、Contraception、58:129〜1
36(1998))および頸部の成熟誘導が挙げられるが、これらに限定されな
い。
を有利に使用する方法、特に、内因性プロゲステロンをアンタゴナイズする方法
;月経を誘導する方法;子宮内膜症を処置する方法;月経困難症を処置する方法
;内分泌ホルモン依存性腫瘍(例えば、乳癌、子宮平滑筋腫など)を処置する方
法;髄膜腫を処置する方法;子宮線維腫を処置する方法;子宮内膜増殖を阻止す
る方法;頸部の成熟を誘導する方法;分娩を誘導する方法;および避妊のための
方法を提供する。
細な説明から明らかとなる。
H3、−NC4H8、−NC5H10、−NC4H8O、−CHO、−CH(O
H)CH3、−C(O)CH3、−O(CH2)2N(CH3)2、−O(CH2 )2NC4H8および−O(CH2)2NC5H10を含むがこれらに限定さ
れない官能基である。R2は、水素、ハロゲン、アルキル、アシル、ヒドロキシ
、アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、ビニルオキシ、エチニルオキシ、
シクロプロピルオキシなど)、アシルオキシ(例えば、ホルミルオキシ、アセト
キシ、プロピオニルオキシ、ヘプタノイルオキシ、グリシネートなど)、アルキ
ルカーボネート、シピオニルオキシ、S−アルキル、−SCN、S−アシルおよ
び−OC(O)R6を含むがこれらに限定されない官能基であり、ここで、R6 は、アルキル(例えば、メチル、エチルなど)、アルコキシアルキル(例えば、
−CH2OCH3)およびアルコキシ(−OCH3)を含むがこれらに限定され
ない官能基である。R3は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびアシルオ
キシを含むがこれらに限定されない官能基である。R4は、水素およびアルキル
を含むがこれらに限定されない官能基である。最後に、Xは、=Oおよび=N−
OR5を含むがこれらに限定されない官能基であり、ここで、R5は、水素およ
びアルキルからなる群から選択されるメンバーである。好ましい実施形態では、
R1、R2、R3、R4およびXは、R1が−N(CH3)2であり、R3がア
セトキシである場合、R4はメチルであり、そしてXは=Oであり、次いで、R2 は水素ではないという条件で、選択される。
個〜6個の炭素を有する分枝または非分枝の、飽和または不飽和の一価炭化水素
基をいうために使用される。このアルキル基が1個〜6個の炭素原子を有する場
合、これは、「低級アルキル」と呼ばれる。適切なアルキル基としては、例えば
、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、2−プロペニル(すなわち、
アリル)、n−ブチル、t−ブチル、i−ブチル(すなわち、2−メチルプロピ
ル)などか挙げられる。本明細書中で使用する場合、用語「アルキル」は、「置
換アルキル」を含む。置換アルキルは、たった今記述したアルキルをいい、1個
以上の官能基、例えば、低級アルキル、アリール、アラルキル、アシル、ハロゲ
ン(すなわち、アルキルハロ、例えば、CF3)、ヒドロキシ(例えば、ヒドロ
キシメチル)、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコ
キシ(例えば、メトキシメチル)、メルカプトなどを含む。これらの基は、その
低級アルキル部分の任意の炭素原子に結合され得る。
こで、Rは、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アラ
ルキルまたは置換アラルキルである。適切なアルコキシ基としては、例えば、メ
トキシ、エトキシ、フェノキシ、t−ブトキシ(例えば、メトキシエトキシ、メ
トキシメトキシ等)などが挙げられる。
される有機基をいうために使用される。この有機基は、さらに、1個以上の官能
基(例えば、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、ハロゲン、アミノ、チ
オール、ヒドロキシ、アルコキシなど)で置換され得る。このような置換有機基
の一例は、グリシネート(例えば、−OC(O)CH2NH2)である。適切な
アシルオキシ基としては、例えば、アセトキシ(すなわち、CH3COO−;こ
れは、酢酸から誘導される)、ホルミルオキシ(すなわち、H・CO・O−;こ
れは、ギ酸から誘導される)およびシピノイルオキシ(これは、3−シクロペン
チルプロピオン酸から誘導される)が挙げられる。
びヨウ素原子をいうために使用される。
したようなアルキルまたは置換アルキル、アリールまたは置換アリールである。
これは、単一の環または複数の環であり得、これらの複数の環は、共に縮合され
、共有結合され、または共通の基(例えば、エチレン部分またはメチレン部分)
に結合される。この芳香環としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェ
ニルメチル、2,2−ジフェニル−1−エチルが挙げられ得、そしてヘテロ原子
(例えば、チエニル、ピリジルおよびキノキサリル)を含有し得る。このアリー
ル基はまた、ハロゲン原子または他の基(例えば、ニトロ、カルボキシル、アル
コキシ、フェノキシなど)で置換され得る。さらに、このアリール基は、そのア
リール基上の任意の位置で他の部分に結合され得る(さもなければ、これは水素
原子で占められる)(例えば、2−ピリジル、3−ピリジルおよび4−ピリジル
)。
うために使用され、ここで、Rは、本明細書中で定義したようなアルキル、置換
アルキル、アリールまたは置換アリールである。
ここで、Rは、低級アルキルまたは置換低級アルキルである。
より誘導されたチオエステルをいうために使用される。適切なS−アシルとして
は、例えば、S−アセチル、S−プロピオニルおよびS−ピバロイルが挙げられ
る。当業者は、S−アシルが、それらの調製方法にかかわらず、このようなチオ
エステルをいうことを知っている。
=N−OR5基をいうために使用され、ここで、R5は、例えば、水素(N−オ
キシム)またはアルキル(N−アルキルオキシム)である。当業者は、これらの
オキシムが、シン異性体(syn−isoform)、アンチ異性体(anti
−isoform)またはシン異性体および安置異性体の混合物からなり得るこ
とを知っている。
R3がアシルオキシであるもの;R4がアルキル(例えば、メチルおよびエチル
)であるもの;ならびにXが=Oおよび=N−OR5であって、ここで、R5が
、水素またはアルキルであるもの。より詳細には、R1が、−N(CH3)2で
あり;R2が、ハロゲンであり;R3が、アシルオキシであり;そしてR4がア
ルキルであるもの化合物が好ましい。この実施形態において、R2が、F、Br
またはClであり;R4がメチルである化合物が、特に好ましい。R1が、−N
(CH3)2であり;R2が、アルキルであり;R3が、アシルオキシであり;
R4が、アルキルであり;そしてXが、=Oである化合物もまた、好ましい。R1 が、−N(CH3)2であり;R2が、アルコキシであり;R3が、アシルオ
キシであり;R4が、アルキルであり;そしてXが、=Oである化合物もまた、
好ましい。この実施形態において、R2が、メトキシまたはエトキシであり;そ
してR3が、アセトキシまたはメトキシである化合物が特に好ましい。R1が、
−N(CH3)2であり;R2が、ヒドロキシであり;R3が、アシルオキシで
あり;R4が、アルキルであり;そしてXが、=Oである化合物もまた、好まし
い。R1が、−N(CH3)2であり;R2およびR3が、両方ともアシルオキ
シであり;R4が、アルキルであり;そしてXが、=Oである化合物もまた、好
ましい。この実施形態において、R2およびR3が、両方ともアセトキシである
化合物が特に好ましい。R1が、−N(CH3)2であり;R2が、S−アシル
であり;R3が、ヒドロキシまたはアシルオキシであり;R4が、アルキルであ
り;そしてXが、=Oである化合物もまた、好ましい。R1が、−N(CH3)2 であり;R2が、シピオニルオキシであり;R3が、アセトキシであり;R4 が、アルキルであり;そしてXが、=Oである化合物もまた、好ましい。R1が
、−N(CH3)2であり;R2が、メトキシであり;R3が、アセトキシであ
り;R4が、アルキルであり;そしてXが、=Oおよび=N−OR5であり、こ
こで、R5が、例えば、水素またはアルキル(例えば、メチル、エチルなど)で
ある化合物もまた、好ましい。R1が、−N(CH3)2であり、R2およびR3 が、両方ともアセトキシであり、R4が、アルキルであり、そしてXが、=O
および=N−OR5であり、ここで、R5が、例えば、水素またはアルキル(例
えば、メチル、エチルなど)である化合物もまた、好ましい。
セトキシ−21−フルオロ−11β−(4−N,N−ジメチルアミノフェニル)
−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン、17α−アセトキ
シ−21−クロロ−11β−(4−N,N−ジメチルアミノフェニル)−19−
ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン、17α−アセトキシ−21
−ブロモロ−11β−(4−N,N−ジメチルアミノフェニル)−19−ノルプ
レグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン、17−,21−ジアセトキシ−1
1β−(4−N,N−ジメチルアミノフェニル)−19−ノルプレグナ−4,9
−ジエン−3,20−ジオン、17α−ヒドロキシ−21−アセチルチオ−11
β−(4−N,N−ジメチルアミノフェニル)−19−ノルプレグナ−4,9−
ジエン−3,20−ジオン、17α−アセトキシ−21−アセチルチオ−11β
−(4−N,N−ジメチルアミノフェニル)−19−ノルプレグナ−4,9−ジ
エン−3,20−ジオン、17α−アセトキシ−21−エトキシ−11β−(4
−N,N−ジメチルアミノフェニル)−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−
3,20−ジオン、17α−アセトキシ−21−メチル−11β−(4−N,N
−ジメチルアミノフェニル)−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20
−ジオン、17α−アセトキシ−21−メトキシ−11β−(4−N,N−ジメ
チルアミノフェニル)−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオ
ン、17α−アセトキシ−21−エトキシ−11β−(4−N,N−ジメチルア
ミノフェニル)−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン、1
7α−アセトキシ−21−(3’−シクロペンチルプロピオニルオキシ)−11
β−(4−N,N−ジメチルアミノフェニル)−19−ノルプレグナ−4,9−
ジエン−3,20−ジオン、17α−アセトキシ−21−ヒドロキシ−11β−
(4−N,N−ジメチルアミノフェニル)−19−ノルプレグナ−4,9−ジエ
ン−3,20−ジオン、17α,21−ジアセトキシ−11β−(4−N,N−
ジメチルアミノフェニル)−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−
ジオン 3−オキシム、17α−アセトキシ−21−メトキシ−11β−(4−
N,N−ジメチルアミノフェニル)−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3
,20−ジオン 3−オキシム、17α−アセトキシ−11β−[4−(N−メ
チルアミノ)フェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジ
オン、および17α,21−ジアセトキシ−11β−[4−(N−メチルアミノ
)フェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオンが挙げ
られるが、これらに限定されない。
い:R1が、−N(CH3)2、−NC4H8、−NC5H10、−NC4H8 O、−C(O)CH3、−O(CH2)2N(CH3)2、−O(CH2)2N
C4H8および−O(CH2)2NC5H10であり;R2が、水素、アシルオ
キシ、アルコキシ、−SAc、−SCN、−OC(O)CH2N(CH3)2お
よび−OC(O)R6であり、ここで、R6が、アルキル(例えば、−CH2C
H3)、アルコキシエステル(例えば、−CH2OMe)およびアルコキシ(例
えば、−OCH3)を含むがこれらに限定されない官能基であり;R3が、アル
キル、アルコキシ、アシルオキシおよびヒドロキシであり;R4が、アルキル(
例えば、メチルおよびエチル)であり;そしてXが、=Oまたは=N−OR5で
あり、ここで、R5が、水素またはアルキルであるもの。R1が、−N(CH3 )2であり;R2が、水素であり;R3が、メトキシメチルであり;R4が、メ
チルであり;そしてXが、=Oである化合物もまた、好ましい。R1が、−N(
CH3)2であり;R2が、水素であり;R3が、−OC(O)H、−OC(O
)CH2CH3または−OC(O)C6H13であり;R4が、メチルであり;
そしてXが、=Oである化合物もまた、好ましい。R1が、−NC4H8、−N
C5H10、−NC4H8O、−C(O)CH3または−SCH3であり;R2 が、水素であり;R3が、アセトキシであり;R4が、メチルであり;そしてX
が、=Oである化合物もまた、好ましい。R1が、−N(CH3)2または−N
C5H10であり;R2が、水素であり;R3が、メトキシであり;R4が、メ
チルであり;そしてXが、=Oである化合物もまた、好ましい。R1が、−NC5 H10または−C(O)CH3であり;R2およびR3が、両方ともアセトキ
シであり;R4が、メチルであり;そしてXが、=Oである化合物もまた、好ま
しい。R1が、−C(O)CH3であり;R2が、−SAcであり;R3が、ア
セトキシであり;R4が、メチルであり;そしてXが、=Oである化合物もまた
、好ましい。R1が、−C(O)CH3、−N(CH3)2、−NC4H8また
は−NC5H10であり;R2およびR3が、両方ともメトキシであり;R4が
、メチルであり;そしてXが、=Oである化合物もまた、好ましい。R1が、−
NC5H10、−C(O)CH3または−O(CH2)2N(CH3)2であり
;R2が、メトキシであり;R3が、アセトキシであり;R4が、メチルであり
;そしてXが、=Oである化合物もまた、好ましい。R1が、−N(CH3)2 であり;R2が、−OC(O)CH2CH3、−OC(O)OCH3、−OC(
O)OCH2OCH3、−OCH=CH2、−OC(O)CH2N(CH3)2 または−SCNであり;R3が、アセトキシであり;R4が、メチルであり;そ
してXが、=Oである化合物もまた、好ましい。R1が、−N(CH3)2であ
り;R2が、−OC(O)Hであり;R3が、−OC(O)Hであり;R4が、
メチルであり;そしてXが、=Oである化合物もまた、好ましい。R1が、−N
(CH3)2であり;R2が、−OC(O)Hであり;R3が、ヒドロキシであ
り;R4が、メチルであり;そしてXが、=Oである化合物もまた、好ましい。
R1が、−NC5H10であり;R2が、水素であり;R3が、アセトキシであ
り;R4が、メチルであり;そしてXが、=N−OR5であり;ここで、R5が
、水素である化合物もまた、好ましい。R1が、−N(CH3)2または−NC5 H10であり;R2が、水素またはメトキシであり;R3が、メトキシまたは
エトキシであり;R4が、メチルであり;そしてXが、=N−OR5であり、こ
こで、R5が、水素である化合物もまた、好ましい。
ミルオキシ−11β−[4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル]−19−ノ
ルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン;17α−プロピオンオキシ−
11β−[4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル]−19−ノルプレグナ−
4,9−ジエン−3,20−ジオン;17α−ヘプタノニルオキシ−11β−[
4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジ
エン−3,20−ジオン;17α−メトキシメチル−11β−[4−(N,N−
ジメチルアミノ)フェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20
−ジオン;17α−アセトキシ−11β−(4−N−ピロリジノフェニル)−1
9−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン;17α−アセトキシ−
11β−(4−N−ピペリジノフェニル)−19−ノルプレグナ−4,9−ジエ
ン−3,20−ジオン;17α−アセトキシ−11β−(4−N−モルホリノフ
ェニル)−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン;17α−
アセトキシ−11β−(4−アセチルフェニル)−19−ノルプレグナ−4,9
−ジエン−3,20−ジオン;17α−アセトキシ−11β−(4−メチルチオ
フェニル)−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン;17α
−メトキシ−11β−[4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル]−19−ノ
ルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン;17α−メトキシ−11β−
(4−N−ピペリジノフェニル)−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,
20−ジオン;17α,21−ジアセトキシ−11β−(4−N−ピペリジノフ
ェニル)−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン;17α,
21−ジアセトキシ−11β−(4−アセチルフェニル)−19−ノルプレグナ
−4,9−ジエン−3,20−ジオン;17α−アセトキシ−11β−(4−ア
セチルフェニル)−21−チオアセトキシ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエ
ン−3,20−ジオン;17α,21−ジメトキシ−11β−[4−(N,N−
ジメチルアミノ)フェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20
−ジオン;17α,21−ジメトキシ−11β−(4−N−ピロリジノフェニル
)−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン;17α,21−
ジメトキシ−11β−(4−N−ピペリジノフェニル)−19−ノルプレグナ−
4,9−ジエン−3,20−ジオン;17α,21−ジメトキシ−11β−(4
−アセチルフェニル)−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオ
ン;17α−アセトキシ−11β−(4−アセチルフェニル)−21−メトキシ
−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン;17α−アセトキ
シ−11β−{4−[2’−(N,N−ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}
−21−メトキシ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン;
17α,21−ジホルミルオキシ−11β−[4−(N,N−ジメチルアミノ)
フェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン;17α
−アセトキシ−11β−[4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル]−21−
プロピオニルオキシ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン
;17α−アセトキシ−11β−[4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル]
−21−(2’−メトキシアセチル)オキシ−19−ノルプレグナ−4,9−ジ
エン−3,20−ジオン;17α−アセトキシ−21−ヒドロキシ−11β−[
4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジ
エン−3,20−ジオン−21−メチルカーボネート;17α−アセトキシ−1
1β−[4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル]−21−(1’−エテニル
オキシ)−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン;17α−
アセトキシ−11β−[4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル]−21−(
2’−N,N−ジメチルアミノ)アセトキシ−19−ノルプレグナ−4,9−ジ
エン−3,20−ジオン;17α−アセトキシ−11β−[4−(N,N−ジメ
チルアミノ)フェニル]−21−チオシアナート−19−ノルプレグナ−4,9
−ジエン−3,20−ジオン;17α−アセトキシ−11β−(4−N−ピペリ
ジノフェニル)−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン 3
−オキシム;17α−メトキシ−11β−[4−(N,N−ジメチルアミノ)フ
ェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン 3−オキ
シム;17α−メトキシ−11β−(4−N−ピペリジノフェニル)−19−ノ
ルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン 3−オキシム;および17α
,21−ジメトキシ−11β−[4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル]−
19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン 3−オキシムが挙げ
られるが、これらに限定されない。
合成され得る。典型的には、本発明の化合物は、図1〜11に示した合成スキー
ムを使用して、調製される。一般に、5つの重要な工程があり、これらは、本発
明の抗プロゲステロン剤の合成において、有用である。それらは、以下である:
(1)C21−置換;(2)SNAP反応を介した自然な立体配置を有する17
α−ヒドロキシ−20−ケトンプレグナ側鎖の構築;(3)17α−ヒドロキシ
部分の改変;(4)エポキシドの位置特異的合成および種々の4−置換アリール
化合物の1,4−共役グリニヤール付加;ならびに(5)C3および20での脱
ケタール化(deketalization)およびC5での同時の脱水。これ
らの5つの重要な工程の各々は、本明細書中以下でさらに詳細に記載する。さら
に、本発明の化合物を調製するために使用される合成プロトコルのより詳細な記
載は、実施例の節に示す。使用する特定の工程または工程の組合せが合成される
化合物に依存して変わることは、当業者に容易に明らかである。
、リード化合物である17α−アセトキシ−11β−(4−N,N−ジメチルア
ミノフェニル)−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン(C
DB−2914またはC−21Hまたは69B)のC−21で、多数の異なる官
能基(例えば、F、Cl、Br、Me、ヒドロキシ、アルコキシ(例えば、メト
キシ、エトキシなど)、アシルオキシ(すなわち、ホルミルオキシ、アセトキシ
、プロピオニルオキシなど)、シピオニルオキシ、メトキシアセトキシおよびア
シルチオ)を導入している。例えば、21−フルオロ化合物を除いた全ての21
−ハロゲン化化合物を調製するのに、17β−シアノヒドリン(5)上のSil
icon Nucleophilic Annulation Process
(SNAP)を使用した。この化合物は、しかしながら、クラウンエーテルの存
在下にて、アセトニトリル中で、その21−メシレートをKFと反応させること
により、容易に得られた。それに加えて、17α−アセトキシ−21−オール化
合物(41)は、緩衝化加水分解によって、エトキシエチリデンジオキシ誘導体
(18)から選択的に得たのに対して、17α−オール−21−アセテート誘導
体(8)は、この21−ハロ化合物とKOAcとを反応させることから調製した
。この21−アセテートおよび17α−アセテートの両方は、塩基触媒メタノー
ル分解により、17α,21−ジオール(9)を生成したことに注目することは
、興味深い。その後、この17α,21−ジオールを、混合無水物手順により、
17α,21−ジアセテート(15)に容易に転化した。17α−アセトキシ−
21−シピオネート(cypionate)(40)の合成に関して、17α,
21−ジオール(9)のC−21にある水酸基を、まず、対応するシピオネート
(39)に転化し、次いで、その17α−OH基をアセチル化した。対応するブ
ロモ化合物(7B)から得たその場で発生した21−ヨード化合物とチオ酢酸カ
リウムとの反応に続いて、図1の合成図式で示すように、その17α−アルコー
ルのアセチル化により、17α−アセトキシ−21−チオアセテート(17)を
得た。
した。この図示における重要な反応は、(1)その17α−シアノヒドリンの1
7α−トリメチルシリルオキシ,17α−アルデヒドへの転化、および(2)2
1−メチルプロゲステロン骨格の作成(21→22)である。
)を得た。この図式で重要な工程は、立体障害の少ない21−水酸基を選択的に
メチル化するプロトンスポンジ(proton sponge)として、立体障
害が多く求核性の少ない塩基である1,8−ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン
の存在下にて、C−3およびC−20位置で保護された17α,21−ジオール
とMeerweinのトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート塩との反
応である。粗21−メトキシ化合物(34)の引き続いたエポキシ化により、1 H NMRで証明されるように、αエポキシドおよびβエポキシドの2:1混合
物が生成された。粗エポキシド(35)を、その粗エポキシドの66%が所望の
エポキシドであると仮定して、直接的に、銅(I)触媒グリニヤール付加にかけ
、加水分解およびアセチル化により、98%の純度で、21−メトキシ化合物(
38)を得た。類似の手順に従って、ジエチルオキソニウムテトラフルオロボレ
ート塩を使用して、21−エトキシ化合物(46)を得た。21−アセテート(
15)および21−メトキシ化合物(38)をヒドロキシルアミンHClで処理
することに続いて、そのpHを7に調節して、シン異性体およびアンチ異性体の
混合物として、それぞれ、所望の3−オキシムである47および48を得た。こ
れらの条件下にて、その立体障害C−20ケトンは、IR分光法により証明され
るように、無傷であった。
ロピオニルオキシ(126a)、2−メトキシアセトキシ(126b)、メチル
カーボネート(126c)、2−(N,N−ジメチルアミノ)アセトキシ(13
3)およびチオシアナト(138))は、容易に合成された(例えば、図10お
よび11を参照)。それらの合成手順は、複雑ではない。これらの化合物の全て
を、先に調製した17α,21−ジヒドロキシ−11β−[4−(N,N−ジメ
チルアミノ)フェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジ
オン(図1の9および図11の124)から誘導した。トリアルオロ酢酸水銀(
II)の存在下にてエチルビニルエーテルと反応させることにより、C17α−
アセトキシ−21−オール(128)から、C21−(1−エテニル)オキシ類
似物(129)を得た。順に、17α,21−環状オルトエステル(図1の18
または図11の127)の加水分解から、化合物128を得た。ピリジン中での
C17α,21−ジオール(図1の9または図11の124)とメチルクロロホ
ルメートとの反応により、C21(125c)で、そのメチルカーボネートを得
た。C17での引き続いたアセチル化により、標的化合物126cが生じた(図
11を参照)。C17α,21−ジオール(9または124)をメトキシアセチ
ルクロライドで処理することに続いて、アセチル化することにより、126bが
得られた(図11を参照)。21−チオシアナト類似物(138)(これは、図
11で図示されている)の合成には、21−メシレート(136)の調製に続い
て、Abramson,H.N.ら(J.Pharm.Sci.65:765〜
768(1976年))の改良手順を使用して、C21(137)でのチオシア
ン化(thiocyanation)が関与していた。C17での引き続いたア
セチル化により、標的化合物(138)が生じた。21−クロロアセテート(1
30)を調製し、17α−OH(131)をアセチル化し、そして後者を21−
ヨードアセテート(132)に転化することに続いて、132をジメチルアミン
と反応させることにより、21−(N,N−ジメチルアミノ)アセトキシ(13
3)類似物を得た(図10を参照)。この順序では、その21−エステル基の加
水分解が起こらなかった。ジオール(124)から21−ヨードアセテート(1
32)を直接的に調製しようとする試みは、うまくいかなかったことを指摘して
おく。
veto,E.P.ら(J.Am.Chem.Soc.,77:3564〜35
67(1955年))の手順により、17α,21−ジホルメート(139)(
これは、図10で図示されている)を合成した。この物質をNMR分析すると、
それぞれ、8.029ppm(s、C17−OCHO)および8.165ppm
(s、C21−OCHO)で共鳴する17α,21−ジホルメート(139)と
8.172ppm(s、C21−OCHO)で共鳴する21−モノホルメート(
140)との55:45混合物が認められた。従って、純粋な17α,21−ジ
ホルメート(139)を得るには、クロマトグラフィー分離が必須であった。
3d)の合成は、C−21での酸化によって17α−メトキシ化合物(94)の
21−ヒドロキシ誘導体(107)を得ることに続いてMoriarty,R.
M.ら(J.Chem.Soc.Chem.Commun.,641〜642(
1981年))およびVelerioら(Steroids,60:268〜2
71(1995年))が報告した手順の改良により、達成した。引き続いたO−
メチル化により、重要な17α,21−ジメトキシ中間体(108)を得た(図
8を参照)。20−ケトン(108)を20ζ−オール(109)に還元するこ
とに続いて、C5およびC10でエポキシ化し、5α,10α−エポキシド(1
10)に銅(I)触媒共役物グリニヤール付加し、20−ケトン(112)のI
BXを使用して第二級アルコールである20ζ−オール(111)を選択的な酸
化し、加水分解し、そしてアセチル化することにより、標的17α,21−ジメ
トキシ誘導体(113)が生じた。
Process(SNAP)) 本明細書中で記述したように、β−シアノヒドリンケタールをハロメチルジメ
チルシリルクロライドでシリル化(silylation)すると、そのクロロ
−またはブロモメチルジメチルシリルエーテルが得られた。この還元SNAP反
応により、C17で天然立体配置を有する17α−ヒドロキシ−20−ケトプレ
グナン側鎖が得られた(Livingston,D.A.ら、J.Am.Che
m.Soc.,112:6449〜6450(1990年);Livingst
on,D.A.,Adv.Med.Chem.,1:137〜174(1992
年);米国特許第4,092,693号(これは、Livingston,D.
A.らに登録された(1990年5月1日);米国特許第4,977,255号
(これは、Livingston,D.A.らに登録された(1990年12月
11日)。あるいは、このハロメチルジメチルシリルエーテルを形成することに
続いて、リチウムジイソプロピルアミドで処理すると、この21−置換−17α
−ヒドロキシ−20−ケトプレグナンが得られた。
シ前駆体から調製した。混合無水物手順(Carruthers,N.I.ら、
J.Org.Chem.,57:961〜965(1992年))を介して、1
7α−ホルメート(69A)および17α,21−ジホルメート(139)を除
いて、全ての17α−エステルもまた得た。
例えば、化合物97および113)を生じる17α−ヒドロキシジエンジオン(
92)から、大量に入手可能となった。Finchら(J.Org.Chem.
,40:206〜215(1975年))で記述したように、共溶媒としてアセ
トニトリルを使って、ヨウ化メチルおよび酸化銀を使用して、17α−水酸基の
メチル化を行った。17α−メトキシステロイドの他の合成は、文献で報告され
ている(例えば、Numazawa,M.and Nagaoka,M.,J.
Chem.Soc.Commun.,127〜128(1983年);Numa
zawa,M.and Nagaoka,M.,J.Org.Chem.,50
:81〜84(1985年);Glazier,E.R.,J.Org.Che
m.,27:4397〜4393(1962年)を参照)。
順を経て、0.7%の全収率で、17α−メトキシメチル化合物(91)を得た
。この収率を最適化するような試みは、なされなかった。その一般的な方策は、
以下を包含していた:(1)20−ケトプレグナン側鎖の構築;(2)その17
,20−エノールアセテートの形成および引き続いたブロモメチルメチルエーテ
ルによるアルキル化;(3)3−ケタール−5(10),9(11)−ジエンの
同化;(4)エポキシ化;(5)共役グリニヤール付加;および(6)加水分解
。
には、その5α,10α−エポキシドが必要である。2、23、34、42、5
0、88、94、99、109および119のエポキシ化は、問題があることが
知られている(Wiechert,R.and Neef,G.,J.Ster
oid Biochem.,27:851〜858(1987年)を参照)。T
eutsch,G.ら(Adrenal Steroid Antagonis
m(Agarwal,M.K.編)、43〜75,Walter de Gru
yter & Co.,Berlin,N.Y.(1984年))が開発した手
順、すなわち、H2O2およびヘキサクロロおよびフルオロアセトンは、位置選
択的であることが判明しているが、非常に位置選択的である訳ではない。5α,
10α−エポキシドと対応する5β,10β−異性体との混合物を、約3:1の
比で形成した。しかしながら、エポキシ化前にC20−ケトン(108)をC2
0−オール(109)に還元すると、9:1の比の所望の5α,10α−エポキ
シドが生じた。
から調製した3〜5当量のグリニヤール試薬で5α,10α−エポキシドを処理
すると(Yur’ev,Y.K.ら、Izvest.Akad.Nauk.S.
S.S.R.,Otdel Khim Nauk,166〜171(CA 45
:10236f,(1951年));Wolfe,J.P.およびBuchwa
ld,S.L.,J.Org.Chem.,62:6066〜6068(199
7年);Veradro,G.ら、Synthesis,447〜450(19
91年);Jones,D.H.,J.Chem.Soc.(C),132〜1
37(1971年);Dettyら、J.Am.Chem.Soc.,105:
875〜882(1983年)、ならびにRao,P.N.ら、Steroid
s,63:523〜550(1998年)を参照)、所望の11β−4−置換フ
ェニルステロイドが得られた。4−ブロモチオアニソールは、Aldrich
Chemical Co.(Milwaukee,Wisconsin)から購
入した。この4−置換フェニル置換基が11β−配向する証拠は、そのC18メ
チル基のアップファイル(upfiled)シフト(CDCl3中でδ=0.2
73〜0.484ppm)により明らかとなったが、これは、Teutschの
観察と一致している(Teutsch,G.およびBelanger,A.,T
etrahedron Lett.,2051〜2054(1979年)を参照
)。
リニヤール生成物混合物が得られた。このことは、グリニヤール付加の後、エポ
キシ化に引き続いてヨードキシ安息香酸(IBX)を使用してその20−アルコ
ールを酸化する(Dess,D.B.およびMartin,J.C.,J.Or
g.Chem.,48:4155〜4156(1983年);Frigerio
,M.およびSantagostino,M.,Tetrahedron Le
tters,35:8019〜8022(1994年);ならびにFriger
io,M.ら、J.Org.Chem.,60:7272〜7276)前に、こ
の20−ケトンを還元することにより、回避された(この物質をNMRで分析す
ると、単一の異性体が明らかとなった;この単一の異性体の同定には、それ以上
の作業を行わなかった)(図8を参照)。
のC3−ケトン基は、モノエチレンケタールとして保護され、この20−ケトン
は、無傷であることが分かった。この17α,21−ジアセトキシ誘導体の合成
(図7)には、その方策は、本明細書中で記述した多段階方法を使用して、この
SNAP反応の前に、この共役付加を達成することであった。
、この4,9−ジエン−3,20−ジオンが得られた。
して、強力な抗プロゲステロン活性を有する。それらの抗プロゲステロン活性の
結果として、式Iの化合物は、有利なことに、特に、内生プロゲステロンをアン
タゴナイズする;月経を誘発する;子宮内膜症を治療する;月経困難症を治療す
る;内分泌ホルモン依存性腫瘍を治療する;髄膜腫を治療する;子宮平滑筋腫を
治療する;子宮線維腫を治療する;子宮内膜増殖を阻止する;分娩を誘発する;
ホルモン治療用に子宮頚管の成熟を誘発する;および避妊するのに使用できる。
の効果をアンタゴナイズすることで特徴付けられる。そういうものとして、本発
明の化合物は、月経周期におけるホルモン異常を制御し、子宮内膜症および月系
困難症を制御し、月経を誘発するのに、特に有益である。それに加えて、本発明
の化合物は、閉経後の女性または卵巣ホルモンの産生が少ない女性においてホル
モン治療を単独でまたはエストロゲン物質と組み合わせて提供する方法として、
使用できる。
きる。長期的な避妊には、本発明の化合物は、その用量に依存して、連続的また
は定期的に投与できる。それに加えて、本発明の化合物は、子宮を着床できなく
するための性交後避妊として、また、月に1度の避妊薬として、特に有益である
。
またはホルモン応答性組織中に存在している腫瘍の成長を遅くする性能にある。
このような腫瘍には、腎臓、乳房、子宮内膜、卵巣および前立腺の腫瘍(例えば
、癌)が挙げられるが、これらに限定されず、これらは、プロゲステロンレセプ
タを有することにより特徴付けられ、本発明の化合物に応答すると予想できる。
それに加えて、このような腫瘍には、髄膜腫が挙げられる。本発明の化合物の他
の用途には、乳房および子宮の繊維嚢胞症の治療が挙げられる。
ているインビトロおよびインビボスクリーニングアッセイを使用して、容易に同
定できる。例えば、所定化合物は、例えば、実施例で記述した抗McGinty
試験および/または抗Clauberg試験を使用して、その抗プロゲステロン
特性について、容易にふるい分けできる。それに加えて、所定化合物は、それが
プロゲステロンおよび/またはグルココルチコイドレセプタと結合する性能また
は実施例で記述したアッセイを使用して排卵を阻止する性能について、容易にふ
るい分けできる。さらに、所定化合物は、それが腫瘍細胞の成長(例えば、悪性
腫瘍(すなわち、癌)の成長)を阻止する性能またはインビトロまたはインビボ
で悪性細胞の腫瘍形成能を破壊する性能について、容易にスクリーンできる。例
えば、腫瘍細胞系は、対象化合物の濃度変化に晒すことができ、また、それらの
細胞の生存度は、例えば、アラマー(alamar)Blue(登録商標)アッ
セイ(これは、Camarillo,CaliforniaのBioSourc
e,Internationalから市販されている)を使用して、設定点で、
測定できる。当業者に公知かつ使用されている他のアッセイは、本発明の方法で
有用な化合物を同定するのに、使用できる。
に投与できる。ペットには、イヌ、ネコなどが挙げられる。家畜には、ウシ、ウ
マ、ブタ、ヒツジ、ヤギなどが挙げられる。
量は、治療する疾患、哺乳動物の種、および特定の投与様式に依存して、変わる
。例えば、このステロイドの単位用量は、好ましくは、この活性成分を0.1ミ
リグラムと1グラムの間で含有する。さらに好ましい単位用量は、0.001グ
ラムと0.5グラムの間である。しかしながら、任意の特定の患者に対する具体
的な用量レベルは、種々の要因に依存しており、これには、使用する特定の化合
物の活性;治療する個体の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食生活;
投与時間および投与経路;排泄の速度;以前に投与した他の薬剤;および治療す
る特定の疾患の重症度が挙げられ、これらは、当業者がよく理解している。
る本発明の生成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤(舌下錠および口内錠を含め
て)、軟質ゼラチンカプセル(軟質ゼラチンカプセルで使用される溶液を含めて
)、水性懸濁液またはオイル懸濁液、乳濁液、丸薬、薬用ドロップ、トローチ、
錠剤、シロップまたはエリキシル剤など投与できる。非経口投与で活性な本発明
の生成物は、蓄積注射、Silastic(登録商標)を含む移植片および生体
分解性移植片、筋肉内注射および静脈内注射により、投与できる。
でき、このような組成物は、甘味料、着香剤、着色剤および防腐剤からなる群か
ら選択される1種またはそれ以上の試薬を含有できる。この活性成分を非毒性の
薬学的に受容可能な賦形剤(これらは、錠剤の製造に適当である)と混合して含
有する錠剤は、許容できる。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤(例えば
、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン
酸ナトリウム)、顆粒化剤および崩壊剤(例えば、トウモロコシデンプンまたは
アルギン酸);結合剤(例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム);お
よび潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルク)
であり得る。錠剤は、未被覆であり得、あるいは、公知の方法により被覆されて
、胃腸管での崩壊および吸収を遅らせることができ、それにより、長期間にわた
って、持続した作用が得られる。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグ
リセリルステアレートを単独でまたはワックスと組み合わせた時間遅延が使用で
きる。
不活性固形希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン
)と混合される)または軟質ゼラチンカプセル(ここで、その活性成分は、水ま
たはオイル媒体(例えば、落花生油、液状パラフィンまたはオリーブ油)と混合
される)として、提供できる。
この活性物質を含有する。このような賦形剤には、懸濁剤(例えば、ナトリウム
カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムお
よびアカシアゴム);分散剤または湿潤剤(例えば、天然に存在するホスファチ
ド(例えば、レシチン)、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物(例えば
、ポリオキシエチレンステアレート)、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコー
ルとの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)、エチレン
オキシドと脂肪酸およびへキシトール由来部分エステルとの縮合生成物(例えば
、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート)、またはエチレンオキシド
と脂肪酸および無水へキシトール由来エステルとの縮合生成物(例えば、ポリエ
チレンソルビタンモノオレエート))が挙げられる。この水性懸濁液はまた、1
種またはそれ以上の防腐剤(例えば、p−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはn−
プロピル)、1種またはそれ以上の着色剤、1種またはそれ以上の着香剤および
1種またはそれ以上の甘味料(例えば、スクロース、アスパルテームまたはサッ
カリン)を含有できる。眼科用製剤には、当該技術分野で公知であるように、モ
ル浸透圧濃度が調節される。
マ油またはココナッツ油)または鉱油(例えば、液状パラフィン)で懸濁するこ
とにより、製剤できる。この油性懸濁液はまた、増粘剤(ミツロウ、硬質パラフ
ィンまたはセチルアルコール)を含有できる。口当たりがいい経口製剤を提供す
るためには、甘味料が添加できる。これらの組成物は、酸化防止剤(例えば、ア
スコルビン酸)を添加して、保存できる。
散剤または湿潤剤、懸濁剤および/または湿潤剤、および1種またはそれ以上の
防腐剤と共に、この活性成分から製剤できる。適当な分散剤または湿潤剤および
懸濁剤は、上記のもので例示される。別の賦形剤(例えば、甘味料、着香剤およ
び着色剤)もまた、存在できる。
植物油(例えば、オリーブ油または落花生油)または鉱油(例えば、液状パラフ
ィン)またはこれらの混合物であり得る。適当な乳化剤には、例えば、天然に存
在するゴム(例えば、アカシアゴムまたはトラガカントゴム)、天然に存在する
ホスファチド(例えば、大豆、レシチン、脂肪酸と無水へキシトールとに由来の
エステルまたは部分エステル(例えば、ソルビタンモノオレエート)、およびそ
れらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物(例えば、ポリオキシエ
チレンソルビタンモノオレエート))が挙げられる。これらの乳化剤もまた、甘
味料、着香剤および防腐剤を含有できる。
ルまたはスクロース)と共に製剤できる。このような製剤はまた、緩和薬、防腐
剤、着香剤および/または着色剤を含有できる。
は油性懸濁液)の形状であり得る。この懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤お
よび懸濁剤(これらは、上で言及した)を用いて、公知技術に従って、製剤でき
る。この無菌の注射可能製剤はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤また
は溶媒中の無菌の注射可能溶液または懸濁液(例えば、1,3−ブタンジオール
の溶液)であり得る。使用できる受容可能なビヒクルおよび溶媒のうちには、水
およびリンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液がある。それに加えて、滅菌不揮
発性油は、好都合には、溶媒または懸濁媒体として、使用できる。この目的のた
めに、任意のブランドの不揮発性油が使用でき、これには、合成モノ−またはジ
グリセリドが含まれる。それに加えて、脂肪酸(例えば、オレイン酸)は、同様
に、注射可能物の調製で使用できる。
これらの組成物は、この薬剤を、適切な非刺激性の賦形剤(これは、室温で固体
であるが直腸温度で液体であり、そのため直腸内で融解してこの薬剤を放出する
)と混合することによって調製できる。このような物質には、ココアバター、ミ
ツロウ、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
これには、座剤製剤、ガス注入製剤、粉末製剤およびエアロゾル製剤が挙げられ
る。
スティック、溶液、懸濁液、乳濁液、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー
、塗布剤、粉末およびエアロゾルとして、投与できる。
例示の目的で提供しており、いずれの様式でも、本発明を限定または規定するつ
もりはない。
lation Process(SNAP)による17α−アセトキシ−21−
フルオロ−11β−[4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル]−19−ノル
プレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン(13)の調製および特性を説明
する。
シリルオキシエストラ−5(10),9(11)−ジエン(2):) 窒素下にて、シアノヒドリンケタール(1、15g、43.9mmol)のピ
リジン(85mL)溶液を、クロロトリメチルシラン(28mL=27.11g
、221mmol)で処理し、その混合物を、室温で、5時間攪拌した。この反
応は、CH2Cl2中の2%アセトンで、薄層クロマトグラフィー(TLC)に
よりモニターした。この反応混合物を、氷/飽和重炭酸ナトリウム溶液の50:
50混合物(1L)に注ぎ、その氷が融けるまで攪拌し、そしてヘキサン(3×
)で抽出した。その有機抽出物を、水(2×)、ブライン(1×)で洗浄し、合
わせて、Na2SO4で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残留しているピリジ
ンを、真空中で、ヘプタンで共沸除去して、泡状物として、その粗生成物18g
を得た。エーテル/ヘキサンから結晶化すると、収率90%で、白色固形物とし
て、純粋なシリルエーテル(2)16.35gが得られた;融点=100〜10
2℃。FTIR(KBr,拡散反射率)Vmax2880、2232および12
54cm−1。
、3H、C18−CH3)、3.83(s、4H、−OCH2CH2O−)およ
び5.49(br、s、1H、11β−H)。
アノ−17α−トリメチルシリルオキシエストラ−9(11)−エン(3):) CH2Cl2(150mL)中のヘキサフルオロアセトン三水和物(11.8
g、53.6mmol)およびNa2HPO4(6.8g、47.9mmol)
の激しく攪拌した混合物(これは、氷浴中にて、0℃まで冷却した)に、過酸化
水素(30%、6mL、58.6mmol)を添加した。0℃で30分間攪拌し
た後、上記シリルエーテル(2、16g、38.7mmol)のCH2Cl2(
10mL)溶液(これは、0℃まで予め冷却した)を添加した。次いで、この混
合物を、0℃で、8時間攪拌した。その時点で、5%アセトン/CH2Cl2中
でのTLCにより、反応が完結していないことが明らかとなり、その混合物を、
次いで、4℃で、一晩攪拌した。この反応混合物を、CH2Cl2(200mL
)で希釈し、そして10%亜硫酸ナトリウム溶液(2×)、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液(1×)およびブライン(1×)で洗浄した。その有機層を合わせ、N
a2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、その粗エポキシド混合
物(これは、その5α,10α−エポキシドおよび5β,10β−エポキシドの
70:30混合物からなる)16.8gが得られた。この粗混合物をエーテル/
ヘキサンから結晶化すると、収率51%で、白色固形物として、純粋な5α,1
0α−エポキシド(3)8.5gが得られた;融点=164〜165℃。
N,N−ジメチルアミノ)フェニル]−17β−シアノ−17α−トリメチルシ
リルオキシエステ−9(10)−エン(4):) 1.0Lの三ッ口フラスコ(これに、マグネチックスターラー、添加漏斗およ
び冷却器を備え付けた)に、マグネシウム(2.6g、107mmol)を添加
した。ヨウ素の結晶を添加したのに続いて、無水THF(100mL)および数
滴の1,2−ジブロモエタンを添加した。この混合物を、窒素下にて攪拌し、そ
して反応の形跡が認められるまで、加熱した。次いで、20分間にわたって、4
−ブロモ−N,N−ジメチルアニリン(19.6g、98mmol)の無水TH
F(100mL)溶液を滴下し、この混合物を、さらに1.5時間にわたって、
攪拌した。固形塩化銅(I)(1g、10.1mmol)を添加し、続いて、3
0分後、5α,10α−エポキシド(3、8.4g、19.55mmol)の無
水THF(10mL)溶液を添加した。この混合物を室温で1時間攪拌し、次い
で、この混合物を、飽和NH4Cl溶液(100mL)の添加により、クエンチ
した。激しく攪拌して、30分間にわたって、この反応混合物から空気を引き出
した。この混合物をエーテル(250mL)で希釈し、層分離した。そのTHF
/エーテル溶液を、10%NH4Cl溶液(3×)、2N NH4OH溶液(3
×)およびブライン(1×)で洗浄した。その有機層を合わせ、Na2SO4で
乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をエ
ーテルから結晶化すると、収率80%で、白色固形物として、8.6gの純粋生
成物4が得られた;融点=222〜224℃。
シアノ−17α−ヒドロキシエストラ−4,9−ジエン−3−オン(5):) グリニヤール付加物(4、8.5g、15.4mmol)の溶液を、THF(
50mL)に溶解し、その系を、窒素でフラッシュした。氷酢酸(150mL)
および水(50mL)を添加し、この混合物を、50℃で、4時間加熱した。そ
の揮発性物質を、真空中で、窒素流下にて、除去し、その残留酸を、NH4OH
で中和した。この混合物をCH2Cl2(3×)で抽出した。その有機画分を、
水(2×)、ブライン(1×)で洗浄し、合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過
し、そして真空中で濃縮した。エーテルからの残留物を結晶化すると、淡黄色固
形物として、シアノヒドリン(5)3.1gが得られた。その濾過液をクロマト
グラフィー(ヘキサン中の50%EtOAcで溶出した)にかけることにより、
追加生成物1.8gが得られた。シアノヒドリン5の全収量は、76.2%の収
率で、4.9gであった;融点=152〜154℃。
シアノ−17α−ブロモメチルジメチルシリルオキシエストラ−4,9−ジエン
−3−オン(6):) 窒素下にて、シアノヒドリン(5)(4.8g、11.52mmol)、トリ
エチルアミン(2.5mL、17.8mmol)およびジメチルアミノピリジン
(DMAP)(0.4g、3.3mmol)の無水THF(50mL)溶液を、
ブロモメチルジメチルシリルクロライド(2mL、14.66mmol)で処理
した。この混合物を、室温で、一晩攪拌し、ヘキサンで希釈し、セライトで濾過
し、そして真空中で濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(こ
れは、ヘキサン中の40%EtOAcを使用する)にかけることにより、73.
4%の収率で、白色固形物として、純粋なシリルエーテル(6)4.8gが得ら
れた;融点=176〜177℃。
ジメチルアミノ)フェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20
−ジオン(7A):) 無水条件下にて、機械的な攪拌を使用して、シリルエーテル(6)(370m
g、0.71mmol)の無水THF(7.0mL)溶液を−78℃まで冷却し
、そしてリチウムジプロピルアミドの1.5Mシクロヘキサン(1.2mL、1
.77mmol)溶液で滴下処理した。この反応混合物を、−78℃で、45分
間攪拌し、次いで、−40℃まで暖めた。この反応を、4N HCl(10ml
)の添加によりクエンチし、そして室温まで暖めた。過剰な酸は、飽和NaHC
O3溶液を注意深く添加して、中和した。この混合物をEtOAcで抽出した。
その有機抽出物を、H2O、ブラインで洗浄し、合わせ、そしてNa2SO4で
乾燥した。その溶媒を蒸発すると、粗生成物378mgが得られた。この物質を
、クロマトグラフィー(これは、7.5%アセトン/CH2Cl2で溶出した)
にかけると、収率54%で、安定な泡状物として、21−クロロケトン(7A)
179mgが得られた。
ルジメチルシリル化/LDA反応 シアノヒドリン(5)(2.25g、5.4mmol)、TEA(1.02m
L、7.29mmol)およびDMAP(165mg、1.35mmol)のT
HF(20mL)溶液を、クロロメチルジメチルシリルクロライド(0.82m
L、6.21mmol)で処理した。この反応物を一晩攪拌し、そしてTHF(
30mL)で希釈した。この混合物を−78℃まで冷却し、そしてLDA(1.
5M/C6H12、14.4mL)で滴下処理した。この混合物を、−78℃で
、45分間攪拌し、次いで、−40℃まで暖めた。この反応を、4N HClの
添加によりクエンチし、そして室温まで暖めた。過剰な酸は、飽和NaHCO3 溶液を注意深く添加して中和し、そして水で希釈した。この水性混合物を塩化メ
チレンで抽出した。その有機抽出物を、H2O、ブラインで洗浄し、合わせ、そ
してNa2SO4で乾燥した。その溶媒を蒸発すると、残留物3.24gが得ら
れた。この物質を、クロマトグラフィー(これは、7.5%アセトン/CH2C
l2で溶出した)にかけると、収率45%で、1.13gの7Aが得られ、これ
は、全ての点で、先に記述した2工程手順から得られた21−クロロケトン(7
A)であると確認された。
ジメチルアミノ)フェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20
−ジオン(7B):) 無水条件下にて、機械的な攪拌を使用して、シリルエーテル6(2.9g、5
.11mmol)の無水THF(80mL)溶液を−78℃まで冷却し、そして
リチウムジプロピルアミド(LDA)の1.5Mシクロヘキサン(10.2mL
、15.3mmol)溶液で滴下処理した。1時間後、この混合物は、非常に粘
稠(すなわち、殆どゲル)になった。この反応を、−78℃で、4N HBr(
50mL、200mmol)の添加によりクエンチし、その混合物を室温まで暖
めた。過剰な酸は、濃NH4OH溶液(15mL)をゆっくりと添加して中和し
、その混合物を水(100mL)に注ぎ、そしてCH2Cl2(3×)で抽出し
た。その有機抽出物を水(3×)で抽出し、合わせ、Na2SO4で濾過し、そ
して真空中で濃縮して、泡状物として、粗生成物3.1gを得た。フラッシュク
ロマトグラフィーで精製すると、21−ブロモ−(7B)および21−クロロ−
(7A)誘導体の94:6の混合物を得、このことをNovaPakカラム上で
の逆相クロマトグラフィー(これは、λ=302nmで、1.0mL/分の流速
で、MeOH/H2O/Et3N(70:30:0.033)で溶出した)によ
り、明らかにした。
−ジメチルアミノ)フェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,2
0−ジオン(8):) 窒素下にて、21−ハロゲン化ステロイド(7Aおよび7B)(1.8g、3
.5mmol)および酢酸カリウム(10g、102mmol)の94:6混合
物のアセトン溶液を、2時間還流した。その時点で、TLC(10%アセトン/
CH2Cl2)により、出発物質が存在していないことが明らかとなった。この
反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、真空中で濃縮し、水(200mL)で希
釈し、そしてCH2Cl2(3×)で抽出した。その有機抽出物を、水(2×)
で洗浄し、合わせて、Na2SO4で濾過し、そして真空中で濃縮して、収率9
3%で、泡状物として、粗アセテート(8)1.6gを得た。純粋なアセテート
(8)の小部分を、特性付けのために、エーテルで粉砕することにより、凝固さ
せた。この固形物は、適当な融点を有しておらず、300℃まで加熱したとき、
固形物のままであった。
アミノ)フェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン
(9):) 21−アセテート(8)(1.6g、3.25mmol)のMeOH(100
mL)溶液を、30分間にわたって、窒素のゆっくりとした流れを通してバブリ
ングすることによって、脱酸素した。KHCO3の0.5M脱イオン水(10m
L、5mmol)溶液を添加し、この混合物を、窒素下にて、還流状態まで加熱
し、そしてTLC(5%i−PrOH/CH2Cl2)でモニターすると、2時
間後、反応が完結したことが明らかとなった。この混合物を1M AcOH溶液
で中和し、そのメタノールを、窒素流下にて、減圧下で除去した。その残留物を
CH2Cl2に溶かし、そして水(3×)で洗浄した。その有機層を合わせ、N
a2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、その残留物1.6gを
得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィー(これは、3%のiPrOH/
CH2Cl2を使用する)で精製し、続いて、水でメタノールから精製して、収
率75%で、黄色非晶質固形物として、ジオール(9)1.1gを得た;融点=
130℃で軟化する。
N−ジメチルアミノ)フェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,
20−ジオン(10):) 窒素下にて、ジオール(9)(0.5g、1.11mmol)およびトリエチ
ルアミン(0.25mL、1.8mmol)の無水ピリジン(10mL)溶液を
、氷浴中にて、0℃まで冷却し、そしてメタンスルホニルクロライド(0.12
5mL、1.615mmol)で処理した。0℃で1時間攪拌した後、クエンチ
した(EtOAc/H2O)のアリコートのTLC(10%アセトン/CH2C
l2)によって、反応が完結したことが明らかとなった。冷水(50mL)を添
加し、この混合物をCH2Cl2(3×)で抽出した。それらの有機層を水(3
×)で洗浄し、合わせて、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮
した。ヘプタンを使用して微量のピリジンを真空中で共沸除去すると、その残留
物0.62gが得られた。フラッシュクロマトグラフィー(これは、10%アセ
トン/CH2Cl2を使用する)により精製することに続いて、Et2Oで粉砕
すると、収率78.4%で、黄色固形物として、純粋な21−メシレート(10
)0.46gが得られた;融点=146〜149℃。
−ジメチルアミノ)フェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,2
0−ジオン(11)および17−スピロオキセタノ−3’−オキソ−11β−[
4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジ
エン−3,20−ジオン(12):) 窒素下にて、無水CH3CN(15mL)中の21−メシレート(10)(0
.4g、0.758mmol)、フッ化カリウム(0.5g、8.6mmol)
および18−クラウン−6(0.5g、1.9mmol)の混合物を、還流状態
まで加熱し、そしてTLC(6%アセトン/CH2Cl2)でモニターすると、
1時間後、出発物質が消費され2種の主要生成物が形成されたことが明らかとな
った。この反応混合物を室温まで冷却し、水(150mL)で希釈し、そしてC
H2Cl2(3×)で3回抽出した。それらの有機層を水(3×)で洗浄し、合
わせて、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この混合物
を、フラッシュクロマトグラフィー(これは、6%アセトン/CH2Cl2を使
用する)で分離すると、収率46%で、淡黄色固形物として、21−フルオロ化
合物(11)0.158gが得られた;融点=132〜135℃。
タン−3’−オン(12)0.177gを得た;融点=95℃で軟化する。
、λ=302nmで、CH3CN/H2O/Et3N(50:50:0.033
)で溶出した)で分析すると、この物質は、純度97%であることが明らかにな
り、その保持時間(tR)は、13.39分間であった。
−ジメチルアミノ)フェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,2
0−ジオン(13):) 窒素下にて、無水トリフルオロ酢酸(1.75mL、12.39mmol)、
氷酢酸(0.7mL、12.14mmol)および無水CH2Cl2(10mL
)を合わせ、そして室温で、1/2時間攪拌した。この混合物を、氷浴中にて、
0℃まで冷却し、そしてトルエンスルホン酸一水和物(0.1g、0.53mm
ol)を添加した。21−フルオロ−17α−アルコール(11)(0.28g
、0.62mmol)の無水CH2Cl2溶液を、次いで、注射器を経由して導
入し、この混合物を、0℃で、6.5時間攪拌した。その時点の後、TLC(1
0%アセトン/CH2Cl2)により、反応が完結したことが明らかとなった。
この混合物を水(3×)で希釈し、濃NH4OHで中和し、そしてCH2Cl2 (3×)で抽出した。それらの有機抽出物を水(3×)で洗浄し、合わせて、N
a2SO4で濾過し、そして真空中で濃縮して、泡状物として、粗生成物0.3
2gを得た。フラッシュクロマトグラフィー(5%アセトン/CH2Cl2)に
より精製することに続いて、ヘプタンおよびペンタンで粉砕すると、収率58.
8%で、白色非晶質固形物として、純粋な21−フルオロ−17α−アセテート
(13)0.18gが得られた;融点=169〜173℃。NovaPak C18 カラム上の逆相HPLC(これは、1mL/分の流速で、λ=302nmで
、MeOH/H2O/Et3N(70:30:0.033)で溶出した)で分析
すると、この物質は、純度98.9%であることが明らかになり、その保持時間
(tR)は、5.97分間であった。
ジメチルアミノ)フェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20
−ジオン(14A)の調製および特性を説明する。
25mL)溶液を、酢酸(0.89mL、15.56mmol)で処理した。こ
の混合物を、室温で、30分間攪拌し、そしてp−トルエンスルホン酸(137
mg、0.72mmol)を添加した。この混合物を0℃まで冷却し、7A(3
64mg、0.78mmol)のCH2Cl2(2.0mL)溶液を添加した。
この混合物を2時間攪拌し、そして飽和NaHCO3溶液を注意深く添加して、
クエンチした。この混合物をCH2Cl2で抽出した。それらの有機抽出物をH2 Oおよびブラインで洗浄し、合わせ、そしてNa2SO4で乾燥した。この溶
媒を蒸発させると、安定な泡状物412mgが得られた。この物質を、クロマト
グラフィー(これは、5%アセトンで溶出した)にかけると、収率53%で、非
晶質泡状物として、210mgの14Aが得られ、これを、種々の溶媒から再結
晶し続けた。NovaPak C18カラム上の逆相HPLC(これは、1.0
mL/分の流速で、λ=260nmで、30%水性MeOHおよび0.033%
TEAで溶出した)で分析すると、この物質は、約95%の純度であることが明
らかになった。従って、この物質を、Whatman Magnum Part
isil 10−ODS−3カラム上の分離用HPLC(これは、10mL/分
の流速で、λ=325nmで、0.033%TEAを使って、水性MeOHで溶
出される)により精製すると、収率48%で、非晶質黄色泡状物として、158
mgの14Aが得られた。
ジメチルアミノ)フェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20
−ジオン(14B)の調製および特性を説明する。
×100mm)上のWaters Prep LCシステム(これは、35mL
/分の流速で、λ=334nmで、30%水性MeOHおよび0.03%Et3 Nを使って、溶出した)によって、21−ハロ生成物(7B:7A)の90:1
0混合物から単離した。90:10混合物(7B:7A)0.75gの全量を、
10回(各75mg)で、クロマトグラフィーにかけて、収率67%で、淡黄色
固形物として、純粋な21−ブロモ化合物(7B)0.5gを得た。この物質は
、分析用HPLCにより、99%を超える純度であった。
氷酢酸(0.67mL、11.62mmol)および無水CH2Cl2(10m
L)の混合物を、室温で、30分間攪拌し、次いで、氷浴中にて、0℃まで冷却
した。p−トルエンスルホン酸一水和物(0.1g、0.52mmol)を添加
し、続いて、21−ブロモアルコール(7B)(0.3g、0.59mmol)
の無水CH2Cl2(2mL)溶液を添加した。この反応混合物を0℃で攪拌し
、そしてTLC(10%アセトン/CH2Cl2)でモニターしたところ、2時
間で、反応が完結したことが明らかとなった。それらの有機抽出物をH2O(3
×)で洗浄し、合わせて、Na2SO4で濾過し、そして真空中で濃縮して、泡
状物として、その残留物0.35gを得た。この物質を、フラッシュクロマトグ
ラフィー(これは、5%アセトン/CH2Cl2を使用する)により精製するこ
とに続いてEt2O/ヘキサンから結晶化すると、21−ブロモアセテート(1 4B )0.24gが得られた。NMRで分析すると、結晶化の溶媒として、相当
量のエーテルが明らかとなった。この物質を、次いで、CH2Cl2(3mL)
に溶解し、その溶媒を排出すると、オイルが得られた。ヘプタンで粉砕すること
に続いて、ペンタンで洗浄し、そして真空中で乾燥すると、収率49%で、白色
結晶固形物として、純粋な21−ブロモ化合物(14B)0.16gが得られた
:融点=141〜145℃。
ルアミノ)フェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオ
ン(15)の調製および特性を説明する。
酸(1.6mL、27.7mmol)および無水CH2Cl2(10mL)を、
室温で、30分間攪拌し、次いで、氷浴中にて、0℃まで冷却した。p−トルエ
ンスルホン酸一水和物(0.1g、0.53mmol)を添加し、続いて、17
α,21−ジオール(9、0.345g、0.77mmol)の無水CH2Cl2 (2mL)溶液を添加した。この反応混合物を、0℃で攪拌し、そしてTLC
(10%アセトン/CH2Cl2)でモニターすると、2時間後、反応が完結し
たことが明らかとなった。この混合物をH2O(10mL)で希釈し、濃NH4 OH溶液で中和し、そしてCH2Cl2(3×)で抽出した。その有機層をH2 O(3×)で洗浄し、合わせ、Na2SO4で濾過し、そして真空中で濃縮する
と、泡状物として、その残留物0.4gが得られた。この物質をフラッシュクロ
マトグラフィー(これは、5%アセトン/CH2Cl2を使用する)で精製する
ことに続いて、ヘプタンおよびペンタンで粉砕すると、58.4%の収率で、黄
色非晶質固形物として、17α,21−ジアセテート(15)0.24gが得ら
れた;融点=128〜134℃。NovaPak C18カラム上の逆相HPL
C(これは、1mL/分の流速で、λ=302nmで、CH3CN:H2O:E
t3N(1:1:0.033)で溶出した)で分析すると、15は、純度98%
より高いことが明らかになり、これは、12分間の保持時間を有する。
,N−ジメチルアミノ)フェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3
,20−ジオン(17)の調製および特性を説明する。
N−ジメチルアミノ)フェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,
20−ジオン(16)) アセトン(150mL)に溶解した17α−ヒドロキシ−21−ブロモ化合物
(7B)(2.79g、5.44mmol)を、窒素雰囲気で、1時間にわたっ
て、ヨウ化ナトリウム(8.16g、54.4mmol)と共に還流し、次いで
、チオ酢酸カリウム(6.2g、54.4mmol)のアセトン(150mL)
懸濁液に直接濾過した。さらに2.5時間還流した後、この反応混合物を室温ま
で冷却し、濾過し、真空中で濃縮し、H2Oで希釈し、そしてCH2Cl2で抽
出した。その有機画分を、H2Oおよびブラインで洗浄し、合わせ、そして硫酸
ナトリウムで乾燥した。その濾液をエバポレートし、その残留物をフラッシュシ
リカゲルカラム(6%アセトン/CH2Cl2)で精製すると、72.1%の収
率で、黄色泡状物として、1.99gの16を得た。この泡状物をEtOAc/
ヘキサンから結晶化すると、197〜198℃の融点を有する黄色結晶を得た。
FTIR(KBr、拡散反射率)Vmax3483,2943,1722,16
96,1642,1615,1585および1520cm−1。NMR(CDC
l3)δ0.40(s,3H,C18−CH3)、2.41(s,3H,Ac)
、2.93(s,6H,NMe2)、3.32(s,1H,C17α−OH)、
3.65および4.31(AB−System、J=16.5Hz,2H,C2
1−CH2)、4.36(br d、1H,C11α−CH)、5.73(s,
1H,C4−CH=)、6.66(d,J=9Hz,2H,3’,5’芳香族−
CH)および7.07(d,J=9Hz,2H,2’,6’芳香族−CH)。M
S(EI)m/z(相対強度):507(M+)。分析計算値 C30H37O4 NS:C,70.79;H,7.35;N,2.76;S,6.31。実測値
:C,70.97;H,2.75;N,2.76;S,6.29。
酢酸(3.5mL、60.7mmol)および無水CH2Cl2(100mL)
を合わせ、そして室温で、20分間攪拌した。この混合物を、氷浴中にて、0℃
まで冷却し、そしてp−トルエンスルホン酸一水和物(0.5g、2.65mm
ol)を添加した。17α−アルコール(16)(1.99g、3.99mmo
l)の無水CH2Cl2溶液を添加し、この混合物を、0〜5℃で、10時間攪
拌した。この混合物を飽和NaHCO3溶液で中和し、そしてCH2Cl2(3
×)で抽出した。その有機画分を、H2O(3×)で洗浄し、合わせ、そしてN
a2SO4で乾燥した。その濾液をエバポレートし、その残留物をフラッシュシ
リカゲルカラム(4.6%アセトン/CH2Cl2)で精製すると、80.4%
の収率で、黄色泡状物として、1.73gの17を得た:融点=123〜124
℃。MS(EI)m/z(相対強度):549(M+)。FTIR(KBr、拡
散反射率)Vmax2946,1736,1692,1663,1611,およ
び1518cm−1。NMR(CDCl3)δ0.39(s,3H,C18−C
H3)、2.18(s,3H,OAc)、2.38(s,3H,SAc)、2.
92(s,6H,NMe2)、3.91(s,2H,21−CH2)、4.44
(br d、1H,C11α−CH)、5.78(s,1H,C4−CH=)、
6.67(d,J=9Hz,2H,3’,5’芳香族−CH)および7.08(
d,J=9Hz,2H,2’,6’芳香族−CH)。分析計算値 C32H39 NO5S:C,69.92;H,7.15;N,2.55;S,5.83。実測
値:C,69.66;H,7.12;N,2.58;S,5.59。
ジメチルアミノ)フェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20
−ジオン(28)の調製および特性を説明する。
トラ−5(10),9(11)−ジエン−17α−アルデヒド(21)) シアノトリメチルシリルエーテル(2)(16g、38.7mmol)を、オ
ーブンで乾燥したガラス器具中で、THF(30mL、水素化リチウムアルミニ
ウム(LAH)から蒸留した)に溶解し、そしてt−ブチルメチルエーテル(3
00mL)を添加した。この混合物を、氷浴中にて、0℃まで冷却した。添加漏
斗を使用して、この混合物に、30分間にわたって、水素化ジイソブチルアルミ
ニウム(DIBAL−H)(75mL、トルエン中で1M)を添加した。この反
応混合物を、窒素下にて、室温で攪拌し、そしてHPLC(CH3CN/H2O
/75:25で溶出したNovaPakC18カラム上で)でモニターした。こ
の反応は、4時間後、完結した。それを、氷浴中にて、0℃まで冷却し、酢酸水
溶液(40mL、50%)を添加した。この混合物をH2Oで希釈し、そしてエ
ーテル(3×)で抽出した。そのエーテル抽出物を、10%酢酸、H2O、飽和
NaHCO3溶液、H2Oおよびブラインで洗浄した。合わせた有機層をNa2 SO4で乾燥し、そして真空中で濃縮すると、粗アルデヒド(21)15.11
gを得た。1%THF/CH2Cl2を使用してフラッシュクロマトグラフィー
すると、収率65%で、白色固形物として、純粋な生成物10.6gを得た;融
点=105〜109℃。MS(EI)m/z(相対強度):416(M+、30
)、270(47)、169(44)、129(47)、99(73)、86(
31)および73(100)。FTIR(KBr、拡散反射率)Vmax291
0および1731cm−1。NMR(CDCl3)δ0.11(s,9H,Si
(CH3)3)、0.67(s,3H,C18−CH3)、3.98(s,4H
,OCH2CH2O)、5.60(br s、1H,C11−CH=)、および
9.67(s,1H,C17β−CHO)。分析計算値 C24H36O4Si
・1/6ヘキサン(C6H14):C,69.67;H,8.60。実測値:C
,69.07;H,8.79。
0ζ−ヒドロキシ−21−メチル−19−ノルプレグナ−5(10),9(11
)−ジエン(22)) オーブンで乾燥したガラス器具中で、粗アルデヒド(21)(30.35g、
72.8mmol)をTHF(432mL、LAHから蒸留した)に溶解し、そ
して窒素下にて、0℃まで冷却した。エチルマグネシウムブロマイド(37mL
、エーテル中で3M)を、二重先端針を経由して、添加漏斗に移動させ、次いで
、この反応混合物に、ゆっくりと添加した。この混合物を、室温で攪拌し、そし
てTLC(2%アセトン/CH2Cl2)でモニターした。反応は、3時間で完
結し、そこで、混合物を0℃まで冷却し、そして飽和NH4Cl溶液(310m
L)をゆっくりと添加した。THFを、真空中でエバポレートした。この混合物
を、エーテル(3×)およびブラインで抽出し、そしてNa2SO4で乾燥した
。その溶媒を蒸発させると、収率95%で、泡状物として、粗20−ヒドロキシ
生成物(22)31.03gを得た。この物質を、さらに精製することなく、引
き続いた反応において、直接使用した。FTIR(KBr、拡散反射率)Vma x 3503および2951cm−1。NMR(CDCl3)δ0.16(s,9
H,Si(CH3)3)、0.75、0.78(2s,20α異性体および20
β異性体についてのC18−CH3)、1.01(t、J=6Hz,3H,C2
1−CH2)、3.98(s,4H,3−OCH2CH2O−)および5.60
(br s、1H,C11α−CH=)。MS(EI)m/z(相対強度):4
47(M+、4.2)418(17)、387(32)、356(70)および
287(100)。
1−メチル−19−ノルプレグナ−5(10),9(11)−ジエン−20−オ
ン(23)) C−20アルコール(22)(25.34g、56.7mmol)をアセトン
に溶解し、そして氷浴中にて、0℃で、攪拌した。上記溶液に、その反応混合物
が橙色のままになるまで、ジョーンズ試薬(42mL)をゆっくりと添加した。
次いで、緑色が持続するまで、イソプロパノールを添加した。氷H2O(2L)
を添加し、よく攪拌した。この混合物をEtOAc(3×)で抽出し、H2O(
2×)、飽和NaHCO3、H2Oおよびブラインで洗浄した。合わせた有機層
をNa2SO4で乾燥し、そして真空中で濃縮して、粗ケトン(23)18.8
3gを得た。フラッシュクロマトグラフィー(これは、1%エーテル/CH2C
l2を使用する)により、収率29%で、泡状物として、精製生成物7.3gを
得た。NMR(CDCl3)δ0.10(s,9H,Si(CH3)3)、0.
51(s,3H,C18−CH3)、1.04(t、J=7Hz,3H,C21
−CH3)、3.99(s,4H,C3−ケタール)、および5.61(br
s、1H,C11−CH=)。
リメチルシリルオキシ−21−メチル−19−ノルプレグナ−9(11)−エン
−20−オン(24)) ヘキサフルオロアセトン三水和物(2.20g、10mmol)およびCH2 Cl2(23mL)を、窒素下にて、氷浴中で、激しく攪拌した。固形Na2H
PO4(0.78g、6.5mmol)を添加した。この混合物に、30%過酸
化水素(1.50mL)を注いだ。それを、30分間攪拌した。C−20ケトン
(23)(3.00g、6.75mmol)のCH2Cl2(23mL)冷却溶
液を、ピペットを使って、ゆっくりと添加した。この反応混合物を、低温室にて
、4℃で、一晩攪拌した。TLC(2%アセトン/CH2Cl2)により、朝に
、反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物に、CH2Cl2を添
加し、それを、Na2SO3(2×)、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄
した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、そして濃縮して、収率95%で、N
MRに従って、粗α:β−エポキシド(24)の77:25混合物2.98gを
得た。この混合物を、さらに精製することなく、引き続いた反応において、直接
使用した。NMR(CDCl3)δ0.10(s,9H,Si(CH3)3)、
0.51(s,3H,C18−CH3)、1.05(t、J=6Hz,3H,C
21−CH3)、3.94(s,4H,3−OCH2CH2O−)、5.90(
β−エポキシドについてのbr s、1H,C11−CH=)および6.09(
α−エポキシドについてのbr s、1H,C11−CH=)。
N,N−ジメチルアミノ)フェニル]−17α−トリメチルシリルオキシ−21
−メチル−19−ノルプレグナ−9(10)−エン−20−オン(25)) Mg(2.80g、116.2mmol)(これは、0.1N HClで洗浄
し、次いで、H2Oおよびアセトンで洗浄し、そして真空中で乾燥した)を、還
流冷却器を備え付けた乾燥丸底フラスコに秤量して入れた。ヨウ素の小結晶を添
加し、そのシステムを窒素でフラッシュして、火炎乾燥した。このフラスコを室
温まで冷却し、そして注射器を経由して、LAHから蒸留したTHF(68.5
mL)を添加した。1,2−ジブロモエタン(約0.5mL)を添加し、この混
合物を、室温で、攪拌した。泡立ちが始まりI2の色が失われた後、注射器を経
由して、4−ブロモ−N,N−ジメチルアニリン(20.43g、102.1m
mol)のTHF(34mL)溶液を添加した。この混合物を、そのMgの殆ど
が反応するまで、攪拌した。固形分として、塩化銅(I)(1.13g、114
.2mmol)を添加し、そして20分間攪拌した。次いで、注射器を使用して
、THF(49mL)中の粗エポキシド(24)(7.33g、15.91mm
ol)を添加した。この反応混合物を、室温で、30分間攪拌し、その時点で、
その反応は、TLC(2%アセトン/CH2Cl2)により、完結していた。飽
和NH4Cl溶液(25mL)を添加し、そして僅かな真空によって空気が泡立
っている間、30分間攪拌した。この混合物をH2Oで希釈し、CH2Cl2(
3×)で抽出し、H2O(2×)およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥
し、そして減圧下にてエバポレートした。その残留物を、フラッシュクロマトグ
ラフィー(これは、3%アセトン/CH2Cl2を使用する)により精製すると
、収率46.1%で、純粋な生成物(25)4.27gを得た。IR(KBr、
拡散反射率)Vmax3531、2940、1708、1614および1518
cm−1。NMR(CDCl3)δ0.09(s,9H,Si(CH3)3)、
0.19(s,3H,C18−CH3)、1.02(t、J=7Hz,3H,C
21−CH3)、2.88(s,6H,N(CH3)2)、3.99(m、4H
,C3−OCH2CH2O−)、4.26(br d、1H,C11α−CH)
、6.85(dd,J=41Hz、J’=10Hz,4H,芳香族−CH)。M
S(EI)m/z(相対強度):581(M+、46)、563(34)、39
1(37)、134(65)および121(100)。
−(4−N,N−ジメチルアミノフェニル)−21−メチル−19−ノルプレグ
ナ−9(10)−エン−20−オン(26)) テトラブチルアンモニウムフルオライド(18.1mL、THF中で1M)を
、窒素下にて、約1時間にわたって、モレキュラーシーブと共に攪拌した。この
混合物に、LAHから蒸留したTHF(21mL)中の17α−トリメチルシリ
ルオキシ化合物(25)(3.50g、6.0mmol)を添加し、そして室温
で、1時間攪拌した。H2Oを添加し、そのTHFを、真空中で、除去した。こ
の混合物に、EtOAcを添加し、そしてセライトで濾過した。その生成物をE
tOAcで抽出し、H2Oおよびブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥
した。その溶媒をエバポレートすると、定量収率で、粗5α,17α−ジヒドロ
キシ化合物(26)3.19gを得た。この物質を、さらに精製することなく、
引き続いた反応において直接使用した。IR(KBr、拡散反射率)Vmax3
506、2934、1704、1613および1518cm−1。NMR(CD
Cl3)δ0.36(s,3H,C18−CH3)、1.03(t、J=7Hz
,3H,C21−CH3)、2.84(s,6H,N(CH3)2)、4.00
(s、4H,C3−OCH2CH2O−)、4.16(d、1H,C11α−C
H)、および6.85(dd,J=291Hz、J’=10Hz,4H,芳香族
−CH)。MS(EI)m/z(相対強度):509(M+、20)、491(
11)、134(27)および121(100)。
メチルアミノ)フェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−
ジオン(27)) 5α,17α−ジヒドロキシ化合物(26)(3.19g、6.26mmol
)を、THF(25mL)に溶解した。氷酢酸(75mL)を添加し、続いて、
H2O(25mL)を添加した。この混合物を、室温で、一晩攪拌し、その時点
で、TLC(10%アセトン/CH2Cl2)により、朝に、反応が完結したこ
とが明らかとなった。高真空下にて、そのTHFおよび酢酸を除去し、その残留
物をEtOAc(3×)で抽出し、そして飽和NaHCO3溶液、H2Oおよび
ブラインで洗浄した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、そして真空
中で濃縮して、収率100%で、泡状物として、粗ジエンジオン17−アルコー
ル(27)2.81gを得た。IR(KBr、拡散反射率)Vmax3419、
2942、1705、1655、1612および1518cm−1。NMR(C
DCl3)δ0.40(s,3H,C18−CH3)、1.02(t、J=7H
z,3H,C21−CH3)、2.88(s,6H,N(CH3)3)、4.3
7(br d、1H,C11α−CH)、5.76(s、1H,C4−CH=)
、および6.85(dd,J=24Hz、J’=9Hz,4H,芳香族−CH)
。MS(EI)m/z(相対強度):447(M+、25)、211(4)、1
34(23)および121(100)。
リフルオロ酢酸(18.75mL)および氷酢酸(7.2mL)を添加し、そし
て窒素下にて、室温で、30分間攪拌した。固形p−トルエンスルホン酸一水和
物(1.19g)を添加し、その混合物を、氷浴中にて、0℃まで冷却した。C
H2Cl2(22mL)中の17−アルコール(27)(2.77g、6.17
mmol)を添加し、この反応混合物を、0℃で1.5時間攪拌した。飽和K2 CO3を、CO2の泡立ちが止まるまで、注意深く滴下した。この混合物をH2 Oで希釈し、CH2Cl2(3×)で抽出し、そしてH2O(2×)およびブラ
インで洗浄した。その有機層をNa2SO4で濾過し、そして減圧下にて濃縮し
て、粗生成物(28)3.12gを得た。この粗アセテートを、フラッシュクロ
マトグラフィー(これは、3.5%アセトン/CH2Cl2を使用する)により
精製し、HPLC(70%MeOH/30%H2O/0.93%TEA)による
純度98%を超える画分をヘプタン中で倍散して、収率20%で、淡黄色非晶質
固形物600mgを形成した。λ=260nmで、同じ溶出液を使用するHPL
Cにより、この固形物を分析すると、純度100%が明らかとなった:融点=1
25〜133℃;[α]27D=+163.16°(c=1.0、CHCl3)
。FTIR(KBr、拡散反射率)Vmax1732、1713および1662
cm−1。MS(EI)m/z(相対強度):489(M+、27)、372(
4)、251(4)、134(14)および121(100)。NMR(CDC
l3)δ0.330(s,3H,C18−CH3)、1.039(t、J=7.
2Hz,3H,C21−CH3)、2.112(s,3H,C17α−OAc)
、2.904(s,6H,N(CH3)2)、4.380(d、J=6.6Hz
、1H、C11α−CH)、5.773(s、1H,C4−CH=)、6.63
5(d,J=8.4Hz,2H,3’,5’芳香族−CH)および6.978(
d,J=8.7Hz,2H,2’,6’芳香族−CH)。分析計算値 C31H39 O4N:C,76.04;H,8.03;N,2.86。実測値:C,76
.03;H,8.05;N,2.91。
N−ジメチルアミノ)フェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,
20−ジオン(41)の調製および特性を説明する。
4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジ
エン−3,20−ジオン(18)の合成) 17α,21−ジオール(9)(1.0g、1.11mmol)、トリエチル
オルトアセテート(2mL、10.9mmol)およびピリジニウムp−トルエ
ンスルホネート(0.1g、0.4mmol)のベンゼン(50mL)溶液を、
窒素下にて、水除去用のディーン−スタークトラップを備えた系で、還流状態ま
で加熱した。1時間の還流後、TLC(5%アセトン/CH2Cl2)でモニタ
ーすると、反応が完結したことが明らかとなった。ピリジン(1mL、12.4
mmol)を添加し、この反応混合物を、真空中で、窒素流下にて、40〜50
℃で、濃縮した。その残留物を水(約100mL)で希釈し、そしてCH2Cl2 (3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をH2O(2×)およびブライン(
1×)で洗浄し、Na2SO4で濾過し、そして真空中で濃縮した。その残留物
をフラッシュクロマトグラフィー(3%アセトン/CH2Cl2)で精製するこ
とに続いて、エーテル/ペンタンから結晶化すると、収率70%で、白色非晶質
固形物として、0.81gの中間体エトキシエチリデンジオキシ化合物(18)
を得た。FTIR(KBr、拡散反射率)Vmax2947、1716、166
0、1614、1599および1518cm−1。MS(EI)m/z(相対強
度):519(M+、65)、308(23)、134(31)および121(
100)。
t、J=7.5Hz,3H,OCH2CH3)、1.60(s,3H,エチリデ
ンジオキシCH3)、2.90(s,6H,NMe2)、3.59(q、J=7
.5Hz、2H、OCH2CH3)、4.13(dd、J1=25.8、J2=
17.4Hz、2H,C21−CH2)、4.43(br d、J=8.4Hz
、1H,C11α−CH)、5.80(s、1H、C4−CH=)、6.67(
d,J=9Hz,2H,3’,5’芳香族−CH)および7.07(d,J=9
Hz,2H,2’,6’芳香族−CH)。分析計算値 C32H41NO5:C
,73.96;H,7.95;N,2.70。実測値:C,73.70;H,7
.89;N,2.73。
物(18、0.56g、1.11mmol)、0.2M NaOAc(3mL、
0.3mmol)の混合物を、還流状態まで加熱した。TLC(5%アセトン/
CH2Cl2)でモニターすると、3.5時間で、反応が完結したことが明らか
となった。このメタノールを、窒素流下にて、真空中で除去し、その残留物を、
水(約50mL)で希釈し、そしてCH2Cl2(3×)で抽出した。その有機
画分を合わせ、H2O(2×)およびブライン(1×)で洗浄し、Na2SO4 で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、泡状物として、粗21−オール,
17α−アセテート(41)0.56gを得た。この物質をフラッシュクロマト
グラフィー(7.5%アセトン/CH2Cl2)で精製することに続いて、エー
テル/ペンタンで倍散すると、収率84%で、灰白色固形物として、標的化合物
である21−OH,17α−アセテート0.32gを得た;融点=205〜21
0℃。そのNMRにより、この生成物は、不純物として、5.3%の17α−O
H,21−OAc(8)異性体を含有していることが明らかとなった。化合物4
1は、塩基の影響を極めて受けやすく、関連化合物のHPLC分析に通常使用さ
れる逆相条件(MeOH/H2O/Et3N)下で、速やかに化合物8に転化さ
れる。このエステル交換は、その溶媒系をリン酸でpH 7.0で緩衝化したと
きでさえ、適当な速度で起こる。このアセテート混合物(8および41)の純度
は、順相HPLC分析(λ=302nmで、2mL/分の流速で、CH3CN/
CH2Cl2(40:60)を使用するWaters Associates
μPorasil Silica)により、99%を超えることが確認された。
これらの条件下にて、これらの2種のアセテートは、4.69分間の同じ保持時
間を有する。MS(EI)m/z(相対強度):491(M+、45)、431
(32)、134(7)および121(100)。FTIR(KBr、拡散反射
率)Vmax3362、2949、2886、1730、1656、1611、
1597および1518cm−1。NMR(300MHz、CDCl3)δ0.
37(s,3H,C18−CH3)、2.11(s,3H,C17α−OAc)
、2.90(s,6H,NMe2)、4.23(d、J=17.4、1H,C2
1−CH2)、4.36(d、J=17.4Hz、1H,C21−CH2)、4
.39(d、J=6Hz、1H,C11α−CH)、5.78(s,1H,C4
−CH=)6.63(d,J=8.7Hz,2H,3’,5’芳香族−CH)、
6.97(d,J=8.7Hz、2’,6’芳香族−CH)。17α−OH,2
1−OAc異性体(8)が5.3%の範囲まで存在していることは、2本の二重
項(一方は、4.88であり、他方は、5.11である)の出現により検出し得
、両方共、J=18.3 Hzであった。
ルオキシ)−11β−[4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル]−19−ノ
ルプレグナジエン−3,20−ジオン(40)の調製および特性を説明する。
オキシ)−11β−[4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル]−19−ノル
プレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン(39)の合成) 窒素下にて、ジオール(9、0.5g、1.11mmol)の無水ベンゼン(
20mL)およびピリジン(1mL、12.4mmol)溶液を、3−シクロペ
ンチルプロピオニルクロライド(0.2mL、1.31mmol)で処理した。
この反応混合物を、室温で攪拌し、そしてTLC(10%アセトン/CH2Cl2 )でモニターすると、1時間後、約50%反応したことが明らかとなった。シ
ピオニルクロライド(0.2mL、1.31mmol)を追加し、その反応物を
、室温で、さらに1時間攪拌した。その時点で、TLCで分析すると、反応が完
結したことが明らかとなった。この反応混合物を、窒素流下にて、真空中で濃縮
し、その残留物を水で希釈した。この混合物を、CH2Cl2(3×)で抽出し
た。その有機画分を合わせ、H2O(2×)、ブライン(1×)で洗浄し、乾燥
し(Na2SO4)、濾過し、そして真空中で濃縮して、その残留物0.63g
を油状物として得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィー(これは、7%
アセトン/CH2Cl2を使用する)で精製すると、17α−ヒドロキシ−21
−シピオネート(39)0.51gを油状物として得た。この物質をエーテルで
倍散すると、収率67%で、純粋固形物(39)0.43gを得た;融点=13
7〜140℃。MS(EI)m/z(相対強度):573(M+、46)、43
1(11)、134(15)および121(100)。FTIR(KBr、拡散
反射率)Vmax3509、2944、1726、1643、1613、および
1520cm−1。NMR(CDCl3)δ0.38(s,3H,C18−CH3 )、2.90(s,6H,NMe2)、4.4(d、J=6Hz、1H,C1
1α−CH)、5.03(dd、J1=31.5Hz、J2=18Hz、2H,
C21−CH2−)、5.76(s,1H,C4−CH=)、6.67d,J=
9Hz,2H,3’,5’芳香族−CH)および7.07(d,J=8.7Hz
,2H,2’,6’芳香族−CH)。
酸(0.8mL、13.99mmol)および無水CH2Cl2(10mL)を
合わせ、そして室温で、1/2時間攪拌した。この混合物を、氷浴中にて、0℃
まで冷却し、それに、p−トルエンスルホン酸一水和物(1g、0.53mmo
l)を添加した。次いで、17α−ヒドロキシ−21−シピオネート(39、0
.4g、0.7mmol)の無水CH2Cl2溶液を導入し、この反応混合物を
、0℃で攪拌し、そしてTLC(5%アセトン/CH2Cl2)でモニターした
。2時間後、0℃で、この特定の反応は、他の17α−アセチル化について認め
られたものよりもずっと遅い速度で進行したことが明らかとなった。この氷浴を
除去し、その反応物を、次いで、攪拌し、そして室温で、TLCによりモニター
した。6時間後、室温で、TLCにより、約75%の転化が明らかとなった。こ
の反応混合物を、次いで、H2O(10mL)で希釈し、濃NH4OH溶液で中
和し、そしてCH2Cl2(3×)で抽出した。その有機画分を合わせ、H2O
(2×)、ブライン(1×)で洗浄し、Na2SO4で濾過し、そして真空中で
濃縮して、その残留物0.53gを油状物として得た。フラッシュクロマトグラ
フィー(5%アセトン/CH2Cl2)で精製すると、泡状物として、その純粋
な17−アセテート(40)0.21gを得た。この物質をEtOH(約2mL
)に溶解し、そしてH2Oで希釈して黄色非晶質固形物として沈殿させ、超音波
処理し、そして冷却して、収率28%で、純粋固形物(40)0.21gを得た
;融点=96℃で軟化する。MS(EI)m/z(相対強度):615(M+、
80)、555(10)、372(18)、134(14)および120(10
0)。FTIR(KBr、拡散反射率)Vmax2950、2868、1737
、1664、1612、および1519cm−1。NMR(CDCl3)δ0.
43(s,3H,C18−CH3)、2.11(s、3H,OAc)、2.91
(s,6H,NMe2)、4.42(br d、J=6Hz、C11α−CH)
、4.84(dd、J=29Hz、J2=17Hz、2H,21−CH2−OC
yp)、5.80(s,1H,C4−CH=)、6.70(d,J=9Hz,2
H,3’,5’芳香族−CH)および7.07(d,9Hz,2H,2’,6’
芳香族−CH)。分析計算値 C38H49NO6・1/4C5H12:C,7
4.38;H,8.27;N,2.21。実測値:C,74.39;H,8.2
8;N,2.20 (実施例9) 本実施例は、17α−アセトキシ−21−メトキシ−11β−(4−N,N−
ジメチルアミノフェニル)−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−
ジオン(38)の調製および特性を説明する。
,3−エチレンジオキシエストラ−5(10),9(11)−ジオン(29)) 窒素および無水条件下にて、シアノヒドリンケタール(1、35.45g(1
04mmol))、ジメチルアミノピリジン(6.33g、52mmol)およ
び無水Et3N(21.7mL、155mmol)の無水THF(300mL)
溶液を、室温で、一晩攪拌した。その時点の後、TLC(これは、2%アセトン
/CH2Cl2を使用する)により、反応が約95%完結したことが明らかとな
った。この混合物をヘキサン(約250mL)で希釈し、約10分間攪拌し、セ
ライトで濾過し、そして真空中で濃縮すると、その残留物(46.38g)が得
られ、これは、TLCにより、予想生成物(29)+DMAP塩酸塩の混合物か
らなることが証明された。この物質を、溶出液としてエーテルを使用するシリカ
フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、シリカエーテル(29、35.
53g、69.5%)を得た。この物質を、さらに精製または特徴付けすること
なく、引き続いた反応で、直接使用した。
−ジエン−3,20−ジオン(30)) 窒素下にて、粗17α−ブロモ化合物(29、35.53g、72mmol)
の無水THF(1200mL)溶液を、ドライアイス/イソプロパノール浴にて
、−78℃まで冷却し、そして約15分間にわたって、リチウムジイソプロピル
アミドの1.5Mシクロヘキサン(105mL、157.5mmol)溶液で滴
下処理した。この混合物を、−78℃で、1時間攪拌した。水性HBr(4.4
5M、350mL、1.56mol)をゆっくりと添加し、その混合物を室温ま
で暖め、そして30分間攪拌した。その時点で、5%アセトン/CH2Cl2を
使用するTLCにかけると、反応が完結していないことが明らかとなった(3種
の生成物)。次いで、この混合物を、再度、室温で、一晩攪拌した。その時点で
TLCにより分析すると、1種の主要生成物の形成が明らかとなった。この反応
生成物を、次いで、氷浴中にて、冷却し、濃NH4OH溶液(105mL)で注
意深く中和し、そしてEtOAc(3×)で抽出した。その有機画分をH2O(
2×)で洗浄し、合わせ、Na2SO4で乾燥し、そして真空中で濃縮した。そ
の固形残留物をエーテルで倍散すると、収率60.4%で、灰白色粉末として、
17α−ヒドロキシ−21−ブロモ化合物(30、17.14g)を得た。FT
IR(KBr、拡散反射率)Vmax3476、2948、1726、1644
、1598および1572cm−1。NMR(DMSO−d6+CDCl3)δ
0.70(s,3H,C18−CH3)、4.43(dd、J1=27Hz、J2 =15Hz、2H,C21−CH2Br)および5.60(s,1H,C4−
CH=)。MS(EI)m/z(相対強度):392(M+、11)、313(
100)、159(77)、および91(71)。
,9−ジエン−3,20−ジオン(31)) 1リットルの三ッ口フラスコ(これは、窒素でパージし、冷却器および機械攪
拌機を備えている)に、21−ブロモ−17α−ヒドロキシ化合物(30、6.
57g、16.7mmol)を添加した。アセトン(500mL)を添加したの
に続いて、酢酸カリウム(17.3g、176.2mmol)を添加した。その
懸濁液を機械的に攪拌し、そして窒素下にて、還流状態にした。還流に達した数
分後、溶液が形成された。1/2時間後、この反応物を、TLC(シリカ:CH2 Cl2中の5%アセトン)で検査した。全ての出発物質は、この生成物に転化
された。この反応物を室温まで冷却し、沈殿したKBrを濾過により除去し、そ
してその溶液を真空中でエバポレートした。粗生成物(6.63g)が得られ、
CH2Cl2で吸収し、そしてH2O(2×)に続いてブライン(1×)で洗浄
した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で濾過し、そして真空中でエバポレー
トして、収率99%で、21−アセトキシ−17α−ヒドロキシ化合物(31)
6.41gを得た。
ン−3,20−ジオン(32)) 21−アセトキシ−17α−ヒドロキシ化合物(31、9.43g、25.3
2mmol)のMeOH(800mL)懸濁液を、1/2時間にわたって窒素で
パージすることにより、脱酸素した。この懸濁液に、KHCO3(78mL、3
9mmol)の類似の脱酸素0.5M溶液を添加し、その混合物を、窒素下にて
、還流状態にした。KHCO3の添加の殆ど直後に、溶液が形成された。還流状
態で1/2時間後、この反応混合物をTLC(シリカ;CH2Cl2中の5%イ
ソプロパノール)で検査した。その反応は、95%より高い割合で完結していた
。この反応物を室温まで冷却させ、次いで、氷酢酸2.24mL(39mmol
)を添加することにより、中和した。真空中で、CH3OHをエバポレートした
。その残留物をCH2Cl2(500mL)に吸収させ、そしてH2O(3×)
で洗浄した。合わせた有機抽出物を、Na2SO4に通した濾過により乾燥し、
そして真空中でエバポレートして、収率100%で、非晶質黄色物質(32、8
.50g)を回収した。この物質を、熱アセトン(100mL)からすぐに結晶
化した。それらの結晶をブフナー漏斗上に集め、エーテルでよく倍散し、そして
空気乾燥した。収率57.6%で、4.82gの32を得た。その母液のクロマ
トグラフィーにより、さらに物質を得た。
−19−ノルプレグナ−5(10),9(11)−ジエン(33)) p−トルエンスルホン酸の17α,21−ジヒドロキシ化合物(32、200
mg、1.05mmol)一定量(3.8g(11.5mmol))、およびエ
チレングリコール300mLを、500mLの丸底フラスコ(これは、減圧蒸留
ヘッドを備えている)に入れた。この混合物を油浴中で加熱し、その温度を10
0〜105℃で維持した。エチレングリコールを、75℃の温度で、真空中(5
mmHg)で蒸留した。この反応を3時間継続し、そして室温まで冷却した。飽
和NaHCO3溶液を添加し、その混合物をCH2Cl2で抽出した。その有機
抽出物を、H2O(1×)およびブライン(1×)で洗浄した。この有機抽出物
を、Na2SO4に通した濾過により乾燥し、そして真空中でエバポレートした
。粗ジケタール(6.2g)を得た。この物質をTLC(シリカ、CH2Cl2 中の5%イソプロパノール)で検査すると、殆ど全ての出発物質は、Rf=0.
38の主要生成物として、Rf=0.63の副生成物のような中間生成物として
、またはRf=0.63の第三物質(これは、もし、この反応を長びかせるなら
、多くなる)として、このジケタールに転化される。この粗製物質を、熱CH2 Cl2から結晶化した。それらの結晶を、ブフナー漏斗で集め、エーテルでよく
倍散し、そして空気乾燥して、収率62.5%で、3.01gの33を得た。こ
の生成物を、次の反応にかけるのに十分に純粋であると見なした。フラッシュカ
ラムクロマトグラフィー(これは、CH2Cl2中の5%イソプロパノールを使
用する)により、非常に純粋な物質を得た。
1−メトキシ−19−ノルプレグナ−5(10),9(11)−ジエン(34)
) 17α,21−ジヒドロキシジケタール(33、2.0g、4.78mmol
)のCH2Cl2(250mL)溶液に、固形1,8−ビス(ジメチルアミノ)
ナフタレン(「プロトンスポンジ」)7.20g(33.6mmol)を添加し
、続いて、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート4.97g(33.
6mmol)を添加した。その不均一混合物を、窒素下にて、氷浴中で攪拌し、
この浴が融けるにつれて、室温まで除去に暖めた。2.5時間後、TLC(シリ
カ;CH2Cl2中の5%イソプロパノール)によって、この反応が完結したこ
とが示された。この混合物を分液漏斗に移し、そして氷冷1N HCl(250
mL)、飽和NaHCO3溶液およびH2Oで洗浄した。合わせた有機抽出物を
、固形Na2SO4(3×)に通した濾過により乾燥し、そして真空中でエバポ
レートした。TCLによる検査によって、得られた黄色オイルが塩基で重度に汚
染されたことが示された。このオイルをCH2Cl2(75mL)に吸収させ、
そして15分間にわたって、Dowex 50x 8−200(80mL、乾燥
容量)と共に激しく攪拌した。これにより、残留している全てのプロトンスポン
ジを効率的に除去した。この混合物を濾過し、このDowexをCH2Cl2で
よく洗浄した。塩化メチレンを真空中でエバポレートし、その残留物を、高真空
下にて、一晩乾燥して、収率79%で、蒼白色泡状物1.63gを得た。この物
質は、次の反応にかけるのに十分に純粋であった。フラッシュカラムクロマトグ
ラフィー(これは、CH2Cl2中の20%EtOAcで溶出した)に続いて、
水と共に少量のメタノールから結晶化することにより、非常に純粋な物質を得た
。
−17α−ヒドロキシ−21−メトキシ−19−ノルプレグナ−9(11)−エ
ン(35)) ヘキサフロオロアセトン三水和物(1.24g、0.79mL、5.7mmo
l)の激しく攪拌したCH2Cl2(13mL)溶液に、固形Na2HPO4(
0.45g、3.14mmol)および30%H2O2(0.84mL)を添加
した。この混合物を、窒素下にて、氷浴中で、1/2時間攪拌した。21−メト
キシ−17α−ヒドロキシ化合物(34、1.63g、3.77mmol)のC
H2Cl2(13mL)冷却溶液を、ピペットを経由して、ゆっくりと添加した
。この反応物を低温室に移し、そして4℃で、一晩攪拌した。翌朝、TLC(シ
リカ;CH2Cl2中の25%EtOAc)での検査によって、全ての出発物質
が、2種のそれより極性が高い成分の混合物に転化されたことが示された。塩化
メチレン(25mL)を添加し、その混合物を10%Na2SO3(2×)、飽
和NaHCO3溶液およびH2Oで洗浄した。合わせた有機抽出物(3×)を、
Na2SO4に通した濾過により乾燥し、真空中で蒸発させ、そして高真空下に
て数時間乾燥して、定量収率で、非晶質固形物1.86gを得たが、これは、1 H NMRにより証明される少なくとも4個のエポキシドからなっていた。
キシ−11β−[4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル]−21−メトキシ
−19−ノルプレグナ−9(10)−エン(36)) 100mLの丸底フラスコに、マグネチックスターラー、還流冷却器およびゴ
ム製セプタムを備え付け、そしてN2蒸気下にて、火炎乾燥した。マグネシウム
(0.50g、20.7mmol)を添加し、続いて、ヨウ素結晶、無水THF
(20mL)および1〜2滴のジブロモメタンを添加した。この混合物を、H2 O温浴中で、N2下にて、約1/2時間加熱したが、変化は認められなかった。
注射器を経由して、数分間にわたって、4−ブロモ−N,N−ジメチルアニリン
(3.77g、18.85mmol)のTHF(10mL)溶液を添加し、そし
て追加THF(10mL)でリンスした。このマグネシウムが黒くなるにつれて
、直ちに、反応の徴候が見られた。1.5時間攪拌した後、固形塩化銅(I)(
0.21g、2.07mmol)を添加し、その反応混合物を、さらに1/2時
間攪拌した。粗エポキシド(これは、先の反応から得られた3.77mmolで
あると推定される)を、THF(5mL)溶液として添加し、そして追加THF
(5mL)でリンスした。この反応物を、室温で、1時間攪拌し、次いで、飽和
塩化アンモニウム(50mL)を添加してクエンチした。1/2時間激しく攪拌
しつつ、この混合物から空気を引き出した。エーテルを添加し、層分離した。そ
の有機溶液を、10%NH4Cl(2×)、2N NH4OH(3×)およびブ
ライン(1×)で洗浄した。有機画分を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し
、そして真空中でエバポレートして、粗製物質3.37gを得た。TLC(シリ
カ;CH2Cl2中の20%アセトン)での分析によって、さらに極性が高い新
しい化合物の形成が示された。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;
CH2Cl2中の20%アセトン)により、収率63%で、その純粋生成物0.
890gを得、これは、その出発物質の66%が所望の5α,10α−エポキシ
ドであると推定された。
ジメチルアミノ)フェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20
−ジオン(37)) ジケタール(36、1.81g、3.18mmol)をTHF(20mL)に
溶解し、その溶液を、窒素下にて、室温で、磁気的に攪拌した。トリフルオロ酢
酸(60mL)を添加し、続いて、H2O(20mL)を添加した。1時間後、
その反応物を、TLC(シリカ;CH2Cl2中の20%アセトン;展開前、濃
NH4OHで中和した)により、検査した。全ての出発物質は、その生成物に転
化された。この反応物を、濃NH4OH(55mL)を注意深く添加することに
より、中和した。十分なさらなるNH4OHを追加して、そのpHを6と7との
間にした。その生成物を、CH2Cl2(3×)で抽出した。その有機抽出物を
合わせ、H2O(1×)で洗浄し、そしてNa2SO4に通した濾過により乾燥
した。真空中でのエバポレーションに続いて、高真空下にて一晩乾燥して、琥珀
色ガラス(1.42g、96.3%)として、37を得た。得られたオイルを、
H2Oで倍散することにより結晶化し、そしてスクラッチングおよび超音波処理
により、微細な山吹色粉末が生成した。
酸(2.43mL)の混合物を、窒素下にて、室温で、攪拌した。1/2時間後
、この混合物を、氷水浴中にて、0℃まで冷却し、p−トルエンスルホン酸(3
50mg)を添加した。17α−ヒドロキシ−21−メトキシ化合物(37、7
30mg、1.57mmol)のCH2Cl2(4mL)溶液を添加し、そして
CH2Cl2(2×4mL)でリンスした。0℃で1.5時間攪拌した後、TL
C(シリカ;CH2Cl2中の10%アセトン、NH4OHで中和後)による検
査によって、その反応が95%より高い割合で完結したことが示された。この反
応混合物をH2O(35mL)で希釈し、そして濃NH4OHで中和した。その
生成物を、CH2Cl2(3×)およびブライン(1×)で抽出した。合わせた
有機抽出物を、Na2SO4に通した濾過により乾燥し、そして真空中でエバポ
レートして、粗生成物0.91gを得た。CH2Cl2中の10%アセトンを使
用するシリカ上フラッシュカラムクロマトグラフィーに続いて、真空中でエバポ
レートし、そして高真空下にて乾燥すると、純粋な淡黄色泡状物(0.6g、7
5.8%)として、38が生成した。ペンタンに続いて超音波処理すると、微粉
末が生成した:融点=116℃で軟化する。NovaPak C18カラム上の
HPLC(これは、1mL/分の流速で、λ=302nmで、0.03%Et3 Nと共にH2O中の70%CH3OHで溶出した)での分析によって、この生成
物が、純度98.06%であり、その保持時間(tR)が、5.08分間である
ことが示された。
−ジメチルアミノ)フェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,2
0−ジオン(46)の調製および特性を説明する。
1−エトキシ−19−ノルプレグナ−5(10),9(11)−ジエン(42)
) 氷浴中、窒素下にて、17α,21−ジヒドロキシジケタール(33、5.6
6g、13.53mmol)のCH2Cl2(700mL)冷却溶液に、固形1
,8−ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン(「プロトンスポンジ」)20.3g
(94.7mmol)を添加し、続いて、トリエチルオキソニウムテトラフルオ
ロボレート(18.0g、94.7mmol)を添加した。その反応混合物を、
この氷浴が融けるにつれて、室温まで徐々に温めた。1時間後、TLC(シリカ
;CH2Cl2中の5%イソプロパノール)によって、この反応が95%より高
い割合で完結したことが示された。この反応を、H2Oの添加により、全体で2
時間後、クエンチした。この混合物を分液漏斗に移し、そしてH2O(2×)で
洗浄した。合わせた有機画分を、固形Na2SO4に通した濾過により乾燥し、
そして真空中でエバポレートした。得られた残留物をEtOAcに吸収させ、そ
して氷冷1N HCl(2×)、飽和NaHCO3およびH2Oで洗浄した。合
わせた有機画分をNa2SO4で濾過し、そして真空中でエバポレートして、オ
イル6.86gを回収した。このオイルを、シリカ上フラッシュカラムクロマト
グラフィー(これは、CH2Cl2中の5%アセトンを使用する)で精製して、
収率72.4%で、無色泡状物4.37gを得た。融点=62℃で軟化する。
−17α−ヒドロキシ−21−エトキシ−19−ノルプレグナ−9(11)−エ
ン(43)) ヘキサフロオロアセトン三水和物(2.05mL、14.7mmol)のCH2 Cl2(35mL)溶液に、固形Na2HPO4(1.17g、8.24mm
ol)を添加し、続いて、30%H2O2(2.2mL)を添加した。この混合
物を、窒素下にて、氷浴中で、1/2時間激しく攪拌した。21−エトキシ−1
7α−ヒドロキシ化合物(42、4.37g、9.79mmol)のCH2Cl2 (35mL)冷却溶液を、ピペットを経由して、ゆっくりと添加した。この反
応物を低温室に移し、そして4℃で、一晩攪拌させた。翌朝、TLC(シリカ;
CH2Cl2中の5%アセトン)による反応性生物の検査によって、全ての出発
物質が、約2:1の比で2種のそれより極性が高い成分の混合物に転化されたこ
とが示された。この反応混合物を分液漏斗に移し、そして10%Na2SO3(
2×)、飽和NaHCO3、H2Oおよびブラインで洗浄した。合わせた有機画
分を、Na2SO4で濾過し、そして真空中でエバポレートして、無色泡状物4
.84gを回収した。この粗生成物をEt2Oで倍散すると、白色固形物が生成
した。この固形物をブフナー漏斗で集め、そして真空中で一晩乾燥させて、収率
38.1%で、白色結晶1.73gを得た。この物質のTLCおよびNMRによ
る検査によって、純粋な5α、10α−エポキシド(43)であることが示され
た。その母液をシリカ上フラッシュカラムクロマトグラフィー(これは、CH2 Cl2中の7%アセトンで溶出した)で精製して、追加5α、10α−エポキシ
ド(43)0.6gを得た。精製した5α、10α−エポキシド(43)の全収
量は、2.33g(51.3%)であった、融点=154〜166℃(分解点)
。
キシ−11β−[4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル]−21−エトキシ
−19−ノルプレグナ−9(10)−エン(44)) 丸底三ッ口フラスコ(250mL)に、マグネチックスターラー、冷却器、ガ
ラス製ストッパーおよびゴム製セプタムを備え付け、そしてN2蒸気下にて、火
炎乾燥した。マグネシウム(655mg、24.5mmol)を添加し、続いて
、ヨウ素結晶、無水THF(25mL)および1〜2滴のジブロモエタンを添加
した。この混合物を、温浴中で、N2下にて、約1/2時間加熱した後、変化は
認められなかった。注射器を経由して、数分間にわたって、4−ブロモ−N,N
−ジメチルアニリン(4.9g、24.5mmol)の無水THF(13mL)
溶液を添加し、そして追加THF(13mL)でリンスした。このTHFを還流
し始めるにつれて、ほとんど直ちに、反応が起こり、このマグネシウムの表面が
黒くなった。この4−ブロモ−N,N−ジメチルアニリンを添加した約10分後
、加熱を停止したが、その浴では、この反応物をそのままにした。1.5時間攪
拌した後、固形分として塩化銅(I)(267mg、2.7mmol)を添加し
、その反応混合物を、さらに1/2時間、攪拌を継続した。無水THF(6.5
mL)溶液として、注射器を経由して、5α,10−エポキシド(43、2.2
7g、4.9mmol)を添加し、そしてTHF(6.5mL)でリンスした。
2時間後、この反応混合物をシリカ上TLC(CH2Cl2中の20%アセトン
;展開前、飽和NH4Clでクエンチした)により、検査することによって、全
てのエポキシドは、新しいさらに極性が高い物質に転化されたことが示された。
この反応は、飽和NH4Cl(65mL)を添加することによりクエンチされ、
その混合物から、激しく攪拌しつつ、1/2時間にわたって、空気を引き出した
。この反応混合物を分液漏斗に移し、エーテルを添加し、層分離した。その有機
画分を、10%NH4Cl(1×)、2N NH4OH(1×)およびブライン
(1×)で洗浄した。合わせた有機画分(3×)をNa2SO4で濾過し、そし
て真空中でエバポレートして、粗製物質5.62gを得た。この粗生成物を、シ
リカ上フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。このカラムを、まず、
その生成物をCH2Cl2中の20%アセトンで溶出する前に、CH2Cl2で
洗浄して、高いRfを有する不純物を除去した。適当な画分を合わせ、そして真
空中でエバポレートして、結晶化オイルを得た。この物質を、最小量の熱エーテ
ルから結晶化して、収率73%で、淡青色粉末(44)2.09gを得た;融点
=199〜201℃(分解点)。
ジメチルアミノ)フェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20
−ジオン(45)) ジヒドロキシジケタール(44、2.0g、3.43mmol)をTHF(2
0mL)に溶解し、そして窒素下にて、室温で、磁気的に攪拌した。トリフルオ
ロ酢酸(60mL)を添加し、続いて、H2O(20mL)を添加した。40分
後、TLC(CH2Cl2中の20%アセトン;展開前、濃NH4OHで中和し
た)によって、その反応が完結していることが示された。この反応を、さらに1
時間継続させた後、濃NH4OH(55mL)を注意深く添加することにより、
中和した。NH4OHを追加して、そのpHを6と7との間にし、CH2Cl2 を添加し、その混合物を、分液漏斗に移し、そして層分離した。その有機相を、
H2O(1×)およびブライン(1×)で再度洗浄した。合わせたCH2Cl2 抽出物(3×)を、Na2SO4で濾過し、そして真空中でエバポレートして、
琥珀色泡状物1.73gを得た。シリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー(これは、CH2Cl2中の20%アセトンで溶出した)により精製して、
収率78%で、山吹色泡状物として、1.28gの純粋な45を得た:融点=9
6℃で軟化する。
氷酢酸(3.9mL)の混合物を、窒素下にて、室温で、1/2時間攪拌した。
この混合物を、氷水浴中にて、0℃まで冷却し、トルエンスルホン酸一水和物(
0.57g、3mmol)を添加した。上記混合物に、17α−ヒドロキシ−2
1−エトキシ化合物(45、1.22g、2.55mmol)のCH2Cl2(
10mL)溶液を添加し、次いで、CH2Cl2(10mL)でリンスした。0
℃で2時間攪拌した後、この反応物をTLC(シリカ;CH2Cl2中の10%
アセトン、展開前に、濃NH4OHで中和した)で検査することによって、その
反応が95%より高い割合で完結していたことを見出した。この反応混合物をH2 O(50mL)で希釈し、そして濃NH4OHを注意深く添加することにより
、中和した。さらにCH2Cl2およびH2Oを添加し、この混合物を分液漏斗
に移し、層分離した。その有機画分を、再度、H2Oおよびブラインで洗浄した
。合わせたCH2Cl2抽出物(3×)を、Na2SO4で濾過し、そして真空
中でエバポレートして、琥珀色泡状物1.35gを得た。この粗生成物を、シリ
カ上フラッシュカラムクロマトグラフィー(これは、CH2Cl2中の8%アセ
トンで溶出した)で2回精製した。適当な画分を合わせ、真空中でエバポレート
し、そしてエーテルで追跡して、泡状物0.81gを得た。ペンタンで処理する
と、淡黄色粉末が生成した。この粉末を、真空中で、58℃で、一晩乾燥して、
溶媒の全ての痕跡を除いた。純粋な46の全収量は、収率37%で、491mg
であった;融点=104℃で軟化する。Phenomenex Prodigy
5 ODS−2カラム(150×4.6mm)上のHPLC(これは、1mL
/分の流速で、λ=302nmで、CH3OH中の0.03%トリエチルアンモ
ニウムホスフェート(pH 7.0)と共に30%H2Oで溶出した)での分析
によって、この生成物が純度98.76%であり、その保持時間(tR)が、1
6.64分間であることが示された。
ジアセトキシ−11β−[4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル]−19−
ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン−3−オキシム(47)の調
製および特性を説明する: ジアセテート(15、0.5g、0.939mmol)およびヒドロキシルア
ミン塩酸塩(0.651g、937mmol)の無水エタノール(25mL)溶
液を、室温で、窒素下にて、攪拌した。2.5時間後、TLC(CH2Cl2中
の10%アセトン)により、反応が完結したことが明らかとなった。この反応混
合物をH2O(200mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液でpH7に調節し
、そしてCH2Cl2(3×)で抽出した。その有機画分を、H2O(2×)お
よびブライン(1×)で洗浄し、合わせ、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そ
して真空中で濃縮して、泡状物として、残留物0.56gを得た。フラッシュク
ロマトグラフィー(5%アセトン/CH2Cl2)で精製することに続いて、ペ
ンタンでエーテル溶液から沈殿させて、灰白色非晶質粉末として、58%で、オ
キシム(47)0.3gを得た。NovaPak C18カラム上HPLC(こ
れは、2mL/分の流速で、λ=274nmで、CH3CN:H2O:Et3N
=45:55:0.033で溶出した)により分析すると、約98%の純度が明
らかとなり、これは、シン異性体およびアンチ異性体の32:68混合物からな
っていた。NMRで分析すると、43:57のシン:アンチ比が明らかとなった
:融点=151℃で焼結し、次いで、分解。
キシ−21−メトキシ−11β−[4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル]
−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン−3−オキシム(4
8)の調製および特性を説明する: 21−メトキシ化合物(38、0.1g、0.2mmol)およびヒドロキシ
ルアミン塩酸塩(0.139g、2mmol)の無水エタノール(5mL)溶液
を、室温で、窒素下にて、攪拌した。1時間後、TLC(CH2Cl2中の10
%アセトン)により、反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物を
H2Oで希釈し、飽和NaHCO3溶液でpH7に調節し、そしてCH2Cl2 (3×)で抽出した。その有機画分を、H2O(2×)およびブライン(1×)
で洗浄し、合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、
泡状物として、粗生成物を得た。この物質を、先のバッチの追加粗生成物0.1
2gと合わせ、全量(0.21g)を、フラッシュクロマトグラフィー(15%
アセトン/CH2Cl2)で精製することに続いて、ペンタンでエーテル溶液か
ら倍散して、白色非晶質粉末として、収率58%で、オキシム(48)0.12
gを得た。NovaPak C18カラム上HPLC(これは、1mL/分の流
速で、λ=276nmで、MeOH:H2O:Et3N=65:35:0.00
33で溶出した)により分析すると、約97%純度のシン異性体およびアンチ異
性体の混合物であることが明らかとなった。これらの2種の異性体の保持時間は
、近すぎる(tR=8.8分間および9.2分間)ので、正確な組み込み割合は
得られなかった。NMRで分析すると、26:74のシン:アンチ比が明らかと
なった:融点=142℃で焼結し、そして146〜162℃で分解。
ミノ)フェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン(
69A)(図4)の調製および特性を説明する。17α−ヒドロキシ−11β−
[4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−
ジエン−3,20−ジオン(61、140mg、0.323mmol)を、アル
ゴン雰囲気で、96%ギ酸(2.44g、50.9mmol)に溶解し、そして
氷浴中で、0℃まで冷却した(Oliveto,E.P.ら、J.Am.Che
m.Soc.,77:3564〜3567(1955年))。固形物としてP2 O5(500mg、1.76mmol)を添加し、5分間攪拌した後、この反応
混合物を室温まで暖めた。1.5時間後、飽和NaHCO3を添加し、この混合
物を注意深く中和した。この混合物をEtOAc(3×)で抽出し、そしてH2 Oおよびブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。17α−ヒドロキ
シ化合物(61)500mg(1.15mmol)で開始して、他の類似の反応
を実行した。上記2つの反応に由来の2種の生成物を合わせ、そしてドライカラ
ムシリカゲル(これは、CH2Cl2:CH3C(O)CH3(9:1)を使用
する)上でクロマトグラフィーにかけて、黄色泡状物として、粗生成物(69A
)を得、これは、HPLCにより、純度97%であることが明らかとなった。こ
の物質を、同じ溶媒系を使用して、再度、クロマトグラフィーにかけて、非晶質
灰白色固形物として、良好な生成物(69A)を得た。HPLCにより分析する
と、98.8%の純度が明らかとなった。その収率は、28%であった;融点=
115℃で軟化する。
アミノ)フェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン
(69C)(図4)の調製および特性を説明する。無水トリフルオロ酢酸(0.
48g、4.29mmol)およびプロピオン酸(0.61g、4.29mmo
l)をベンゼンに添加し、この混合物に、固形物として、p−トルエンスルホン
酸一水和物(0.186g、1.31mmol)を添加した。この混合物を、室
温で、1/2時間攪拌した。17α−ヒドロキシステロイド(61、581mg
、1.34mmol)をベンゼンに溶解し、そして上記混合物に添加した。この
混合物を、室温で、6時間攪拌した。この混合物を、氷冷NaHCO3溶液に注
ぎ、そしてEtOAcで抽出した。このEtOAc抽出物を、H2O、ブライン
で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空中で蒸発させた。得られた生成物
を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(これは、溶媒として、EtOAc:
ヘキサン(4:6)を使用する)により、精製した。この生成物をイソプロパノ
ールから結晶化して、白色結晶として、145mgの粗69Cを得た。この物質
を逆相HPLCで検査すると、不純物が存在していることが分かり、これは、シ
リカゲル上クロマトグラフィーにより、所望生成物から分離できなかった。その
母液を真空中で濃縮し、そのエステルを、ODS−3 10/50 Whatm
anカラム上クロマトグラフィー(これは、溶媒としてMeOH:H2O(9:
1)を使用し、365nmで、9mL/分の流速で、Waters Model
481可変波長検出器を使用して、その分離をモニターする)により精製した
。画分を集め、類似の画分を合わせた。上記2種の物質に由来の良好な物質を合
わせ、そしてイソプロパノールから再結晶して、収率80%で、白色結晶として
、299mgの69Cを得た;融点=125〜126℃。
ルアミノ)フェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオ
ン(69D)(図4)の調製および特性を説明する。17α−ヒドロキシ化合物
(61、581mg、1.34mol)に対して、プロピオン酸に代えてヘプタ
ン酸(0.56g、4.29mmol)を使用して、上記手順に従った。その反
応は、室温で、17時間実行した。作業後、その粗生成物を、フラッシュクロマ
トグラフィー(これは、EtOAc:ヘキサン(4:6)を使用する)により、
精製した。この僅かに不純な生成物を、ODS−3 10/50カラム(これは
、9mL/分の流速で、CH3OHを使用する)上でクロマトグラフィーにかけ
、365nmでモニターした。これは、335mgのオイル(69D)を48.
5%の収率において提供した。このオイルを室温で放置すると、灰白色固形物と
して固化した;融点=68℃で軟化する。
ミノ)フェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン(
91)(図5)の調製および特性を説明する。
20)−テトラエン(78)): 水素化ナトリウム(鉱油中で50%、14.72g、306.6mmol)を
、乾燥三ッ口フラスコに秤量し、そのオイルを、無水ペンタン(3×)で洗浄す
ることにより、除去した。残留ペンタンは、窒素流下にて、除去した。CaH2 から新たに蒸留したDMSO(255mL)を添加した。この混合物を攪拌し、
そして気体の発生が止まるまで、60〜65℃で加熱すると、その混合物は、均
一になった。そのジミシル(dimsyl)アニオン溶液を室温まで冷却し、ヨ
ウ化エチルトリフェニルホスホニウム(135.0g、306.6mmol)の
DMSO(510mL)溶液を添加して、そのイリドの赤レンガ色溶液を得た。
このDMSO溶液に、エストロンメチルエーテル(77、19.5g、68.6
mL)のベンゼン(ナトリウムから新たに蒸留した、390mL)溶液を添加し
、その混合物を、60℃で、18時間攪拌した。この溶液を室温まで冷却し、そ
して氷/水(1000mL)に注いだ。その水性混合物をヘキサン(3×)で抽
出した。これらのヘキサン抽出物を、H2O(3×)およびブライン(1×)で
洗浄した。合わせたヘキサン抽出物をNa2SO4で乾燥し、その溶媒を蒸発す
ると、油性物質19.17gが得られた。この物質を石油エーテルに溶解し、そ
して中性アルミナを通って浸透させた。この溶媒を蒸発させると、固形物(78
)が得られた。この物質をメタノール/エーテルから結晶化すると、白色結晶性
固形物として、収率54%で、10.95gの78が得られた;融点=70〜7
5℃(融点文献値=76.5〜77.5℃:Kribnerら、J.Org.C
hem.,31:24〜26(1966年))。EtOAcを使ってアルミナカ
ラムで溶出すると、8.0gの77が回収できた。
テトラエン−20−オン(79)): 6個の15ワット蛍光灯を照らしつつ、16時間にわたって、17−エチリデ
ン化合物(78、4.0g、13.5mmol)のピリジン(100mL)(こ
れは、ヘマトポルフィリン(80mg、1mol%)を含有する)溶液に、細か
い酸素流を泡立たせた。このピリジン溶液に、無水酢酸(20mL)を添加し、
その混合物を、2.5時間攪拌した。この混合物を冷H2Oに注ぎ、そしてCH2 Cl2(3×)で抽出した。この塩化メチレン抽出物を、順次、5.0N H
Cl(3×)、H2O(1×)、飽和NaHCO3(1×)およびブライン(1
×)で洗浄した。合わせた塩化メチレン抽出物をNa2SO4で乾燥し、その溶
媒を蒸発させると、黒色固形物が得られた。この物質を熱EtOAcに溶解し、
木炭で処理し、そしてセライトで濾過した。その溶媒を蒸発させると、黄色固形
物4.15gが得られた。この黄色固形物をEtOAcから結晶化すると、収率
58.5%で、2.45gの79が得られた;融点=182〜185℃(融点文
献値=186〜188℃:Kribnerら、J.Org.Chem.,34:
3502〜3505(1969年))。
ン−20−オン(80)): エノン(79、4.0g、12.89mmol)のベンゼン(160mL)(
これは、10%Pd/C(400mg、3mol%)を含有する)溶液を、大気
圧で、水素化した。この反応物を、16時間攪拌させた。この混合物を、窒素下
にて、セライトで濾過した。その溶媒を蒸発させると、収率98%で、淡黄色固
形物として、20−ケトン(80)(Kribnerら、J.Org.Chem
.,34:3502〜3505(1969年))3.96gが得られた。
5(10),17(20)−テトラエン(81)): 無水酢酸(200mL)中の20−ケトン(80、3.0g、9.60mmo
l)およびp−トルエンスルホン酸(1.13g、5.94mmol)の混合物
を、油浴中にて、150℃で、加熱したが、その間、その溶媒を、5時間にわた
って、短路カラム(Temp.Head=130〜134℃)に通して、ゆっく
りと蒸留した。その残留物を、冷エーテルと冷飽和NaHCO3溶液との間で、
分割した。層分離し、その水層を、Et2O(2×)で抽出した。そのEt2O
層を、H2O、ブラインで洗浄し、合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。
その溶媒を蒸発させると、安定な黄色泡状物として、エノールアセテート(81
)(Krubinerら、J.Org.Chem.,34:3502〜3505
(1969年))3.67gが得られた。この生成物を、フラッシュクロマトグ
ラフィー(これは、20%EtOAc/ヘキサンで溶出した)で精製すると、収
率52%で、E異性体およびZ異性体の混合物として、1.78gの81が得ら
れた。
,3,5(10)−トリエン−20−オン(82)): エノール−アセテート(81、1.7g、4.8mmol)のエーテル(70
mL)溶液を、1/2時間にわたって、メチルリチウム(1.3M溶液8.3m
L、10.8mmol)の冷(0℃)エーテル溶液に滴下した。1/2時間後、
重炭酸ナトリウムでクエンチしたアリコートでは、ほんの僅かなエノール−アセ
テートの残留が認められた。上記リチウムエノレート溶液に、ブロモメチルメチ
ルエーテル(2.0M/エーテル溶液7.2mL、14.4mmol)を添加し
た。この混合物を、0℃で、1/2時間攪拌し、次いで、1時間にわたって、室
温まで暖めた。この混合物を氷/水に注ぎ、そしてEt2Oで抽出した。そのエ
ーテル層をH2Oおよびブラインで洗浄し、合わせ、そして無水Na2SO4で
乾燥した。その溶媒を蒸発させると、1.78gの82が得られた。その生成物
をフラッシュクロマトグラフィー(これは、17.5%のEtOAc/ヘキサン
で溶出した)により単離すると、収率35%で、黄色泡状物として、600mg
の82が得られた。
,3,5(10)−20−オ−ル(83)): 20ケトン(82、600mg、1.68mmol)のTHF/EtOH溶液
を、冷H2O(3mL)に溶解したNaBH4(135mg、3.5mmol)
で処理した。この混合物を、50℃で、5時間攪拌した。この混合物を氷浴で冷
却し、そして過剰のNaBH4は、酢酸を注意深く添加して、破壊した。この混
合物をH2Oで希釈し、そしてCH2Cl2で抽出した。それらのCH2Cl2 抽出物をH2Oおよびブラインで洗浄し、合わせ、そしてNa2SO4で乾燥し
た。その溶媒を蒸発すると、淡黄色オイルとして、20α−(少量)および20
β−(主要量)エピマーの混合物として、580mgの83が得られた。小さい
試料をフラッシュクロマトグラフィー(これは、2%アセトン/CH2Cl2で
溶出した)にかけると、20α−エピマー(これは、Rf=0.35である)お
よび20β−エピマー(これは、Rf=0.50である)が単離できる。それら
の帰属は、300MHz NMR分析に基づいていた。
,5(10)−ジエン−20−オール(84)): 20−アルコール(83、760mg、2.12mmol)のTHF/t−B
uOH(1:1、50mL)溶液を、再蒸留アンモニア(50mL)に添加した
。激しく攪拌しつつ、金属リチウム(294mg、42.2mmol)(これは
、小片に切断した)を添加した。2分以内に、この混合物は青色に変わり、そし
てアンモニア還流状態(−35℃)で、5時間攪拌した。その反応を、メタノー
ル(15mL)を添加することにより、クエンチした。このアンモニアを、窒素
流下にて、蒸発させた。その残留物をH2Oで希釈し、そしてCH2Cl2で抽
出した。このCH2Cl2抽出物をH2Oおよびブラインで洗浄し、合わせ、そ
してNa2SO4で乾燥した。その溶媒を蒸発させると、安定な黄色泡状物とし
て、874mgの84(理論収率14.4%)が得られた。この1,4−ジヒド
ロ誘導体(84)を、次の反応にて、さらに精製することなく、使用した。
−3−オン−20−オール(85)): 1,4−ジヒドロ誘導体(84、710mg、1.97mmol)の酢酸、T
HF、H2O(3:1:1、50mL)溶液を、40〜45℃で、攪拌した。4
5分以内に、TLC分析により、その出発物質が完全に消費されたことが明らか
となった。その溶媒を真空中で除去し、その残留物をH2Oに吸収し、その水性
混合物を、CH2Cl2で抽出した。このCH2Cl2抽出物をH2Oおよびブ
ラインで洗浄し、合わせ、そしてNa2SO4で乾燥した。その溶媒を蒸発させ
ると、安定な淡黄色泡状物として、収率96%で、684mgの85が得られた
。
3−オン−20−オール(86)): 85(584mg、1.69mmol)のピリジン(2.5mL)溶液を、ピ
リジニウムブロマイドパーブロマイド(594mg、1.86mmol)のピリ
ジン溶液(5.2mL)(これは、80℃まで予備加熱した)に添加した。この
混合物を、80〜90℃で、1時間加熱した。この混合物を、冷2.5N HC
l(50mL)に注いだ。その水性混合物を、EtOAcで抽出した。
た。その溶媒を蒸発すると、収率92.2%で、黄色泡状物として、540mg
の86が得られた。この物質を、次の反応にて、さらに精製することなく、使用
した。
−3,20−ジオン(87)): 20αおよび20β−オール(86、540mg、1.57mmol)のアセ
トン(15mL)溶液を、氷浴で冷却し、そしてCrVIの橙色が持続するまで
、ジョーンズ試薬で滴下処理した。この混合物を、0℃で、10分間攪拌し、次
いで、CrVIの緑色が持続するまで、2−プロパノールを添加して、過剰なC
rVIを破壊した。この混合物をH2Oで希釈し、その水性混合物をEtOAc
で抽出した。そのEtOAc抽出物を、H2Oおよびブラインで洗浄し、合わせ
、そしてNa2SO4で乾燥した。その溶媒を蒸発すると、540mgの安定な
泡状物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(これは、5%アセトン/C
H2Cl2で溶出した)にかけると、収率37.6%で、安定な黄色泡状物とし
て、202mgの3,20−ジケトン(87)が得られた。
ルプレグナ−5(10),9(11)−ジエン−20−オン(88)): 3,20−ジケトン(87、202mg、0.59mmol)のCH2Cl2 (16mL)溶液を、トリエチル−オルトホルメート(123μL、0.74m
mol)、エチレングリコール(81.4μL、1.46mmol)およびp−
トルエンスルホン酸(約1.0mg)で処理した。この混合物を、1.5時間攪
拌し、氷浴中にて冷却し、そして飽和NaHCO3で希釈した。その水性混合物
をCH2Cl2で抽出した。そのCH2Cl2抽出物をH2Oおよびブラインで
洗浄し、合わせ、そしてNa2SO4で乾燥した。その溶媒を蒸発すると、収率
96%で、黄色泡状物として、ケタール(88)219mgが得られた。
メトキシメチル−19−ノルプレグナ−9(11)−エン−20−オン(89)
): CH2Cl2(2.0mL)中のヘキサフルオロアセトン三水和物(148.
44mg、0.67mmol)、30%過酸化水素(76μL、0.67mmo
l)およびリン酸二ナトリウム水素(52.5mg、0.37mmol)の混合
物を、0℃で、1/2時間攪拌した。上記混合物に、ケタール(88、200m
g、0.52mmol)のCH2Cl2溶液を添加し、その混合物を、4℃で、
18時間攪拌した。この混合物を、10%亜硫酸ナトリウム溶液で希釈し、そし
てCH2Cl2で抽出した。そのCH2Cl2抽出物をH2Oおよびブラインで
洗浄し、合わせ、そしてNa2SO4で乾燥した。その溶媒を蒸発すると、収率
95.5%で、黄色泡状物として、5α,10α−エポキシドおよび5β,10
β−エポキシドの混合物として、エポキシド(89)200mgが得られた。
,N−ジメチルアミノ)フェニル]−17α−メトキシメチル−19−ノルプレ
グナ−9−エン−20−オン(90)): オーブン乾燥したフラスコに、熱い間に、マグネシウム(604.6mg、2
4.88mmol)を添加した。窒素雰囲気下にて、ヨウ素の単結晶を添加し、
このマグネシウムを攪拌して、そのマグネシウムを均一に被覆した。室温まで冷
却した後、ジブロモエタン1滴を加え、続いて、THF(10ml)を添加した
。この混合物を急速に攪拌しつつ、4−ブロモ−N,N−ジメチルアニリン(2
.1g、10.5mmol)のTHF(10mL)溶液を、ゆっくりと添加した
。この添加中にて、この混合物を、50〜60℃まで暖めた。15分以内に、そ
のヨウ素の色が消え、この混合物を、外部加熱することなく、還流状態で維持し
た。この反応混合物を、1.5時間攪拌し、そして室温まで冷却させた。塩化銅
(I)(249.5mg、2.52mmol)を添加し、その混合物を、1/2
時間攪拌した。上記混合物から、注射器を経由して、2.0mL(1.0mmo
l、2当量)を取り出し、乾燥したフラスコに入れた。上で調製したグリニヤー
ル試薬に、エポキシド(89、200mg、0.5mmol)の溶液を添加した
。1/2時間攪拌した後、5%アセトン/CH2Cl2の溶媒系を使用するTL
C分析により、この反応が完結したことが明らかとなった。従って、グリニヤー
ル試薬2.0mLを追加した。1/2時間以内に、TLCにより、その出発物質
が完全に消費されたことが明らかとなった。この反応混合物を飽和NH4Cl溶
液で希釈し、その混合物を、そこに空気を泡立たせつつ、1/2時間攪拌した。
この水性混合物を、CH2Cl2で抽出した。そのCH2Cl2抽出物を、飽和
NH4OH、H2Oおよびブラインで洗浄した。合わせたCH2Cl2抽出物を
、Na2SO4で乾燥した。その溶媒を蒸発させると、その粗生成物350mg
が得られた。クロマトグラフィーに続いて、収率48%で、安定な黄色泡状物と
して、126mgの90が得られた。
、5.0mL)溶液を、還流状態で、1・1/2時間加熱した。その溶媒を、真
空中で除去し、その残留物を、飽和NaHCO3溶液で希釈した。この水性混合
物を、CH2Cl2で抽出した。このCH2Cl2抽出物を、H2Oおよびかん
水で洗浄し、合わせ、そしてNa2SO4で乾燥した。その溶媒を蒸発させると
、安定な泡状物111mgが得られた。フラッシュクロマトグラフィー(これは
、7%アセトン/CH2Cl2で溶出した)により、安定な泡状物として、収率
68%で、75mgの91が得られた。この物質は、種々の溶媒から結晶化でき
ず、NovaPak C18カラム上のHPLC(これは、1mL/分の流速で
、λ=302nmで、0.033%TEAを含む30%水性MeOHで溶出した
)で分析すると、この物質が、95%純粋であることだけが明らかとなった。従
って、この物質を、NovaPak C18カラム(40×100mm RCM
)での分離HPLC(これは、1mL/分の流速で、λ=330nmで、0.0
33%TEAを含む30%水性MeOHで溶出した)により精製すると、純度9
8.8%の安定な灰白色泡状物として、47mgの91が得られた;融点=11
0℃で軟化し、115〜117℃で融解する。
ル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン(70)(図4
)の調製および特性を説明する。
ノルプレグナ−5(10),9(11)−ジエン(50)) CH2Cl2中の17α−ヒドロキシ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン
−3,20−ジオン(92、10g、31.8mmol)、エチレングリコール
(11.10g、178.7mmol)、新たに蒸留したオルトギ酸トリエチル
(14g、94.1mmol)およびトルエンスルホン酸一水和物(0.3g、
1.58mmol)の混合物(150mL)を、室温で、窒素下にて、一晩攪拌
した。その時点で、TLC(CH2Cl2中の5%アセトン)による分析により
、反応が完結したことが明らかとなった。固形NaHCO3(約1g)を添加し
、その混合物をCH2Cl2(約100mL)で希釈し、そしてH2Oに注いだ
。この混合物を、CH2Cl2(3×)で抽出した。その有機画分を、H2O(
3×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで濾過し、合わせて、真空中で濃縮して、黄色
泡状物として、12gの粗生成物50を得た。この粗製物質を、ピリジンの痕跡
を含有するCH2Cl2/MeOHから結晶化すると、収率77%で、淡黄色固
形物として、9.8gの純粋なジケタール50が得られた;融点=169〜17
1℃。
10α−エポキシ−19−ノルプレグナ−9(11)−エン(51)) ヘキサフルオロアセトン三水和物(3.34g、16.17mmol)のCH2 Cl2(53mL)溶液(これは、0℃まで冷却した)に、過酸化水素(30
%、3.3mL、31.32mmol)を添加した。固形Na2HPO4(1.
48g、10.43mmol)を添加し、その混合物を、0℃で、1/2時間攪
拌した。3,20−ジケタール(50、6.0g、14.9mmol)のCH2 Cl2溶液(45mL)(これは、0℃まで予め冷却した)を、10分間にわた
って添加し、その反応混合物を、5℃で、一晩攪拌した。その時点で、TLC(
CH2Cl2中の5%アセトン)による分析により、出発物質が存在していない
ことが明らかとなった。この反応混合物をCH2Cl2で希釈し(約100mL
)、そして10%Na2SO3溶液(2×)および飽和NaHCO3溶液(2×
)で洗浄した。それらの有機画分を、Na2SO4で濾過し、合わせて、そして
真空中で濃縮して、白色泡状物として、7gの51を得た。このエポキシド混合
物(αおよびβ)をエーテルで倍散すると、収率48.9%で、白色固形物とし
て、3.05gの純粋な5α,10α−エポキシド51が得られた;融点=17
2〜173℃。
−11β−[4−(N−ピロリニノ)フェニル]−19−ノルプレグナ−9−エ
ン(53)) 250mLの三ッ口フラスコ(これは、マグネチックスターラーおよび還流冷
却器を備え付けた)に、マグネシウム(0.98g、40.31mmol)を添
加した。ヨウ素結晶を添加し、続いて、乾燥THF(20mL)および数滴の1
,2−ジブロモエタンを添加した。次いで、N−(4−ブロモフェニル)ピロリ
ジン(Yur’ev YKら、Izvest Akad Nauk S.S.S
.R.,Otdel Khim Nauk,166〜171(1951):CA
,45:10236f(1951年))(8.3g、36.71mmol)の乾
燥THF溶液を添加し、その混合物を、窒素下にて攪拌し、そして還流状態まで
加熱した。45分間加熱した後、そのマグネシウムの殆どは、反応した。その反
応物を室温まで冷却し、そして固形塩化銅(I)(0.36g、3.62mmo
l)を添加し、1/2時間後、5α,10α−エポキシド(51、3.05g、
7.29mmol)の乾燥THF(20mL)溶液を添加した。この反応混合物
を、室温で、1時間攪拌し、次いで、氷浴中にて、0℃まで冷却し、そして飽和
NH4Cl(約15mL)を添加することにより、クエンチした。激しく攪拌し
て、1/2時間にわたって、この反応混合物から空気を引き出し、Cu(I)を
Cu(II)に酸化した。この混合物をH2Oで希釈し(約100mL)、そし
てCH2Cl2(3×)で抽出した。その有機画分を、H2O(3×)で洗浄し
、合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、残留物8
.36gを得た。この物質をペンタンで倍散することに続いて、その母液をデカ
ントして、フェニルピロリジン副生成物を除去した。その残留物4gをエーテル
で倍散すると、収率88.8%で、青灰色の固形物として、そのグリニヤール付
加物(53、3.66g)が得られた。この物質の少量を、特性付けの目的のた
めに、フラッシュクロマトグラフィー(これは、CH2Cl2中の10%アセト
ンを使用する)により精製し、続いて、CH2Cl2/エーテルから結晶化した
:融点=251〜254℃(分解点)。
]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン(62)) グリニヤール付加物(53、3.45g、6.1mmol)のEtOH懸濁液
(110mL)を、約1/2時間にわたって、そこを通って窒素を泡立たせるこ
とにより、脱酸素した。同様の脱酸素8.5%H2SO4溶液(11mL、17
.53mmol)を添加し、得られた透明な溶液を、窒素下にて、還流状態まで
加熱した。25分後、TLC(20%アセトン/CH2Cl2;濃NH4OHで
オーバースポットした(overspotted))により、反応が完結したこ
とが明らかとなった。この反応混合物を、氷浴中にて、0℃まで冷却し、H2O
で希釈し(約100mL)、そして濃NH4OH溶液を使用して、約8.0のp
Hまで調節した。
、粗生成物2.53gを得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(10%ア
セトン/CH2Cl2)で精製し、続いて、エーテルで倍散して、収率80%で
、灰白色固形物として、純粋な17α−ヒドロキシ誘導体(62)2.24gを
得た;融点=130℃で軟化した。
氷酢酸(5.67g、94.42mmol)および乾燥CH2Cl2(10mL
)を合わせ、そして室温で1時間攪拌した。CH2Cl2(30mL)中のトル
エンスルホン酸一水和物(0.9g、4.73mmol)を添加し、その混合物
を、氷浴中にて、0℃まで冷却した。17α−ヒドロキシ化合物(62、2.1
2g、4.61mmol)の乾燥CH2Cl2溶液(5mL)を添加し、その反
応混合物を、0℃で、攪拌し、そしてTLC(20%アセトン/CH2Cl2、
濃NH4OHでオーバースポットした)でモニターすると、1時間後、反応が完
結したことが明らかとなった。この混合物を、H2Oで希釈し(約10mL)、
0℃でさらに15分間攪拌し、次いで、pH紙を使用して、濃NH4OH溶液(
約16mL)を滴下して、pHを約8に注意深く調節した。この混合物をH2O
で希釈し(約200mL)、そしてCH2Cl2(3×)で抽出した。その有機
画分をH2O(3×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで濾過し、合わせ、そして真空
中で濃縮して、黄色泡状物として、粗生成物2.3gを得た。この物質を、フラ
ッシュクロマトグラフィー(5%アセトン/CH2Cl2)で精製し、続いて、
90%EtOHから結晶化して、収率80.7%で、淡黄色固形物として、純粋
な17α−アセテート1.87gが得られた;融点=149〜154℃。Wat
ers NovaPak C18カラムでの逆相HPLC(これは、λ=302
nmで、1mL/分の流速で、0.05MのKH2PO4緩衝液[pH=3.0
]/CH3CN(40:60)で溶出した)により、この物質は、純度が99%
より高いことが明らかになり、その保持時間(tR)は、8.98分間であった
。
ル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン(71)(図4
)の調製および特性を説明する。
−11β−[4−(N−ピペリジノ)フェニル]−19−ノルプレグナ−9−エ
ン(54)) マグネシウム(1.74g、71.7mmol)を、250mL丸底二ッ口フ
ラスコ(これは、還流冷却器、磁気攪拌棒およびゴム製セプタムを備え付けた)
に秤量して入れた。ヨウ素の小結晶を添加し、その系を、乾燥窒素でフラッシュ
した。この系+内容物を、窒素下にて、火炎乾燥した。この系を室温まで冷却し
、そして注射器を経由して、新たに蒸留したTHF(60mL)を添加した。少
量(約0.1mL)の乾燥ジブロモエタンを添加し、この混合物を、室温で、攪
拌した。反応の証拠(I2の消失、色、マグネシウム表面上での気泡形成)が観
察された後、注射器を経由して、N−(4−ブロモフェニル)ピペリジン(Wo
lfe,J.P.and Buchwald,S.L.,J.Org.Chem
.,62:6066〜6068(1997);およびVeradro,G.ら、
Synthesis,447〜450(1991))(17.21g、71.7
mmol)の乾燥THF(40mL)溶液を添加した。この混合物を、次いで、
温水浴中にて、3.5時間攪拌し、その後の時点で、その金属マグネシウムの大
部分は、反応した。この混合物を室温まで冷却し、そして固形物として、塩化銅
(I)(710mg、7.17mmol)を添加し、その混合物を、次いで、温
水浴中にて、3.5時間攪拌し、その後の時点で、その金属マグネシウムの大部
分は、反応した。この混合物を室温まで冷却し、固形物として、塩化銅(I)(
710mg、7.17mmol)を添加し、その混合物を、室温で、1/2時間
攪拌した。注射器を経由して、乾燥THF(40mL)中の5α,10α−エポ
キシド(51、6.0g、14.3mmol)を添加し、その混合物を、室温で
、1/2時間攪拌した。この時点で、この反応混合物の小アリコートを引き出し
、飽和NH4Cl溶液でクエンチし、そして少量のEtOAcで抽出した。その
有機層のTLC(CH2Cl2中の10%アセトン)により、出発物質が存在し
ていないことが明らかとなった。この反応混合物に、飽和NH4Cl溶液(約1
00mL)を添加し、そして、混合物を室温で1/2時間攪拌し、この冷却器の
上部に部分真空を適用することにより、このゴム製セプタムを通って挿入した6
インチ針を経由して、この反応混合物から空気を引き出した(銅を酸化した)。
このフラスコの内容物をH2Oで希釈し(約250mL)、そしてCH2Cl2 (3×)で抽出した。その有機画分を、飽和NH4Cl溶液(1×)、H2O(
1×)、ブライン(1×)で洗浄し、次いで、無水Na2SO4で乾燥した。そ
の有機画分を濾過し、そして真空中で濃縮して、オイル26.8gを得た。この
物質をフラッシュカラムに入れ、そしてCH2Cl2中の10%アセトンを使用
して溶出すると、収率63.87%で、灰白色固形物として、5.25gの54
が得られた;融点=211〜214℃(封管)。
]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン(63)) 1/2時間にわたって、EtOH(120mL)およびH2SO4(8.5%
、15mL)の混合物に窒素を泡立たせて、酸素を除去した。攪拌しつつ、固形
物として、グリニヤール付加物(54、4.0g、6.89mmol)を添加し
た。この混合物を、油浴(これは、1/2時間にわたって、95℃まで予備加熱
した)に入れた。この混合物を、氷浴中にて冷却し、そして飽和K2CO3(p
H=約10)でクエンチした。この反応混合物をH2Oで希釈し(250mL)
、そしてCH2Cl2(3×)で抽出した。その有機画分を、飽和NaHCO3 (1×)、H2O(1×)、ブライン(1×)で洗浄し、合わせ、無水Na2S
O4で乾燥し、そして真空中で濃縮して、泡状物3.35gを得た。この物質を
、フラッシュカラムクロマトグラフィー(これは、CH2Cl2中の10%アセ
トンを使用する)により精製して、粗生成物(63)2.95gを得、これを、
CH2Cl2およびエーテルから結晶化して、収率61.4%で、2個のクロッ
プで、灰白色結晶性生成物(63)2.45gを得た;融点=219〜221℃
。
)に溶解し、そして氷浴中にて、0℃まで冷却した。別の丸底フラスコにて、無
水トリフルオロ酢酸(15.11g、71.78mmol)および酢酸(4.7
5g、71.78mmol)を、CH2Cl2(100mL)に添加し、乾燥窒
素でフラッシュし、そして室温で、1/2時間攪拌した。この混合した無水物を
、次いで、氷浴に入れ、そして0℃まで冷却した。この冷混合無水物溶液を、次
いで、このステロイド溶液に添加し、そしてp−トルエンスルホン酸(628m
g、3.3mmol)で処理した。この反応混合物を、0℃で、2時間攪拌した
。その反応物を、飽和K2CO3(pH=約10)でクエンチし、H2Oで希釈
し、そしてCH2Cl2(3×)で抽出した。その有機層を、H2O(2×)お
よびブライン(1×)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮し
て、粗物質3.38gを得た。フラッシュカラム(これは、CH2Cl2中の1
0%アセトンを使用する)にかけることにより、収率54.1%で、灰白色固形
物として、1.66gの71が得られた。粗生成物71を、CH2Cl2および
Et2Oから再結晶した。この物質は、CH2Cl2を保持しており、加熱ピス
トル中で、真空中で、5日間にわたって、ベンゼンを還流しつつ乾燥して、収率
48.4%で、灰白色固形物として、895mgの71を得た;融点=175〜
182℃(封管)。
60nmで、1mL/分の流速で、0.05%TEAと共に、70:30の比の
MeOH:H2Oで溶出した)により、純度が99.5%であることが明らかに
なった。
ル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン(72)(図4
)の調製および特性を説明する。
−11β−[4−(N−モルホリノ)フェニル]−19−ノルプレグナ−9−エ
ン(55)) マグネシウム(0.90g、37.02mmol)を、250mL三ッ口フラ
スコ(これは、マグネチックスターラーおよび還流冷却器を備え付けた)に添加
した。ヨウ素結晶を添加し、続いて、乾燥THF(20mL)および数滴の1,
2−ジブロモエタンを添加した。次いで、N−(4−ブロモフェニル)モルホリ
ン(Jones,D.H.,J.Chem.Soc.(C),132〜137(
1971))(7.8g、32.21mmol)の乾燥THF(30mL)溶液
を添加し、その混合物を、窒素下にて攪拌し、そして還流状態まで加熱した。4
5分間攪拌した後、このマグネシウムの殆どは、反応した。この反応物を室温ま
で冷却し、そして固形塩化銅(I)(0.32g、32.3mmol)を添加し
、続いて、1/2時間後、5α,10α−エポキシド(51、2.7g、6.4
5mmol)の乾燥THF(20mL)溶液を添加した。この反応混合物を、室
温で、1時間攪拌し、次いで、氷浴中にて、0℃まで冷却し、そして飽和NH4 Cl溶液(約10mL)を添加することにより、クエンチした。激しく攪拌して
、1/2時間にわたって、この反応混合物から空気を引き出して、Cu(I)を
Cu(II)に酸化した。この混合物をCH2Cl2(3×)で抽出し、その有
機画分を、H2O(3×)で洗浄した。この有機画分を合わせ、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、残留物8gを得た。この物質をエ
ーテルで倍散すると、灰白色固形物として、純粋な付加物(55、2.1g)が
得られた。その母液を、真空中で濃縮し、その残留物をフラッシュクロマトグラ
フィー(20%アセトン/CH2Cl2)で精製して、追加の生成物(55)0
.6gを得た。55の全収量は、収率72%で、2.7gであった;融点=24
3〜245℃。
]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン(64)) グリニヤール付加物(55、2.56g、4.4mmol)のEtOH(80
mL)懸濁液を、約1/2時間にわたって、そこを通って窒素を泡立たせること
により、脱酸素した。類似の脱酸素8.5%H2SO4溶液(8mL、12.7
5mmol)を添加し、得られた透明な溶液を、窒素下にて、還流状態まで加熱
した。25分後、TLC(20%アセトン/CH2Cl2;濃NH4OHでオー
バースポットした)により、反応が完結したことが明らかとなった。この反応混
合物を、氷浴中にて、0℃まで冷却し、H2O(約100mL)で希釈し、そし
て濃NH4OH溶液を使用して、約8.0のpHまで調節した。得られた懸濁物
をCH2Cl2(3×)で抽出した。その有機画分を、H2O(2×)で洗浄し
、Na2SO4で濾過し、合わせ、そして真空中で濃縮して、黄色泡状物2.2
gを得た。この物質をエーテルで倍散すると、収率86%で、白色固形物として
、純粋な17α−ヒドロキシ化合物(64、1.8g)が得られた;融点=21
8〜220℃。
酢酸(4.31g、71.7mmol)および乾燥CH2Cl2(25mL)を
合わせ、そして室温で、1時間攪拌した。トルエンスルホン酸一水和物(0.7
g、3.68mmol)を添加し、その混合物を、氷浴中にて、0℃まで冷却し
た。17α−ヒドロキシ化合物(64、1.66g、3.49mmol)の乾燥
CH2Cl2(5mL)溶液を添加し、その反応混合物を、0℃で、攪拌し、そ
してTLC(20%アセトン/CH2Cl2、濃NH4OHでオーバースポット
した)でモニターすると、1時間後に反応が完結したことが明らかとなった。こ
の混合物を、H2O(約10mL)で希釈し、0℃でさらに15分間攪拌し、次
いで、(pH紙を使用して)濃NH4OH溶液(約16mL)を滴下して、pH
を約8に注意深く調節した。この混合物をH2O(約200mL)で希釈し、そ
してCH2Cl2(3×)で抽出した。その有機画分を水(3×)で洗浄し、N
a2SO4で濾過し、合わせ、そして真空中で濃縮して、黄色泡状物として、残
留物1.8gを得た。この物質を、フラッシュクロマトグラフィー(10%アセ
トン/CH2Cl2)で精製し、続いて、エーテルで倍散して、収率67.5%
で、灰白色固形物として、純粋な17α−アセテート(72)1.2gが得られ
た。NMRにより分析すると、この物質は、大部分のエーテルを保持しているこ
とが明らかとなり、これは、真空中で153℃で乾燥することにより、除去でき
た;融点=194〜196℃。
mで、1mL/分の流速で、0.05MのKH2PO4緩衝液、pH=3.0/
CH3CN(55:45)で溶出した)により、この物質は、純度が99%より
高く、その保持時間(tR)は、8.7分間であることが明らかになった。
−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン(73)(図4)の調製お
よび特性を説明する。
−11β−[4−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニル]
−19−ノルプレグナ−9−エン(56):) マグネシウムターニング(435mg、17.9mmol)を、100mL丸
底二ッ口フラスコ(これは、還流冷却器、磁気攪拌棒およびゴム製セプタムを備
え付けた)に秤量して入れた。ヨウ素の小結晶を添加し、その系を、乾燥窒素で
フラッシュし、そして火炎乾燥した。この系を室温まで冷却した後、注射器を通
して、新たに蒸留したTHF(20mL)を導入し、続いて、少量(約0.1m
L)の乾燥ジブロモエタンを導入した。反応の証拠(I2の色の消失、金属表面
上での気泡形成)が観察された後、注射器を通して、4−ブロモアセトフェノン
のケタール(Detty,M.R.ら、J.Am.Chem.Soc.,105
:875〜882(1983年);およびRao,P.N.ら、Steroid
s,63:523〜530(1998年)を参照)(435g、17.9mmo
l)の乾燥THF(10mL)溶液を添加した。この混合物を、次いで、温水浴
中にて、2時間攪拌した。(35分後、白色沈殿物が形成されて反応混合物が濃
厚化するにつれて、THF(10mL)を追加した)。この反応物を室温まで冷
却し、そして塩化銅(I)(177mg、1.79mmol)を添加し、その混
合物を、室温で、1/2時間攪拌した(この沈殿物は、この塩化銅の添加と共に
、溶液に戻った)。注射器を通して、乾燥THF(10mL)中の5α,10α
−エポキシド(51、1.5g、3.58mmol)を添加し、その反応混合物
を、室温で、45分間攪拌した。この時点で、TLC(CH2Cl2中の10%
アセトン)により、出発物質が存在していないことが明らかとなった。飽和NH4 Cl溶液(約20mL)を添加し、その混合物を、室温で、1/2時間攪拌し
つつ、その間、この反応混合物を通して空気を引き出し、銅を酸化した。このフ
ラスコの内容物をH2O(約100mL)で希釈し、そしてCH2Cl2(3×
)で抽出した。その有機画分を、飽和NH4Cl溶液(1×)、H2O(1×)
およびブライン(1×)で洗浄し、次いで、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し
、そして真空中で濃縮して、オイルを得た。このオイルをフラッシュカラム(C
H2Cl2中の10%アセトン)で精製すると、安定な白色発泡体1.3gが得
られた。この物質をエーテルから結晶化して、収率42.3%で、白色結晶固形
物として、880mgの56が得られた;融点=185〜188℃。FTIR(
KBr、拡散反射率)νmax3501、2940、1609、1443、13
71、1181および1042cm−1。NMR(CDCl3)δ0.45(s
、3H、C18−CH3)、1.4(s、3H、C11β−におけるアセトフェ
ノンのエチレンケタールのCH3)、1.6(s、3H,C21−CH3)、3
.6〜4.2(br m、12H、C3−およびC20−ケタールならびにC1
1β−におけるアセトフェノンのケタール)、4.3(br d、1H、C11
α−CH)、および7.05〜7.47(dd,4H、芳香族−CH)。MS(
EI)m/z(相対強度):582(M+)。分析計算値C34H46O8:C
,70.08;H,7.96。実測値:C,70.00;H,8.05。
ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン(65):) 1/2時間にわたって、EtOH(25mL)および8.5%H2SO4(2
.5mL)の混合物に窒素をバブリングして、酸素を除去した。攪拌しつつ、固
形物として、グリニヤール付加物(57、750mg、1.28mmol)を添
加した。この混合物を、油浴(これは、95℃まで予備加熱した)に1時間入れ
た。この混合物を、氷浴中にて冷却し、そして飽和K2CO3でpHを約10に
して、クエンチした。この混合物をH2O(125mL)で希釈し、そしてCH2 Cl2(3×)で抽出した。その有機画分を、飽和NaHCO3(1×)、H2 O(1×)、ブライン(1×)で洗浄し、合わせ、そして無水Na2SO4で
乾燥した。この物質を、真空中で濃縮して、オイルとして、600mgの65を
得た。この物質を、フラッシュカラム(CH2Cl2中の10%アセトン)で精
製して、560mgの65を得た。この物質を、CH2Cl2およびエーテルか
ら結晶化して、収率85.9%で、白色固形物として、475mgの65を得た
;融点=112〜115℃で発泡体/ハニカム。FTIR(KBr、拡散反射率
)νmax3390、2976、1709、1679、1655、1601、1
360および1275cm−1。NMR(CDCl3)δ0.4(s、3H、C
18−CH3)、2.25(s、3H、C21−CH3)、2.6(s、3H、
11β−4−フェニルアセチルCH3)、3.25(s、1H、C17α−OH
)、4.5(br d、1H,C11α−CH)、5.8(s、1H、C4−C
H=)および7.2〜8.0(dd、4H、芳香族−CH)。MS(EI)m/
z(相対強度):432(M+、88.7)、414(11.3)、389(2
5.4)、371(21.1)、346(100.0)、331(46.5)、
319(22.5)、280(15.5)、235(16.9)、200(14
.1)、147(18.3)、133(18.3)、115(12.7)、10
5(15.5)および91(21.1)。
mL)に溶解し、そして氷浴中にて、0℃まで冷却した。別の丸底フラスコにて
、無水トリフルオロ酢酸(3.65g、17.3mmol)および酢酸(1.1
4g、17.3mmol)を、CH2Cl2(10mL)に添加し、乾燥窒素で
フラッシュし、そして室温で、1/2時間攪拌した。この混合した無水物を、次
いで、氷浴に入れ、そして0℃まで冷却した。この冷混合無水物溶液を、次いで
、トリケトン(65)溶液に添加し、そしてp−トルエンスルホン酸(152m
g、0.79mmol)で処理した。この反応混合物を、0℃で、45分間攪拌
した。その反応物を、飽和K2CO3(pH=10)でクエンチし、H2Oで希
釈し、そしてCH2Cl2(3×)で抽出した。その有機層を合わせ、H2O(
2×)、ブライン(1×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして
濃縮して、425mgの粗製物73を得た。粗生成物73をフラッシュカラム(
CH2Cl2中の10%アセトン)で精製して、340mgの化合物73を得た
。CH2Cl2およびエーテルから結晶化すると、収率73.96%で、白色固
形物として、305mgの73が得られた;融点=243〜246℃。
で、70:30の比のMeOH:H2Oで溶出した)での逆相HPLCにより、
λ=260nmで分析すると、それは、99.6%の純度であることが明らかに
なった。FTIR(KBr、拡散反射率)νmax2791、1729、171
2、1681、1595、1362、および1257cm−1。NMR(CDC
l3)δ0.3(s、3H、C18−Me)、2.10(s、3H、C17α−
OAc)、2.15(s、3H、C21−CH3)、2.55(s、3H、11
β−4−フェニルアセチルCH3)、4.5(br d、1H、C11α−CH
)、5.8(s、1H、C4−CH=)および7.2〜8.0(dd、4H、芳
香族−CH)。MS(EI)m/z(相対強度):474(M+、2.8)、4
14(36.6)、399(14.0)、389(8.5)および371(10
0)。分析計算値C30H34O5 1/2Et2O:C,74.85;H,7
.44。実測値:C,74.94;H,7.19。
9−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン(74)(図4)の調製
および特性を説明する。
キシ−11β−(4−メチルチオフェニル)−19−ノルプレグナ−9−エン(
57):) マグネシウム(290mg、11.9mmol)を、100mL丸底二ッ口フ
ラスコ(これは、還流冷却器、マグネチックスターラーおよびゴム製セプタムを
備え付けた)に秤量して入れた。ヨウ素の小結晶を添加し、その系を、乾燥窒素
でフラッシュした。この系+内容物を、窒素下にて、火炎乾燥した。この系を室
温まで冷却し、そして注射器を通して、新たに蒸留したTHF(20mL)を添
加した。少量(約0.1mL)の乾燥ジブロモエタンを添加し、この混合物を、
室温で、攪拌した。反応の証拠(I2の色の消失、マグネシウム表面上での気泡
形成)が観察された後、注射器を通して、4−ブロモチオアニソール(Aldr
ich Chemical Co.(Milwaukee,Wisconsin
)から入手できる)(2.43g、11.9mmol)の乾燥THF(10mL
)溶液を添加した。この混合物を、次いで、温水浴中にて、1.5時間攪拌し、
その時点の後に、その金属マグネシウムの大部分は、反応した。この混合物を室
温まで冷却し、そして固形物として、塩化銅(I)(118mg、1.19mm
ol)を添加し、その混合物を、室温で、1/2時間攪拌した。注射器を通して
、乾燥THF(10mL)中の5α,10α−エポキシド(51、1.0g、2
.38mmol)を添加し、その混合物を、室温で、1時間攪拌した。この時点
で、この反応混合物を小アリコートを引き出し、飽和NH4Cl溶液でクエンチ
し、そして少量のEtOAcで抽出した。その有機層のTLC(CH2Cl2中
の10%アセトン)により、出発物質が存在していないことが明らかとなった。
この反応混合物に飽和NH4Cl溶液(20mL)を添加し、その混合物を、室
温で、1/2時間攪拌しつつ、その間、この冷却器の上部に部分真空を適用する
ことにより、このゴム製セプタムを通して挿入した6インチ針を通して、この反
応混合物を通して空気を引き出し(銅を酸化した)。このフラスコの内容物をH2 O(約100mL)で希釈し、そしてCH2Cl2(3×)で抽出した。その
有機画分を、飽和NH4Cl溶液(1×)、H2O(1×)、ブライン(1×)
で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その有機画分を濾過し、そ
して真空中で濃縮して、オイルとして、5.75gの57を得た。このオイルを
フラッシュカラムに入れ、そしてCH2Cl2中の10%アセトンで溶出すると
、白色安定発泡体として、850mgの57が得られた。この発泡体をエーテル
から結晶化して、白色固形物として、675mgの57を得た;融点=158〜
159℃。FTIR(KBr、拡散反射率)νmax3571、3539、29
44、1490、1447、1190および1076cm−1。NMR(CDC
l3)δ0.45(s、3H、C18−CH3)、1.36(s、3H,C21
−CH3)、2.45(s、3H、C11β−4−CH3S−フェニル)、3.
8〜4.1(br m、8H、C3−およびC20−ケタール)、4.25(b
r d、1H、C11α−CH)および7.17(s、4H、芳香族−CH)。
MS(EI)m/z(相対強度):542(M+)。分析計算値C31H42O6 S:C,68.60;H,7.80;S,5.91。実測値:C,68.52
;H,7.76;S,5.84。
−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン(66):) 1/2時間にわたって、EtOH(20mL)および8.5%H2SO4(2
.0mL)の混合物に窒素をバブリングして、酸素を除去した。攪拌しつつ、固
形物として、グリニヤール付加物(57、500mg、0.92mmol)を添
加した。この混合物を、油浴(これは、95℃まで予備加熱した)に1/2時間
入れた。この混合物を、氷浴中にて冷却し、そして飽和K2CO3(pH=10
)でクエンチした。この反応混合物をH2O(125mL)で希釈し、そしてC
H2Cl2(3×)で抽出した。その有機画分を、飽和NaHCO3(1×)、
H2O(1×)、ブライン(1×)で洗浄し、合わせ、次いで、無水Na2SO4 で乾燥した。それを、真空中で濃縮して、オイルとして、500mgの66を
得た。このオイルを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中の
10%アセトン)により精製して、350mgの粗66を得た。CH2Cl2お
よびエーテルから結晶化すると、白色の結晶性生成として、330mgの66を
得た;融点=102〜106℃で発泡体/ハニカム。FTIR(KBr、拡散反
射率)νmax3409、2975、2887、1707、1650、1608
、1493および1207cm−1。NMR(CDCl3)δ0.45(s、3
H、C18−CH3)、2.25(s、3H、C21−CH3)、2.5(s、
3H、11β−4−CH3S−フェニル)、3.1(s、1H、C17α−OH
)、4.4(br d、1H、C11α−CH)、5.8(s、1H、C4−C
H=)および6.95〜7.3(dd、4H、芳香族−CH)。MS(EI)m
/z(相対強度):436(M+、100)、418(14.1)、350(7
6.1)、335(35.2)、323(16.9)、296(14.1)、2
81(16.9)、249(16.9)、235(39.4)、211(18.
3)、137(87.3)および91(19.7)。分析計算値C27H32O3 S:C,74.28;H,7.39。実測値:C,73.01;H,8.27
。
底フラスコにて、無水トリフルオロ酢酸(2.65g、12.6mmol)およ
び酢酸(0.83g、12.6mmol)を、CH2Cl2(10mL)に添加
し、そしてこの混合物を窒素でフラッシュし、そして室温で、1/2時間攪拌し
た。この混合した無水物を、次いで、氷浴に入れ、そして0℃まで冷却した。こ
の冷混合無水物溶液を、次いで、17α−ヒドロキシ化合物(66)に添加し、
そしてp−トルエンスルホン酸(110mg、0.58mmol)で処理した。
この反応混合物を、0℃で、1時間攪拌した。その反応物を、飽和K2CO3(
pH=10)でクエンチし、H2Oで希釈し、そしてCH2Cl2(3×)で抽
出した。その有機層を、水(2×)、ブライン(1×)で洗浄し、無水Na2S
O4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗生成物として、320mgの74を
得た。17α−アセテート(74)をフラッシュカラム(CH2Cl2中の10
%アセトン)で精製して、250mgの74を得た。CH2Cl2およびエーテ
ルから結晶化すると、収率70.5%で、白色固形物として、210mgの純粋
な74が得られた;融点=234〜236℃。Waters Nova Pak
C18カラム(これは、1mL/分の流速で、70:30の比のMeOH:H2 Oで溶出した)でのHPLCにより、λ=260nmで分析すると、それは、
99.7%の純度であることが明らかになった。FTIR(KBr、拡散反射率
)νmax943、1729、1713、1660、1594、1491、14
38、1363および1258cm−1。NMR(CDCl3)δ0.38(s
、3H、C18−CH3)、2.10(s、3H、C17α−OAc)、2.1
5(s、3H、C21−CH3)、2.45(s、3H、11β−4−CH3S
−フェニル)、4.45(d、1H、C11α−CH)、5.8(s、1H、C
4−CH=)および7.0〜7.35(dd、4H、芳香族−CH)。MS(E
I)m/z(相対強度):478(M+、28.2)、418(28.2)、4
03(28.2)、375(100)、347(11.3)、294(15.5
)、281(8.5)、265(18.3)、251(42.3)、236(1
5.5)、151(18.3)、137(60.6)および91(9.9)。分
析計算値C29H34O4S:C,72.77;H,7.16;S,6.70。
実測値:C,72.07;H,7.07;S,6.81。
フェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン(97a
)(図6)の調製および特性を説明する。
20−ジオン(92):) 窒素下にて、ジケタール(50、20.0g、49.7mmol)を、THF
(333mL)およびH2O(333mL)の混合物に溶解し、続いて、トリフ
ルオロ酢酸(1L、13.46mmol)に溶解した。この反応混合物を、次い
で、室温で、2時間攪拌し、その時点の後、TLC(CH2Cl2中の10%ア
セトン、濃NH4OHでオーバースポットした)により、反応が完結したことが
明らかとなった。この反応混合物を、氷浴中にて、冷却し、そして約1時間にわ
たって、濃(29.5%)NH4OH(862mL、約13.46mol)を滴
下することにより、中和した。この反応混合物をH2O(約500mL)で希釈
し、そして塩化メチレン(3×)で抽出した。その有機画分を、飽和NaHCO3 (1×)およびH2O(1×)、ブライン(1×)で洗浄し、次いで、無水硫
酸ナトリウムで濾過し、合わせ、そして真空中で濃縮した。その残留物をアセト
ン/ヘキサンから結晶化すると、収率76.8%で、白色結晶性固体として、1
2gの純粋生成物92が得られた;融点=203〜205℃。FTIR(KBr
、拡散反射率)νmax3438、2950、1702、1642および159
3cm−1。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ0.857(s、3
H、C18−CH3)、2.289(s、3H、C21−CH3)および5.6
69(s、1H、C4−CH=)。13C NMR(CDCl3):δ14.7
03、23.901、25.341、25.714、27.515、27.61
5、30.260、30.765、33.470、36.971、39.086
、47.846、50.696、89.565(C17)、122.015(C
4)、125.440(C10)、145.632(C9)、157.339(
C5)、199.824(C3)および211.201(C20)。MS(EI
)m/z(相対強度):314(M+、100)、296(13.6)、271
(58.0)、213(67.0)および91(35.9)。分析計算値C20 H26O3:C,76.40;H,8.34。実測値:C,76.23;H,8
.29。
0−ジオン(93):) 17α−ヒドロキシジエンジオン(92、19g、31.80mmol)のC
H3CN(167mL)懸濁液を、窒素下にて、機械的に攪拌した。ヨウ化メチ
ル(134mL;新たに開けた)を添加すると、直ちに、溶液が形成された。酸
化銀(8.1g、35.0mmol)を添加し、その結合部は、ヨウ化メチルの
蒸発を防ぐために、十分にグリースを塗り、そのフラスコを箔で包んで、その内
容物を光から保護した。この混合物を、穏やかな還流状態にし、その反応を、一
晩、進行させた。翌朝、TLC(CH2Cl2中の5%アセトン)で分析すると
、事実上全ての出発物質が単一の極性が低い成分に転化されたことが明らかとな
った。この反応物を室温まで冷却し、そして焼結したガラス製漏斗上で、セライ
ト濾過ケークで濾過した。その濾液を、真空中で蒸発させて、濃厚なシロップを
回収した。沸騰CH3OHから結晶化すると、小さい白色結晶が得られた。これ
らの結晶をブフナー漏斗上に集め、冷CH3OHで粉砕し、そして真空中で乾燥
して、5.74gを回収した。その母液(CH2Cl2中の5%アセトン)をフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけると、追加物質1.69gが得られた。回収
した全精製生成物は、収率71.1%で、白色結晶として、7.43gの93で
あった;融点=154〜155℃。FTIR(KBr、拡散反射率)νmax2
952、1704、1660、1614および1583cm−1。1H NMR
(300MHz、CDCl3)δ0.739(s、3H、C18−CH3)、2
.164(s、3H、C21−CH3)、3.141(s、3H、C17α−O
CH3)および5.672(s、1H、C4−CH=)。13C NMR(CD
Cl3):δ14.264、23.156、23.431、23.775、25
.547、25.753、26.431、27.445、30.755、30.
793、37.054、39.220、47.243、51.348、52.2
58、96.714(C17)、122.057(C4)、125.228(C
10)、145.588(C9)、157.192(C5)、199.637(
C3)および210.479(C20)。MS(EI)m/z(相対強度):3
28(M+、5.8)、285(66)、253(64)および213(100
)。分析計算値C21H28O3:C,76.79;H,8.59。実測値:C
,76.64;H,8.59。
ナ−5(10),9(11)−ジエン−20−オン(94):) 窒素下にて、乾燥CH2Cl2(500mL)中の17α−メトキシジオン(
93、17.0g、54.76mmol)、トリエチルオルトホルメート(42
.5mL、250mmol)、エチレングリコール(14mL、250mmol
)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(0.5g、2.6mmol)の混合
物を、室温で、2時間攪拌した。その時点の後、TLC(CH2Cl2中の2%
アセトン)により、1種の主生成物が形成されて出発物質が存在しないことが明
らかとなった。この反応混合物をCH2Cl2(約200mL)で希釈し、そし
て飽和NaHCO3溶液(1×)、H2O(1×)およびブラインで洗浄した。
その有機画分を無水硫酸ナトリウムで濾過し、合わせ、そして真空中で濃縮した
。その残留物を、微量のピリジンを含有する熱メタノールから再結晶すると、収
率84.1%で、白色固形物として、16.2gの純粋な3−ケタール94が得
られた;融点=123〜125℃。FTIR(KBr、拡散反射率)νmax2
927および1705cm−1。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ
0.553(s、3H、C18−CH3)、2.147(s、3H、C21−C
H3)、3.147(s、3H、C17α−OCH3)、3.983(s、4H
、C3−ケタール)および5.568(br s、1H、C11−CH=)。1 3 C NMR(CDCl3):δ15.746、23.123、24.026、
24.570、26.422、27.972、31.150、31.298、3
1.839、38.233、41.238、46.079、47.391、52
.318、64.325、64.448、96.792、108.131、11
7.907、126.081、129.914および135.998(信号/ノ
イズ比は、約210ppmで、C20を覆い隠した)。分析計算値C23H32 O4:C,74.16;H,8.66。実測値:C,74.16;H,8.68
。
トキシ−19−ノルプレグナ−9(11)−エン−20−オン(95):) CH2Cl2(70mL)中のヘキサフルオロアセトン三水和物(4.0mL
、28.7mmol)の激しく攪拌した混合物(これは、氷浴中にて、0℃まで
冷却した)に、過酸化水素(30%、3.0mL、29.3mmol)を添加し
た。0℃で1/2時間攪拌した後、固形Na2HPO4(2.1g、14.8m
mol)を添加し、続いて、3−ケタール(94、7.0g、18.8mmol
)のCH2Cl2(70mL)溶液(これは、0℃まで予め冷却した)を添加し
た。次いで、この混合物を、5℃で、一晩攪拌した。この反応混合物を、CH2 Cl2(約200mL)で希釈し、そして10%Na2SO3溶液(1×)およ
びH2O(2×)で洗浄した。その有機画分を、無水Na2SO4で濾過し、合
わせ、そして真空中で濃縮して、定量的収率で、白色発泡体として、7.29g
の95を得た。この5α,10α−エポキシドをエーテル/ペンタンまたはCH2 Cl2とペンタンとの混合物で粉砕することにより結晶化して取り出す試みは
、成功しなかった。NMRで分析すると、この5α,10α−エポキシドおよび
5β,10β−エポキシドの4:1混合物が明らかとなった。NMR(300M
Hz、CDCl3):δ0.554(s、3H、C18−CH3)、2.139
(s、3H、C21−CH3)、3.8〜4.0(m、4H、C3−ケタールC
H2)、5.845(m、0.2H、β−エポキシドのC11−CH=)および
6.034(m、0.8H、α−エポキシドのC11−CH=)。
N,N−ジメチルアミノ)フェニル]−17α−メトキシ−19−ノルプレグナ
−9(10)−エン−20−オン(96a):) 2.0Lの三ッ口フラスコ(これは、機械攪拌機、添加漏斗および冷却器を備
え付けた)に、マグネシウム(2.49g、102.45mmol)を添加した
。この系を窒素でフラッシュし、そして火炎乾燥した。冷却後、乾燥THF(1
00mL)および1,2−ジブロモエタン(0.2mL)を添加した。この混合
物を、窒素下にて攪拌し、そして反応の形跡が認められるまで、温水浴中にて、
加熱した。次いで、この添加漏斗を通して、4−ブロモ−N,N−ジメチルアニ
リン(18.81g、94mmol)の乾燥THF(100mL)溶液を添加し
、この混合物を、攪拌し、そして反応が開始するまで、温水浴中にて加熱した。
固形塩化銅(I)(1.86g、18.8mmol)を添加し、続いて、1/2
時間後、4:1エポキシド混合物(95、7.29g、18.8mmol=この
5α,10α−エポキシド混合物5.47g(14.10mmol)であると推
定される)の乾燥THF(125mL)溶液を添加した。この反応混合物を、室
温で、1.5時間攪拌し、次いで、飽和NH4Cl溶液(250mL)を添加す
ることにより、クエンチした。銅(I)を銅(II)に酸化するために、激しく
攪拌しつつ、1/2時間にわたって、この反応混合物を通して、空気を引き出し
た。この混合物を、次いで、エーテル(3×)で抽出した。その有機画分をH2 O(3×)で洗浄し、合わせ、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空
中で濃縮して、青緑色のオイルとして、残留物14.5gを得た。この物質を、
フラッシュクロマトグラフィー(これは、CH2Cl2に続いてCH2Cl2中
の4%アセトンを使用する)により精製して、4:1のα:β比に基づいて、収
率62.7%で、灰色発泡体として、4.4gの純粋な化合物96aを得た。F
TIR(KBr、拡散反射率)νmax3526、2944、1707、161
3、および1518cm−1。NMR(300MHz、CDCl3)δ0.22
3(s、3H、C18−CH3)、2.155(s、3H、C21−CH3)、
2.894(s、6H、N(CH3)2)、3.105(s、3H、C17α−
OCH3)、3.896〜3.995(m、4H、C3−ケタールCH2)、4
.255(m、1H、C11α−CH)、6.624(d、2H、J=9.0H
z、3’、5’芳香族−CH)、および7.03(d、2H、J=9.0Hz、
2’、6’芳香族−CH)。分析計算値C31H43NO5・l/5H2O:C
,72.54;H,8.52;N,2.73。実測値:C,72.36;H,8
.52;N,2.52。
のTHF(40mL)溶液を、H2O(40mL)および氷AcOH(120m
L)で処理した。室温で一晩攪拌した後、TLC(CH2Cl2中の5%アセト
ン)により、加水分解が完結していないことが明らかとなった。この混合物を、
温水浴中にて、1時間にわたって、約50℃まで加熱し、その時点の後、TLC
により、反応が完結したことが明らかとなった。この混合物を、氷浴中にて冷却
し、そして濃NH4OH(141mL)を添加して中和した。この混合物を、次
いで、H2O(約200mL)でさらに希釈し、そしてCH2Cl2(3×)で
抽出した。その有機画分をH2O(2×)で洗浄し、無水Na2SO4で濾過し
、合わせ、そして真空中で濃縮して、黄色発泡体として、残留物4.0gを得た
。この混合物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中の3%アセトン
)で精製して、発泡体として、純粋な表題化合物(97a)1.6gを得たが、
追加物質1.2gを伴っており、これは、僅かに高いRfを有する副生成物で汚
染されていた。沸騰ヘプタンから第一画分を結晶化すると、収率36.6%で、
オフホワイトの固形物として、純粋な表題化合物(97a、1.2g)が得られ
た;融点=164〜166℃。FTIR(KBr、拡散反射率)νmax295
3、1707、1666、1614、1601および1520cm−1。NMR
(300MHz、CDCl3)δ0.297(s、3H、C18−CH3)、2
.18(s、3H、C21−CH3)、2.903(s、6H、N(CH3)2 )、3.141(s、3H、C17α−OCH3)、4.355(d、1H、J
=7.2Hz、C11α−CH)、5.745(s、1H、C4−CH=)、6
.638(d、2H、J=9.0Hz,3’、5’芳香族−CH)および6.9
94(d、2H,J=9.0Hz、2’、6’芳香族−CH)。MS(EI)m
/z(相対強度):447(M+、72.8)、372(6.5)、251(1
5.1)、134(30.2)および121(100)。
れは、1mL/分の流速で、75:25:0.05のMeOH/H2O/Et3 Nで溶出した)で、λ=302nmで分析すると、9.00分間のtRで、化合
物97aが98.33%で純粋であることが明らかとなった。分析計算値C29 H37NO3・1/12H2O:C,77.56;H,8.34;N,3.12
。実測値:C,77.59;H,8.34;N,3.10。
]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン(97b)(図6
)の調製および特性を説明する。
−11β−[4−(N−ピペリジノ)フェニル]−19−ノルプレグナ−5(1
0),9(11)−ジエン−20−オン(96b):) マグネシウム(845mg、34.7mmol)を、500mL丸底三ッ口フ
ラスコ(これは、還流冷却器、マグネチックスターラーおよびゴム製セプタムを
備え付けた)に添加した。ヨウ素の小結晶を添加し、その系を、窒素でフラッシ
ュし、そして火炎乾燥した。冷却後、乾燥THF(20mL)および1,2−ジ
ブロモエタン(0.2mL)を添加した。この混合物を、窒素下にて、攪拌し、
そして反応の証拠が観察されるまで、温水浴中にて、加熱した。次いで、注射器
を通して、N−(4−ブロモフェニル)ピペリジン(Veradroら、Syn
thesis,447〜450(1991年))(8.35g、34.7mmo
l)の乾燥THF(30mL)溶液を添加し、その混合物を、温水浴中にて、3
・1/2時間にわたって、攪拌し加熱した。固形塩化銅(I)(688mg、6
.95mmol)を添加し、続いて、1/2時間後、エポキシド混合物(95、
2.7g、6.95mmolと推定される)の乾燥THF(30mL)溶液を添
加した。この反応混合物を、室温で、45分間攪拌し、次いで、飽和NH4Cl
溶液を添加するとこにより、クエンチした。銅(I)を銅(II)に酸化するた
めに、激しく攪拌しつつ、1/2時間にわたって、この反応混合物を通して、空
気を引き出した。この混合物を、次いで、CH2Cl2(3×)で抽出した。そ
の有機画分を、飽和NH4Cl溶液、H2Oおよびブラインで洗浄し、合わせ、
Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、暗色オイルとして、
残留物11.3gを得た。この物質を、フラッシュクロマトグラフィー(CH2 Cl2中の5%アセトン)により2回精製して、収率32%で、白色発泡体とし
て、1.22gのグリニヤール付加物96bを得た;融点=126〜131℃(
分解点)。FTIR(KBr、拡散反射率)νmax3523、2938、17
07、1610、1511および1447cm−1。NMR(300MHz,C
DCl3)δ0.207(s、3H、C18−Me)、1.682(m、6H、
ピペリジンの−(CH2)3−)、2.147(s、3H、C21−CH3)、
3.103(s、3H、C17α−OCH3)、3.05〜3.2(m、4H、
−N(CH2)2−、3.8〜4.05(m、4H、C3−ケタール)、4.2
3(m、1H、C11α−CH)および6.78〜7.05(dd、4H、芳香
族−CH)。MS(EI)m/z(相対強度):549(M+、59.7)、5
31(18.1)、174(20.8)、161(100)および99(11.
1)。分析計算値C34H47O5N:C,74.28;H,8.62;N,2
.55。実測値:C,73.45;H,8.51;N,2.53。
THF(10mL)溶液を、H2O(10mL)および氷HOAc(30mL)
で処理した。室温で一晩攪拌した後、TLC(CH2Cl2中の5%アセトン)
により、脱ケタール化および脱水が完結していないことが明らかとなった。この
反応混合物を、温水浴中にて、2時間にわたって、約50℃まで加熱し、その時
点の後、TLCにより、反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物
を、氷浴中にて、冷却し、そして濃NH4OH(約35mL)を添加して中和し
た。この混合物を、次いで、H2O(約100mL)でさらに希釈し、そしてC
H2Cl2(3×)で抽出した。その有機画分を、H2O、ブラインで洗浄し、
合わせ、Na2SO4で乾燥し、そして真空中で濃縮して、泡状物900mgを
得た。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中の5%ア
セトン)により精製して、泡状物として、630mgの標的化合物97bを得た
。EtOHから化合物97bを再結晶すると、収率35.7%で、灰白色固形物
として、325mgの標的化合物97bが得られた。Waters NovaP
ak C18カラム(これは、1mL/分の流速およびλ=260nmで、0.
05%Et3Nを使って、MeOH/H2O(80:20)で溶出した)上で9
7bをHPLC分析すると、この化合物が、97.7%純粋であることが明らか
となった。
)フェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン(10
6a)(図7)の調製および特性を説明する。
シリルオキシエストラ−5(10),9(11)−ジエン(99):) 窒素下にて、シアノヒドリンケタール(98、25g、73.22mmol)
のピリジン(136.9g、1740mmol)溶液を、クロロトリメチルシラ
ン(44g、394mmol)で処理した。この混合物を、室温で、一晩攪拌し
た。この反応混合物を、氷/飽和NaHCO3溶液の50:50混合物(約1.
2L)に注ぎ、その氷が融けるまで攪拌し、そしてヘキサン(3×)で抽出した
。その有機抽出物を、H2O(3×)、ブライン(1×)で洗浄し、合わせて、
無水Na2SO4で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残留しているピリジンを
、真空中で、ヘプタンで共沸除去した。この残留物をペンタンから結晶化すると
、収率86.2%で、白色固形物として、純粋なシリルエーテル(99)26.
1gが得られた;融点=99〜101℃。
アノ−17α−トリメチルシリルオキシエストラ−9(11)−エン(100)
:) CH2Cl2(185mL)中のヘキサフルオロアセトン三水和物(20.2
0g、112.5mmol)の激しく攪拌した混合物(これは、氷浴中にて、0
℃まで冷却した)に、過酸化水素(30%、12mL、117.12mmol)
を添加した。この反応混合物を、0℃で1/2時間攪拌し、そして固形Na2H
PO4(11g、77.5mmol)を添加し、続いて、上記シリルエーテル(
99、25g、60.44mmol)のCH2Cl2(185mL)溶液を添加
した。次いで、この混合物を、0℃で、5時間攪拌し、次いで、5℃で、一晩攪
拌した。その時点で、TLC(CH2Cl2中の5%アセトン)で分析すると、
反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物を、CH2Cl2(約2
00mL)で希釈し、そして10%Na2SO3溶液(1×)、H2O(1×)
およびブライン(1×)で洗浄した。その有機画分を、無水硫酸ナトリウムで濾
過し、合わせ、そして真空中で濃縮した。その残留物をエーテルで倍散すると、
収率64.16%で、白色固形物として、純粋な5α,10α−エポキシド(1
00)16.66gが得られた;融点=156〜160℃。
N,N−ピペリジノ)フェニル]−17β−シアノ−17α−トリメチルシリル
オキシエステ−9−エン(101a):) 500mLの三ッ口フラスコ(これは、マグネチックスターラー、ゴム製セプ
タムおよび冷却器を備え付けた)に、マグネシウム(0.95g、39.1mm
ol)を添加した。ヨウ素の結晶を添加したのに続いて、無水THF(50mL
)および2滴の1,2−ジブロモエタンを添加した。次いで、N−(4−ブロモ
フェニル)ピペリジン(実施例23、工程1を参照)(10.24g、42.6
4mmol)の無水THF(50mL)溶液を添加し、その混合物を、窒素下に
て攪拌し、そして1時間還流した。その時点の最後に、このマグネシウム金属の
全てが反応した。この反応物を室温まで冷却し、そして固形塩化銅(I)(0.
7g、7.07mmol)を添加し、続いて、1/2時間後、5α,10α−エ
ポキシド(100、5.55g、12.92mmol)の無水THF(50mL
)溶液を添加した。この混合物を、室温で、1.5時間攪拌した。NH4Cl溶
液でクエンチしEtOAcで抽出した小アリコートをTLC(CH2Cl2中の
5%アセトン)で分析すると、反応が完結したことが明らかとなった。この反応
混合物を、氷浴中にて、冷却し、そして飽和NH4Cl(15mL)を添加して
クエンチした。この反応混合物を室温まで暖め、そして1/2時間にわたって、
この反応混合物から空気を引き出して、Cu(I)をCu(II)に酸化した。
この混合物をCH2Cl2(3×)で抽出し、その有機画分を、H2O(3×)
で洗浄した。この有機画分を合わせ、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そし
て真空中で濃縮した。その残留物をペンタンで倍散すると、収率97%で、灰白
色固形物として、7.37gの101aが得られた;融点=127〜130℃。
7α−ヒドロキシエストラ−4,9−ジエン−3−オン(102a): グリニヤール付加物(101a、7.27g、12.3mmol)の溶液を、
THF(25mL)に溶解し、その系を、窒素でフラッシュした。氷酢酸(75
mL)およびH2O(25mL)を添加し、この混合物を、65℃で、3時間加
熱した。その時点で、TLC(CH2Cl2中の5%アセトン)で分析すると、
反応が完結したことが明らかとなった。この混合物を、氷浴中にて、0℃まで冷
却し、その酢酸を、濃NH4OH溶液(28%、約90mL)をゆっくりと添加
することにより、pH紙による約8の最終pHまで中和した。この混合物をH2 Oで希釈し、そしてCH2Cl2(3×)で抽出した。その有機画分をH2O(
3×)で洗浄し、無水Na2SO4で濾過し、合わせ、そして真空中で濃縮した
。その残留物をエーテルで倍散すると、白色結晶性固形物として、シアノヒドリ
ン(102a)3.8gが得られた。その母液を濃縮し、そしてフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー(CH2Cl2中の5%アセトン)で精製して、ペンタン
で倍散した後、0.65gの追加102aを得た。シアノヒドリン(102a)
の全収量は、収率79.2%で、4.45gであった;融点=205〜208℃
。
17α−クロロメチルジメチルシリルオキシエストラ−4,9−ジエン−3−オ
ン(103a):) 窒素下にて、シアノヒドリン(102a、4.39g、9.61mmol)お
よびジメチルアミノピリジン(0.4g、3.27mmol)の無水THF(5
0mL)およびトリメチルアミン(1.8g、17.79mmol)溶液を、ク
ロロメチルジメチルシリルクロライド(20mL=2.17g、15.18mm
ol)で処理した。室温で一晩攪拌した後、TLC(CH2Cl2中の2%アセ
トン)により、反応が完結したことが明らかとなった。この反応物をエーテル(
50mL)で希釈し、さらに1/2時間攪拌した。得られた懸濁液をセリットで
濾過し、その濾液を、真空中で濃縮した。その残留物をエーテル/CH2Cl2 (9:1)に吸収し、その溶液/懸濁液を、溶離液としてエーテルを使用して、
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムに通した。その生成物を含有す
る画分を合わせ、そして真空中で濃縮して、定量収率で、白色泡状物として、ク
ロロメチルシリルエーテル(103a)5.4gを得た。その粗生成物を種々の
溶媒を使用して結晶化または固化する試みは、成功しなかった。この物質を、さ
らに精製することなく、引き続く反応に使用した。
]21−クロロ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン(1
04a):) 窒素および無水条件下にて、クロロメチルシリルエーテル(103a、5.1
g、9.05mmol)の無水THF(150mL)溶液を−78℃まで冷却し
、そしてリチウムジイソプロピルアミド(LDA)のTHF/ヘプタン(19m
L、38mmol)2.0M溶液で滴下処理した。その反応系を、−78℃で、
2時間攪拌し、次いで、4N HCl(100mL、400mmol)をゆっく
りと添加することにより、−78℃で、クエンチした。この混合物を暖め、そし
て室温で、1時間攪拌した。この反応物を0℃まで冷却し、その過剰の酸を、濃
NH4OH溶液(約25mL)をゆっくりと添加することにより、中和した。こ
の反応混合物をH2O(約100mL)で希釈し、そしてCH2Cl2(3×)
で抽出した。その有機画分をH2O(2×)で洗浄し、無水Na2SO4で濾過
し、合わせ、そして真空中で濃縮して、黄色泡状物として、残留物5.6gを得
た。
成物(104a)2.64gを得た。その母液を濃縮することに続いて、フラッ
シュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中の7.5%アセトン)にかけ、
そしてEtOAcで倍散すると、追加の生成物0.54gが得られた。21−ク
ロロ中間体(104a)の全収量は、収率69.17%で、3.18gであった
;融点=231〜234℃。
]21−アセトキシ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン
(105a):) 無水CH3CN(75mL)中の21−クロロ中間体(104a、3.0g、
5.9mmol)および無水酢酸カリウム(6.0g、61.14mmol)を
、窒素下にて、還流状態まで加熱し、そしてTLC(CH2Cl2中の10%ア
セトン)でモニターすると、3時間後、反応が完結したことが明らかとなった。
この反応混合物を室温まで冷却し、CH2Cl2(約50mL)で希釈し、濾過
し、そして真空中で濃縮して、黄色固形物として、その残留物4.1gを得た。
この物質をCH2Cl2/アセトンから結晶化して、収率83.8%で、灰白色
固形物として、純粋な17α−オール−21−アセテート(105a)2.63
gを得た;融点=277〜281℃。
6mmol)および氷酢酸(2.21g、36.7mmol)の混合物を、室温
で、窒素下にて、1時間攪拌した。p−トルエンスルホン酸一水和物(0.79
g、4.15mmol)を添加し、その混合物を、氷浴中にて、0℃まで冷却し
た。17α−オール−21−アセテート(105a、2.0g、3.76mmo
l)の無水CH2Cl2(35mL)溶液を添加し、その反応混合物を、0℃で
、2.5時間攪拌した。その時点で、TLC(CH2Cl2中の5%アセトン)
によりアッセイすると、出発物質の90%を超える量が消費されたことが明らか
となった。H2O(約10mL)を添加し、その反応物を0℃で10分間撹拌し
た。さらにH2O(約50mL)を添加し、その反応物を室温まで暖めた。この
反応混合物のpHを、濃NH4OHで注意深く調節し、この混合物を、CH2C
l2(3×)で抽出した。その有機画分を、H2O(2×)、ブライン(1×)
で洗浄し、無水Na2SO4で濾過し、合わせ、そして真空中で濃縮して、黄色
泡状物2.3gを得た。この粗106aをフラッシュクロマトグラフィー(CH2 Cl2中の7.5%アセトン)で精製することに続いて、エーテルから結晶化
すると、2個のクロップ(両方共、白色結晶性固形物である)で、17α,21
−ジアセテート106aが得られた。クロップ1(0.68g)、融点=188
〜189℃、クロップ2(0.672g)、融点=186〜188℃。全量は、
収率62.6%で、1.352gであった。Water Associates
NovaPak C18上のHPLC(これは、1mL/分の流速およびλ=
302nmで、CH3CN/0.05M KH2PO4[pH=3.0]で溶出
した)で106aを分析すると、第一クロップは、純度99.1%であり、そし
て第二クロップは、純度98.1%であることが明らかとなった。
)−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン(106b)(図
7)の調製および特性を説明する。
2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニル]−17β−シアノ−
17α−トリメチルシリルオキシエストラ−9−エン(101b):) 窒素下にて、火炎乾燥したガラス器具中で、マグネシウムターニング(2.3
g、94.6mmol)に、無水THF(240mL)を添加した。固形ブロモ
アセトフェノンケタール(実施例20、工程1を参照)(20.79g、85.
5mmol)を添加し、その混合物を還流状態まで加熱した。還流状態で1/2
時間後、グリニヤール形成の徴候(例えば、曇りおよび色変化)が認められた。
加熱を中止し、その混合物を1時間攪拌し、その時点の後、このマグネシウムの
殆どが反応し、相当量の沈殿グリニヤール試薬が認められた。固形CuCl(4
g、40.4mmol)を添加し、この混合物を、室温で、15分間攪拌し、そ
の時点の後、この固形試薬を溶液に戻した。5α,10α−エポキシド(100
、17.5g、40.73mmol)のTHF(150mL)溶液を添加し、こ
の反応混合物を、室温で、1時間攪拌した。その時点の後、飽和NH4Cl溶液
でクエンチした小アリコートをTLC(CH2Cl2中の5%アセトン)にかけ
ると、反応が完結したことが明らかとなった。この反応を、飽和NH4Cl溶液
(約50mL)を添加することにより、クエンチした。銅(I)を銅(II)に
酸化するために、1/2時間にわたって、この反応混合物を通って、空気を引き
出した。得られた青色混合物を、エーテル(500mL)で希釈し、そしてH2 O(2×)、ブライン(1×)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、
そして真空中で濃縮して、オイルとして、その残留物41gを得た。この粗製物
質をエーテルから結晶化すると、収率95%で、白色固形物として、純粋な10
1b(23.0g)が得られた;融点=192〜193℃。
ェニル)−エストラ−4,9−ジエン−3−オン(102b):) グリニヤール付加物(101b、23g、38.7mmol)の溶液を、TH
F(100mL)に溶解し、その系を、窒素でフラッシュした。氷酢酸(314
.7g、524mmol)およびH2O(100mL)を添加し、その混合物を
、室温で、一晩攪拌した。その時点で、TLC(10%アセトン/CH2Cl2 )により、反応が完結していないことが明らかとなった。この反応混合物を、次
いで、1時間にわたって、還流状態まで加熱し、その時点の後、TLCにより、
反応が完結したことが明らかとなった。
(約250mL)および飽和NaHCO3溶液(約125mL)で希釈した。そ
れに続いて生じた沈殿物をEtOAc(5×)で抽出したが、これは、その粗生
成物が、使用した殆どの溶媒に比較的に不溶性であるという点で、ある程度困難
であった。その有機画分を、H2O(2×)、ブライン(1×)で洗浄し、合わ
せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残留
物をエーテルで倍散すると、収率100%で、淡黄色固形物として、シアノヒド
リン(102b、16.3g)が得られた;融点=141〜143℃(分解点)
。
ロモメチルジメチルシリルオキシエストラ−4,9−ジエン−3−オン(103
b):) 窒素下にて、シアノヒドリン(102b、15g、36.12mmol)、E
t3N(6.53g、64mmol)およびDMAP(2.6g、21.3mm
ol)の無水THF(180mL)溶液を、ブロモメチルジメチルシリルクロラ
イド(9.70g、54mmol)で処理した。この混合物を、室温で、一晩攪
拌し、エーテル(500mL)で希釈し、セリットで濾過し、そして真空中で濃
縮した。この物質(103b)が相対的に不溶性であるために、溶離液としてエ
ーテルを使用するクロマトグラフィー精製は不可能である。粗製物質(103b
)を、さらに精製または特徴付けることなく、引き続いた反応に直接使用した。
ブロモ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3−オン(104b):) 無水条件下にて、機械的な攪拌を使用して、シリルエーテル(103b)(こ
れは、20.34g、36.12mmolであると推定される)の無水THF(
500mL)溶液を78℃まで冷却し、そしてリチウムジイソプロピルアミド(
LDA)のシクロヘキサン(100mL、150mmol)1.5M溶液で滴下
処理した。1時間後、この反応混合物は、非常に粘稠になり、殆どゲルとなった
。この反応を、4.45M HBr(500mL、890mmol)を添加する
ことにより、−78℃でクエンチし、その混合物を室温まで暖めた。室温で1時
間攪拌した後、過剰の酸を、濃NH4OH溶液(約60mL)をゆっくりと添加
することにより、中和した。この混合物を、H2O(約200mL)でさらに希
釈し、そしてCH2Cl2(3×)で抽出した。その有機画分をH2O(3×)
で洗浄し、合わせ、Na2SO4で濾過し、そして真空中で濃縮して、泡状物と
して、その残留物20gを得た。この物質を、フラッシュクロマトグラフィー(
これは、CH2Cl2中の10%アセトンで溶出した)により精製して、収率1
4.1%で、白色固形物として、21−ブロモ生成物(104b)2.6gを得
た。
アセトキシ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン(105
b):) 無水CH3CN(100mL)中の21−ブロモ誘導体(104b、2.5g
、4.89mmol)、無水KOAc(20g、203.8mmol)の混合物
を、窒素下にて、還流状態まで加熱した。2時間後、TLC(CH2Cl2中の
10%アセトン)により、反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合
物を室温まで冷却し、濾過し、そして真空中で濃縮して、泡状物として、2.6
gを得た。この物質を、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中の12
%アセトン)で精製するのに続いて、EtOAcから結晶化して、収率62.6
%で、淡黄色固形物として、純粋な17α−オール−21−アセテート(105
b)1.5gを得た;融点=110℃で軟化した。
.15g、53.2mmol)、氷酢酸(3.25g、54.2mmol)を合
わせ、そして室温で、1/2時間攪拌した。p−トルエンスルホン酸一水和物(
0.5g、2.63mmol)を添加し、その反応混合物を、氷浴中にて、0℃
まで冷却した。17α−オール−21−アセテート(105b、1.28g、2
.61mmol)の無水CH2Cl2(10mL)溶液を、0℃まで予め冷却し
、次いで、添加した。その反応混合物を、0℃で、攪拌した。45分後、TLC
(CH2Cl2中の10%アセトン)により、反応が完結したことが明らかとな
った。この混合物を、0℃で、濃NH4OH溶液(約10mL、約148mmo
l)でクエンチして、室温まで暖めて、H2O(約50ml)で希釈した。その
水性画分のpHを、濃NH4OH溶液で5に調節し、その混合物を、CH2Cl2 (3×)で抽出した。その有機画分をH2O(3×)で洗浄し、合わせ、無水
Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、泡状物として、粗生
成物1.8gを得た。この粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(CH2C
l2中の5%アセトン)で精製して、泡状物として、精製ジアセテート(106
b)1.1gを得た。この泡状物をEtOAc/ヘプタンから結晶化すると、収
率56.1%で、白色結晶性固形物として、純粋な固形物(106b)0.78
gが得られた;融点=197〜199℃。Phenomenex Prodig
y 5 ODS−2カラム(これは、1mL/分の流速およびλ=302mnで
、H2O/CH3CNで溶出した)上の逆相HPLC分析により、この物質は、
99%より高い純度であることが分かり、その保持時間(tR)は、5.6分間
であった。FTIR(KBr,拡散反射率):vmaX 2951,1757,
1678,1664、および1604 cm−1。NMR(CDCl3):δ0
.33(s,3 H,C18−CH3)、2.07(s,3 H,C17α−O
C(O)CH3)、2.10(s,3 H,C21−OAc)、2.50(s,
3 H,C11β−4−フェニル−C(O)CH3)、4.43(m,1 H,
Cllα−CH)、4.77(dd,2 H,J1=32.9 Hz,J2=1
4.9 Hz,C21−CH2 OAc)、5.77(s,1 H,C4−CH=
)、7.23(d,2 H,J=8 Hz,2’,6’芳香族−CH’s)およ
び7.83(d,2H,J=8 Hz,3’,5’芳香族−CH’s)。MS(
EI)m/z(相対強度):532(M+,6.2)、472(17.3)、4
12(11.3)、371(100.0)および91(14.3)。分析計算値
C32H36O7・1/7H2O:C,71.81;H,6.83.実測価:C
,71.89;H,6.87。
−チオアセトキシ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン(
106c)(図7)の調製および特性を説明する。
チオアセトキシ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン(1
05c):) 無水アセトン(600mL)中の21−ブロモ誘導体(104b、5.746
g、11.23mmol)、ヨウ化ナトリウム(16.84g、112.3mm
ol)およびチオ酢酸カリウム(12.83g、112.3mmol)の混合物
を、窒素下にて、還流状態まで加熱した。4時間後、TLC(ヘキサン中の50
%EtOAc)により、反応が完結したことが明らかとなった。その反応物を室
温まで冷却し、濾過し、真空中で濃縮し、H2O(約200mL)で希釈し、そ
してCH2Cl2(3×)で抽出した。その有機画分をH2O(1×)およびブ
ライン(1×)で洗浄し、合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮
して、黄色泡状物として、粗生成物を得た。その物質を、フラッシュクロマトグ
ラフィー(ヘキサン中の50%EtOAc)での精製に続いて、EtOAc/ヘ
キサンから結晶化すると、白色結晶性固形物として、純粋な17α−オール−2
1−チオアセテート(105c、3.25g、57.1%)が得られた。;m.
p.=159−160℃.FTIR(KBr,拡散反射率):Vmax3325
,2950,1723,1688,1637、および1590cm−1。NMR
(CDC13):δ 0.33(s,3 H,C18−CH3)、2.4(s,
3 H,C21−SC(O)CH3)、2.57(s,3 H,Cllβ−4−
フェニル−C(O)CH3)、4.0(dd,2 H,J1=48.6 Hz,
J2=18 Hz,C21−CH2SAc)、4.57(br d,1 H,C
llα−CH)、5.8(s,1 H,C4−CH=)、7.37(d,2 H
,J=9 Hz,2’,6’芳香族−CH’s)、および 7.93(d,2H
,J=9 Hz,3’,5’芳香族−CH’s)。MS(EI)m/z(相対強
度):506(M+,29.1)、488(14.4)、474(16.6)、
431(100.0)および346(78.1)。分析計算値:C30H34O5 S・H2O:C,68.68;H,6.92;S,6.11.実測値:C,6
8.99;H,6.73;S,6.06。
氷酢酸(7.17g、118.45mmol)、p−トルエンスルホン酸一水和
物(1.0g、5.3mmol)および無水CH2Cl2(100mL)を合わ
せ、そして室温で、1/2時間攪拌した。その混合物を、氷浴中にて、0℃まで
冷却し、そして17α−オール−21−チオアセテート(105c、3.0g、
5.92mmol)の無水CH2Cl2(50mL)溶液を添加した。この混合
物を、0℃で、6時間攪拌し、その後、TLC(4%アセトン/CH2Cl2)
により、反応が完結したことが明らかとなった。この混合物を冷飽和NaHCO3 で中和し、そしてCH2Cl2(3×)で抽出した。その有機画分をブライン
(2×)で洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して
、泡状物として、粗生成物を得た。4%アセトン/CH2Cl2で溶出するフラ
ッシュクロマトグラフィーにより、この物質を精製した後、EtOAc/ヘキサ
ンから結晶化すると、黄色結晶性固形物として、2.34gの純粋化合物106
cを得た;融点=204〜205℃。FTIR(KBr,拡散反射率):Vma x 2948,1734,1702,1676,1663および1602 cm−1 。NMR(CDC13):δ 0.30(s,3 H,C18−CH3)、
2.15(s,3 H,Cl7α−OC(O)CH3)、2.33(s,3 H
,C21−SC(O)CH3)、2.57(s,3 H,Cl1β−4−フェニ
ル−C(O)CH3)、3.94(dd,2H,J1=20.7 Hz,J2=
14.4Hz,C21−CH2 SAc)、4.53(br d,1 H,C11
α−CH)、5.83(s,1 H,C4−CH=)、7.37(d,2 H,
J=9 Hz,2’,6’芳香族−CH’s)、および7.93(d,2H,J
=9 Hz,3’,5’芳香族−CH’s)。MS(EI)m/z(相対強度)
:548(M+,6.3)、488(18.4)、413(27.4)、371
(100.0)および280(24.0)。分析計算値:C32H36O6S・
1/10H2O:C,69.82;H,6.63;S,5.82。実測値:C,
68.83; H,6.67;S,5.59。
アミノ)フェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン
(113a)(図8)の調製および特性を説明する: (工程1 3,3−エチレンジオキシ−17α−メトキシ−21−ヒドロキシ
−19−ノルプレグナ−5(10),9(11)−ジエン−20−オン(107
):) 17α−メトキシ−3−ケタール(94、10.0g、27.1mmol)の
無水THF(150mL)溶液に、固形物として、ヨードベンゼンジアセテート
を添加した(Moriartyら、J.Chem.Soc.,Chem.Com
mun.,641〜642(1981年);Velerioら、Steroid
s,60:268〜271(1995年))(34.59g,4×)。その懸濁
液を、窒素下にて、攪拌し、そして0℃まで冷却した。H2O(7.73mL、
429.6mmol、16×)を添加し、続いて、移動針を経由して、0.5M
KO−tBu溶液(1400mL、700mmol、26×)を添加した。(
THF(700mL;Aldrich)中の新たに開栓したメタノール(700
mL)および1.0Mカリウムt−ブトキシドの50:50(v/v)混合物を
調製し、そして0℃まで冷却して、0.5M塩基溶液を得た)。添加が完了する
と、この反応混合物を氷浴から除去し、その溶液を、室温まで暖めた。この反応
物をTLC(CH2Cl2中の5%アセトン)で毎時間モニターし、4時間後、
事実上全ての出発物質を、さらに2種の極性成分の約80:20混合物に転化し
た。この反応混合物をH2O(500mL)およびブライン(500mL)で希
釈し、そしてエーテル(3×)に抽出した。有機画分をH2Oおよびブラインで
再度洗浄した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で濾過することにより乾燥し
、真空中でエバポレートさせ、高真空下にて、さらに乾燥して、13.84gの
有機オイルを回収した。フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中の5%
アセトン)により精製すると、収率57.5%で、淡黄白色泡状物(107)6
.0gが得られた。ペンタンで粉砕すると、107が生成され、これを、真空下
にて乾燥して、収率51.0%で、白色粉末5.36gが得られた;融点=14
7〜152℃。FTIR(KBr,拡散反射率):Vmax3478,2900
,2825,1712,1437,1384、および1372 cm−1。NM
R(300 MHz,CDC13):δ0.550(s,3 H,C18−CH3 )、3.159(s,3 H,Cl7α−OCH3)、3.981(s,4
H,C3−OCH2CH2 O)、4.251、および4.471(AB,2 H
,JAB=19.81 Hz,C21−CH2、および5.544(br s,
1 H,C11−CH=)。MS(EI)m/z(相対強度):388(M+,
54.8)、356(13.8)、297(100.0)、211(65.0)
、169(51.1、および99(56.3)。分析計算値:C23H32O5 ・1/4H2O:C,70.29;H,8.34.実測値:C,70.21;H
,8.12。
ルプレグナ−5(10),9(11)−ジエン−20−オン(108):) 3−ケタール−21−ヒドロキシ化合物(107、5.0g、12.87mm
ol)の1,2−ジメトキシエタン(DME)(500mL)溶液に、固形物と
して、Proton−Sponge(登録商標)[1,8−ビス(ジメチルアミ
ノ)ナフタレン](13.79g、64.35mmol、5×)を添加した。こ
の溶液を、氷浴中にて、0℃まで冷却し、そして固形物として、トリメチルオキ
ソニウムテトラフルオロボレート(9.52g、64.35mmol、5×)を
添加した。その懸濁液を、窒素下にて、0℃で、3時間保持した。その時点で、
TLC(CH2Cl2中の5%アセトン)により、全ての出発物質は、正確に、
それより僅かに極性が低い3−ケタール−17α,21−ジメトキシ化合物(1
08)に転化されたことが明らかとなった。H2OおよびEtOAcを添加し、
その混合物を分液漏斗に移動し、層分離した。その有機画分を、氷冷1N HC
l(2×)、H2O(1×)、飽和NaHCO3(1×)、H2O(1×)およ
びブライン(1×)で洗浄した。合わせたEtOAc抽出物(3×)をNa2S
O4で濾過することにより乾燥し、そして真空中でエバポレートさせた。得られ
た無色オイルを、高真空下にて、一晩乾燥して、定量収率で、白色泡状物(10
8、5.28g)を回収した。TLCおよびNMRで分析すると、その粗製物質
は、次の反応に直接持っていくのに十分に純粋であることが明らかとなった。少
量をペンタンで粉砕し、そして高真空下にて、一晩乾燥して、白色固形物として
、120mgの108を得た;融点=104〜110℃。FTIR(KBr,拡
散反射率):Vmax2926,2884,2828,1722,1447,1
380,1322、および1252cm−1。NMR(300MHz,CDC13 ):δ 0.585(s,3 H,C18−CH3)、3.175(s,3
H,C17a−OCH3)、3.442(s,3 H,C21−OCH3)、3
.983(s,4 H,C3−OCH2CH2 O)、4.182、および4.3
67(AB,2 H,JAB=18.01 Hz,C21−CH2)および5.
555(br s,1 H,C11−CH=)。MS(EI)m/z(相対強度
):402(M+,27.7)、370(7.2)、297(100.0)、2
11(62.1)、169(41.6、および99(62.7)。分析計算値:
C24H34O5・3/5H2O:C,69.74;H,8.58.実測値:C
,69.82;H,8.43。
ルプレグナ−5(10),9(11)−ジエン−20−オ−ル(109):) この3−ケタール17α,21−ジメトキシ−20−オン(108、5.0g
、12.42mmol)を、無水THF(100mL)に溶解し、注射器を経由
して、2当量のLiAlH4(25mL、25mmol、エーテル中で1.0M
)を添加した。この溶液を、室温で、窒素下にて、磁石で攪拌した。15分後、
TLC(CH2Cl2中の5%アセトン)で検査すると、その出発物質は、正確
に、単一のさらに極性が高い生成物(109)に転化されていることが明らかと
なった。この反応混合物を、氷浴中にて、冷却し、そしてピペットを経由して、
飽和Na2SO4(約2〜3mL)を滴下した。この反応をクエンチしたとき、
数さじのNa2SO4を添加し、その混合物を、1時間攪拌させた。焼結ガラス
製漏斗で濾過することに続いて、真空中でエバポレートさせると、濃厚なシロッ
プが生成した。このシロップをH2OおよびCH2Cl2に溶解し、分液漏斗に
移し、層分離させた。その有機画分を、ブラインで再度洗浄した。合わせたCH2 Cl2抽出物(3×)を、Na2SO4で濾過することにより乾燥し、そして
真空中でエバポレートさせた。得られた白色泡状物を、高真空下にて、さらに乾
燥して、4.69gの粗109を回収した。この粗生成物をフラッシュクロマト
グラフィー(CH2Cl2中の5%イソプロパノール)で精製すると、収率84
.4%で、白色泡状物として、4.24gの109を得た。
た。室温で6日間放置した後、大きい無色の結晶が形成された。これらの結晶を
遠心分離で集め、数部分のヘキサンで洗浄し、そして高真空下にて乾燥して、1
77mgを回収した。TLC(CH2Cl2中の10%アセトン)で分析すると
、これらの結晶は、最も高い純度であった。この物質をNMRで分析すると、単
一の異性体が明らかとなった。この単一異性体の同定には、それ以上の作業は行
わなかった。母液から、微量の不純物だけの第二クロップ78mgを得た;融点
=111〜115℃。FTIR(KBr,拡散反射率):Vmax3576,3
456,2930,2891,2827,1460、および1372 cm−1 。NMR(300 MHz,CDC13):δ 0.824(s,3 H,C1
8 CH3)、3.298(s,3 H,Cl7α−OCH3)、3.392(s,
3 H,C21−OCH3)、3.416(dd,1 H,J1=9.30 H
z,J2=8.10 Hz,C21−CH2)、3,490(dd,1 H,J1 =9.30 Hz,J2=3.30Hz,C21−CH2)、3.923(d
d,1 H,=J1=8.10 Hz,J2=3.30 Hz,C20−CH)
、3.980(s,4 H,C3−OCH2CH2 O、および5.595(br
s,1 H,C11−CH=)。MS(EI)m/z(相対強度):404(
M+,2.1)、372(5.7)、329(1.7)、297(100.0、
および211(35.7)。分析計算値:C24H36O5・1/5C6H14 :C,71.76;H,9.27.実測値:C,71.83;H,9.04。
1−ジメトキシ−19−ノルプレグナ−9(11)−エン−20−オ−ル(11
0):) ヘキサフルオロアセトン(2.01mL、14.39mmol)のCH2Cl2 (50mL)溶液に、固形Na2HPO4(1.36g、9.59mmol)
および30%H2O2(2.16mL、21.1mmol)を添加した。この混
合物を低温室に移し、そして4℃で、1/2時間にわたって、激しく攪拌させた
。この20−アルコール(109、3.88g、9.59mmol)のCH2C
l2(25mL)冷却溶液を、ピペットを経由して添加し、そして追加CH2C
l2(25mL)でリンスした。4℃で一晩攪拌した後、TLC(CH2Cl2 中の7.5%アセトン)により、事実上全ての出発物質は、微量の副生成物だけ
で、1つの主要なさらに極性が高い生成物に転化された。この反応混合物を分液
漏斗に移し、そして10%Na2SO3(1×)、H2O(1×)およびブライ
ン(1×)で洗浄した。合わせたCH2Cl2抽出物(3×)を、Na2SO4 で濾過することにより乾燥し、そして真空中でエバポレートさせて、泡状物を回
収した。その粗製物質のNMRで分析すると、そのαおよびβエポキシドが9:
1の比で存在していることが明らかとなった。エーテルで粉砕すると、収率56
.3%で、白色粉末として、純粋な5α,10αエポキシド(110)2.27
gが生成した;融点=146〜153℃。FTIR(KBr,拡散反射率):Vmax 3558,2939,1638,1446,1373、および1247
cm−1。NMR(300 MHz,CDC13):δ 0.824(s,3
H,C18−CH3)、3.273(s,3 H,C17α−OCH3)、3.
389(s,3 H,C21−OCH3)、3.402(dd,1 H,J1=
9.61 Hz,J2=8.10 Hz,C21−CH2)、3,476(dd
,1 H,J1=9.1 Hz,J2=3.30 Hz,C21−CH2)、3
.908(m,5 H,C3−OCH2CH 2O、およびC20−CH)、およ
び6.053(br s,1 H,C11−CH=)。MS(EI)m/z(相
対強度):420(M+,1.7)、402(6.0)、370(6.2)、3
45(20.0)、313(77.8)、295(100.0、および99(9
5.4)。分析計算値:C24H36O5・1/10H2O:C,68.25;
H,8.64.実測値:C,68.31;H,8.71。
N,N−ジメチルアミノ)フェニル]−17α,21−ジメトキシ−19−ノル
プレグナ−9−エン−20−オ−ル(111α):) 50mLの乾燥二ッ口フラスコに、攪拌機、還流冷却器およびゴム製セプタム
を備え付けた。マグネシウム(191mg、7.85mmol)を添加し、その
装置全体を、窒素流下にて、ヒートガンでさらに乾燥した。僅かに冷却した後、
1個のヨウ素結晶を添加した。この装置を完全に冷却し、そして無水THF(4
mL)に続いて1,2−ジブロモエタン1滴を添加した。移動針を経由して、4
−ブロモ−N,N−ジメチルアニリン(1.43g、7.14mmol)のTH
F(2mL)溶液を添加し、そして追加のTHF(2.0mL)でリンスした。
この混合物をヒートガンで穏やかに暖めて、反応(これは、色の退色により証明
される)を開始し、次いで、室温で、1時間攪拌させた。塩化銅(I)(78.
2mg、0.79mmol)を固形物として添加し、そして攪拌を20分間継続
した。移動針を経由して、5α,10α−エポキシド(110、1.0g、2.
38mmol)のTHF(4.0mL、溶液を得るために穏やかに加熱する)溶
液を添加し、そして追加のTHF(2×2.0mL)でリンスした。室温で2時
間攪拌した後、この反応を、飽和NH4Cl(16mL)の添加により、クエン
チした。激しく攪拌しつつ、1/2時間にわたって、この混合物から空気を引き
出した。この混合物を分液漏斗に移し、エーテルを添加し、層分離させた。その
有機画分を、再度、H2O(1×)およびブライン(1×)で洗浄した。合わせ
たエーテル抽出物(3×)を、Na2SO4で濾過することにより乾燥し、そし
て真空中でエバポレートさせて、油性残留物を回収した。エーテルで粉砕すると
、固形物111aが生成した。それらの結晶をブフナー漏斗で集め、追加のエー
テルで粉砕し、そして高真空下にて乾燥して、収率79%で、ベージュ色固形物
(111a)1.02gを得た;融点=195〜199℃。FTIR(KBr,
拡散反射率):Vmax,3534,3418,2938,2875,2820
,1868,1614,1560,1519,1443,1353、および13
28 cm−1。NMR(300 MHz,CDCl3):δ0.493(s,
3 H,C18−CH3)、2.896(s,6 H,−N(CH3)2)、3
.289(s,3 H,C17α−OCH3)、3.362(s,3 H,C2
1−OCH3)、3.340−3.448(m,2 H,C21−CH2)、3
.747−4.075(m,5 H,C3−OCH2CH2 O、およびC20−
CH)、4.171(br s,1 H,C 11α−CH)、6.635(d
,2 H,J=8.70 Hz,3’,5’芳香族−CH’s、および7.07
0(d,2 H,J=8.70 Hz,2’,6’芳香族−CH’s)。MS(
EI)m/z(相対的強度):541(M+,61.0)、523(19.7)
、416(7.6)、134(37.4)、121(100.0、および99(
20.2)。分析計算値:C32H47NO6:C,70.95;H,8.74
;N,2.59.実測値:C,70.92;H,8.77;N,2.65。
N,N−ジメチルアミノ)フェニル]−17α,21−ジメトキシ−19−ノル
プレグナ−9(10)−エン−20−オン(112α):) (a)o−ヨードキシ安息香酸の調製(Dessら、J:Org Chem.
,48:4155〜4156(1983)):IBXの初期調製により、13C
NMRにより証明されるように混合物と見える物質が得られる。その酸化剤は
、均一でないものの、この物質(100%IBXと想定される)の3当量は、明
らかに、20−OH(111a)を20−ケトン(112a)に転化した。IB
Xの調製は、それ以来、報告されたスペクトルと同じ1H NMRおよび13C
NMRで、均一な物質を得るように変性された(Frigerioら、Tet
.Letters.35:8019〜8022(1994年))。酸化には、1
.5当量だけが必要である(Frigerioら、Tet.Letters,3
5:8019〜8022(1994年);Frigerioら、J.Org.C
hem.,60:7272〜7276(1995年))。この新しい物質を、1
12bおよび112cの調製に使用した。
、34.4mmol)の激しく攪拌した懸濁液に、10分間にわたって、臭素酸
カリウム(7.6g、45.5mmol)を添加した。添加が完了すると、この
混合物を、水浴中にて、65℃まで暖めた。1時間にわたって、色が橙色から白
色に変化することにより証明されるように、臭素が発生した。その時点で、臭素
酸カリウムの第二アリコート(7.6g、45.5mmol)を添加し、65℃
で、さらに2時間にわたって、攪拌を継続した。この混合物を室温まで冷却し、
ブフナー漏斗で濾過し、そしてH2Oに続いてアセトンで洗浄した。得られた白
色固形物を真空中で乾燥して、収率80.2%で、7.74gを回収した。1H
NMR(300 MHz,DMSO):δ7.845(t,1 H,J=7.
20Hz)、7.96−8.06(m,2 H、および8.148(d,1 H
,J=7.80 Hz)。13C NMR(300 MHz,DMSO):δ1
25.011,130.093,131.398,132.963,133.4
06,146.525、および167.499。
(2.42g、8.64mmol)のDMSO(16.0mL)溶液に、室温で
、窒素下にて、移動針を経由して、グリニヤール生成物(111a、1.56g
、2.88mmol)のDMSO(16.0mL)溶液を添加した。追加DMS
O(2×4.0mL)を使用して、残留ステロイド中でリンスした。得られた紫
色溶液を、1/2時間攪拌した。その時点で、TLC(CH2Cl2中の10%
アセトン;アリコートは、H2Oで希釈し、そしてEtOAcに抽出した)で検
査することにより、全ての出発物質は、明確に、単一のそれより極性が低い生成
物に転化されたことが明らかとなった。この反応物を分液漏斗に移し、H2Oお
よびCH2Cl2を添加し、層分離した。その有機画分を、再度、H2O(1×
)で洗浄し、次いで、ブライン(1×)で洗浄した。合わせたCH2Cl2抽出
物(3×)を、Na2SO4で濾過することにより乾燥し、そして真空中でエバ
ポレートさせた。得られた残留物を、高真空下にて、一晩乾燥して、褐紫色ゴム
状物質(1.79g)を回収した。このゴム状物質をCH2Cl2に吸収させ、
そして焼結したガラス製漏斗上で、シリカ(約250mL)で濾過した。CH2 Cl2で溶出してDMSO(2×250mL)を除去した後、その純粋な生成物
を、CH2Cl2中の10%アセトン(2×250mL)で溶出した。その生成
物を含有する画分を合わせ、真空中でエバポレートさせ、そして高真空下にて簡
単に乾燥して、収率83%で、無色泡状物として、1.29gの112aを得た
。少量の試料(サンプル)(約100mg)を取っておき、ペンタンで粉砕し、
そして乾燥して、白色結晶固形物を得た;融点=160〜165℃。FTIR(
KBr,拡散反射率):vmax3514,2938,2824,1724,1
616,1521,1520,1447、および1354 cm−1。NMR(
300 MHz,CDC13):δ0.250(s,3 H,C18−CH3)
、2.894(s,6 H,−N(CH3)2)、3.137(s,3 H,C
l7α−OCH3)、3.435(s,3 H,C21−OCH3)、3.99
8(m,4 H,C3−OCH2CH2 O)、4.231、および4.363(
AB,2H,JAB=18.01Hz,C21−CH2)、4.250(br
d,1 H,C11α−CH)、4.288(br s,I H,C5α−OH
)、6.619(d,2 H,J=8.85 Hz,3’,5’芳香族−CH’
s)、および7.016(d,2 H,J=8.85 Hz,2’,6’芳香族
−CH’s)。MS(EI)m/z(相対強度):539(M+,71.4)、
521(34.8)、134(52.9)、121(100.0、および99(
23.5)。分析計算値:C32H45NO6:C,71.21;H,840;
N,2.60.実測値:C,71.41;H,8.60;N,2.63。
.22mmol)のTHF(15.0mL)溶液に、氷酢酸(45.0mL、7
83mmol)に続いてH2O(15.0mL)を添加した。この混合物を、窒
素下にて、還流状態にした。1時間後、TLC(CH2Cl2中の25%EtO
Ac)により、この3−ケタールは加水分解されて僅かに極性が低いケトンが得
られたことが明らかとなった。この反応物を室温まで冷却させ、窒素下にて、一
晩、そのままにした。濃NH4OH(53.0mL、783mmol)を添加し
て、この反応物を中和し、追加のNH4OHを添加して、この混合物をpH 7
.0(紙)にした。この混合物を分液漏斗に移し、そしてCH2Cl2(3×)
で抽出した。その有機画分を、再度、H2O(1×)およびブライン(1×)で
洗浄した。合わせたCH2Cl2抽出物を、Na2SO4で濾過することにより
乾燥し、そして真空中でエバポレートさせて、黄色油状物1.21gを得た。そ
の粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中の7.5%アセ
トン)で2回精製した。この純粋な生成物を含有する画分を合わせ、そして蒸発
させて、黄色ゴム状物質350mgを得た。ヘプタンでの粉砕によって350m
gの淡黄色粉末を生成した。残留している全ての物質(不純な画分+母液)を合
わせ、そして再度クロマトグラフィーにかけて、追加量305mgを得た:全収
量は、収率61.7%で、655mgの113aを得た;融点=132〜136
℃。Waters Assoc.NovaPak C18カラム上で113aを
HPLC分析(これは、1mL/分の流速で、λ=302nmで、MeOH中の
30%の50mM KH2PO4(pH=3.0)で溶出した)で分析すると、
7.87分間の保持時間(tR)で、97.9%の純度が明らかとなった。FT
IR(KBr,拡散反射率):Vmax2946,1724,1665,159
9,1518,1445、および1348 cm−1。NMR(300 MHz
,CDC13):δ 0.322(s,3 H,C18−CH3)、2.904
(s,6 H,−N(CH3)2)、3.173(s,3 H,Cl7α−OC
H3)、3.453(s,3 H,C21−OCH3)、4.234、および4
.375(AB,2H,JAB=17.86 Hz,C21−CH2)、4.3
67(s,1 H,C11α−CH)、5.750(s,1 H,C4−CH=
)、6.634(d,2H,J=8.55 Hz,3’,5’芳香族−CH’s
、および6.979(d,2 H,J=8.55 Hz,2’,6’芳香族−C
H’s)。MS(EI)m/z(相対強度):477(M+,83.2)、37
2(10.3)、251(17.1)、209(20.4)、134(35.3
)、および121(100.0)。分析計算値:C30H39NO4:C,75
.44;H,8. 23;N,2.93.実測値:C,75.54;H,8.14;N,2.94. (実施例28) 本実施例は、17α,21−ジメトキシ−11β−[4−(N−ピロリジノ)
フェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン(113
b)(図8)の調製および特性を説明する。
N−ピロリジノ)フェニル]−17α,21−ジメトキシ−19−ノルプレグナ
−9−エン−20−オ−ル(111b):) 100mLの乾燥二ッ口フラスコに、攪拌棒、還流冷却器およびゴム製セプタ
ムを備え付けた。マグネシウム(248mg、10.2mmol)を添加し、そ
の装置全体を、窒素流下にて、ヒートガンでさらに乾燥した。僅かに冷却した後
、1個のヨウ素結晶を添加した。
ジブロモエタン1滴を添加した。移動針を経由して、N−(4−ブロモフェニル
)ピロリジン(実施例17、工程3を参照)(2.1g、9.27mmol)の
THF(2.5mL)溶液(これは、穏やかに暖めて、溶液を得た)を添加し、
そして追加のTHF(2.5mL)でリンスした。この混合物を還流状態にし、
2時間後、そのマグネシウムの殆ど全てが消費された。その濁った暗灰色混合物
を室温まで冷却し、塩化銅(I)(101mg、1.02mmol)を固形物と
して添加した。室温で1.5時間攪拌した後、移動針を経由して、5α,10α
−エポキシド(110、1.3g、3.09mmol)のTHF(5.0mL)
溶液(これは、穏やかに加熱して、溶液を得た)を添加し、そして追加THF(
5.0mL)中で、リンスした。室温で1時間攪拌した後、この反応を、飽和N
H4Cl(20mL)の添加により、クエンチした。激しく攪拌しつつ、1/2
時間にわたって、この混合物から空気を引き出した。この混合物を分液漏斗に移
し、H2Oおよびエーテルを添加し、層分離した。その有機画分を、再度、H2 O(1×)およびブライン(1×)で洗浄した。合わせたエーテル抽出物(3×
)を、Na2SO4で濾過することにより乾燥し、真空中でエバポレートさせ、
そして高真空下にて、さらに乾燥して、緑褐色オイル(2.47g)を回収した
。TLC(CH2Cl2中の15%アセトン)で検査することにより、1種の主
要な僅かに極性の低い生成物および微量の不純物が明らかとなった。ペンタンま
たはペンタン/エーテルでの粉砕では、固形物を生成できなかった。フラッシュ
クロマトグラフィー(CH2Cl2中の15%アセトン)で精製すると、白色泡
状物として、978mgの純粋な111bが得られた。その不純生成物410m
gを含有する画分を、再び、クロマトグラフィーにかけて、152mgの純粋な
追加物質111bを回収した。精製した生成物111bの全収量は、収率64.
4%で、白色泡状物として、1.13gであった。この泡状物をペンタンで粉砕
することに続いて、ヘプタンで洗浄すると、白色粉末が生成した。この白色粉末
を、乾燥ピストル中にて、ベンゼンで一晩乾燥して、収率41.5%で、727
.1mgの111bを得た;融点=135〜143℃。FTIR(KBr,拡散
反射率)vmax3469,2945,2820,1614,1517,148
7,1462,1442,1371,1239,1192,1122、および1
076 cm−1。NMR(300 MHz,CDC13):δ0.505(s
,3 H,C18−CH3)、3.247(m,4 H,ピロリジルα−CH2 )、3.288(s,3 H,Cl7α−OCH3)、3.364(s,3 H
,C21−OCH3)、3.339−3.448(m,2H,C21−CH2)
、3.808(m,1H,C20−CH)、4.000(m,4 H,C3−O
CH2CH2O)、4.12−4.21(m,1 H,C11α−CH)、4.
392(s,1 H,C5α−OH)、6.460(d,2 H,J=8.70
Hz,3’,5’芳香族−CH’s)、および7.056(d,2 H,J=
8.70 Hz,2’,6’芳香族−CH’s)。MS(EI)m/z(相対強
度):567(M+,34.0)、549(33.1)、442(12.9)、
160(30.3)、147(100.0、および99(14.9)。分析計算
値:C34H49NO6:C,71.93;H,8.70;N,2.47。実測
値:C,72.03;H,8.71;N,2.46。
N−ピロリジノ)フェニル]−17α,21−ジメトキシ−19−ノルプレグナ
−9−エン−20−オン(112b):) IBX(実施例27、工程6(a))(501mg、1.79mmol)のジ
メチルスルホキシド(DMSO)懸濁液に、グリニヤール付加物(111b、6
77mg、1.19mmol)のDMSO(6.0mL)溶液を添加した。追加
DMSO(2×2.0mL)を使用して、残留111b中でリンスした。111
bを添加すると殆どすぐに、緑色溶液が形成され、これは、急速に、紫色に変わ
った。1時間後、TLC(CH2Cl2中の15%アセトン;アリコートは、H2 Oで希釈し、そしてEtOAcに抽出した)で検査することにより、全ての出
発物質は、きれいに、単一のより極性が低い生成物に転化されたことが明らかと
なった。この反応混合物を500mL分液漏斗に移し、そしてH2Oおよびブラ
インで希釈した。その生成物をEtOAc(3×)で抽出した。その有機画分を
、再度、H2O(1×)で洗浄し、次いで、ブライン(1×)で洗浄した。合わ
せたEtOAc抽出物(3×)を、無水Na2SO4で濾過することにより乾燥
し、そして真空中で蒸発させた。得られた残留物を、高真空下にて、一晩乾燥し
て、紫色泡状物0.85gを回収した。フラッシュクロマトグラフィー(CH2 Cl2中の15%アセトン)で精製すると、収率73.1%で、淡黄色泡状物と
して、494mgの112bが得られた。少量をヘプタンで粉砕し、そして乾燥
ピストル中にて、ベンゼンとともに一晩乾燥して、分析用の淡黄色固形物51m
gを得た;融点=120〜125℃。
THF(5.0mL)溶液に、氷酢酸(15mL、261mmol)に続いて水
(5.0mL)を添加した。5時間後、TLC(CH2Cl2中の10%アセト
ン;展開前に、濃NH4OHで中和をした)により、この3−ケタールの大部分
は加水分解されて僅かに極性が低いケトンが得られたことが明らかとなった。こ
の反応を一晩継続させた。翌朝、全ての出発物質は、痕跡量の不純物だけで、そ
の生成物に転化された。この反応混合物を、濃NH4OH(17.6mL、26
1mmol、pH紙によるpH7)の添加により、中和した。この混合物を分液
漏斗に移し、そしてCH2Cl2(3×)で抽出した。その有機画分を、再度、
H2O(1×)およびブライン(1×)で洗浄した。合わせたCH2Cl2抽出
物を、無水Na2SO4で濾過することにより乾燥し、そして真空中で蒸発させ
て、黄色フィルム450mgを得た。その粗生成物を、フラッシュクロマトグラ
フィー(CH2Cl2中の10%アセトン)で2回精製した。非常に純粋な生成
物を含有する画分を合わせ、そして蒸発させて、淡黄色ガラス311mgを得た
。
の物質をHPLCで検査すると、95.7%の純度が明らかとなった。この生成
物を、再び、クロマトグラフィーにかけ(CH2Cl2中の7.5%アセトン)
、再度、ヘプタンで粉砕して、淡黄色粉末190mgを生成した。それ以上の精
製は行わなかった。
かなかった。最終的に、この試料を熱ヘプタンから再結晶し、そして乾燥ピスト
ル中にて、ヘプタンで一晩乾燥して、収率24.4%で、ベージュ色粉末97.
1mgを得た;融点=122.5〜126℃。Waters Assoc.No
vaPak C18カラム上でHPLC分析(これは、1mL/分の流速で、λ
=302nmで、MeOH中の30%の50mM KH2PO4(pH=3.0
)で溶出した)で分析すると、21.475分間の保持時間(tR)で、94.
97%の純度が明らかとなった。
フェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン(113
c)(図8)の調製および特性を説明する。
N−ピロリジノ)フェニル]−17α,21−ジメトキシ−19−ノルプレグナ
−9−エン−20−オ−ル(111c):) 50mLの乾燥二ッ口フラスコに、攪拌棒、還流冷却器およびゴム製セプタム
を備え付けた。マグネシウム(137mg、5.64mmol)を添加し、その
装置全体を、窒素流下にて、ヒートガンでさらに乾燥した。僅かに冷却した後、
1個のヨウ素結晶を添加した。この装置を完全に冷却し、そして無水THF(4
mL)に続いて1,2−ジブロモエタン1滴を添加した。移動針を経由して、N
−(4−ブロモフェニル)ピペリジン(実施例23、工程1を参照)(1.23
g、5.13mmol)のTHF(2.0mL)溶液を添加し、そして追加のT
HF(2.0mL)でリンスした。この混合物を、1時間にわたって、還流状態
にした。その時点で、このマグネシウムの殆ど全てが消費されたことおよびヨウ
素の色の退色により証明されるように、そのグリニヤール試薬が形成された。そ
の濁った暗灰色混合物を室温まで冷却し、塩化銅(I)(55.4mg、0.5
6mmol)を固形物として添加した。1/2時間攪拌した後、移動針を経由し
て、5α,10α−エポキシド(110、1.0g、2.38mmol)のTH
F(4.0mL;穏やかに加熱して、溶液を得た)溶液を添加し、そして追加T
HF(4.0mL)中で、リンスした。室温で2時間攪拌した後、この反応を、
飽和NH4Cl(16mL)の添加により、クエンチした。激しく攪拌しつつ、
1/2時間にわたって、この混合物から空気を引き出した。この混合物を分液漏
斗に移し、H2Oおよびエーテルを添加し、層分離した。その有機画分を、H2 O(1×)およびブライン(1×)で洗浄した。合わせたエーテル抽出物(3×
)を、無水Na2SO4で濾過することにより乾燥し、真空中で蒸発させ、そし
て高真空下にて、さらに乾燥して、琥珀色ゴム状物質1.73gを回収した。T
LC(CH2Cl2中の15%アセトン)でこのゴム状物を検査することにより
、単一の僅かに極性の高い生成物および痕跡量のエポキシドが明らかとなった。
エーテルでの粉砕では、固形物を生成できなかった。その粗生成物を、フラッシ
ュクロマトグラフィー(CH2Cl2中の15%アセトン)で精製した。純粋生
成物111cを含有する画分を合わせて、蒸発させ、白色泡状物0.36gを得
た。その生成物+エポキシドを含有する画分を、再び、クロマトグラフィーにか
けて、0.43gの純粋な追加純粋生成物111cを回収した。得られた精製し
た生成物の全収量は、収率56.7%で、白色泡状物として、0.79gの11
1cであった。少量をヘプタンで粉砕し、そして乾燥ピストル中にて、アセトン
で一晩乾燥して、白色粉末(111c)73.8mgを得、これを、分析用に保
存した;融点=162〜171℃。
N−ピペリジノ)フェニル]−17α,21−ジメトキシ−19−ノルプレグナ
−9−エン−20−オン(112c):) IBX(0.49g、1.76mmol)のDMSO(7.0mL)懸濁液に
、グリニヤール付加物(111c、0.68g、1.17mmol)のDMSO
(6.0mL)溶液を添加した。追加DMSO(2×2.0mL)を使用して、
残留111c中でリンスした。111cを添加すると殆どすぐに、紫色溶液が形
成された。この反応物を、酸素または湿気に対する注意を払うことなく、室温で
、2時間攪拌した。その時点で、その色は、紫色から深紅色に変わった。この溶
液をTLC(CH2Cl2中の15%アセトン;アリコートは、H2Oで希釈し
、そしてEtOAcに抽出した)で検査することにより、全ての出発物質は、き
れいに、単一のより極性が低い生成物に転化されたことが明らかとなった。この
反応混合物を分液漏斗に移し、そしてH2OおよびCH2Cl2を添加し、層分
離した。その有機画分を、再度、H2O(1×)およびブライン(1×)で洗浄
した。合わせたCH2Cl2抽出物(3×)を、無水硫酸ナトリウムで濾過する
ことにより乾燥し、そして真空中で蒸発させた。得られた残留物を、高真空下に
て、一晩乾燥して、紫色ゴム状物質0.72gを回収した。フラッシュクロマト
グラフィー(CH2Cl2中の15%アセトン)で精製すると、572mgの無
色ゴム状物が得られた。ヘプタンで粉砕すると、収率77.8%で、白色固形物
として、529mgの112cが得られた。少量を保存し、そして乾燥ピストル
中にて、分析用にアセトンでさらに乾燥した;融点=107〜111℃。
THF(5.0mL)溶液に、氷酢酸(15mL、261mmol)に続いてH2 O(5.0mL)を添加した。この混合物を、窒素下にて、還流状態にした。
3時間後、TLC(CH2Cl2中の10%アセトン;展開前に、NH4OHで
中和をした)により、この3−ケタールは加水分解されて僅かに極性が低いケト
ンが得られたことが明らかとなった。この反応混合物を室温まで冷却し、そして
濃NH4OH(17.6mL、261mmol、pH紙によるpH7)の添加に
より、中和した。この混合物を分液漏斗に移し、そしてCH2Cl2(3×)で
抽出した。その有機画分を、再度、H2O(1×)およびブライン(1×)で洗
浄した。合わせたCH2Cl2抽出物を、無水Na2SO4で濾過することによ
り乾燥し、そして真空中で蒸発させて、黄色ガラス426mgを得た。この粗生
成物を、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中の5%アセトン)で精
製した。非常に純粋な生成物を含有する画分を合わせ、そして蒸発させて、淡黄
色ガラス113cを得た。113cをヘプタンで粉砕すると、淡黄色固形物が生
成した。この生成物を、乾燥ピストル中にて、ベンゼンで一晩乾燥して、収率4
5.7%で、淡黄色固形物として、189.6mgの113cを得た;融点=1
08〜112℃。Waters Assoc.NovaPak C18カラム上
でHPLC分析(これは、1mL/分の流速で、λ=302nmで、MeOH中
の30%の50mM KH2PO4(pH3.0)で溶出した)で分析すると、
3.73分間の保持時間(tR)で、97.22%の純度が明らかとなった。
−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン(113d)(図8
)の調製および特性を説明する。
2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニル]−17α,21−ジ
メトキシ−19−ノルプレグナ−9−エン−20−オール(111d):) マグネシウムターニング(289mg、11.89mmol)を、100mL
丸底二ッ口フラスコ(これは、還流冷却器、磁気攪拌棒およびゴム製セプタムを
備え付けた)に秤量して入れた。ヨウ素の小結晶を添加し、その系を、窒素でフ
ラッシュし、そして火炎乾燥した。室温まで冷却した後、注射器を経由して、新
たに蒸留したTHF(10mL)を導入し、続いて、少量(約0.1mL)の無
水ジブロモエタンを導入した。反応の証拠(I2色の消失、金属上での気泡形成
)が観察された後、注射器を経由して、4−ブロモアセトフェノンのケタール(
実施例20、工程1を参照)(2.89g、11.89mmol)の無水THF
(10mL)溶液を添加した。この混合物を、次いで、このマグネシウムの大部
分が消費されるまで、温水浴中にて、2時間攪拌した。この反応物を室温まで冷
却し、そして固形塩化銅(I)(11.8mg、1.19mmol)を添加し、
その混合物を、室温で、1/2時間攪拌した。注射器を経由して、無水THF(
10mL)中のエポキシド(110、1.0g、2.38mmol)を添加した
。その反応混合物を、室温で、1時間攪拌し、次いで、飽和NH4Cl溶液(約
20mL)を添加してクエンチし、その混合物を、室温で、1/2時間攪拌しつ
つ、その間、この反応混合物を通って空気を引き出し、Cu(I)をCu(II
)に酸化した。このフラスコの内容物を水(約100mL)で希釈し、そしてC
H2Cl2(3×)で抽出した。その有機抽出物を、飽和NH4Cl溶液(1×
)、水(1×)およびブライン(1×)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、オイル4.3gを得た。これをフ
ラッシュカラム(CH2Cl2中の10%アセトン)で精製して、白色泡状物と
して、850mgの111dを得、これを、エーテルで粉砕して、収率61.2
%で、白色結晶性固形物を生成した;融点=145〜150℃(物質は、琥珀色
ゲルに変化した)であり、ゲルは、173〜177℃で融解する。
2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニル]−17α,21−ジ
メトキシ−19−ノルプレグナ−9−エン−20−オン(112d):) 窒素下にて、IBX(1.149g、4.104mmol)を、10分間にわ
たって、DMSO(8mL)に溶解した。ピペットを経由して、上記溶液に、グ
リニヤール生成物(111d、800mg、1.368mmol)のDMSO(
8mL)溶液を添加し、この反応混合物を、室温で、1/2時間攪拌した。その
時点で、TLC(CH2Cl2中の10%アセトン;アリコートは、H2Oで希
釈し、そしてEtOAcに抽出した)により、その出発物質は、単一のより極性
が低い生成物に転化されたことが明らかとなった。この反応物をH2O(約15
0mL)で希釈し、そしてCH2Cl2(3×)で抽出した。その有機層をH2 O(1×)およびブライン(1×)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し、そして真空中で濃縮して、灰白色泡状物として、820mgの112dを
得た。これを、フラッシュカラム(CH2Cl2中の10%アセトン)で精製し
た。その生成物を、最初は、泡状物として得、ペンタンで粉砕し、そして真空中
で乾燥して、収率73%で、白色固形物として、540mgの112dを得た;
融点=102〜106℃(琥珀色ゲルに収縮);111〜113℃(ゲルは、泡
立つ);123〜133℃(ゲルは、融解する)。
に窒素を泡立たせて、酸素を除去した。上記溶液に、攪拌しつつ、固形物として
、20−ケトン(112d、520mg、0.892mmol)を添加した。こ
の混合物を、油浴(これは、95℃まで予備加熱した)に入れ、そして窒素下に
て、1時間還流した。この反応混合物を、氷浴中にて冷却し、そして飽和K2C
O3溶液(pH=約10)でクエンチし、水(約125mL)で希釈し、そして
CH2Cl2(3×)で抽出した。その有機画分を、水およびブラインで洗浄し
、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗生成物46
0mgを得た。フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中の10%アセト
ン)により、灰白淡黄色固形物377mgを得た。これを、蒸留エーテルおよび
CH2Cl2の混合物から結晶化して、2個のバッチで、白色結晶性固形物とし
て、収率81%で、360mgの113dを得た。生成物113dは、CH2C
l2を保持しており、相当な乾燥が必要であった:融点=133〜136℃(泡
状物)および172〜178℃(泡状物が融解する)。
ル]−21−メトキシ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオ
ン(123a)の調製および特性を説明する。
−ジエン−3,20−ジオン(115):) 3−ケタールシアノヒドリン(98、50g、73.22mmol)を、窒素
下にて、室温で、新たに蒸留したTHF(550mL)で磁気的に攪拌した。固
形物として、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(4.47g、36.5
9mmol)を添加した。注射器を経由して、新たに蒸留したEt3N(27.
60mL、197.68mmol)に続いて新たに蒸留したクロロ(クロロメチ
ル)ジメチルシラン(25.1mL、190.36mmol)を添加した。この
反応物を、室温で、一晩攪拌した。翌日、シリカ上のTLC(CH2Cl2中の
2%アセトン)により、全ての出発物質がそのシリルエーテルに転化されたこと
が明らかとなった。この反応混合物を、イソプロパノールを使ったドライアイス
浴中にて、−78℃まで冷却し、次いで、THF(800mL)で希釈した。こ
の反応物に、添加漏斗を経由して、45分間にわたって、リチウムジイソプロピ
ルアミド(LDA)(2.0M、300mL、600mmol)を滴下した。一
旦、添加が完了すると、その反応物を、−78℃で、1.5時間攪拌した。この
添加漏斗を経由して、HCl(4N、1250mL、5mol)を添加した。こ
のドライアイス浴を取り除き、その反応物を、室温で、一晩攪拌した。この反応
混合物を、次いで、0℃まで冷却し、そして濃NH4OH(305mL)を添加
することにより、中和した。この混合物を分液漏斗に移し、そしてEtOAc(
3×)で抽出し、H2O(2×)およびブライン(1×)で洗浄した。その有機
画分を合わせ、Na2SO4で濾過し、そして真空中で蒸発させた。得られた固
形物をエーテル(1000mL)で粉砕し、ブフナー漏斗上で集め、そして追加
エーテルで洗浄した。真空中で一晩乾燥した後、収率76.61%で、暗黄色固
形物として、38.90gの115を回収した。シリカ上のTLC(CH2Cl2 中の5%アセトン)により分析すると、この物質は、次の反応に直接持ってい
くのに適切であることが明らかとなった;融点=204〜207℃。
,9−ジエン−3,20−ジオン(116):) 21−クロロ化合物(115、37.90g、108.64mmol)、KO
Ac(111.83g、1139.63mmol)およびアセトニトリル(92
7mL)を、機械的に攪拌した。その懸濁液を、窒素下にて、還流状態にした。
2.5時間後、シリカ上のTLC(塩化メチレン中の5%アセトン)により、こ
の反応は、完結したことが明らかとなった。その反応混合物を室温まで冷却し、
そして沈殿したKClを、焼結したガラス製漏斗に通して、濾過により除いた。
アセトニトリルを真空中で蒸発させ、得られた残留物を、CH2Cl2およびH2 Oで吸収した。この混合物を分液漏斗に移し、CH2Cl2(3×)で抽出し
、そしてH2O(2×)およびブライン(1×)で洗浄した。その有機画分を合
わせ、Na2SO4で濾過し、そして真空中で蒸発して、粗収率89.61%で
、36.26gの116を得た。その固形物質を、熱アセトン(150mL)お
よびCH2Cl2(150mL)で溶かした。その溶液をかき集め、種を入れ、
そして冷蔵庫で4時間保存した。それらの結晶を、次いで、ブフナー漏斗で濾過
し、そして真空中で乾燥して、収率52.14%で、10.71gの17α−オ
ール−21−アセテート(116)を回収した。その母液を真空中で蒸発させ、
そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(これは、CH2Cl2中の10%
アセトンで溶出した)で精製した。17α−オール−21−アセテート(116
)を含有する画分を合わせ、そして真空中で蒸発して、12.61%で、山吹色
固形物2.58gを回収した。精製した17α−オール−21−アセテート(1
16)の全収量は、収率64.7%で、山吹色固形物13.29gであった;融
点=213〜218℃。
ン−3,20−ジオン(117):) 17α−オール−21−アセテート(116)(35.15g、94.37m
mol)を、新たに開けたMeOH(2870mL)に懸濁し、その混合物に、
45分間にわたって、窒素を泡立たせることにより、脱酸素した。KHCO3(
脱酸素した、0.5M、283mL、141.74mmol)を添加し、その懸
濁液を、機械的に攪拌し、そして窒素下にて、還流状態にした。還流状態で10
分後、シリカ上のTLC(CH2Cl2中の5%イソプロパノール)により、こ
の反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物を室温まで冷却し、H
OAc(8.15mL)を添加することにより中和し、そしてMeOHを真空中
で蒸発した。この反応混合物をCH2Cl2(3×)で抽出し、そしてH2O(
2×)およびブライン(1×)で洗浄した。合わせた有機画分をNa2SO4で
濾過し、そして真空中で蒸発して、収率95.7%で、その固形物29.83g
を回収した。この固形物を、少量のCH2Cl2を使って、アセトンに溶かした
。その溶液をかき集め、種を入れ、そして冷蔵庫で1時間保存した。得られた結
晶をブフナー漏斗上で集め、アセトンでリンスし、そして真空中で乾燥して、第
一クロップを回収した。その母液を濃縮し、そして冷蔵庫に一晩保存して、第二
クロップの結晶を得た。回収し合わせた固形物は、粗収率51.8%で、16.
15gであった。これらの母液を真空中で蒸発させ、そしてフラッシュカラムク
ロマトグラフィー(これは、CH2Cl2中の5%イソプロパノールで溶出した
)で精製した。ジオール(117)を含有する画分を合わせ、そして真空中で蒸
発して、4.86gを回収した。117の全収量は、76.7%で、淡黄色固形
物19.75gであった;融点=197〜204℃。
−19−ノルプレグナ−5(10),9(11)−ジエン(118):) ジオール(117、9.88g、29.89mmol)および新たに開栓した
エチレングリコール(750mL)を、機械的に攪拌した。その懸濁液に、固形
物として、p−トルエンスルホン酸一水和物(0.49g、2.60mmol)
を添加した。このエチレングリコールを、真空中にて、81℃で、2mmHg下
にて、蒸留した。3時間蒸留した後、その混合物を室温まで冷却し、そして飽和
NaHCO3(250mL)およびH2O(250mL)に注いだ。この混合物
をCH2Cl2(3×)で抽出し、H2O(2×)およびブライン(1×)で洗
浄した。それらの有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムを通過させて濾過し、そし
て真空中でエバポレートさせて、固形物を回収した。シリカ上のTLC(CH2 Cl2中の5%イソプロパノール)で分析すると、全ての出発物質が、少量の副
生成物と共に、3,20−ジケタール:3−ケタールの85:15混合物に転化
されたことが明らかとなった。得られた固形物をエーテルで倍散し、ブフナー漏
斗で集め、追加エーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥して、収率51.46%
で、6.46gの118を回収した。その母液を真空中でエバポレートさせ、そ
してフラッシュクロマトグラフィー(これは、CH2Cl2中の4%イソプロパ
ノールで溶出する)で精製した。これにより、収率4.8%で、薄いベージュ色
固形ジケタール0.6gを回収した。この固形ジケタール(118)の全収量は
、収率56.44%で、薄いベージュ色固形物7.06gであった;融点=17
3〜176℃。FTIR(KBr、拡散反射率):vmax3452,2892
,1652,1436,1370,1223および1055cm−1。NMR(
300MHz,CDCl3);δ0.795(s,3H,C18−CH3),3
.686および3.894(AB,2H,JAB=12.61Hz,C21−C
H2),3.987(s,4H,C3−OCH2CH2 O−),4.130(m
,4H,C20−OCH2CH2 O−)および5.555(br s,1H,C
11−CH=).MS(EI)m/z(相対強度):418(M+,5.6),
400(0.7),387(3.9),314(3.5),211(4.6)お
よび103(100.0)。
メトキシ−19−ノルプレグナ−5(10),9(11)−ジエン(119):
) ジケタール(118、0.5g、1.19mmol)のCH2Cl2(50m
L)溶液に、1,8−ビス−(ジメチルアミノ)ナフタレン(「Proton
Sponge」、1.28g、5.97mmol)を添加し、続いて、トリメチ
ルオキソニウムテトラフルオロボレート(0.88g、5.97mmol)を添
加した。この混合物を、氷浴中で、窒素下にて、機械的に攪拌した。この氷浴を
融解させて、その反応物を室温にした。この反応混合物を3時間攪拌し、その時
点で、TLC(CH2Cl2中の5%イソプロパノール)により、その反応が完
結したことが明らかとなった。この混合物を分液漏斗に注ぎ、そしてH2O(2
×)で洗浄した。そのCH2Cl2抽出物(3×)を合わせ、Na2SO4を通
過させて濾過し、そして真空中でエバポレートさせた。得られた残留物をEtO
Acで吸収し、氷冷1N HCl(2×)、H2O(1×)、飽和NaHCO3 (1×)、H2O(1×)およびブライン(1×)で洗浄した。合わせたEtO
Ac画分(3×)をNa2SO4を通過させて濾過し、そして真空中でエバポレ
ートさせて、収率97.14%で、黄色泡状物として、0.5gの119を得た
。その物質は、引き続くエポキシ化を進めるのに十分に純粋であった。この反応
を繰り返して、全体で13.57gの21−メトキシ化合物(119)を生成し
た。NMR(300MHz,CDC13):δ0.798(s,3H,C18−
CH3),3.415(s,3H,C21−OCH3),3.546および3.
715(AB,2H,JAB=10.51Hz,C21−CH2),3.985
(s,4H,C3−OCH2CH2 O−),4.05(m,4H,C20−OC H2CH2 O−)および5.54(br s,1H,C11−CH=)。分析試
料が分解したので、それ以上の分析をすることができなかった。
7α−ヒドロキシ−21−メトキシ−19−ノルプレグナ−9(11)−ジエン
(120):) ヘキサフルオロアセトン三水和物(6.49mL、46.64mmol)およ
びCH2Cl2(100mL)を、4℃で、激しく機械的に攪拌した。固形Na2 HPO4(3.67g、25.91mmol)および30%H2O2(7.0
1mL、68.39mmol)を添加し、そして4℃で、15分間攪拌した。こ
の混合物に、添加漏斗を経由して、1時間にわたって、21−メトキシ化合物(
119、13.45g、31.09mmol)のCH2Cl2(100mL)冷
却溶液を添加した。この反応混合物を、4℃で、一晩攪拌した。TLC(CH2 Cl2中の25%EtOAc)で検査すると、全ての出発物質は、約2:1の比
のαおよびβエポキシド混合物に転化されたことが明らかとなった。この混合物
を分液漏斗に移し、そして10%Na2SO3(1×)、飽和NaHCO3(1
×)およびH2O(1×)で洗浄した。合わせたCH2Cl2抽出物(3×)を
Na2SO4を通過させて濾過し、そして真空中でエバポレートさせて、定量収
率で、白色泡状物として、エポキシド(120)14.06gを回収した。この
α−およびβ−エポキシドの2:1混合物を、引き続くグリニヤール反応に直接
使用した。NMR(300MHz,CDC13):δ0.700(s,3H,C
18−CH3),3.407(s,3H,C21−OCH3),3.539およ
び3.692(AB,2H,JAB=10.51Hz,C21−CH2),4.
051(m,8H,C3−およびC20−OCH2CH2 O−),5.819(
br s,0.3H,C11−CH=(β−エポキシド)),および5.997
(br s,0.6H,C11−CH=(α−エポキシド))。分析試料が分解
したので、それ以上の分析をすることができなかった。
−11β−[4−(N−ピペリジノ)フェニル]−21−メトキシ−19−ノル
プレグナ−9−エン(121a):) マグネシウム(1.27g、52.25mmol)、ヨウ素の結晶、無水TH
F(55mL)および1,2−ジブロモエタン1滴を、窒素で、乾燥ガラス器具
中にて、共に攪拌した。N−(4−ブロモフェニル)ピペリジン(実施例23、
工程1を参照)(13.80g、57.48mmol)の無水THF(45mL
)溶液を、その反応フラスコに添加し、次いで、追加THF(10mL)でリン
スした。この混合物を、全てのマグネシウム金属がなくなるまで、加熱した。こ
の反応物を、1.5時間にわたって、還流状態にし、次いで、室温まで冷却した
。塩化銅(I)(0.57g、5.75mmol)を添加し、そして攪拌を1時
間継続した。この反応物に、エポキシド(120、4.69g、10.45mm
ol)の無水THF溶液を添加し、そして追加THF(10mL)でリンスした
。この反応物を、窒素下にて、室温で、1時間攪拌した。この反応物を、飽和N
H4Cl(138mL)でクエンチした。20分間にわたって激しく攪拌しつつ
、この混合物から、空気を引き出した。この混合物を分液漏斗に移し、エーテル
(3×)で抽出し、H2O(2×)およびブライン(1×)で洗浄した。合わせ
た有機画分を、1/2時間にわたって、Na2SO4で乾燥し、そして真空中で
エバポレートして、粗生成物12.97gを回収した。TLC(CH2Cl2中
の20%アセトン)で分析すると、多くの不純物が明らかとなった。その粗製物
質をペンタンで倍散して、淡緑色固形物4.45gを回収した。TLC(CH2 Cl2中の20%アセトン)で分析すると、少量の副生成物が依然として存在し
ていることが分かった。その沈殿物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(
CH2Cl2中の10%アセトン)でさらに精製した。純粋なグリニヤール付加
物(121a)を含有する画分を合わせ、そして真空中でエバポレートして、収
率40.17%で、淡緑青色固形物2.56gを回収した。倍散による母液を合
わせ、そして真空中でエバポレートさせて、物質8.15gを回収した。この物
質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中の20%アセトン)
で精製すると、緑色ゴム状物質0.29gが得られた。回収した全生成物を合わ
せ、そしてエーテルで倍散して、収率33.9%で、全体で2.16gのグリニ
ヤール付加物(121a)を回収した;融点=218〜220℃。FTIR(K
Br,拡散反射率):vmax,3508,2940,1609および1509
cm−l。NMR(CDC13):δ0.449(s,3H,C18−CH3)
,3.094(t,10H,−NC5H10),3.437(s,3H,C21
−OCH3),3.989(m,10H,C3およびC20−OCH2CH2O
−およびC21−CH2−),6.822(d,2H,J=8.85,3’,5
’芳香族−CH)および7.067(d,2H,J=8.85Hz,2’,6’
芳香族−CH)。MS(EI)m/z(相対強度):609(M+,29.1)
,591(46.6),364(8.6),174(29.2),161(10
0.0)および117(96.4)。分析.計算値C36H51N7・1/3H2 O:C,70.22;H,8.46;N,2.27。実測値:C,70.10
;H,8.33;N,2.40。
]−21−メトキシ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン
(122a):) グリニヤール付加物(121a、2.10g、3.44mmol)のTHF(
20mL)溶液を、窒素下にて、室温で、機械的に攪拌した。トリフルオロ酢酸
(60mL、764.26mmol)およびH2O(20mL)を添加し、その
混合物を、窒素下にて、3時間攪拌した。TLC(CH2Cl2中の20%アセ
トン)で検査すると、その反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合
物を氷浴中で冷却し、そしてNH4OH(51.46mL)をゆっくりと添加し
て、その反応物を、pH7(pH紙による)まで中和した。この混合物を分液漏
斗に移し、EtOAc(3×)で抽出した。その有機画分を、H2O(2×)お
よびブライン(1×)で洗浄した。合わせたEtOAc画分をNa2SO4で乾
燥し、そして真空中でエバポレートさせて、琥珀色泡状物1.70gを得た。そ
の粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中の20%アセトン
)で精製して、収率66.95%で、山吹色泡状物として、1.16gの122
aを得た;融点=211〜216℃。FTIR(KBr,拡散反射率):vma x 3429,2941,1721,1648,1601および1511cm−1 。NMR(CDCl3):δ0.391(s,3H,C18−CH3),2.9
79(t,10H,−NC5H10),3.454(s,3H,C21−OCH3 ),4.243および4.383(AB,2H,JAB=17.71Hz,C
21−CH2−),5.762(s,1H,C4−CH=),6.820(d,
2H,J=8.55Hz,3’,5’芳香族−CH)および6.980(d,2
H,J=8.55Hz,2’,6’芳香族−CH).MS(EI)m/z(相対
強度):503(M+,57.9),318(5.8),174(12.3)お
よび161(100.0)。分析.計算値C32H4lNO4・1/3H2O:
C,75.42;H,8.24;N,2.75。実測値:C,75.23;H,
8.04;N,2.94。
5mmol)および氷酢酸(3.35g、55.59mmol)の混合物を、窒
素下にて、室温で、1/2時間攪拌した。この混合物を、氷浴中にて、冷却し、
p−トルエンスルホン酸一水和物(0.47g、2.45mmol)を添加した
。その反応フラスコに、CH2Cl2(7.5mL)に溶解した17α−OH(
122a、1.12g、2.22mmol)を移し、次いで、追加のCH2Cl2 (8mL)でリンスした。この反応混合物を、0℃で、2時間攪拌した。TL
C(CH2Cl2中の10%アセトン)で検査すると、その反応が完結したこと
が明らかとなった。この反応物を0℃で保持し、そしてH2O(30mL)で希
釈し、次いで、NH4OH(11.45mL)を添加することにより、中和した
。pH6〜7(pH紙による)に達するまで、NH4OHを追加した。この混合
物を分液漏斗に移し、層分離して、次いで、CH2Cl2画分をH2O(1×)
およびブライン(1×)で洗浄した。その有機画分をNa2SO4を通過させて
濾過し、そして真空中でエバポレートして、暗黄色泡状物1.21gを得た。そ
の粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中の10%アセトン
)で精製して、山吹色泡状物として、1.08gの123aを得た。次いで、精
製した生成物をペンタンで倍散して、収率76%で、淡黄色粉末として、0.9
2gの123aを得た;融点=142〜144℃。FTIR(KBr,拡散反射
率):vmax2941,2360,2338,1737,1664,1608
および1512cm−l。NMR(CDCl3):δ0.378(s,3H,C
18−CH3),2.105(s,3H,C17α−OAc),3.095(t
,10H,−NC5H10),3.413(s,3H,C21−OCH3),4
.099および4.307(AB,2H,JAB=17.11Hz,C21−C
H2−),4.377(d,1H,J=6.60Hz,Cllα−CH),5.
779(s,1H,C4−CH=),6.810(d,2H,J=8.70Hz
,3’,5’芳香族−CH)および6.973(d,2H,J=8.70Hz,
2’,6’芳香族−CH)。MS(EI)m/z(相対強度):545(M+,
34.5),485(8.6),412(2.2),174(10.1),16
1(100.0)および105(2.5)。分析.計算値C34H43NO5・
1/10H2O:C,74.59;H,7.95;N,2.56。実測値:C,
74.58;H,7.89;N,2.65。
−メトキシ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン(123
b)の調製および特性を説明する(図9)。
−11β−[4−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニル]
−21−メトキシ−19−ノルプレグナ−9−エン(121b):) 1Lの三ッ口フラスコに、機械攪拌機、添加漏斗および還流冷却器を備え付け
、そして窒素流下にて、火炎乾燥した。マグネシウム(3.90g、146mm
ol)を添加し、続いて、1個のヨウ素結晶、無水THF(150mL)および
1〜2滴の1,2−ジブロモエタンを添加した。この混合物を、窒素下にて攪拌
し、そして温浴中で加熱したが、反応は起こらなかった。添加漏斗を経由して、
THF(100mL)溶液として、4−ブロモアセトフェノンエチレンケタール
(実施例20、工程1を参照)(35.5g、146mmol)を添加し、次い
で追加THF(40mL)でリンスした。添加が完了すると、その混合物を還流
状態まで加熱して、そのグリニヤール試薬の形成を開始した。加熱を中断し、そ
の水浴を徐々に室温まで冷却しつつ、この混合物を1.5時間攪拌した。固形物
として、塩化銅(I)(1.59g、16.06mmol)を添加し、さらに1
/2時間にわたって、攪拌を継続した。添加漏斗を経由して、THF(50mL
)溶液として、エポキシドの混合物(120、13.11g、29.2mmol
、約66%のα−エポキシド)を添加し、そして追加THF(20mL)でリン
スした。室温で1.5時間攪拌した後、TLC(CH2Cl2中の20%アセト
ン;飽和NH4Clでクエンチし、そしてEtOAcで抽出した)により、この
反応が95%より高い割合まで完結したことが明らかとなった。この反応を、飽
和NH4Cl(200mL)の添加によりクエンチし、激しく攪拌しつつ、1/
2時間にわたって、この混合物から空気を引き出した。エーテルを添加し、この
混合物を分液漏斗に移し、層分離した。その有機層を、10%NH4Cl、H2 Oおよびブラインで洗浄した。合わせたエーテル抽出物(3×)をNa2SO4 を通過させて濾過し、そして真空中でエバポレートさせて、粗生成物(121b
)35.23gを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中
の20%アセトン)で精製すると、蒼白色泡状物7.24gが得られた。この泡
状物をエーテルおよびペンタンで倍散すると、収率50.2%(α−エポキシド
として、この混合物66%を基準にして)で、ベージュ色粉末として、生成物(
121b)5.93gが生成した。NMR(CDC13):δ0.4(s,3H
,C18−CH3),1.63(s,3H,CH3(C11β−4−C6H4C
(O)CH3)),3.45(s,3H,C21−OCH3),3.57−4.
40(m,15H,C3−OCH2CH2 O−,C11β−OCH2CH2 O−
およびC20−OCH2CH2 O−,C11α−CHおよびC21−CH2−)
,7.2(d,2H,J=9Hz,2’,6’芳香族−CH)および7.83(
d,2H,J=9Hz,3’,5’芳香族−CH)。MS(EI)m/z(相対
強度):612(M+,0.1),594(3.3),549(15.0),4
59(2.7),117(100.0)および87(74.7)。分析試料が分
解したので、それ以上の分析をすることができなかった。
メトキシ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン(122b
):) グリニヤール付加物(121b、5.81g、9.48mmol)をTHF(
60mL)に溶解し、そして窒素下にて、室温で、磁気的に攪拌した。トリフル
オロ酢酸(180mL)に続いてH2O(60mL)を添加した。1.5時間後
、TLC(CH2Cl2中の20%アセトン;展開前にNH4OHで中和した)
で検査すると、全ての出発物質は、それより僅かに極性が低い生成物に転化され
たことが明らかとなった。この反応混合物を、添加漏斗を経由して、NH4OH
(165mL)を注意深く添加することにより、中和した。NH4OHを十分に
追加して、pHを7.0(pH紙による)にした。H2Oを添加し、その混合物
を分液漏斗に移して、EtOAcで抽出した。その有機画分を、再度、H2Oお
よびブラインで洗浄した。合わせたEtOAc画分(3×)をNa2SO4で濾
過し、そして真空中でエバポレートさせて、泡状物6.60gを得た。その粗生
成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中の20%アセトン)で精
製すると、黄色固形物(122b)が得られた。最低量の熱EtOAcから結晶
化すると、大きな山吹色結晶が得られた。これらの結晶をブフナー漏斗上に集め
、そして高真空下にて、70℃で、一晩乾燥して、2.84gの122bを回収
した。それらの母液をTLCにかけることにより、それらは、引き続く反応を進
めるのに十分に純粋であることが明らかとなった。これらの母液を真空中でエバ
ポレートし、そして高真空下にて、週末にわたって乾燥して、0.46gを回収
した。17α−OH(122b)の全収量は、収率75.25%で、山吹色結晶
として、3.3gであった。この少量の結晶性生成物を、結晶化の目的のために
、真空中にて、110℃で、週末にわたって乾燥した。これらの結晶を融合し、
そしてスパチュラで微粉砕した;融点=105〜109℃(軟化点)。Phen
omenex Prodigy 5 ODS−2カラム(150×4.6mm)
のHPLC(これは、1mL/分の流速で、λ=302nmで、H2O中の50
%CH3CNで溶出した)で分析すると、5.02分間の保持時間(tR)で、
99%より高い純度が明らかとなった。FTIR(KBr,拡散反射率):vm ax 3444,2944,1722,1662,1602,1407,1359
および1271cm−1。NMR(CDC13):δ0.33(s,3H,C1
8−CH3),2.57(s,3H,C11β−4−C6H4−C(O)CH3 ),3.47(s,3H,C21−OCH3),4.23−4.47(AB,2
H,JAB=18Hz,C21−CH2−),4.52(br d,1H,Cl
lα−CH),5.48(s,IH,C4−CH=),7.3(d,2H,J=
9Hz,2’,6’芳香族−CH)および7.92(d,2H,J=9Hz,3
’,5’芳香族−CH)。MS(EI)m/z(相対強度):462(M+,1
00.0),430(11.2),389(27.0),346(97.9)お
よび91(22.3)。分析.計算値C29H34O5・9/20C4H8O2 :C,73.66;H,7.55。実測値:C,73.66;H,7.29。
6mmol)および酢酸(9.38g、156mmol)の混合物を、室温で、
窒素下にて、1/2時間攪拌した。この混合物を、氷H2O浴中にて、0℃まで
冷却し、そして固形物として、p−トルエンスルホン酸一水和物(1.30g、
6.86mmol)を添加した。CH2Cl2(25mL)の溶液として、17
α−OH(122b、2.89g、6.24mmol)を添加し、そして追加C
H2Cl2(25mL)でリンスした。45分後、TLC(CH2Cl2中の1
0%アセトン)により、この反応が完結したことが明らかとなった。この反応物
を、NH4OH(31.6mL、416mmol)を注意深く添加することによ
り、中和した。NH4OHを追加して、pHを7(pH紙による)にした。水を
添加し、その混合物を分液漏斗に移した。それらの有機画分を、H2Oおよびブ
ラインで洗浄した。合わせたCH2Cl2抽出物(3×)をNa2SO4で濾過
し、そして真空中でエバポレートして、粗製物質3.13gを回収した。フラッ
シュクロマトグラフィー(CH2Cl2中の10%アセトン)により精製すると
、結晶性オイル1.56gが得られた。少量のそれより極性が低い不純物を含有
する追加画分もまた合わせ、そしてエバポレートさせて、オイル1.04gを得
た。純粋な画分を少量の沸騰EtOAcから結晶化し、ペンタンで倍散し、そし
て乾燥ピストル中にて、110℃で、3晩乾燥して、淡黄色結晶として、0.9
9gの123bを得た。これらの結晶を、この温度で融合したが、分析用に簡単
に微粉砕した。それらの不純物に母液を合わせ、EtOAcから結晶化して、追
加の0.9gを得た。123bの全収量は、収率60.1%で、淡黄色固形物と
して、1.89gであった;融点=113℃(軟化点)。
.6mm)のHPLC(これは、1mL/分の流速で、λ=302nmで、H2 O中の50%CH3CNで溶出した)で分析すると、7.69分間の保持時間(
tR)で、99.7%より高い純度が明らかとなった。FTIR(KBr,拡散
反射率):vmax2942,1730,1680,1602,1432,14
08,1368および1266cm−1。NMR(CDCl3):δ0.33(
s,3H,C18−CH3),2.10(s,3H,C17α−OAc),2.
57(s,3H,Cllβ−C(O)CH3),3.42(s,3H,C21−
OCH3),4.07および437(AB,2H,JAB=18Hz,C21−
CH2−),4.50(br d,1H,C11α−CH),5.83(s,1
H,C4−CH=),7.28(d,2H,J=9Hz,2’,6’芳香族−C
H)および7.92(d,2H,J=9Hz,3’,5’芳香族−CH)。MS
(EI)m/z(相対強度):504(M+,3.3),447(17.9),
389(28.4),371(100.0)および91(13.8)。分析.計
算値:C31H36O6・1/6CH2Cl2・1/2H2O:C,70.92
;H,7.13。実測値:C,71.06;H,6.91。
ルアミノ)エトキシ]フェニル}−21−メトキシ−19−ノルプレグナ−4,
9−ジエン−3,20−ジオン(123c)の調製および特性を説明する。
キシ−11β−{4−[2’−(N,N−ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル
}−21−メトキシ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン
(121c):) マグネシウム(0.58g、23.85mmol)、ヨウ素結晶、蒸留THF
(27mL)および1,2−ジクロロメタン1滴を、窒素で、乾燥ガラス器具中
にて、共に攪拌した。その反応フラスコに、4−[2−(ジメチルアミノ)エト
キシ]フェニルブロマイド(Robertsonら、J.Org.Chem.,
47:2387〜2393(1982年))(6.41g、26.24mmol
)の蒸留THF溶液を添加し、次いで、追加THF(5mL)でリンスした。こ
の混合物を、全てのマグネシウムがなくなるまで、加熱した。この反応物を、2
時間にわたって、還流状態にし、次いで、室温まで冷却した。塩化銅(I)(0
.26g、2.63mmol)を添加し、そして攪拌を1時間継続した。5α,
10α−エポキシド(120、14g、2.63mmol)の蒸留THF溶液を
、追加THF(5mL)でリンスした。この反応物を、窒素で、室温で、1時間
攪拌した。この反応フラスコを氷水浴中で冷却した後、その反応を水(79mL
)でクエンチした。20分間激しく攪拌しつつ、この混合物から、空気を引き出
した。この混合物を分液漏斗に移し、エーテル(3×)で抽出し、水(2×)お
よびブライン(1×)で洗浄した。合わせた有機画分を、1/2時間にわたって
、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中でエバポレートさせて、濃厚な琥珀色
オイル3.21gを回収した。この物質に、エーテル(50mL)を添加すると
、小さい沈殿物が見えるようになった。その有機生成物は、母液中に残っている
ことが分かった。このエーテルを除去した後、その粗製物質を、ヘキサンおよび
少量のエーテルで倍散した。小さい沈殿物が形成されたが、今度も、この生成物
は、TLC(CH2Cl2中の10%イソプロパノール)により、その濾液中に
あることが分かった。回収した粗製物質1.27gは、暗い琥珀色オイルであっ
た。この物質を、さらに、フラッシュカラムクロマトグラフィー(0.1%Et3 Nを含む、CH2Cl2中の10%イソプロパノール)で精製した。全ての副
生成物を除去し、その生成物を、1%Et3Nを含む、CH2Cl2中の10%
イソプロパノールで、このカラムをフラッシュして、黄色ゴム状物質0.76g
を回収した。この物質を、エーテルおよび少量のCH2Cl2で倍散した。冷蔵
庫で一晩保存した後、小さい沈殿物が形成され、このエーテル(これは、この生
成物を含有する)をデカントで除いて、物質0.56gを得た。その粗生成物を
、さらに、他のフラッシュカラム(1%Et3Nを含む、CH2Cl2中の10
%イソプロパノール)で精製して、黄色オイル0.50gを回収した。この物質
を、NovaPak C18カラム上のHPLC(これは、0.5mL/分の流
速で、λ=280nmで、0.05%Et3Nを含む、H2O中の55%CH3 CNで溶出した)で分析すると、純度17.83%であることが明らかになった
。この物質を、次いで、Waters Assoc.Prep Nova−Pa
kHR C18(6μ)カラム(40×10mm)(これは、25mL/分の流
速で、λ=280nmで、0.05%Et3Nを含む、H2O中の55%CH3 CNで溶出した)の分取用HPLCで精製した。Waters Assoc.N
ovaPak C18カラムのHPLCによるさらなる分析(これは、0.4m
L/分の流速で、λ=280nmで、0.05%Et3Nを含む、H2O中の5
5%CH3CNで溶出した)により、10.21分間のtRで、99.99%よ
り高い純度が明らかとなった。この生成物を含有する画分から、CH3CNを除
去し、生成物質を有する水層を、EtOAc(3×)で抽出した。その有機画分
を、次いで、H2O(×)およびブライン(×)で洗浄し、Na2SO4で乾燥
し、そして真空中でエバポレートさせて、収率11.95%で、白色泡状物(1
21c)0.35gを回収した。この物質の少量を、分析用試料として使用する
ために、ペンタンで倍散し、その残りは、加水分解に進めた;融点=179〜1
83℃。FTIR(KBr,拡散反射率):vmax3508,2942,28
94,2818,2772,1610,1580および1509cm−l。NM
R(300MHZ,CDC13):δ0.443(s,3H,C18−Me),
3.435(s,3H,C21−OMe),4.048(m,10H,C3−お
よびC20−OCH2CH2O−およびC21−CH2),6.803(d,2
H,J=8.70Hz,芳香族−CH)および7.099(d,2H,J=8.
70Hz,芳香族−CH’s).MS(EI)m/z(相対強度):614(M+ ,0.3),595(1.3),568(4.3),550(5.5),11
7(20.1),71(3.6)および58(100.0)。
アミノ)エトキシ]フェニル}−21−メトキシ−19−ノルプレグナ−4,9
−ジエン−3,20−ジオン(122c):) THF(3mL)中のグリニヤール生成物(121c、0.30g、0.49
mmol)を、窒素下にて、室温で、機械的に攪拌した。トリフルオロ酢酸(9
mL、121.14mmol)および水(3mL)を添加し、その混合物を、窒
素下にて、2.5時間攪拌した。TLC(シリカ、0.1%Et3Nを含む、C
H2Cl2中の10%イソプロパノール)による検査では、分析が困難であった
;従って、この反応物を、室温で、窒素下にて、一晩攪拌した。他のTLC(シ
リカ、0.1%Et3Nを含む、CH2Cl2中の10%イソプロパノール)を
行ったが、その結果は、その生成物が依然として非常に極性であるという事実に
起因して、読み取るのが困難であった。この反応は、完結したと推定され、水(
35mL)で希釈した。次いで、そのフラスコを氷浴中にて冷却し、この混合物
は、素早く、pH12になったものの、2M NaOH(61mL)の冷却溶液
を添加して、その反応物をpH7(pH紙による)に中和した。この反応混合物
をCH2Cl2(3×)で抽出し、そして水(2×)およびブライン(1×)で
洗浄した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムを通過させて濾過し、そして真空
中でエバポレートさせて、黄色オイル(122c)0.19g(0.38mmo
l)を回収した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0.2%Et3 Nを含む、CH2Cl2中の20%イソプロパノール)で精製し、黄色の泡状
物(122c)0.15gを回収した。この物質の少量を、分析用試料として使
用するために、ペンタンで倍散し、その残りは、アセチル化に進めた;融点=7
8〜82℃。FTIR(KBr,拡散反射率):vmax2944,1722,
1665,1607,1509,1461および1237cm−1。NMR(3
00MHZ,CDC13):δ0.376(s,3H,C18−Me),3.4
54(s,3H,C21−OMe),5.770(s,1H,C4−CH=),
6.821(d,2H,芳香族−CH)および7.099(d,2H,芳香族−
CH).MS(EI)m/z(相対強度):505(M+,1.5),473(
0.5),436(3.8),72(13.8)および58(100.0)。
mol)および氷酢酸(0.37mL、6.44mmol)の混合物を、室温で
、窒素下にて、1/2時間攪拌した。この混合物を氷浴中にて冷却し、そしてp
−トルエンスルホン酸一水和物(0.05g、0.28mmol)を添加した。
この反応フラスコに、CH2Cl2(2mL)に溶解した17−OH(122c
、0.13g、0.26mmol)を移し、次いで、追加のCH2Cl2(0.
5mL)でリンスした。この反応物を、0℃で、5時間攪拌した。TLC(0.
2%Et3Nを含むCH2Cl2中20%イソプロパノール)で検査すると、こ
の反応が完結したことが明らかとなった。この氷浴を維持し、そして水(20m
L)を添加した。この反応物を、7〜8のpH(pH紙による)に達するまで、
冷2M NaOH(14mL)を添加することにより、中和した。この混合物を
分液漏斗に移し、層分離し、次いで、CH2Cl2画分を、水(2×)およびブ
ライン(1×)で洗浄した。その有機画分を硫酸ナトリウムを通して濾過し、そ
して減圧下でエバポレートして、暗黄色の泡状物0.15gを回収した。この粗
生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0.2%Et3Nを含むCH2 Cl2中20%イソプロパノール)で精製して、山吹色の泡状物0.08gを得
た。これらの精製した画分を、次いで、エーテルで粉砕して、淡黄色の粉末(1
23c)0.02gを回収した。その母液を、さらに、ペンタンで粉砕して、0
.04gの追加123cを得た。NMRで分析すると、この物質は、ストップコ
ックグリースで汚染されていることが明らかとなった;従って、収集した全ての
物質を合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(0.2%Et3Nを含む
CH2Cl2中の20%イソプロパノール)でさらに精製して、収率33.78
%で、黄色の粉末状泡状物0.05gを得た。この物質を、次いで、ペンタンで
粉砕して、収率19.10%で、淡黄色の粉末(123c)0.03gを得た;
融点=115〜127℃(73〜78℃で焼結した)。
]フェニル}−21−メトキシ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,2
0−ジオン(123d):) 本手順は、123cの生成に使用したものと類似していた。
ロキシ−11β−{4−[2’−(N−ピペリジノ)エトキシ]フェニル}−2
1−メトキシ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン(12
1d):) マグネシウム(1.11g、45.59mmol)、ヨウ素結晶、蒸留THF
(52mL、Naおよびベンゾフェノンを入れて蒸留した)および1,2−ジブ
ロモエタン1滴を、窒素下にて、乾燥ガラス器具中にて、共に攪拌した。この反
応フラスコに、4−[2−(N−ピペリジノフェニル)エトキシ]フェニルブロ
ミド(Lednicerら、J.Med.Chem.,8,52〜57(196
5)(14.26g、50.16mmol)の蒸留THF(50mL)溶液を添
加し、次いで、追加のTHF(10mL)でリンスした。この混合物を、全ての
マグネシウムがなくなるまで、加熱した。この反応物を、2時間還流し、次いで
、室温まで冷却した。塩化銅(I)(0.50g、5.03mmol)を添加し
、攪拌を1時間継続した。この反応容器に、エポキシド(120、7.50g、
16.72mmol)の蒸留THF(74mL)溶液を移した。この反応物を、
窒素下にて、室温で、1時間攪拌した。この反応物を、氷水浴中で冷却し、そし
て水(186mL)でクエンチした。20分間にわたって激しく攪拌しつつ、こ
の混合物から空気を脱気した。この混合物を分液漏斗に移し、エーテル(3×)
で抽出し、そして水(2×)およびブライン(1×)で洗浄した。合わせた有機
画分を、硫酸ナトリウムで、1/2時間乾燥し、そして減圧下でエバポレートし
て、濃厚琥珀色のオイル17.32g(26.49mmol)を回収した。TL
C(シリカ、数滴のEt3Nを含む塩化メチレン中10%イソプロパノール)で
分析すると、非常に極性の高いストリーキング(streakinig)生成物
が明らかとなった。この粗物質全部を、直接加水分解に使用した。その粗グリニ
ャール生成物の極性が非常に高いために、分析作業を実行しなかった。
)エトキシ]フェニル}−21−メトキシ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエ
ン−3,20−ジオン(122d):) THF(103mL)に溶解したグリニャール生成物(121d、10.93
g、16.72mmol)を、窒素下にて、室温で、機械的に攪拌した。トリフ
ルオロ酢酸(307.10mL、4133.60mmol、13.46M)およ
び水(103mL)を添加し、この混合物を、窒素下にて、室温で、一晩攪拌し
た。この反応物を水(750mL)で希釈し、そして氷水浴で冷却した。氷冷4
M NaOH(1030mL)をゆっくりと添加して、この反応物をpH7〜8
(pH紙による)に中和した。この混合物を分液漏斗に移し、塩化メチレン(3
×)で抽出し、そして水(2×)およびブライン(1×)で洗浄した。合わせた
塩化メチレン画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートして
、収率16.8%で、金色の泡状物として、15.33gの粗製物122dを回
収した。
6mmol)を混合無水物(11.28mmol)(0℃で、4.5時間にわた
って、CH2Cl2中の無水トリフルオロ酢酸、酢酸およびp−トルエンスルホ
ン酸から調製した)で処理し、そして通常の様式で後処理し、続いて、粗生成物
(123d)をWaters Assoc.Prep NovaPak HR
C18(6μm、4×100mm)の分離用HPLC(これは、25mL/分の
流速およびλ=302nmで、0.05%のEt3Nを含むH2O中50%CH3 CNで溶出した)で精製して、収率9.4%で、淡黄色の粉末として、0.1
0gの123dを得た;融点=85〜89℃(74〜78℃で焼結した)。
C(これは、1mL/分の流速およびλ=302nmで、0.05%のEt3N
を含むH2O中50%CH3CNで溶出した)で分析すると、9.95分のtR で、99.16%の123dの純度が明らかとなった。
メチルアミノ)フェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−
ジオン(139)の調製および特性を例示する。
%、50mL)溶液を、過塩素酸(Olivetoら、J.Am.Chem.S
oc.,77:3564〜3567(1955))(70%、0.5mL、5.
816mmol)で処理し、この反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。冷NH4 OHで中和しEtOAcで抽出した小アリコートのTLC(10%アセトン/
CH2Cl2)で分析すると、その出発物質が存在していないこと、およびほぼ
同割合のそれより極性が低い2種の生成物の形成が明らかとなった。この反応物
をH2O(約200mL)で希釈し、氷浴で冷却し、そして濃NH4OHで、p
H7.5まで、注意深く調整した。得られた懸濁液を、CH2Cl2(3×)で
抽出した。その有機画分をH2O(2×)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを通し
て濾過し、合わせ、そして減圧下で濃縮して、黄色の泡状物として、残渣1.3
gを得た。NMRで分析すると、その粗混合物は、主に、ほぼ45:55の比で
、17α−ヒドロキシ−21−ホルメート(140)および所望の17α,21
−ジホルメート(139)からなることが明らかとなった。これらの2種の生成
物の分離は、フラッシュクロマトグラフィー(8%アセトン/CH2Cl2)で
達成して、ジホルメート(139)0.62gおよびモノホルメート(140)
0.49gを得た。ジホルメート(139)をエーテルにとり、ブローダウン(
blow down)し、そしてペンタンで粉砕して、0.53gの黄色の固体
を得、これは、Waters NovaPak C18カラムのHPLC(これ
は、1mL/分の流速およびλ=302nmで、CH3CN/0.05M KH2 PO4(45:55)(pH=3.0)で溶出した)により、97%の純度に
すぎないことが明らかとなった。この物質を、再度、7%アセトン/CH2Cl2 を使用してクロマトグラフィーにかけ、そしてEt2O/ペンタンから再沈殿
して、収率20.9%で、黄色の非晶質固体として、純粋なジホルメート(13
9)0.235gを得た;融点=110〜112℃で軟化する。Waters
NovaPak C18カラムのHPLC(これは、1mL/分の流速およびλ
=302nmで、CH3CN/0.05M KH2PO4(45:55)[pH
=3.0]で溶出した)により、6.56分間の保持時間(tR)で、98.6
%の純度であることが明らかとなった。
して、0.265gの化合物140を得た。NMRにより、8.172ppmで
、20−ホルメート(140)の存在が明らかとなった。
)フェニル]−21−プロピオニルオキシ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエ
ン−3,20−ジオン(126a)の調製および特性を例示する(図11)。
)フェニル]−21−プロピオニルオキシ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエ
ン−3,20−ジオン(125a):) 窒素下にて、ジオール(124、1.0g、2.22mmol)の無水ベンゼ
ン(20mL)およびピリジン(1mL、12.4mmol)溶液を、プロピオ
ニルクロリド(0.22mL、2.53mmol)で処理した。この添加により
、おそらく、出発物質の塩酸塩および生成物の混合物が形成されたことが原因で
、大きいゴム状の塊が直ちに沈殿した。そのジメチルアミノフェニル部分は、お
そらく、ピリジンよりも塩基性が高いので、その反応中に形成された任意のHC
lは、ピリジンよりも11β−(4−N,N−ジメチルアミノフェニル)基をプ
ロトン化する。トリメチルアミン(1mL、7.11mmol)を添加すると、
少量の固形沈殿物の形成を伴い、沈殿した塊が溶解した。この反応混合物を、次
いで、室温で攪拌し、そしてTLC(CH2Cl2中10%アセトン)でモニタ
ーすると、1時間後、ほぼ60%反応したことが明らかとなった。追加のプロピ
オニルクロリド(0.22mL、2.53mmol)を導入して、この反応物を
、室温で、さらに1時間攪拌した。その時点で、TLCで分析すると、反応が完
了したことが明らかとなった。この反応混合物を、窒素流下にて、減圧下で濃縮
し、その残渣をH2Oで希釈した。この混合物を、CH2Cl2(3×)で抽出
した。その有機画分を、H2O(2×)、ブライン(1×)で洗浄し、次いで濃
縮し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣1.
2gを黄色の泡状物として得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィー(C
H2Cl2中10%アセトン)で精製して、21−プロピオニルオキシ−17α
−オール(125a)1.1gを得た。この物質をEtOAc/ヘプタンから結
晶化して、収率67%で、0.43gの純粋な125aを得た。
酢酸(3.26g、54.2mmol)および乾燥CH2Cl2(35mL)を
合わせ、そして室温で、1/2時間攪拌した。この混合物を、氷浴中にて、0℃
まで冷却し、そしてトルエンスルホン酸一水和物(0.5g、2.63mmol
)を添加した。21−プロピオニルオキシ−17α−オール(125a、1.2
8g、2.61mmol)の乾燥CH2Cl2溶液を、次いで、導入し、その混
合物を、0℃で、攪拌し、そしてTLC(CH2Cl2中10%アセトン)でモ
ニターしたところ、2時間後に反応が完了したことが明らかとなった。この氷浴
を取り除き、この反応物を、室温まで加温した。この混合物を、次いで、H2O
(100mL)で希釈し、濃NH4OH溶液でpH6.5に調節し、そしてCH2 Cl2(3×)で抽出した。その有機画分を、H2O(2×)、ブライン(1
×)で洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムを通して濾過し、そして減圧下で濃縮し
て、残渣1.1gを得た。フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中5%
アセトン)で精製し、続いて、ヘプタンで粉砕して、収率55%で、淡黄色の非
晶質固体として、純粋な21−プロピオニルオキシ−17α−アセテート(12
6a)0.49gを得た;融点=86℃で軟化。
)フェニル]−21−(2’−メトキシアセチル)オキシ−19−ノルプレグナ
−4,9−ジエン−3,20−ジオン(126b)の調製および特性を例示する
(図11)。
)フェニル]−21−(2’−メトキシアセチル)オキシ−19−ノルプレグナ
−4,9−ジエン−3,20−ジオン(125b):) 窒素下にて、17α,21−ジオール(124、1.0g、2.22mmol
)、ピリジン(1mL、12.41mmol)およびトリエチルアミン(1mL
、7.11mmol)の乾燥ベンゼン(40mL)溶液を、メトキシアセチルク
ロリド(0.5mL、5.47mmol)で処理した。この反応混合物を、室温
で、4時間攪拌し、その時点の後、TLC(CH2Cl2中5%イソプロパノー
ル)により、反応が完結したことが明らかとなった。窒素流下にて、減圧下で、
溶媒を除去し、この残渣をH2O(約50mL)で希釈し、そしてCH2Cl2 (3×)で抽出した。その有機画分をH2O(3×)で洗浄し、無水Na2SO4 を通して濾過し、合わせ、そして減圧下で濃縮して、黄色の固体として、残渣
1.4gを得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中3
%イソプロパノール)で精製して、黄色の泡状物として、生成物1.05gを得
た。少量のCH2Cl2を含有するエーテルから結晶して、収率62.9%で、
オフホワイトの固体として、純粋な21−(2’−メトキシ)−アセチルオキシ
誘導体125bを得た;融点=197〜199℃。
酢酸(0.84g、13.98mmol)および乾燥CH2Cl2(5mL)を
合わせ、そして室温で、1/2時間攪拌した。トルエンスルホン酸一水和物(0
.15g、0.79mmol)を添加し、その混合物を、氷浴中にて、0℃まで
冷却した。21−(2’−メトキシ)アセチルオキシ−17α−オール(125
b、0.612g、1.173mmol)の乾燥CH2Cl2(2mL)溶液を
添加し、この反応物を、0℃で、攪拌し、そしてTLC(CH2Cl2中3%イ
ソプロパノール)でモニターすると、4時間後、反応が完結したことが明らかと
なった。この混合物をH2O(約10mL)で希釈し、0℃で、さらに15分間
攪拌し、次いで、濃NH4OH溶液(約3mL)を滴下して、注意深く中和した
。この混合物を、CH2Cl2(3×)で抽出した。その有機画分をH2O(2
×)およびブライン(1×)で洗浄し、無水Na2SO4を通して濾過し、合わ
せ、そして減圧下で濃縮して、油状物として、残渣0.72gを得た。この物質
をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中の20%EtOAc)で精製
して、黄色の泡状物として、0.34gの126bを得た。この物質をペンタン
で粉砕して、収率39.3%で、淡黄色の非晶質固体として、0.26gの純粋
な表題化合物(126b)を得た;融点=110〜113℃。
分の流速およびλ=302nmで、0.05M KH2PO4緩衝液[pH=3
.0]/MeOH、35:65で溶出した)で126bを分析すると、この物質
は、tR=6.04分の保持時間で、99%より高い純度であることが明らかと
なった。
N−ジメチルアミノ)フェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,
20−ジオン−21−メチルカーボネート(126c)の調製および特性を例示
する(図11)。
ルアミノ)フェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオ
ン−21−メチルカーボネート(125c):) 17α,21−ジオール(10)(124、250mg、1.80mmol)
をCH2Cl2(10mL)に溶解し、そしてピリジン(0.2mL)を添加し
、続いて、メチルクロロホルメート(0.245g、2.59mmol)を添加
した。この混合物を、室温で、20分間攪拌した。5分後のTLCにより、この
反応が完結したことが明らかとなった。この混合物を減圧下でエバポレートし、
そしてCH2Cl2に溶解した。このジクロロメタンを、H2O(2×)、ブラ
インで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。この溶媒を、減圧下でエバ
ポレートした。ベンゼンを添加し、そしてエバポレートして、微量のピリジンを
除去した。CH2Cl2を添加し、そしてエバポレートして、収率29.9%で
、17α−ヒドロキシ−21−メチルカーボネート(125c)273mgを得
た。
.29g、10.9mmol)および酢酸(0.714g、11.8mmol)
を添加した。この混合物を、室温で、窒素雰囲気下で、1/2時間攪拌した。p
−トルエンスルホン酸一水和物(1.90g、1.1mmol)を添加し、そし
てこの混合物を氷浴中にて、0℃まで冷却した。17α−ヒドロキシ−21−メ
チルカーボネート(125c、273mg、0.54mmol)をCH2Cl2 に溶解し、そして0℃まで冷却し、次いで、上記の攪拌し混合した無水物に添加
した。この反応は、6時間で完了した。飽和Na2HCO3を添加して、この反
応物を中和し、そしてこの混合物を、CH2Cl2(3×)で抽出した。このC
H2Cl2抽出物を、H2O、ブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾
燥した。この溶媒をエバポレートし、ベンゼンを添加して、再度、エバポレート
した。CH2Cl2を添加し、そして再度、エバポレートした。フラッシュカラ
ムシリカゲルのクロマトグラフィー(これは、CH2Cl2:アセトン、95:
5を使用する)にかけて、わずか95%純度の生成物を得た。同じシステムを使
用してクロマトグラフィーにかけ、続いて、NovaPak C18カラムのH
PLC(これは、1mL/分の流速およびλ=260nmで、MeOH:H2O
:Et3N(70:30:0.05)で溶出した)で各画分を検査した。良好な
画分を集め、そして合わせて、116.1mgの良好な生成物を得た。この生成
物の残りを、再度、CH2Cl2:EtOAc(90:10)を使用するクロマ
トグラフィーにかけ、上記のようにHPLCで画分を検査して、追加の良好な生
成物38.1mgを得た。この良好な生成物を合わせ、そして減圧下で乾燥して
泡状物を得、そして45℃で乾燥した。この生成物中には、少量のエーテルが存
在していた。この泡状物を、減圧下、80℃で乾燥して、収率44.3%で、黄
色の泡状物として、131.6mgの126cを得た。融点=130〜160℃
。
)フェニル]−21−(1’−エテニルオキシ)−19−ノルプレグナ−4,9
−ジエン−3,20−ジオン(129)の調製および特性を例示する(図11)
。
−[4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル]−19−ノルプレグナ−4,9
−ジエン−3,20−ジオン(127):) 17α,21−ジオール(10)(124、1.6g、3.56mmol)、
トリエチルオルトアセテート(5.59g、3.45mmol)およびピリジン
トシレート(200mg、0.93mmol)を、窒素雰囲気下にて、乾燥ベン
ゼンに溶解し、そしてディーン−スタークトラップを使用して、75分間加熱灌
流して、水を除去した。この反応は、この時点で、完結した。ピリジン(1mL
)を添加し、その溶媒を、窒素および真空を使用して、エバポレートした。水を
添加し、その混合物を、CH2Cl2(3×)で抽出した。このCH2Cl2抽
出物を、H2O、ブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。その
溶媒を、減圧下でエバポレートした。ドライカラムクロマトグラフィー、再結晶
および最終的にフラッシュカラムクロマトグラフィー(これは、CH2Cl2:
アセトン(97:3)を使用する)で精製して、収率55.8%で、オルトエス
テル(127)1.028gを得た。
フェニル]−21−ヒドロキシ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,2
0−ジオン(128)) 環状オルトエステル(127、1.028g、1.99mmol)を、窒素雰
囲気下にて、メタノール(60mL)に懸濁し、NaOAc溶液(8.2mL、
0.1M)およびHOAc溶液(16.4mL、0.2M)を添加した。この混
合物を、還流状態で、3時間加熱した。その溶媒を、窒素および真空を使用して
、蒸発させた。H2O(約50mL)を添加し、その混合物をCH2Cl2(3
×)で抽出した。その有機画分を、H2O、ブラインで洗浄し、そして無水Na2 SO4で乾燥して、灰白色粉末として、17α−アセトキシ−21−ヒドロキ
シ化合物(128)1.0112gを得たが、これは、痕跡量の17α−ヒドロ
キシ−11β−[4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル]−21−アセトキ
シ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン化合物(8)を含
有していた。その粗生成物を、フラッシュカラムシリカゲル(これは、溶媒とし
て、CH2Cl2:アセトン(8:2)を使用する)でクロマトグラフィーにか
けた。画分を集め、各画分をTLCで検査した。5〜7番目の画分は、事実上、
純粋な128であり、これらを合わせて、良好な生成物108.5mgを得た。
その残留物をエーテルから結晶化して、75mgの追加の純粋な128を得た。
生成物128の全量は、収率18.8%で、灰白色粉末として、183.5mg
であった;融点=205〜210℃。
雰囲気下にて、CH2Cl2(14mL)に溶解し、そしてエチルビニルエーテ
ル(5.27g、7.32mmol)を添加した。トリフルオロ酢酸水銀(II
)(25mg、0.059mmol)を添加し、その混合物を、窒素雰囲気下に
て、室温で、22時間攪拌した。この混合物を、乾燥カラムシリカゲル(これを
、焼結したガラム製漏斗にて、CH2Cl2で洗浄した)上に注いだ。この化合
物をEtOAcで溶出し、その溶媒を、真空中にて、蒸発させた。その残留物(
744mg)を、フラッシュカラムシリカゲル(これは、溶媒として、CH2C
l2:アセトン(95:5)を使用する)上で、クロマトグラフィーにかけた。
収率19.6%で、黄色泡状物として、全体で141mgの良好な生成物129
を得た。化合物129を乾燥して、エーテルを除去した;融点=114〜116
℃。NovaPak C18カラム上のHPLC(これは、1mL/分の流速お
よびλ=260nmで、MeOH:H2O:Et3N(70:30:0.05)
で溶出した)で分析すると、それは、99%より良好な純度であることが明らか
となった。
)フェニル]−21−(2’−N,N−ジメチルアミノ)アセトキシ−19−ノ
ルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン(133)の調製および特性を
説明する(図10)。
−[4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル]−19−ノルプレグナ−4,9
−ジエン−3,20−ジオン(130):) 17α,21−ジオール(124、500mg、1.15mmol)をピリジ
ン(7mL)に溶解し、そしてアルゴン雰囲気下にて、0℃まで冷却した。無水
クロロ酢酸(705mg、4.12mmol)をピリジンに溶解し、そして攪拌
ジオール(124)溶液に滴下した。この混合物を、0℃で、2時間攪拌した。
TLCにより、非常に僅かな反応が明らかとなった。この反応物を、室温まで暖
めた。追加クロロ酢酸無水物(200mg、1.17mmol)を添加し、その
反応を継続した。この反応が完結したとき、H2O(2mL)を添加し、続いて
、追加の水(70mL)を添加した。この混合物をEtOAc(3×)で抽出し
た。これらのEtOAcを、H2O、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。その溶媒を、真空中で蒸発させた。この混合物をベンゼン(2
×)と共沸蒸留し、EtOAcに溶解し、セライトで濾過し、そして真空中で蒸
発させて、収率78.3%で、21−クロロアセテート(130)475mgを
得た。それを、精製することなく、次の反応に使用した。
フェニル]−21−(2’−クロロアセトキシ)−19−ノルプレグナ−4,9
−ジエン−3,20−ジオン(131):) 無水トリフルオロ酢酸(4.12g、19.62mmol)および酢酸(1.
21g、20.15mmol)を、アルゴン雰囲気下にて、CH2Cl2(35
mL)に添加し、そして室温で、1/2時間攪拌した。
、その混合物を0℃まで冷却した。17α−ヒドロキシ−21−クロロアセテー
ト(130、475mg、0.97mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶
解し、0℃まで冷却し、そして混合した無水物溶液に添加した。この混合物を、
0℃で、一晩攪拌した。この反応は、完結した。飽和NaHCO3を添加して、
この混合物を中和し、その混合物を、CH2Cl2(3×)で抽出した。このC
H2Cl2抽出物を、H2O、ブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾
燥した。その溶媒を、真空中で蒸発させた。乾燥カラムシリカゲル(これは、溶
媒として、CH2Cl2:アセトン(9:1)を使用する)上でクロマトグラフ
ィーにかけると、収率56%で、286.2mgの17α−アセトキシ化合物1
31を得た。
フェニル]−21−(2’−ヨードアセトキシ)−19−ノルプレグナ−4,9
−ジエン−3,20−ジオン(132):) 17α−アセトキシ−21−(2’−クロロアセトキシ)化合物(131、2
86mg、0.47mmol)を、アルゴン雰囲気下にて、CH3CN(50m
L)に溶解した。NaI(650mg、4.34mmol)を添加し、その混合
物を、還流状態で、アルゴン雰囲気下にて、45分間加熱した。1/2時間後、
アリコートを取出し、そしてNMRで検査した。この反応は、1/2時間後、完
結した。この混合物を室温まで冷却し、そして濾過した。その溶媒を真空中で蒸
発させた。その残留物をCH2Cl2に溶解し、そして濾過して、固形塩を除去
した。この固形物をCH2Cl2でよく洗浄し、その溶媒を真空中で蒸発させて
、収率73%で、328.5mgのヨードアセトキシ化合物132を得た。
(25mL)に溶解し、そしてアルゴン雰囲気下にて、0℃まで冷却した。ジメ
チルアミン(2.5mL、THF中の2M)を添加し、その混合物を、0℃で、
アルゴン雰囲気下にて、攪拌した。10分後、TLCにより、この反応が完結し
たことが明らかとなった。その溶媒を、ロータリーエバポレーターにて、室温で
、真空中で蒸発させた。H2Oを添加し、その混合物を、EtOAc(3×)で
抽出した。これらのEtOAc抽出物を、H2O、ブラインで洗浄し、そして無
水Na2SO4で乾燥した。この溶媒を真空中で蒸発させて、276.8mgの
粗化合物133を得た。この粗生成物を、EtOAc:CH3CN(70:30
)を使用するフラッシュカラム上で、クロマトグラフィーにかけた。2個の画分
を得た。第一画分は、84.5mgであり、これは、HPLC分析により、95
%純度であり、また、他の画分は、66.8mgであり、これは、HPLC分析
により、90%純度であった。133の全収量は、収率58%で、黄色泡状物と
して、151.3mgであった。
)フェニル]−21−チオシアナト−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3
,20−ジオン(138)の調製および特性を説明する(図11)。
フェニル]−21−メタンスルホニルオキシ−19−ノルプレグナ−4,9−ジ
エン−3,20−ジオン(136):) 窒素下にて、ジオール(124、1.0g、2.22mmol)およびトリエ
チルアミン(0.72g、7.11mmol)の無水ピリジン(20mL)溶液
を、メタンスルホニルクロライド(0.74g、6.46mmol)で処理した
氷浴中にて、0℃まで冷却した。この反応混合物を、0℃で、攪拌し、そしてT
LC(10%アセトン/CH2Cl2)でモニターしたところ、2時間後、反応
が完結したことが明らかとなった。この反応混合物をH2O(約100mL)で
希釈し、そしてCH2Cl2(3×)で抽出した。その有機抽出物をH2O(2
×)で洗浄し、Na2SO4で濾過し、合わせ、そして真空中で濃縮して、黄色
オイルとして、その残留物1.3gを得た。この物質を、フラッシュクロマトグ
ラフィー(これは、10%アセトン/CH2Cl2を使用した)で精製し、続い
て、エーテルで倍散して、収率63.6%で、黄色固形物として、21−メシレ
ート−17α−オール(136)0.83gを得た;融点=143〜146℃。
フェニル]−21−チオシアナト−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,
20−ジオン(137):) 窒素下にて、21−メシレート−17α−オール(136、0.65g、1.
23mmol)および無水チオシアン酸カリウム(0.3g、3.09mmol
)の無水ジメチルホルムアミド(DMF)(15mL)溶液を、95〜105℃
まで加熱した。約15分間加熱した後、非常に細かい沈殿物が観察された。この
反応混合物を室温まで冷却し、H2O(約100mL)で希釈し、まず、CH2 Cl2(3×)で抽出し、次いで、その生成物がCH2Cl2にあまり溶解しな
くなったことが明らかになると、EtOAc(3×)で抽出した。その有機画分
をH2O(2×)で洗浄し、無水Na2SO4で濾過し、合わせ、そして真空中
で濃縮して、黄色固形残留物を得た。この物質をエーテルで倍散すると、収率9
9%で、淡黄色固形物として、純粋な17α−オール−21−チオシアネート(
137)0.598gが得られた;融点=226℃(分解点)。
酢酸(1.57g、26.23mmol)および無水CH2Cl2(5mL)を
合わせ、そして室温で、1時間攪拌した。p−トルエンスルホン酸一水和物(0
.05g、0.26mmol)を添加し、その反応混合物を、氷浴中にて、0℃
まで冷却した。17α−オール−21−チオシアネート(137、0.4g、0
.815mmol)の無水CH2Cl2(2mL)溶液を添加し、その反応混合
物を、0℃で、攪拌し、そしてTLC(CH2Cl2中の10%アセトン)でモ
ニターしたところ、2時間後、反応が完結したことが明らかとなった。この混合
物をH2O(約10mL)で希釈し、0℃で約1/2時間攪拌し、次いで、濃N
H4OH溶液(約5mL)を滴下して、注意深く中和した。この混合物を、CH2 Cl2(3×)で抽出した。その有機画分をH2O(2×)で洗浄し、無水N
a2SO4で濾過し、合わせ、そして真空中で濃縮して、黄色オイルとして、そ
の残留物0.43gを得た。この物質を、先の2バッチ(粗生成物の全量=0.
675gであり、全体で0.6gの137)から得た生成物と合わせた。この物
質をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中の7.5%アセトン)で精
製して、淡黄色泡状物として、0.3gの138を得た。この物質を、最小量の
CH2Cl2で溶解し、吹き落とし、その残留物をエーテルで倍散して、収率3
9.3%で、灰白色固形物として、0.256gの純粋な表題化合物138を得
た;融点=181℃(分解点)。
/分の流速およびλ=302nmで、0.05M KH2PO4緩衝液[pH=
3.0]/MeOH、35:65で溶出した)で分析すると、この物質は、99
%より高い純度であることが明らかとなった。
ニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン3−オキシム
(141)の調製および特性を説明する(図4)。
tOH(25mL)溶液を、10倍過剰な固形ヒドロキシルアミン塩酸塩(26
9mg、3.87mmol)で処理した。この反応混合物を、室温で、1・1/
4時間攪拌した。その時点で、TLC(CH2Cl2中の10%アセトン)によ
り、出発物質がなく2個の主要な極性の高いスポットがあることが明らかとなっ
た。この反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(100mL)で希釈し、そして塩
化メチレン(3×)で抽出した。その有機画分を水およびブラインで洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、灰白色粉末29
0mgを得た。フラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン中の10%アセト
ン)により、この物質177mgを得た。超音波を使ってペンタンで倍散すると
、乾燥後、収率80.8%で、灰白色固形物として、163mgの141を得た
。HPLC分析により、1:3.2のsyn:anti比が明らかとなった;融
点=167〜172℃。
フェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン3−オキ
シム(142a)の調製および特性を説明する(図6)。
tOH(25mL)溶液を、10倍過剰な固形ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.
62g、8.92mmol)で処理した。この反応混合物を、室温で、1時間攪
拌し、その時点の後、TLC(10%アセトン/塩化メチレン、濃NH4OHで
オーバースポットした)により、反応が完結したことが明らかとなった。この反
応混合物を水(約100mL)で希釈し、濃NH4OH溶液で約8.0のpHに
調節し、そして塩化メチレン(3×)で抽出した。その有機画分をフラッシュク
ロマトグラフィー(10%アセトン/塩化メチレン)で精製することに続いてペ
ンタンで倍散すると、収率53%で、灰白色の無定形固形物として、精製オキシ
ム(142a、0.22g)が得られた;融点=148〜162℃。
39:61比の混合物からなることが明らかとなった。Waters Nova
Pak C18ODSカラム上のHPLC(これは、1mL/分の流速およびλ
=276nmで、アセトニトリル/0.05M KH2PO4緩衝液[pH=3
.0]1:1で溶出した)で分析すると、96.5%の純度であることが明らか
となった。
]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン3−オキシム(1
42b)の調製および特性を説明する(図6)。
水EtOH(25mL)溶液を、10倍過剰な固形ヒドロキシルアミン塩酸塩(
38mg、5.13mmol)で処理した。この反応混合物を、室温で、1・1
/4時間攪拌した。その時点で、TLC(塩化メチレン中の10%アセトン)に
より、出発物質がなく2個の主要な極性の高い生成物があることが明らかとなっ
た。この反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(100mL)で希釈し、そして塩
化メチレン(3×)で抽出した。その有機画分を水およびブラインで洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色泡状物26
0mgを得た。フラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン中の10%アセト
ン)により、この物質186mgを得た。スクラッチングおよび超音波処理して
ペンタンで倍散すると、乾燥後、172mgの生成物142bが得られた。HP
LC分析により、この物質は、純度94%であることが明らかとなった。2回の
追加フラッシュクロマトグラフィー、ペンタンでの倍散および真空中での再度の
乾燥により、収率55.5%で、灰白色固形物として、143gの142bが得
られた;融点=157〜162℃(琥珀色ゲル)および195〜200℃(ゲル
が融解)。Waters NovaPak C18ODSカラム上のHPLC(
これは、1mL/分の流速およびλ=260nmで、0.05%のEt3Nを使
って、MeOH:水(80:20)で溶出した)で分析すると、97.9%の純
度であることが明らかとなった。
アミノ)フェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン
3−オキシム(143)の調製および特性を説明する(図8)。
ol)の無水EtOH(20mL)溶液を、10倍過剰な固形ヒドロキシルアミ
ン塩酸塩(0.44g、6.3mmol)で処理した。この反応混合物を、室温
で、2.5時間攪拌し、その時点の後で、TLC(塩化メチレン中の10%アセ
トン、濃NH4OHでオーバースポットした)により、反応が完結したことが明
らかとなった。この反応混合物を水(約100mL)で希釈し、濃NH4OH溶
液で約8.0のpHに調節し、そして塩化メチレン(3×)で抽出した。その有
機画分を水(3×)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで濾過し、合わせ、
そして真空中で濃縮して、黄色泡状物として、粗生成物(143)0.37gを
得た。この物質を、フラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン中の10%ア
セトン)で精製することに続いてペンタンで倍散すると、精製したオキシム(1
43)0.17gが得られた。Waters NovaPak C18ODSカ
ラム上のHPLC(これは、1mL/分の流速およびλ=276nmで、アセト
ニトリル/0.05M KH2PO4緩衝液[pH=3.0]1:1で溶出した
)で分析すると、92%の純度にすぎないことが明らかとなった。この物質を、
フラッシュクロマトグラフィー(10%アセトン/塩化メチレン)で再精製し、
続いて水を含むアセトニトリルから沈殿させると、収率35.5%で、白色粉末
として、0.11gの143が得られ、これをHPLC分析にかけると、96.
2%の純度であることが明らかとなった;融点=129〜135℃。
ニル]−21−メトキシ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジ
オン(145)の独特で新規な酸化的N−脱メチル化方法および特性を説明する
(図3)。
合物(38、500mg、0.98mmol)および酸化カルシウム(471m
g、8.40mmol)の混合物を、氷浴中にて、冷却した。THF(2mL)
中のヨウ素(1.255g、4.94mmol)を添加した。この反応物を、0
℃で、1.5時間攪拌し、そしてCH2Cl2で希釈した。この混合物を濾過し
、その濾液から、引き続いて、粗製物質591mgが得られた。フラッシュクロ
マトグラフィー(これは、CH2Cl2中の10%アセトンを使用した)により
、収率49%で、灰白色固形物として、204mgの145が得られた。これを
、他の反応に由来の物質(全体で170mg)と合わせ、そして1バッチとして
精製した。2回のフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけると、物質296
mgが得られ、これを、スクラッチングおよび超音波処理と共に、ペンタンで倍
散した。真空中で乾燥した後、280mgの145を得た;融点=177〜18
2℃。
は、1mL/分の流速およびλ=260nmで、0.05%のEt3Nを含む、
MeOH/H2O(65:35)で溶出した)で分析すると、純度98.1%の
145が明らかとなった。
ノ)フェニル]−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオン(1
44)の独特で新規な酸化的N−脱メチル化方法および特性を説明する。
の懸念は、その21−アセテートが脱メチル化反応条件に晒したときに加水分解
を受けるのではないかということだった。THF/MeOH中でのヨウ素−酸化
カルシウムでのジメチルアミノフェニル化合物(15)の処理は、その21−ア
セテートの加水分解なしに、実施例46と同様に滑らかに進行した。
ニル化合物(15、775mg、1.45mmol)および酸化カルシウム(6
92mg、12.34mmol)の混合物を、氷浴中にて、冷却した。固形物と
して、ヨウ素(1.84g、7.25mmol)を添加し、その混合物を、窒素
下にて、氷浴中で、2時間攪拌した。その時点で、この反応物をCH2Cl2で
希釈し、そして濾過した。その濾液を、15%チオ硫酸ナトリウム溶液、H2O
、ブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥した。その溶媒を蒸発すると
、粗生成物(144)1.38gが得られた。フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー(これは、CH2Cl2中で10%アセトンを使用した)にかけると、収率
65%で、灰白色固形物として、生成物(144)490mgが得られ、これは
、HPLCにより、90%の純度であった。これを、他のバッチからの物質(1
35mg)と合わせ、2回のフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけた後、
482gが得られ、これは、92%の純度であった。さらに、フラッシュカラム
クロマトグラフィーを実行し、続いて、その物質をペンタンで粉砕し、超音波処
理およびスクラッチングした。330mgの脱メチル化生成物(144)が得ら
れた;融点=135〜142℃。
は、1mL/分の流速およびλ=260nmで、0.05%のEt3Nを使って
、CH3CN/H2O(50:50)で溶出した)で分析すると、純度98.8
%の144が示された。
HETデータ管理システムおよび標準方法を使用して、統計的分析を実行した(
Bliss,Cl.,The Statistics of Bioassay
,New York,Academic Press(1952年);Holl
ister,C.,Nucleic Acids Research,16:1
873〜1875(1988年))。未処理データ、統計的分析および回帰分析
が利用できる。
,24:829〜832(1939年))) ニュージーランドホワイト種の若いメスウサギ(約1kgの体重)を、標準的
な実験室条件下で維持し、そして連続6日間にわたって、毎日、10%エタノー
ル/ゴマ油中の5μgのエストラジオールを皮下注射した。エストラジオールの
最後の注射(7日目)の24時間後、動物を滅菌開腹手術して、両方の子宮角の
3〜4cmセグメントを結紮した。1本の子宮角の結紮セグメントには、適当な
溶媒(通常、10%エタノール/ゴマ油)中の実験化合物を管内注射し、そして
、対側角の結紮セグメントには、ビヒクルだけを管内注射した。注射容量は、0
.1mlに限定し、漏れを防止するように注意を払った。子宮内膜増殖を誘発す
る目的のために、次の3日間(7日目、8日目および9日目)毎日、各ウサギに
、刺激容量のプロゲステロン(0.8mg/日)を皮下投与した。全ての動物を
10日目で殺し、そのとき、それらの結紮の中心となるセグメントを取り除いて
10%中性緩衝化ホルマリン中で固定し、そして組織学的処理に供した。ヘマト
キシリンおよびエオシン(H & E)で染色した5ミクロン部分を、McPh
ail(McPhail,J.Physiol,83:145(1934年))
の方法に従って、子宮内膜腺増殖の程度について、顕微鏡で評価した。各ウサギ
に対する子宮内膜増殖の阻害割合を計算し、5匹の動物群の平均値を記録した。
akol,54:2757〜2770(1930年))) ニュージーランドホワイト種の若いメスウサギ(約1kgの体重)を、標準的
な実験室条件下で維持し、そして連続6日間にわたって、毎日、10%エタノー
ル/ゴマ油中の5μgのエストラジオールを皮下注射した。エストラジオールの
最後の投与(7日目)の24時間後、動物に、皮下注射(0.8mg/日)によ
り、プロゲステロンを投与し、そして、5日間連続して、適当なビヒクル(通常
、10%エタノール/ゴマ油)中の実験化合物を経口投与または皮下投与した。
1群のウサギには、プロゲステロンだけを投与した。最後の投与の24時間後、
子宮を取り除くために、全ての動物を殺し、その子宮の全脂肪組織および結合組
織を清浄して秤量すると、0.2mg近辺であり、そして次の組織学的処理のた
めに、10%中性緩衝化ホルマリンに入れた。ヘマトキシリンおよびエオシン(
H & E)で染色した5ミクロン部分を、McPhail(McPhail,
上記)の方法に従って、子宮内膜腺増殖の程度について、顕微鏡で評価した。こ
の実験化合物の各用量レベルでの子宮内膜増殖の阻害割合を、そのプロゲステロ
ンのみで刺激した動物の値との比較によって、誘導した。
毎日、14時間の光および10時間の闇)下で維持し、発情前期に、生殖能力が
あると証明されたオスと同室にした。精子陽性(sperm−positive
)動物を、対照群および実験群にランダムに割当てた。膣洗浄時に膣内精子が発
見された日を、妊娠0日目とした。ラットに、0〜3日目または4〜6日目で、
経口経路により、毎日、実験化合物またはビヒクル(対照)を投与し、10日目
と17日目の間に殺して、受胎産物の数および状態を記録した。
、標準的な実験室条件(毎日、14時間の光および10時間の闇)下で維持した
。毎日、膣洗浄を行い、顕微鏡で評価して、各動物の発情サイクルを確立した。
この試験には、2つの連続した4日サイクルを示す動物を使用した。各用量群は
、8匹のラットからなっており、1群は、ビヒクル対照とした。発情前期の日の
昼間に、動物に投薬して、24時間後、卵管の膨張した膨大部で解剖用顕微鏡を
使って卵子を普通に見ることができたとき、殺した。これらの卵管を切除し、そ
の膨張した膨大部にある切開部および卵子を、流れ出た数が数えられるように、
顕微鏡スライド上の1滴の水に引き出した。組織学的には、対照動物は、各発情
周期中にて、12個と14個の間の卵子が流れ出した。排卵を示す試薬は、通常
、「悉無(all or none)」効果を示す;排卵が「部分的に」阻害さ
れることは稀である。95%分割表を使用して、処理群を対照群と比較するか、
または、追加用量レベルを使って、ED100を確立した。
的結合親和性) それぞれ、プロゲステロンおよびグルココルチコイドレセプタアッセイ用に細
胞質ゾルを調製するために、ニュージーランドホワイト種のエストラジオール感
作した若いメスウサギから、子宮および胸腺を得た。組織を切除し、直ちに、氷
冷TEGDM緩衝液(10mM Tris、pH7.4;1.5mM EDTA
;10容量%グリセロール;1mMジチオスレイトール[DTT];および20
mMモリブデン酸ナトリウム)に入れた。これらの組織を解剖して結合組織およ
び脂肪を切り離し、秤量し、そして細かく切り刻んだ。切り刻んだ組織を、Vi
rTis Cyclone(これは、破裂間で30秒間の冷却期間(氷中)を置
いて、最大の半分の速度に設定した)の4回の10秒間破裂を使用して、3容量
のTEGDM/gmでホモジナイズした。ホモジネートを、109,663gで
、4℃で、1時間にわたって遠心分離して、その溶解性細胞質ゾル画分を得た。
細胞質ゾルのアリコートを素早く凍結し、そして−75℃で保存した。
下の放射性リガンドを使用した:プロゲステロンレセプタ(PR)用の[1,2
−3H(N)]−プロゲステロン(50.0Ci/mmole)、グルココルチ
コイドレセプタ(GR)用の[6,7−3H(N)]−デキサメタゾン(39.
2Ci/mmole)およびエストロゲンレセプタ用の[2,4,6,7−3H
(N)]−エストラジオール。プロゲステロンレセプタRBAアッセイを行うた
めに、二連チューブに、0.02mlの子宮細胞質ゾルまたはTEDGM緩衝液
、0.05mlの種々の濃度の試験化合物またはプロゲステロン、0.13ml
のTEGDM緩衝液および0.05mlの[3H]−プロゲステロンを添加した
。グルココルチコイドRBAアッセイを行うために、二連チューブに、0.1m
lの胸腺細胞質ゾルまたはTEDGM緩衝液、0.05mlの種々の濃度の試験
化合物またはデキサメタゾン、0.05mlのTEGDM緩衝液および0.05
mlの[3H]−デキサメタゾンを添加した。エステロゲンレセプタRBAアッ
セイを行うために、二連チューブに、0.05mlの子宮細胞質ゾル、0.1m
lのTEGDM緩衝液、0.05mlの種々の濃度の試験化合物またはエストラ
ジオールおよび0.05mlの[3H]−エストラジオールを添加した。これら
の試験化合物、プロゲステロン、デキサメタゾンおよびエストラジオールの濃度
は、0.05〜100nMの範囲であり、そして競合剤の濃度は、0.5〜50
0nMの範囲であった。全ての結合は、3.5nMの放射性リガンド濃度で測定
し、非特異的結合は、それぞれ、200倍過剰の非標識プロゲステロン(PR)
、デキサメタゾン(GR)またはジエチルスチルベストロール(ER)の存在下
にて、測定した。
DCC)を使用して、結合したリガンドおよび遊離のリガンドを分離した。各チ
ューブに、DCC(0.5%木炭/0.05%Dextran T−70)の0
.1mlアリコートを添加した。これらのチューブをボルテックスし、氷上で、
10分間インキュベートした。5/10mlのTEG緩衝液(DTTまたはモリ
ブデン酸塩なし)を、次いで、全てのチューブに添加して、遠心分離に続く上澄
み液の回収を改善した。この木炭を、4℃で、15分間にわたって、2,100
gで遠心分離することにより、ペレット化した。[3H]−ステロイドレセプタ
複合体を含有する上澄み液を、4mlのOptifluor(Packard
Instrument Co.)を含有するバイアルにデカントし、ボルテック
スし、30分間にわたって、液体シンチレーションカウンタで平衡にし、次いで
、2分間にわたって、数えた。これにより、各競合剤濃度で、レセプタ結合した
[3H]−ステロイドの量が得られた。
験化合物に対する曲線は、その計数データ(レセプタ結合[3H]−プロゲステ
ロン、[3H]−デキサメタゾンまたは[3H]−エストラジオール)を4パラ
メータS字形コンピュータープログラム(RiaSmart(登録商標) Im
munoassay Data Reduction Program,Pac
kard Instrument Co.,Meriden,Connecti
cut)に入力することにより、決定した。各試験化合物のRBAは、以下の等
式を使用して、計算した:
[3H]−デキサメタゾン(GR)または[3H]−エストラジオールを各個の
緩衝液対照(100%結合した放射性リガンド)の50%まで低下させるのに必
要な非標識プロゲステロン、デキサメタゾンまたはエストラジオールのモル濃度
であり、そして「EC50試験化合物」とは、結合した[3H]−プロゲステロ
ン(PR)、[3H]−デキサメタゾン(GR)または[3H]−エストラジオ
ールを各個の緩衝液対照(100%結合した放射性リガンド)の50%まで低下
させるのに必要な試験化合物の濃度である。
らびに相対的結合親和性の結果を、表1(下記)に示す。リード化合物(CDB
−2914,21−H)と比較して、21−アセトキシ(15)および21−メ
トキシ(38)類似物は、グルココルチコイド結合親和性の実質的な低下を伴っ
て、経口抗Clauberg試験で評価したとき、それぞれ、2.79倍および
3.61倍の抗プロゲステロン効力を示した。さらに、管内投与に続いた21−
アセトキシ類似物(15)の抗McGinty試験の結果は、経口投薬に続いた
抗Clauberg試験で観察された結果と非常に似ていた。ミフェプリストン
(CDB−2477)は、しばしば、参照標準として使用されるので、表2(下
記)は、この標準を使ってCDB−2914のプロゲステロンおよびグルココル
チコイドレセプタの抗プロゲステロン活性および相対的結合親和性を比較してい
るデータを含む。最近の研究では、副腎摘出したオスラットにおいて、デキサメ
タゾンで誘発した胸腺退縮の拮抗作用に基づいて、グルココルチコイドの相対的
結合親和性と生体試験との間の良好な相関が明らかとなった。
4のプロゲステロンレセプタに対する抗プロゲステロン活性も相対的結合親和性
も、いずれにも著しい差がないことが明らかとなった。他の21−置換類似物は
、一般に、サイピオネート(cypionate)(40)(これは、抗Cla
uberg試験において、約50%高い効力がある)を例外として、低下した抗
プロゲステロン活性を示した。このことは、対応する21−ヒドロキシ化合物の
加水分解が原因であり得る。しかしながら、21位置でさらに嵩張っていると、
生体活性の増大には、常に好ましい訳ではなく(14Bを参照)、そして、この
プロゲステロンレセプタに対する増強された相対的結合親和性は、必ずしも、大
きい抗プロゲステロン活性の指標ではなかった(12を参照)。それゆえ、この
リード化合物(CDB−2914)の21−置換類似物に対するグルココルチコ
イドレセプタの相対的結合親和性の低下と共に、増強された抗プロゲステロン活
性が得られる機会は、非常に制約されており、膨大な数の類似物を合成して試験
した後でのみ、確認された。
ン=100% グルココルチコイドレセプタ(エストロゲン感作したウサギの胸腺)デキサメ
タゾン=100%。
ロン=100% 括弧内の数字は、ヒトのアイソフォームAプロゲステロンレセプタの相対的結
合親和性である グルココルチコイドレセプタ(エストロゲン感作したウサギの胸腺)デキサメ
タゾン=100%2 抗Clauberg−表示した場合以外は、経口;CDB−2914=100
(割当て)3 交尾後−経口、0〜3日目または4〜6日目*のラットMED100(mg/
日)(皮下);膣洗浄において精子があった日=0日目4 抗排卵−経口、発情前期の日の昼間におけるラットMED100(mg)単一
用量。
割当て)4 エストロゲン感作した若いウサギへの経口投与;CDB−2477=1.0(
割当て)。
化合物15、38、40、41、46、71、97a、113a、126a、1
26b、126cおよび129は、標準69Bよりも高い活性を示した。以前の
研究により、69Bは、この試験では、ミフェプリストン(3.27X;95%
C.I.=1.47〜7.58)よりも著しく強力であることが明らかとなった
。化合物15、38、71および129は、公知の最も強力な抗プロゲステロン
化合物のうちの4種を表わし、このグルココルチコイドレセプタに対するそれら
の低い結合親和性から、最小の抗グルココルチコイド活性が予測される。
後避妊活性の約4倍の活性を示した。
も、十分に活性ではなく、そして化合物113aは、この標準の抗排卵活性の約
6%にすぎない活性を示した。
的結合親和性) このプロゲステロンレセプタ(エストロゲン感作したウサギの子宮の細胞質ゾ
ル)およびグルココルチコイドレセプタ(エストロゲン感作したウサギの胸腺の
細胞質ゾル)に対する相対的結合親和性を、表1で示す。数種の化合物もまた、
ヒトのアイソフォームAプロゲステロンレセプタに対する結合親和性について、
試験した。化合物12、13、14A、14B、15、28、38、69A、9
1、71、72、73、97a、106b、113a、113d、122bおよ
び129は、標準化合物69Bに対して観察されたよりも高い結合親和性を示し
た。他方、試験した化合物の殆どは、このプロゲステロンレセプタおよびグルコ
コルチコイドレセプタの両方について、低下した結合親和性を示した。
いて、経口投与後、強力な抗プロゲステロン活性を有する。それらは、このプロ
ゲステロンレセプタ(ウサギの子宮)に対して、高い結合親和性を示し、そして
、このグルココルチコイドレセプタ(ウサギの胸腺)に対して、中程度の相対的
結合親和性しか示さない。このことは、標準抗プロゲステロンアッセイで反映さ
れており、これは、ウサギの子宮内膜のプロゲステロン誘発変化の強力な阻害を
示す。このグルココルチコイドレセプタに対する低下した結合親和性は、減少し
た生物学的抗グルココルチコイド活性を反映していると予測される。
いて抗Clauberg試験および抗McGinty試験によって測定した、プ
ロゲステロンレセプタおよびグルココルチコイドレセプタに対する相対的結合親
和性ならびに抗プロゲステロン活性を比較している。ミフェプリストンは、両方
のレセプタタンパク質に対して高い結合親和性を示し、抗McGinty試験で
は、標準化合物69Bよりも強力であった。しかしながら、この標準は、経口投
与に続いた抗Clauberg試験では、ミフェプリストンの3倍も強力であっ
た。この発見は、うまく説明できないが、経口投与に続いたこれらの2種のステ
ロイドの異なる薬物動態が原因であり得る。69Bの高い血液レベルは、いくつ
かの種への経口投与に続いて観察され、このことは、それゆえ、この標準に対し
て経口利用能が高いことを示している。
、Contraception,54:243〜258(1996年);Ree
l,J.ら、Contraception,58:129〜136(1998年
))、モルモット(Batista,M.ら、Am.J.Obstet.Gyn
ecol.,165:82〜86(1991年)およびヒト(Baulieu,
E.,Clinical Applications of Mifepris
tone(RU486) and Other Antiprogestins
(Donaldson,M.,Dorflinger,L.,Brown,S.
and Benet,L.(著)、National Academy Pre
ss,72〜119ページ(1993年))における着床を阻止することが知ら
れている。化合物71は、推定的妊娠の0〜3日目で経口投与したときの妊娠を
阻止する際に、標準化合物69Bよりも4倍も強力であった。興味深いことに、
化合物71は、排卵を阻止する際に、この標準の約5%強力であるにすぎなかっ
た。化合物69Bおよびミフェプリストンの両方は、ラット(Daoら、上記)
において排卵を阻止することが明らかとなっており、そして、ミフェプリストン
は、ヒト被験体(Baulieuら、上記)において、排卵に影響を与えること
が明らかとなっている。化合物69Bは、単一経口用量に続いて、卵胞の発達お
よび排卵の両方ならびにヒト被験体での子宮内膜の成熟に影響を与えることが明
らかとなっている(未公開データ)。
よびヒトのプロゲステロンレセプタ(アイソフォームA)の両方に対して、高い
結合親和性を示した。このことは、それが標準化合物69Bの活性の2倍よりも
高い活性である場合、インビボでの強力な抗プロゲステロン活性で反映された。
それはまた、このグルココルチコイドレセプタに対する低下した結合親和性を示
し、その交尾後試験で妊娠を阻止する際に、化合物69Bの約半分しか有効では
なかった。奇妙なことに、この化合物は、排卵を阻止する際に、この標準の活性
の、6%活性であるにすぎなかった。それゆえ、化合物113aは、高い組織特
異性を有する抗プロゲステロンステロイドを示し得る。
それに関する種々の改良または変更は、当業者に示唆され、そして本願の精神お
よび範囲および添付の請求の範囲の範囲に含まれることが理解される。本明細書
中に引用される全ての刊行物、特許および特許出願は、全ての目的のために本明
細書中で参考として援用される。
。
。
。
。
。
。
。
。
。
る。
る。
Claims (60)
- 【請求項1】 以下の一般式を有する化合物であって: 【化1】 ここで、 R1は、−OCH3、−SCH3、−N(CH3)2、−NHCH3、−NC4 H8、−NC5H10、−NC4H8O、−CHO、−CH(OH)CH3、
−C(O)CH3、−O(CH2)2N(CH3)2、−O(CH2)2NC4 H8および−O(CH2)2NC5H10からなる群から選択されるメンバーで
ある; R2は、水素、ハロゲン、アルキル、アシル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシ
ルオキシ、アルキルカーボネート、シピオニルオキシ、S−アルキル、−SCN
、S−アシルおよび−OC(O)R6からなる群から選択されるメンバーであり
、ここで、R6は、アルキル、アルコキシエステルおよびアルコキシからなる群
から選択されるメンバーである; R3は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびアシルオキシからなる群か
ら選択されるメンバーである; R4は、水素およびアルキルからなる群から選択されるメンバーである;そし
て Xは、=Oおよび=N−OR5からなる群から選択されるメンバーであり、こ
こで、R5は、水素およびアルキルからなる群から選択されるメンバーである、
化合物。 - 【請求項2】 R1が、−N(CH3)2、−NC4H8、−NC5H10 、−NC4H8O、−CH(O)CH3、−O(CH2)2N(CH3)2、−
O(CH2)2NC4H8および−O(CH2)2NC5H10からなる群から
選択されるメンバーである、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項3】 R2が、水素、アルシロキシ、アルコキシ、−SAc、−S
CN、−OC(O)CH2N(CH3)2および−OC(O)R6からなる群か
ら選択されるメンバーであり、ここで、R6が、アルキル、アルコキシエステル
およびアルコキシからなる群から選択されるメンバーである、請求項1に記載の
化合物。 - 【請求項4】 R2が、−OC(O)R6であり、そしてR6が、−CH2 CH3、−CH2OCH3および−OCH3からなる群から選択されるメンバー
である、請求項3に記載の化合物。 - 【請求項5】 R2が、メトキシ、エトキシ、ビニルオキシ、エチニルオキ
シおよびシクロプロピルオキシからなる群から選択されるアルコキシである、請
求項1に記載の化合物。 - 【請求項6】 R3が、アルキル、アルコキシ、アシルオキシおよびヒドロ
キシからなる群から選択されるメンバーである、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項7】 R4が、アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項8】 Xが、=Oである、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項9】 Xが、=N−OR5である、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項10】 R1が、−N(CH3)2であり、 R2が、水素であり、 R3が、アシルオキシであり、 R4が、メチルであり、そして Xが、=Oである、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項11】 R3が、−OC(O)H、−OC(O)CH2CH3およ
び−OC(O)C6H13からなる群から選択されるアシルオキシである、請求
項10に記載の化合物。 - 【請求項12】 R1が、−N(CH3)2であり、 R2が、水素であり、 R3が、メトキシメチルであり、 R4が、メチルであり、そして Xが、=Oである、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項13】 R1が、−NC4H8であり、 R2が、水素であり、 R3が、アセトキシであり、 R4が、メチルであり、そして Xが、=Oである、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項14】 R1が、−NC5H10であり、 R2が、水素であり、 R3が、アセトキシであり、 R4が、メチルであり、そして Xが、=Oである、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項15】 R1が、−NC4H8Oであり、 R2が、水素であり、 R3が、アセトキシであり、 R4が、メチルであり、そして Xが、=Oである、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項16】 R1が、−C(O)CH3であり、 R2が、水素であり、 R3が、アセトキシであり、 R4が、メチルであり、そして Xが、=Oである、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項17】 R1が、−SCH3であり、 R2が、水素であり、 R3が、アセトキシであり、 R4が、メチルであり、そして Xが、=Oである、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項18】 R1が、−N(CH3)2であり、 R2が、水素であり、 R3が、メトキシであり、 R4が、メチルであり、そして Xが、=Oである、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項19】 R1が、−NC5H10であり、 R2が、水素であり、 R3が、メトキシであり、 R4が、メチルであり、そして Xが、=Oである、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項20】 R1が、−NC5H10であり、 R2が、アセトキシであり、 R3が、アセトキシであり、 R4が、メチルであり、そして Xが、=Oである、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項21】 R1が、−C(O)CH3であり、 R2が、アセトキシであり、 R3が、アセトキシであり、 R4が、メチルであり、そして Xが、=Oである、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項22】 R1が、−C(O)CH3であり、 R2が、−SAcであり、 R3が、アセトキシであり、 R4が、メチルであり、そして Xが、=Oである、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項23】 R1が、−C(O)CH3であり、 R2が、メトキシであり、 R3が、メトキシであり、 R4が、メチルであり、そして Xが、=Oである、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項24】 R1が、−N(CH3)2であり、 R2が、メトキシであり、 R3が、メトキシであり、 R4が、メチルであり、そして Xが、=Oである、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項25】 R1が、−N(CH3)2であり、 R2が、メトキシであり、 R3が、エトキシであり、 R4が、メチルであり、そして Xが、=Oである、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項26】 R1が、−NC4H8であり、 R2が、メトキシであり、 R3が、メトキシであり、 R4が、メチルであり、そして Xが、=Oである、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項27】 R1が、−NC5H10であり、 R2が、メトキシであり、 R3が、メトキシであり、 R4が、メチルであり、そして Xが、=Oである、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項28】 R1が、−NC5H10であり、 R2が、メトキシであり、 R3が、アセトキシであり、 R4が、メチルであり、そして Xが、=Oである、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項29】 R1が、−C(O)CH3であり、 R2が、メトキシであり、 R3が、アセトキシであり、 R4が、メチルであり、そして Xが、=Oである、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項30】 R1が、−O(CH2)2N(CH3)2であり、 R2が、メトキシであり、 R3が、アセトキシであり、 R4が、メチルであり、そして Xが、=Oである、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項31】 R1が、−O(CH2)2NC4H8であり、 R2が、メトキシであり、 R3が、アセトキシであり、 R4が、メチルであり、そして Xが、=Oである、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項32】 R1が、−O(CH2)2NC5H10であり、 R2が、メトキシであり、 R3が、アセトキシであり、 R4が、メチルであり、そして Xが、=Oである、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項33】 R1が、−N(CH3)2であり、 R2が、−OC(O)CH2CH3であり、 R3が、アセトキシであり、 R4が、メチルであり、そして Xが、=Oである、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項34】 R1が、−N(CH3)2であり、 R2が、−OC(O)CH2OCH3であり、 R3が、アセトキシであり、 R4が、メチルであり、そして Xが、=Oである、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項35】 R1が、−N(CH3)2であり、 R2が、−OC(O)OCH3であり、 R3が、アセトキシであり、 R4が、メチルであり、そして Xが、=Oである、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項36】 R1が、−N(CH3)2であり、 R2が、−OCH=CH2であり、 R3が、アセトキシであり、 R4が、メチルであり、そして Xが、=Oである、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項37】 R1が、−N(CH3)2であり、 R2が、−OCH=CH2であり、 R3が、メトキシであり、 R4が、メチルであり、そして Xが、=Oである、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項38】 R1が、−N(CH3)2であり、 R2が、−OCH=CH2であり、 R3が、エトキシであり、 R4が、メチルであり、そして Xが、=Oである、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項39】 R1が、−N(CH3)2であり、 R2が、−SCNであり、 R3が、アセトキシであり、 R4が、メチルであり、そして Xが、=Oである、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項40】 R1が、−N(CH3)2であり、 R2が、−OC(O)Hであり、 R3が、−OC(O)Hであり、 R4が、メチルであり、そして Xが、=Oである、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項41】 R1が、−N(CH3)2であり、 R2が、−OC(O)Hであり、 R3が、ヒドロキシであり、 R4が、メチルであり、そして Xが、=Oである、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項42】 R1が、−N(CH3)2であり、 R2が、−OC(O)CH2N(CH3)2であり、 R3が、アセトキシであり、 R4が、メチルであり、そして Xが、=Oである、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項43】 R1が、−NC5H10であり、 R2が、水素であり、 R3が、アセトキシであり、 R4が、メチルであり、そして Xが、=N−OR5であり、ここで、R5が、水素である、請求項1に記載の
化合物。 - 【請求項44】 R1が、−N(CH3)2であり、 R2が、水素であり、 R3が、メトキシであり、 R4が、メチルであり、そして Xが、=N−OR5であり、ここで、R5が、水素である、請求項1に記載の
化合物。 - 【請求項45】 R1が、−NC5H10であり、 R2が、水素であり、 R3が、メトキシであり、 R4が、メチルであり、そして Xが、=N−OR5であり、ここで、R5が、水素である、請求項1に記載の
化合物。 - 【請求項46】 R1が、−N(CH3)2であり、 R2が、メトキシであり、 R3が、メトキシであり、 R4が、メチルであり、そして Xが、=N−OR5であり、ここで、R5が、水素である、請求項1に記載の
化合物。 - 【請求項47】 R1が、−NHCH3であり、 R2が、メトキシであり、 R3が、アセトキシであり、 R4が、メチルであり、そして Xが、=Oである、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項48】 R1が、−NHCH3であり、 R2が、アセトキシであり、 R3が、アセトキシであり、 R4が、メチルであり、そして Xが、=Oである、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項49】 有効量の請求項1に記載の化合物および薬学的に受容可能
な賦形剤を含有する、薬学的組成物。 - 【請求項50】 患者において抗プロゲステロン効果を生じる方法であって
、該方法は、該患者に、有効量の請求項1に記載の化合物を投与する工程を包含
する、方法。 - 【請求項51】 患者における月経を誘発する方法であって、該方法は、該
患者に、有効量の請求項1に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。 - 【請求項52】 子宮内膜症を処置する方法であって、該方法は、患者に、
有効量の請求項1に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。 - 【請求項53】 月経困難症を処置する方法であって、該方法は、患者に、
有効量の請求項1に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。 - 【請求項54】 内分泌ホルモン依存性腫瘍を処置する方法であって、該方
法は、患者に、有効量の請求項1に記載の化合物を投与する工程を包含する、方
法。 - 【請求項55】 髄膜腫を処置する方法であって、該方法は、患者に、有効
量の請求項1に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。 - 【請求項56】 患者における子宮線維腫を処置する方法であって、該方法
は、該患者に、有効量の請求項1に記載の化合物を投与する工程を包含する、方
法。 - 【請求項57】 患者における子宮内膜増殖を阻止する方法であって、該方
法は、該患者に、有効量の請求項1に記載の化合物を投与する工程を包含する、
方法。 - 【請求項58】 分娩を誘発する方法であって、該方法は、患者に、有効量
の請求項1に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。 - 【請求項59】 避妊法であって、該方法は、患者に、有効量の請求項1に
記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。 - 【請求項60】 性交後避妊法であって、該方法は、患者に、有効量の請求
項1に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
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