CN102702296B - 环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮的制备方法 - Google Patents
环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102702296B CN102702296B CN201210202904.3A CN201210202904A CN102702296B CN 102702296 B CN102702296 B CN 102702296B CN 201210202904 A CN201210202904 A CN 201210202904A CN 102702296 B CN102702296 B CN 102702296B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- add
- separatory
- organic layer
- speed
- washed
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供的环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮的制备方法。以3-缩酮为起始原料，不经纯化经加成、水解、羰基保护一锅制备环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮；该工艺操作简单、收率高、产品纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及醋酸乌利司他关键中间体环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮的制备方法。
背景技术
醋酸乌利司他最初由美国的RES TRIANGLE INST 研发，后来授权于France的 HRA Pharma公司研发，HRA Pharma公司的本品于2009.3.16日通过欧盟授权。英文名称Uliprisnil acetate，又名CDB2914，是一种选择性孕激素受体调节剂。欧洲药局已经批准该品种用于无保护性交或避孕失败后的120小时内的紧急避孕，该品种在10月的第一个星期已经率先在法国上市，然后在比利时、西班牙、意大利及北欧国家上市。2010.6.1FDA核准上市，我国尚未上市。醋酸乌利司他另一个适应症子宫内膜异位症已于2012.3.23在欧盟批准上市。醋酸乌利司他在临床上被认为具有一定潜力，应用广泛，包括紧急和日常的避孕，子宫内膜异位，子宫纤维瘤，功能障碍性子宫出血和癌症。
作为醋酸乌利司他的关键中间体环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮的产品质量、成本关系到醋酸乌利司他的用药安全、用药成本。经过大量实验研究，本技术提供一锅法制备环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮，可以大大简化操作，提高收率、降低成本，便于工业化生产，能够满足用药安全及降低患者用药成本。
目前合成环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮的主要方法有：
路线一：
该方法中间体经纯化析晶后进行下步反应，总收率为46.3%。操作繁琐，总收率较低。（参考文献CN101466723A）
路线二：
路线三：
以17α-羟基-17β-氰基-缩酮原料，经羟基保护、水解、缩酮保护得到化合物Ⅰ，收率较低，使用剧毒物氰化钾（参考文献Sdarticle）。
发明内容
本发明提供制备醋酸乌利司他关键中间体环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮的一锅法制备新方法，该方法简化工艺操作、大幅度提升产品收率及产品质量。
本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮的制备方法，其特征在于,包括以下步骤： ① 在20℃条件下，向反应釜中加入叔丁醇钾1.5-4.5kg、甲基四氢呋喃9-27kg，以4.0mm3/min的速度通氮气15-30min；20℃保温1-1.5h，以4.0mm3/min的速度通乙炔，当反应溶液呈粘稠状时，继续以4.0mm3/min的速度通乙炔1.5-2.5h，降温至0℃继续以4.0mm3/min的速度通乙炔30min，分三次加入3-缩酮3.0-9.0kg，每次加入1.0-3.0kg，搅拌，以4.0mm3/min的速度通氮15min，在0℃条件下缓慢加入饱和氯化铵水溶液10-30L，分液取有机层，用饱和氯化铵水溶液洗涤两次，每次洗涤使用饱和氯化铵水溶液10-30L，再水洗至中性，用乙酸乙酯提取两次，每次使用乙酸乙酯9-27kg，取水层，进行分液，用无水硫酸钠3-9kg干燥3h，过滤、浓缩； ②向反应釜中加入二氯甲烷10L、20L或30L搅拌溶解，通氮气保护，降温至-5℃，滴加三乙胺3.1-9.3kg、乙酸0.74-2.22kg，保温滴加苯次磺酰氯1.8-5.4kg，搅拌反应15min，滴加入水5-15L和甲醇2-6L，分液取有机层，加入1N盐酸2.5-7.5L，水洗涤至中性，进行干燥、过滤，将滤液在40℃、-0.095MPa条件下减压浓缩至粘稠； ③向反应釜中加入甲醇16-48L、甲醇钠526-1578g，加热回流10-14h，冷却至20℃，浓缩至干，加入乙酸乙酯16-48L溶解，水洗至pH=8，分液取有机层，加入10%盐酸调节pH=1，搅拌30min，分液取有机层，水洗至中性，进行干燥、浓缩，得到固体； ④向另一个反应釜中加入乙二醇2.6-7.8kg、原甲酸三乙酯2.6-7.8kg、二氯甲烷15-45L、对甲苯磺酸0.26-0.78kg和步骤③得到的固体，在20-25℃反应6h，加水搅拌，分液取有机层，用碳酸氢钠洗涤，水洗至中性，分液取有机层，进行干燥、过滤、浓缩，20℃条件下加入甲醇6-18L，搅拌析晶3-5小时，过滤，用甲醇洗涤，干燥，得到环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮2.3-7kg。
环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮的制备方法，其特征在于,包括以下具体步骤： ① 在20℃条件下，向反应釜中加入叔丁醇钾1.5kg、甲基四氢呋喃9kg，以4.0mm3/min的速度通氮气25min；20℃保温1h，以4.0mm3/min的速度通乙炔，当反应溶液呈粘稠状时，继续以4.0mm3/min的速度通乙炔2h，降温至0℃继续以4.0mm3/min的速度通乙炔30min，分三次加入3-缩酮3.0kg，每次加入1.0kg，搅拌，以4.0mm3/min的速度通氮15min，在0℃条件下缓慢加入饱和氯化铵水溶液10L，分液取有机层，用饱和氯化铵水溶液洗涤两次，每次洗涤使用饱和氯化铵水溶液10L，再水洗至中性，用乙酸乙酯提取两次，每次使用乙酸乙酯9kg，取水层，进行分液，用无水硫酸钠3kg干燥3h，过滤、浓缩； ②向反应釜中加入二氯甲烷10L搅拌溶解，通氮气保护，降温至-5℃，滴加三乙胺3.1kg、乙酸0.74kg，保温滴加苯次磺酰氯1.8kg，搅拌反应15min，滴加入水5L和甲醇2L，分液取有机层，加入1N盐酸2.5L，水洗涤至中性，进行干燥、过滤，将滤液在40℃、-0.095MPa条件下减压浓缩至粘稠； ③向反应釜中加入甲醇16L、甲醇钠526g，加热回流12h，冷却至20℃，浓缩至干，加入乙酸乙酯16L溶解，水洗至pH=8，分液取有机层，加入10%盐酸调节pH=1，搅拌30min，分液取有机层，水洗至中性，进行干燥、浓缩，得到固体； ④向另一个反应釜中加入乙二醇2.6kg、原甲酸三乙酯2.6kg、二氯甲烷15L、对甲苯磺酸0.26kg和步骤③得到的固体，在20-25℃反应6h，加水搅拌，分液取有机层，用碳酸氢钠洗涤，水洗至中性，分液取有机层，进行干燥、过滤、浓缩，20℃条件下加入甲醇6L，搅拌析晶3小时，过滤，用甲醇洗涤，干燥，得到环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮2.3kg。
环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮的制备方法，其特征在于,包括以下具体步骤： ① 在20℃条件下，向反应釜中加入叔丁醇钾3.0kg、甲基四氢呋喃18kg，以4.0mm3/min的速度通氮气30min；20℃保温1.5h，以4.0mm3/min的速度通乙炔，当反应溶液呈粘稠状时，继续以4.0mm3/min的速度通乙炔2.5h，降温至0℃继续以4.0mm3/min的速度通乙炔30min，分三次加入3-缩酮6.0kg，每次加入2.0kg，搅拌，以4.0mm3/min的速度通氮15min，在0℃条件下缓慢加入饱和氯化铵水溶液20L，分液取有机层，用饱和氯化铵水溶液洗涤两次，每次洗涤使用饱和氯化铵水溶液20L，再水洗至中性，用乙酸乙酯提取两次，每次使用乙酸乙酯18kg，取水层，进行分液，用无水硫酸钠6kg干燥3h，过滤、浓缩； ②向反应釜中加入二氯甲烷20L搅拌溶解，通氮气保护，降温至-5℃，滴加三乙胺6.2kg、乙酸1.48kg，保温滴加苯次磺酰氯3.6kg，搅拌反应15min，滴加入水10L和甲醇4L，分液取有机层，加入1N盐酸5.0L，水洗涤至中性，进行干燥、过滤，将滤液在40℃、-0.095MPa条件下减压浓缩至粘稠； ③向反应釜中加入甲醇32L、甲醇钠1052g，加热回流10h，冷却至20℃，浓缩至干，加入乙酸乙酯32L溶解，水洗至pH=8，分液取有机层，加入10%盐酸调节pH=1，搅拌30min，分液取有机层，水洗至中性，进行干燥、浓缩，得到固体； ④向另一个反应釜中加入乙二醇5.2kg、原甲酸三乙酯5.2kg、二氯甲烷30L、对甲苯磺酸0.52kg和步骤③得到的固体，在22℃反应6h，加水搅拌，分液取有机层，用碳酸氢钠洗涤，水洗至中性，分液取有机层，进行干燥、过滤、浓缩，20℃条件下加入甲醇12L，搅拌析晶4小时，过滤，用甲醇洗涤，干燥，得到环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮4.7kg。
环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮的制备方法，其特征在于,包括以下具体步骤： ① 在20℃条件下，向反应釜中加入叔丁醇钾4.5kg、甲基四氢呋喃27kg，以4.0mm3/min的速度通氮气15min；20℃保温1.2h，以4.0mm3/min的速度通乙炔，当反应溶液呈粘稠状时，继续以4.0mm3/min的速度通乙炔1.5h，降温至0℃继续以4.0mm3/min的速度通乙炔30min，分三次加入3-缩酮9.0kg，每次加入3.0kg，搅拌，以4.0mm3/min的速度通氮15min，在0℃条件下缓慢加入饱和氯化铵水溶液30L，分液取有机层，用饱和氯化铵水溶液洗涤两次，每次洗涤使用饱和氯化铵水溶液30L，再水洗至中性，用乙酸乙酯提取两次，每次使用乙酸乙酯9kg，取水层，进行分液，用无水硫酸钠8kg干燥3h，过滤、浓缩； ②向反应釜中加入二氯甲烷30L搅拌溶解，通氮气保护，降温至-5℃，滴加三乙胺9.3kg、乙酸2.22kg，保温滴加苯次磺酰氯5.4kg，搅拌反应15min，滴加入水15L和甲醇6L，分液取有机层，加入1N盐酸7.5L，水洗涤至中性，进行干燥、过滤，将滤液在40℃、-0.095MPa条件下减压浓缩至粘稠； ③向反应釜中加入甲醇48L、甲醇钠1578g，加热回流14h，冷却至20℃，浓缩至干，加入乙酸乙酯48L溶解，水洗至pH=8，分液取有机层，加入10%盐酸调节pH=1，搅拌30min，分液取有机层，水洗至中性，进行干燥、浓缩，得到固体； ④向另一个反应釜中加入乙二醇7.8kg、原甲酸三乙酯7.8kg、二氯甲烷45L、对甲苯磺酸0.78kg和步骤③得到的固体，在25℃反应6h，加水搅拌，分液取有机层，用碳酸氢钠洗涤，水洗至中性，分液取有机层，进行干燥、过滤、浓缩，20℃条件下加入甲醇6L，搅拌析晶5小时，过滤，用甲醇洗涤，干燥，得到环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮7.0kg。
本发明的优点在于：前三步反应直接浓缩后进行下一步投料，第四步可干燥后直接进行反应。且与CN101466723A相比中间体不使用亚磷酸三甲酯，简化了反应操作。
具体实施方式
本发明所述的制备方法具体实施方式之一是：具体步骤如下：
① 在20℃条件下，向反应釜中加入叔丁醇钾1.5kg、甲基四氢呋喃9kg，以4.0mm3/min的速度通氮气25min；20℃保温1h，以4.0mm3/min的速度通乙炔，当反应溶液呈粘稠状时，继续以4.0mm3/min的速度通乙炔2h，降温至0℃继续以4.0mm3/min的速度通乙炔30min，分三次加入3-缩酮3.0kg，每次加入1.0kg，搅拌，以4.0mm3/min的速度通氮15min，在0℃条件下缓慢加入饱和氯化铵水溶液10L，分液取有机层，用饱和氯化铵水溶液洗涤两次，每次洗涤使用饱和氯化铵水溶液10L，再水洗至中性，用乙酸乙酯提取两次，每次使用乙酸乙酯9kg，取水层，进行分液，用无水硫酸钠3kg干燥3h，过滤、浓缩；
②向反应釜中加入二氯甲烷10L搅拌溶解，通氮气保护，降温至-5℃，滴加三乙胺3.1kg、乙酸0.74kg，保温滴加苯次磺酰氯1.8kg，搅拌反应15min，滴加入水5L和甲醇2L，分液取有机层，加入1N盐酸2.5L，水洗涤至中性，进行干燥、过滤，将滤液在40℃、-0.095MPa条件下减压浓缩至粘稠；
③向反应釜中加入甲醇16L、甲醇钠526g，加热回流12h，冷却至20℃，浓缩至干，加入乙酸乙酯16L溶解，水洗至pH=8，分液取有机层，加入10%盐酸调节pH=1，搅拌30min，分液取有机层，水洗至中性，进行干燥、浓缩，得到固体；
④向另一个反应釜中加入乙二醇2.6kg、原甲酸三乙酯2.6kg、二氯甲烷15L、对甲苯磺酸0.26kg和步骤③得到的固体，在20-25℃反应6h，加水搅拌，分液取有机层，用碳酸氢钠洗涤，水洗至中性，分液取有机层，进行干燥、过滤、浓缩，20℃条件下加入甲醇6L，搅拌析晶3小时，过滤，用甲醇洗涤，干燥，得到环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮2.3kg。收率60.0%。
本发明所述的制备方法具体实施方式之二是：具体步骤如下：
① 在20℃条件下，向反应釜中加入叔丁醇钾3.0kg、甲基四氢呋喃18kg，以4.0mm3/min的速度通氮气30min；20℃保温1.5h，以4.0mm3/min的速度通乙炔，当反应溶液呈粘稠状时，继续以4.0mm3/min的速度通乙炔2.5h，降温至0℃继续以4.0mm3/min的速度通乙炔30min，分三次加入3-缩酮6.0kg，每次加入2.0kg，搅拌，以4.0mm3/min的速度通氮15min，在0℃条件下缓慢加入饱和氯化铵水溶液20L，分液取有机层，用饱和氯化铵水溶液洗涤两次，每次洗涤使用饱和氯化铵水溶液20L，再水洗至中性，用乙酸乙酯提取两次，每次使用乙酸乙酯18kg，取水层，进行分液，用无水硫酸钠6kg干燥3h，过滤、浓缩；
②向反应釜中加入二氯甲烷20L搅拌溶解，通氮气保护，降温至-5℃，滴加三乙胺6.2kg、乙酸1.48kg，保温滴加苯次磺酰氯3.6kg，搅拌反应15min，滴加入水10L和甲醇4L，分液取有机层，加入1N盐酸5.0L，水洗涤至中性，进行干燥、过滤，将滤液在40℃、-0.095MPa条件下减压浓缩至粘稠；
③向反应釜中加入甲醇32L、甲醇钠1052g，加热回流10h，冷却至20℃，浓缩至干，加入乙酸乙酯32L溶解，水洗至pH=8，分液取有机层，加入10%盐酸调节pH=1，搅拌30min，分液取有机层，水洗至中性，进行干燥、浓缩，得到固体；
④向另一个反应釜中加入乙二醇5.2kg、原甲酸三乙酯5.2kg、二氯甲烷30L、对甲苯磺酸0.52kg和步骤③得到的固体，在22℃反应6h，加水搅拌，分液取有机层，用碳酸氢钠洗涤，水洗至中性，分液取有机层，进行干燥、过滤、浓缩，20℃条件下加入甲醇12L，搅拌析晶4小时，过滤，用甲醇洗涤，干燥，得到环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮4.7kg。收率65.1%。
本发明所述的制备方法具体实施方式之三是：具体步骤如下：
① 在20℃条件下，向反应釜中加入叔丁醇钾4.5kg、甲基四氢呋喃27kg，以4.0mm3/min的速度通氮气15min；20℃保温1.2h，以4.0mm3/min的速度通乙炔，当反应溶液呈粘稠状时，继续以4.0mm3/min的速度通乙炔1.5h，降温至0℃继续以4.0mm3/min的速度通乙炔30min，分三次加入3-缩酮9.0kg，每次加入3.0kg，搅拌，以4.0mm3/min的速度通氮15min，在0℃条件下缓慢加入饱和氯化铵水溶液30L，分液取有机层，用饱和氯化铵水溶液洗涤两次，每次洗涤使用饱和氯化铵水溶液30L，再水洗至中性，用乙酸乙酯提取两次，每次使用乙酸乙酯9kg，取水层，进行分液，用无水硫酸钠8kg干燥3h，过滤、浓缩；
②向反应釜中加入二氯甲烷30L搅拌溶解，通氮气保护，降温至-5℃，滴加三乙胺9.3kg、乙酸2.22kg，保温滴加苯次磺酰氯5.4kg，搅拌反应15min，滴加入水15L和甲醇6L，分液取有机层，加入1N盐酸7.5L，水洗涤至中性，进行干燥、过滤，将滤液在40℃、-0.095MPa条件下减压浓缩至粘稠；
③向反应釜中加入甲醇48L、甲醇钠1578g，加热回流14h，冷却至20℃，浓缩至干，加入乙酸乙酯48L溶解，水洗至pH=8，分液取有机层，加入10%盐酸调节pH=1，搅拌30min，分液取有机层，水洗至中性，进行干燥、浓缩，得到固体；
④向另一个反应釜中加入乙二醇7.8kg、原甲酸三乙酯7.8kg、二氯甲烷45L、对甲苯磺酸0.78kg和步骤③得到的固体，在25℃反应6h，加水搅拌，分液取有机层，用碳酸氢钠洗涤，水洗至中性，分液取有机层，进行干燥、过滤、浓缩，20℃条件下加入甲醇6L，搅拌析晶5小时，过滤，用甲醇洗涤，干燥，得到环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮7.0kg。收率63.6%。
本发明的技术方案并不限制于本发明所述的实施例的范围内。本发明未详尽描述的技术内容均为公知技术。
Claims (4)
1.环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
① 在20℃条件下，向反应釜中加入叔丁醇钾1.5-4.5kg、甲基四氢呋喃9-27kg，以4.0mm3/min的速度通氮气15-30min；20℃保温1-1.5h，以4.0mm3/min的速度通乙炔，当反应溶液呈粘稠状时，继续以4.0mm3/min的速度通乙炔1.5-2.5h，降温至0℃继续以4.0mm3/min的速度通乙炔30min，分三次加入3-缩酮 3.0-9.0kg，每次加入1.0-3.0kg，搅拌，以4.0mm3/min的速度通氮15min，在0℃条件下缓慢加入饱和氯化铵水溶液10-30L，分液取有机层，用饱和氯化铵水溶液洗涤两次，每次洗涤使用饱和氯化铵水溶液10-30L，再水洗至中性，用乙酸乙酯提取两次，每次使用乙酸乙酯9-27kg，取水层，进行分液，用无水硫酸钠3-9kg干燥3h，过滤、浓缩；
②向反应釜中加入二氯甲烷10L、20L或30L搅拌溶解，通氮气保护，降温至-5℃，滴加三乙胺3.1-9.3kg、乙酸0.74-2.22kg，保温滴加苯次磺酰氯1.8-5.4kg，搅拌反应15min，滴加入水5-15L和甲醇2-6L，分液取有机层，加入1N盐酸2.5-7.5L，水洗涤至中性，进行干燥、过滤，将滤液在40℃、-0.095MPa条件下减压浓缩至粘稠；
③向反应釜中加入甲醇16-48L、甲醇钠526-1578g，加热回流10-14h，冷却至20℃，浓缩至干，加入乙酸乙酯16-48L溶解，水洗至pH=8，分液取有机层，加入10%盐酸调节pH=1，搅拌30min，分液取有机层，水洗至中性，进行干燥、浓缩，得到固体；
④向另一个反应釜中加入乙二醇2.6-7.8kg、原甲酸三乙酯2.6-7.8kg、二氯甲烷15-45L、对甲苯磺酸0.26-0.78kg和步骤③得到的固体，在20-25℃反应6h，加水搅拌，分液取有机层，用碳酸氢钠洗涤，水洗至中性，分液取有机层，进行干燥、过滤、浓缩，20℃条件下加入甲醇6-18L，搅拌析晶3-5小时，过滤，用甲醇洗涤，干燥，得到环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮2.3-7kg。
2.根据权利要求1所述的环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮的制备方法，其特征在于,包括以下具体步骤：
① 在20℃条件下，向反应釜中加入叔丁醇钾1.5kg、甲基四氢呋喃9kg，以4.0mm3/min的速度通氮气25min；20℃保温1h，以4.0mm3/min的速度通乙炔，当反应溶液呈粘稠状时，继续以4.0mm3/min的速度通乙炔2h，降温至0℃继续以4.0mm3/min的速度通乙炔30min，分三次加入3-缩酮3.0kg，每次加入1.0kg，搅拌，以4.0mm3/min的速度通氮15min，在0℃条件下缓慢加入饱和氯化铵水溶液10L，分液取有机层，用饱和氯化铵水溶液洗涤两次，每次洗涤使用饱和氯化铵水溶液10L，再水洗至中性，用乙酸乙酯提取两次，每次使用乙酸乙酯9kg，取水层，进行分液，用无水硫酸钠3kg干燥3h，过滤、浓缩；
②向反应釜中加入二氯甲烷10L搅拌溶解，通氮气保护，降温至-5℃，滴加三乙胺3.1kg、乙酸0.74kg，保温滴加苯次磺酰氯1.8kg，搅拌反应15min，滴加入水5L和甲醇2L，分液取有机层，加入1N盐酸2.5L，水洗涤至中性，进行干燥、过滤，将滤液在40℃、-0.095MPa条件下减压浓缩至粘稠；
③向反应釜中加入甲醇16L、甲醇钠526g，加热回流12h，冷却至20℃，浓缩至干，加入乙酸乙酯16L溶解，水洗至pH=8，分液取有机层，加入10%盐酸调节pH=1，搅拌30min，分液取有机层，水洗至中性，进行干燥、浓缩，得到固体；
④向另一个反应釜中加入乙二醇2.6kg、原甲酸三乙酯2.6kg、二氯甲烷15L、对甲苯磺酸0.26kg和步骤③得到的固体，在20-25℃反应6h，加水搅拌，分液取有机层，用碳酸氢钠洗涤，水洗至中性，分液取有机层，进行干燥、过滤、浓缩，20℃条件下加入甲醇6L，搅拌析晶3小时，过滤，用甲醇洗涤，干燥，得到环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮2.3kg。
3.根据权利要求1所述的环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮的制备方法，其特征在于,包括以下具体步骤：
① 在20℃条件下，向反应釜中加入叔丁醇钾3.0kg、甲基四氢呋喃18kg，以4.0mm3/min的速度通氮气30min；20℃保温1.5h，以4.0mm3/min的速度通乙炔，当反应溶液呈粘稠状时，继续以4.0mm3/min的速度通乙炔2.5h，降温至0℃继续以4.0mm3/min的速度通乙炔30min，分三次加入3-缩酮6.0kg，每次加入2.0kg，搅拌，以4.0mm3/min的速度通氮15min，在0℃条件下缓慢加入饱和氯化铵水溶液20L，分液取有机层，用饱和氯化铵水溶液洗涤两次，每次洗涤使用饱和氯化铵水溶液20L，再水洗至中性，用乙酸乙酯提取两次，每次使用乙酸乙酯18kg，取水层，进行分液，用无水硫酸钠6kg干燥3h，过滤、浓缩；
②向反应釜中加入二氯甲烷20L搅拌溶解，通氮气保护，降温至-5℃，滴加三乙胺6.2kg、乙酸1.48kg，保温滴加苯次磺酰氯3.6kg，搅拌反应15min，滴加入水10L和甲醇4L，分液取有机层，加入1N盐酸5.0L，水洗涤至中性，进行干燥、过滤，将滤液在40℃、-0.095MPa条件下减压浓缩至粘稠；
③向反应釜中加入甲醇32L、甲醇钠1052g，加热回流10h，冷却至20℃，浓缩至干，加入乙酸乙酯32L溶解，水洗至pH=8，分液取有机层，加入10%盐酸调节pH=1，搅拌30min，分液取有机层，水洗至中性，进行干燥、浓缩，得到固体；
④向另一个反应釜中加入乙二醇5.2kg、原甲酸三乙酯5.2kg、二氯甲烷30L、对甲苯磺酸0.52kg和步骤③得到的固体，在22℃反应6h，加水搅拌，分液取有机层，用碳酸氢钠洗涤，水洗至中性，分液取有机层，进行干燥、过滤、浓缩，20℃条件下加入甲醇12L，搅拌析晶4小时，过滤，用甲醇洗涤，干燥，得到环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮4.7kg。
4.根据权利要求1所述的环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮的制备方法，其特征在于,包括以下具体步骤：
① 在20℃条件下，向反应釜中加入叔丁醇钾4.5kg、甲基四氢呋喃27kg，以4.0mm3/min的速度通氮气15min；20℃保温1.2h，以4.0mm3/min的速度通乙炔，当反应溶液呈粘稠状时，继续以4.0mm3/min的速度通乙炔1.5h，降温至0℃继续以4.0mm3/min的速度通乙炔30min，分三次加入3-缩酮9.0kg，每次加入3.0kg，搅拌，以4.0mm3/min的速度通氮15min，在0℃条件下缓慢加入饱和氯化铵水溶液30L，分液取有机层，用饱和氯化铵水溶液洗涤两次，每次洗涤使用饱和氯化铵水溶液30L，再水洗至中性，用乙酸乙酯提取两次，每次使用乙酸乙酯9kg，取水层，进行分液，用无水硫酸钠8kg干燥3h，过滤、浓缩；
②向反应釜中加入二氯甲烷30L搅拌溶解，通氮气保护，降温至-5℃，滴加三乙胺9.3kg、乙酸2.22kg，保温滴加苯次磺酰氯5.4kg，搅拌反应15min，滴加入水15L和甲醇6L，分液取有机层，加入1N盐酸7.5L，水洗涤至中性，进行干燥、过滤，将滤液在40℃、-0.095MPa条件下减压浓缩至粘稠；
③向反应釜中加入甲醇48L、甲醇钠1578g，加热回流14h，冷却至20℃，浓缩至干，加入乙酸乙酯48L溶解，水洗至pH=8，分液取有机层，加入10%盐酸调节pH=1，搅拌30min，分液取有机层，水洗至中性，进行干燥、浓缩，得到固体；
④向另一个反应釜中加入乙二醇7.8kg、原甲酸三乙酯7.8kg、二氯甲烷45L、对甲苯磺酸0.78kg和步骤③得到的固体，在25℃反应6h，加水搅拌，分液取有机层，用碳酸氢钠洗涤，水洗至中性，分液取有机层，进行干燥、过滤、浓缩，20℃条件下加入甲醇6L，搅拌析晶5小时，过滤，用甲醇洗涤，干燥，得到环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮7.0kg。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210202904.3A CN102702296B (zh) | 2012-06-19 | 2012-06-19 | 环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210202904.3A CN102702296B (zh) | 2012-06-19 | 2012-06-19 | 环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102702296A CN102702296A (zh) | 2012-10-03 |
| CN102702296B true CN102702296B (zh) | 2014-09-03 |
Family
ID=46895389
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210202904.3A Active CN102702296B (zh) | 2012-06-19 | 2012-06-19 | 环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102702296B (zh) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4041055A (en) * | 1975-11-17 | 1977-08-09 | The Upjohn Company | Process for the preparation of 17α-hydroxyprogesterones and corticoids from androstenes |
| US4954490A (en) * | 1988-06-23 | 1990-09-04 | Research Triangle Institute | 11 β-substituted progesterone analogs |
| US5929262A (en) * | 1995-03-30 | 1999-07-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Method for preparing 17α-acetoxy-11β-(4-N, N-dimethylaminophyl)-19-Norpregna-4,9-diene-3, 20-dione, intermediates useful in the method, and methods for the preparation of such intermediates |
| WO2001074840A2 (en) * | 2000-03-17 | 2001-10-11 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services | 17-alpha-substituted-11-beta-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregna 21-substituted 19-norpregnadienedione as antiprogestational agents |
| WO2004078709A2 (en) * | 2003-02-28 | 2004-09-16 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | METHOD FOR PREPARING 17 α-ACETOXY-11β-(4-N,N-DIMETHYLAMINOPHENYL)-19-NORPREGNA-4,9-DIENE-3,20-DIONE, INTERMEDIATES THEREOF, AND METHODS FOR THE PREPARATION OF SUCH INTERMEDIATES |
| CN101466723A (zh) * | 2006-06-14 | 2009-06-24 | 吉瑞工厂 | 用于合成17α-乙酰氧基-11β-[4-(N,N-二甲基-氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的工业生产方法和用于所述方法的新的中间体 |
-
2012
- 2012-06-19 CN CN201210202904.3A patent/CN102702296B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4041055A (en) * | 1975-11-17 | 1977-08-09 | The Upjohn Company | Process for the preparation of 17α-hydroxyprogesterones and corticoids from androstenes |
| US4954490A (en) * | 1988-06-23 | 1990-09-04 | Research Triangle Institute | 11 β-substituted progesterone analogs |
| US5929262A (en) * | 1995-03-30 | 1999-07-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Method for preparing 17α-acetoxy-11β-(4-N, N-dimethylaminophyl)-19-Norpregna-4,9-diene-3, 20-dione, intermediates useful in the method, and methods for the preparation of such intermediates |
| WO2001074840A2 (en) * | 2000-03-17 | 2001-10-11 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services | 17-alpha-substituted-11-beta-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregna 21-substituted 19-norpregnadienedione as antiprogestational agents |
| WO2004078709A2 (en) * | 2003-02-28 | 2004-09-16 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | METHOD FOR PREPARING 17 α-ACETOXY-11β-(4-N,N-DIMETHYLAMINOPHENYL)-19-NORPREGNA-4,9-DIENE-3,20-DIONE, INTERMEDIATES THEREOF, AND METHODS FOR THE PREPARATION OF SUCH INTERMEDIATES |
| CN101466723A (zh) * | 2006-06-14 | 2009-06-24 | 吉瑞工厂 | 用于合成17α-乙酰氧基-11β-[4-(N,N-二甲基-氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的工业生产方法和用于所述方法的新的中间体 |
Non-Patent Citations (10)
| Title |
|---|
| 11β-Substituted 13β-ethyl gonane derivatives exhibit reversal of antiprogestational activity;Pemmaraju N. Rao 等;《Steroids》;19980131;第63卷(第1期);第50-57页 * |
| A practical large-scale synthesis of 17α-acetoxy-11β-(4-N,Ndimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione (CDB-2914);Pemmaraju N. Rao 等;《Steroids》;20000731;第65卷(第7期);第395-400页 * |
| Pemmaraju N. Rao 等.11β-Substituted 13β-ethyl gonane derivatives exhibit reversal of antiprogestational activity.《Steroids》.1998,第63卷(第1期),第50-57页. |
| Pemmaraju N. Rao 等.A practical large-scale synthesis of 17α-acetoxy-11β-(4-N,Ndimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione (CDB-2914).《Steroids》.2000,第65卷(第7期),第395-400页. |
| Pemmaraju N. Raoa 等.Synthesis of N-desmethyl derivatives of 17α-acetoxy-11β-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione and mifepristone Substrates for the synthesis of radioligands.《Steroids》.1999,第64卷(第3期),第205-212页. |
| Synthesis of N-desmethyl derivatives of 17α-acetoxy-11β-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione and mifepristone Substrates for the synthesis of radioligands;Pemmaraju N. Raoa 等;《Steroids》;19990331;第64卷(第3期);第205-212页 * |
| 刘宏斌 等.醋酸乌利司他合成路线图解.《中国医药工业杂志》.2011,第42卷(第1期),第73-75页. |
| 姚广丰.醋酸乌利司他( ulipristal acetate).《中国药物化学杂志》.2011,第21卷(第1期),第78、80页. |
| 醋酸乌利司他( ulipristal acetate);姚广丰;《中国药物化学杂志》;20110228;第21卷(第1期);第78、80页 * |
| 醋酸乌利司他合成路线图解;刘宏斌 等;《中国医药工业杂志》;20110131;第42卷(第1期);第73-75页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102702296A (zh) | 2012-10-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104262442B (zh) | 黄体酮的制备方法 | |
| CN112079848A (zh) | 巴洛沙韦关键中间体的合成方法 | |
| CN102827231A (zh) | 一种氢化可的松的制备工艺 | |
| CN103864802B (zh) | 马来酸阿塞那平的制备方法 | |
| CN109912676A (zh) | 一种3β-熊去氧胆酸的制备方法 | |
| CN102702296B (zh) | 环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮的制备方法 | |
| CN104140410A (zh) | 鲁比前列酮的制备方法 | |
| CN102718828A (zh) | 一种地诺孕素的制备方法 | |
| CN101863947A (zh) | 一种地诺孕素的合成方法 | |
| CN103980134B (zh) | 一种琥珀酸s-美托洛尔的制备方法 | |
| CN103450306A (zh) | 一种孕烯醇酮醋酸酯的合成方法 | |
| CN104557965B (zh) | β‑蒿甲醚的制备工艺 | |
| CN110950920A (zh) | 一种四烯雌酮的制备方法 | |
| CN112321506B (zh) | 一种5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法 | |
| CN103373956A (zh) | 一种制备丁酸氯维地平的方法 | |
| CN100368375C (zh) | 3-烷氧基-4-烷氧羰基苯乙酸酯及3-烷氧基-4-烷氧羰基苯乙酸的合成方法 | |
| CN108911999B (zh) | 一种1-氨基蒽醌的合成方法 | |
| Tian et al. | Synthesis of pennogenin utilizing the intact skeleton of diosgenin | |
| CN102532233A (zh) | 去氧孕烯的制备工艺及其新的中间体化合物 | |
| CN113461551A (zh) | 一种3-氨基-1-金刚烷醇及其制备方法和用途 | |
| CN106542961B (zh) | 一种消旋卡多曲中间体的合成方法 | |
| CN104109185A (zh) | 一种醋酸阿比特龙的制备方法 | |
| CN111377997A (zh) | 氟维司群相关物质的制备方法 | |
| CN101318983A (zh) | 螺[(5β,6β,15β,16β-二亚甲基-雄甾-14β-氢-5,7-二烯-3-酮)-17α-2′-(1′-氧-环戊烷-5′-酮)]及其合成方法 | |
| CN108774279B (zh) | 6–羟甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮合成法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20181114 Address after: 253100 Shandong Dezhou Plain Economic Development Zone north two Ring Road West North Road Shandong Cheng Hui double Pharmaceutical Co., Ltd. Patentee after: SHANDONG CHENGHUI SHUANGDA PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Address before: 250101 No. 2350 Pioneer Road, Jinan High-tech Development Zone, Shandong Province Patentee before: SHANDONG CHENGCHUANG PHARMACEUTICAL R&D Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Cyclo-3,20-bis (1,2-ethylidene acetal) -17 a- Hydroxy-17 b- Preparation of acetyl estradiol-5 (10), 9 (11) - diene-3-one Effective date of registration: 20220616 Granted publication date: 20140903 Pledgee: Shandong Pingyuan Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Pledgor: SHANDONG CHENGHUI SHUANGDA PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Registration number: Y2022980007784 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20230726 Granted publication date: 20140903 Pledgee: Shandong Pingyuan Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Pledgor: SHANDONG CHENGHUI SHUANGDA PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Registration number: Y2022980007784 |
|
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |