CN102827231A - 一种氢化可的松的制备工艺 - Google Patents

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王海波
李合兴
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Abstract

本发明公布了一种氢化可的松的制备工艺，属于化学制药领域。该工艺包括以醋酸可的松为原料得到还原物，再脱去保护基得到氢化可的松，在脱去保护基步骤中采用将还原物加入盐酸溶液与氯代烷烃的均匀混合溶液中，搅拌溶清，在一定的温度下滴加亚硝酸钠水溶液，析出得到氢化可的松， 本工艺避免了在脱去保护基时辅料种类偏多引起的副反应，使产物更纯，降低了生产成本，本工艺中氢化可的松在氯代烷烃、水非均相溶液中易结晶而且晶型较传统工艺更好。

Description

一种氢化可的松的制备工艺
技术领域
本发明涉及一种氢化可的松的制备工艺，特别涉及一种药用氢化可的松的制备工艺，属于化学制药领域。
背景技术
氢化可的松的化学名称为：11β,17α,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮，是肾上腺皮质激素类药，有抗炎及免疫抑制、抗毒、抗休克作用，其结构式为：
氢化可的松的制备是以醋酸可的松为起始原料，步骤一：经缩氨基脲保护C3、C20位上的酮基得到缩合物；步骤二：用钾硼氢还原C11位上酮基使成为β-OH，同时C21位上的酯基水解为羟基，得到还原物；步骤三：再脱去C3、C20位上的保护基得到氢化可的松的制备工艺，具体反应步骤如下：
Figure 375984DEST_PATH_IMAGE002
Figure 155721DEST_PATH_IMAGE004
Figure 2012103601218100002DEST_PATH_IMAGE006
在步骤三还原物制备氢化可的松的脱去保护基的反应中，传统的制备工艺为用NaNO2溶液和HCl溶液体系去保护，以尿素及碳酸氢钠作为辅料，辅助反应，最后加适量氯仿使结晶析出，这种方式选择性低，结晶困难，由于辅料种类繁多，杂质生成风险较大，目标产物色谱纯度较低，在93%左右，产品收率较低，这样就会大大增加了生产成本。
发明内容
本发明为提供一种氢化可的松的制备工艺，该工艺能够较优的实现由还原物脱去保护基得到氢化可的松。
本发明所提供的一种氢化可的松的制备工艺，包括以醋酸可的松为原料得到还原物，再脱去保护基得到氢化可的松，在脱去保护基步骤中采用将还原物加入盐酸溶液与氯代烷烃的均匀混合溶液中，搅拌溶清，在一定的温度下滴加亚硝酸钠水溶液，析出得到氢化可的松，所述的盐酸溶液的浓度为2-10%，所述氯代烷烃的用量为氯代烷烃毫升数与还原物的克数的比值为0.2-1，所述的亚硝酸钠与还原物的质量比为0.3-1.5，亚硝酸钠水溶液的浓度为0.1g/ml，所述的反应温度为0-40℃，反应时间是在3-8小时，所述的反应时间包括滴加亚硝酸钠溶液的时间，所述的亚硝酸钠滴加速度为25ml-50ml/小时。
 本发明所提供的一种氢化可的松的制备工艺避免了在脱去保护基时辅料种类偏多引起的副反应，使产物更纯，而且减少了辅料，降低了生产成本，同时改变了水解物的晶型有利于水解物的结晶析出，使水解反应更彻底，提高水解物质量及收率，降低劳动强度，缩短生产周期，本工艺中氢化可的松在氯代烷烃、水非均相溶液中易结晶而且晶型较传统工艺更好，本工艺制备得到的氢化可的松制品色谱纯度可达到96%-97%,收率也可提高5-10个百分点。
具体实施方式 
为了更充分的解释本发明的实施，提供本发明的实施实例。这些实施实例仅仅是对该工艺的阐述，不限制本发明的范围，本发明中用以下实施例说明，但不限于下述实施例，氯代烷烃包含二氯甲烷、三氯甲烷，但不限于二氯甲烷、三氯甲烷，色谱纯度指产物用高效液相色谱法测定的纯度，在不脱离前后所述宗旨和精神的范围下，任何变化实施都包含在本发明的技术范围内。
实施例l：
   将10g亚硝酸钠溶解到100ml饮用水中，搅拌溶清，备用，将10ml二氯甲烷加入到400ml5%的盐酸溶液中，搅拌均匀，加入氢化可的松还原物20g，30-35℃搅拌溶清，缓慢滴加亚硝酸钠溶液，3-4小时滴加完，继续反应2小时，取样检测，合格后，降温至0-5℃过滤出料，真空抽干，干燥，得到氢化可的松水解物粗品14.30g，收率提高6.21%，色谱纯度：96.5%。
实施例2
   将10g亚硝酸钠溶解到100ml饮用水中，搅拌溶清，备用，将10ml二氯甲烷加入到450ml5%的盐酸溶液中，搅拌均匀，加入氢化可的松还原物20g，30-35℃搅拌溶清，缓慢滴加亚硝酸钠溶液，3-4小时滴加完，继续反应2小时，取样检测，合格后，降温至0-5℃过滤出料，真空抽干，干燥，得到氢化可的松水解物粗品14.36g，收率提高6.53%，色谱纯度：96.0%。
实施例3
   将10g亚硝酸钠溶解到100ml饮用水中，搅拌溶清，备用，将10ml二氯甲烷加入到350ml5%的盐酸溶液中，搅拌均匀，加入氢化可的松还原物20g，30-35℃搅拌溶清，缓慢滴加亚硝酸钠溶液，3-4小时滴加完，继续反应2小时，取样检测，合格后，降温至0-5℃过滤出料，真空抽干，干燥，得到氢化可的松水解物粗品14.27g，收率提高6.08%，色谱纯度：96.7%。
实施例4
   将10g亚硝酸钠溶解到100ml饮用水中，搅拌溶清，备用，将10ml三氯甲烷加入到400ml5%的盐酸溶液中，搅拌均匀，加入氢化可的松还原物20g，20-25℃搅拌溶清，缓慢滴加亚硝酸钠溶液，3-4小时滴加完，继续反应2小时，取样检测，合格后，降温至0-5℃过滤出料，真空抽干，干燥，得到氢化可的松水解物粗品14.32g，收率提高6.33%，色谱纯度：96.2%。
实施例5
   将10g亚硝酸钠溶解到100ml饮用水中，搅拌溶清，备用，将10ml三氯甲烷加入到400ml5%的盐酸溶液中，搅拌均匀，加入氢化可的松还原物20g，20-25℃搅拌溶清，缓慢滴加亚硝酸钠溶液，3-4小时滴加完，继续反应2小时，取样检测，合格后，降温至0-5℃过滤出料，真空抽干，干燥，得到氢化可的松水解物粗品14.28g，收率提高6.13%，色谱纯度：96.5%。
实施例6
   将10g亚硝酸钠溶解到100ml饮用水中，搅拌溶清，备用。将15ml三氯甲烷加入到400ml5%的盐酸溶液中，搅拌均匀，加入氢化可的松还原物20g，20-25℃搅拌溶清，缓慢滴加亚硝酸钠溶液，3-4小时滴加完，继续反应1.5小时，取样检测，合格后，降温至0-5℃过滤出料，真空抽干，干燥，得到氢化可的松水解物粗品14.32g，收率提高6.33%，色谱纯度：96.5%。
实施例7
   将10g亚硝酸钠溶解到100ml饮用水中，搅拌溶清，备用。将12ml三氯甲烷加入到350ml5%的盐酸溶液中，搅拌均匀，加入氢化可的松还原物20g，20-25℃搅拌溶清，缓慢滴加亚硝酸钠溶液，3-4小时滴加完，继续反应3小时，取样检测，合格后，降温至0-5℃过滤出料，真空抽干，干燥，得到氢化可的松水解物粗品14.36g，收率提高6.53%，色谱纯度：96.5%。
在详细说明本发明的实施方式之后，熟悉该项技术的人士可清楚地了解，在不脱离上述申请专利范围与精神下可进行各种变化与修改，凡依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均属于本发明技术方案的范围，且本发明亦不受限于说明书中所举实例的实施方式。

Claims (6)

1.一种氢化可的松的制备工艺，包括以醋酸可的松为原料得到还原物，再脱去保护基得到氢化可的松，其特征在于：在脱去保护基步骤中采用将还原物加入盐酸溶液与氯代烷烃的均匀混合溶液中，搅拌溶清，在一定的温度下滴加亚硝酸钠水溶液，析出得到氢化可的松。
2.根据权利要求1所述的一种氢化可的松的制备工艺，其特征在于：所述的盐酸溶液的浓度为2-10%。
3.根据权利要求1所述的一种氢化可的松的制备工艺，其特征在于：所述氯代烷烃的用量为氯代烷烃毫升数与还原物的克数的比值为0.2-1。
4.  根据权利要求1所述的一种氢化可的松的制备工艺，其特征在于：所述的亚硝酸钠与还原物的质量比为0.3-1.5，亚硝酸钠水溶液的浓度为0.1g/ml。
5.根据权利要求1所述的一种氢化可的松的制备工艺，其特征在于：所述的反应温度为0-40℃，反应时间是在3-8小时，所述的反应时间包括滴加亚硝酸钠溶液的时间。
6.根据权利要求1所述的一种氢化可的松的制备工艺，其特征在于：所述的亚硝酸钠滴加速度为25ml-50ml/小时。
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