CN112552364A - 用于线粒体生物发生和与线粒体功能障碍或耗竭相关的疾病的新颖11β-羟基类固醇化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于线粒体生物发生和与线粒体功能障碍或耗竭相关的疾病的新颖11β‑羟基类固醇化合物。本发明提供新颖11β‑羟基类固醇化合物和组合物以及它们作为在人或动物受试者中用于预防或逆转线粒体损伤,用于治疗或预防关于线粒体功能障碍或耗竭的疾病,以及用于诱导线粒体再生或重构以作为一种治疗关于线粒体结构和功能异常的疾病的手段的药物的应用。本文也公开用于诊断线粒体损伤以及用于诊断被设计来治疗、预防或逆转线粒体损伤或耗竭的治疗剂的成功或失败的方法。
Description
本申请是PCT申请号PCT/IN2014/000048,发明名称为“用于线粒体生物发生和与线粒体功能障碍或耗竭相关的疾病的新颖11β-羟基类固醇化合物”,申请日为2014年1月23日的PCT申请进入中国国家阶段后申请号为201480016761.4的中国国家阶段申请的分案申请。
发明领域
本文公开新颖11β-羟基类固醇化合物和组合物以及它们作为在人或动物受试者中用于预防或逆转线粒体损伤,用于治疗或预防关于线粒体功能障碍或耗竭的疾病,以及用于诱导线粒体再生或重构以作为一种治疗关于线粒体结构和功能异常的疾病的手段的药物的应用。本文也公开用于诊断线粒体损伤以及用于诊断被设计来治疗、预防或逆转线粒体损伤或耗竭的治疗剂的成功或失败的方法。
背景
线粒体负责产生超过90%的为机体维持生命以及支撑生长所需的能量。当线粒体功能衰退时,细胞内产生的能量较少,从而导致细胞损伤以及最终细胞死亡。线粒体易受归因于由它们自身的代谢过程产生的氧自由基的降解。损害的线粒体内卷,并且由细胞排出。它们被新线粒体替换称为线粒体生物发生。用以满足增加的代谢需求的线粒体增生或它们的肥大也称为线粒体生物发生。这由其它线粒体蛋白质,特别是与氧化磷酸化相关的那些的表达所表示。线粒体生物发生的能力随年龄显著丧失。因此,许多衰老疾病与各种组织中的线粒体的丧失相关,所述组织的专门化功能在线粒体功能和/或数目减弱的情形下被减弱。许多疾病状态与各种组织中的进行性线粒体丧失相关,所述疾病状态如具有神经肌肉疾病症状的那些、肌肉减少症、肌营养不良、糖尿病、痴呆、帕金森氏病(Parkinson’sdisease)、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、肥胖症、高脂质血症、心脏衰竭、狼疮和眼部病状,如年龄相关的黄斑变性(AMD)。
此外,许多药物和药物类别也对线粒体功能和生物发生具有影响,并且可影响器官功能,乃至导致器官变性或直接与这些药物对线粒体的毒性作用相关的其它副作用。
伴有它们对线粒体影响的药物和药物类别的非限制性清单可见于:Pereira等,Current Drug Safety,4:34-54,2009;Gohil等,Nature Biotechnol.,28:249-257,2010;以及Wagner等,Nature Biotechnol.,26:343-351,2008,其各自据此以引用的方式整体并入本文。反映出这个理解,如本文所用的短语“线粒体毒性”是指由向受试者施用化学组合物所致的线粒体衰退。
缺血性和缺血/再灌注损伤伴有线粒体功能和数目降低,从而导致如心肌梗塞和中风的缺血性病状中的凋亡性细胞死亡、坏死和功能性器官退化。尽管在诊断和治疗此类病状方面取得可观进步,但仍然需要用于治疗这些病状的防治性和治疗性方法。
线粒体对细胞功能至关重要,并且线粒体疾病的影响可不同,且可呈现独特特征。特定缺陷的严重性可或大或小,并且常更严重影响线粒体和多种组织的运转,从而导致多系统疾病。骨骼肌线粒体损伤或功能障碍通常导致肌肉虚弱和萎缩,在严重状态下称为肌肉减少症。在全身性肌肉虚弱的情况下,骨密度降低可为全身性的,这是称为骨质疏松的骨疾病的一个病因。心脏中的线粒体耗竭的结果可为充血性心脏衰竭的症状以及最终死亡。脑中的线粒体密度丧失伴有神经变性病况,如亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病(Alzheimer’sdisease)和帕金森氏病。全身性线粒体(包括肝线粒体)丧失可导致高脂质血症、高血压和进展成2型糖尿病的胰岛素抗性。肝线粒体因果糖摄取而损伤。果糖、尿酸和对肝线粒体具有损伤性的其它试剂可导致积累促成肝脂肪变性综合征的细胞内脂质(特别是甘油三酯),以及增加促成全身性高脂质血症以及最终肥胖症和胰岛素抗性的甘油三酯的合成和排出。
治疗选择当前是有限的,并且仍然需要用于治疗与慢性线粒体功能障碍和毒性相关的这些病状的防治性和治疗性方法。因此,对刺激应答于代谢需求增加的线粒体功能,并且诱导应答于导致一种或多种组织中的线粒体耗竭的试剂或条件的线粒体复制的治疗存在需要。使潜在疗法复杂化的是以下事实:衰老过程通常与支撑线粒体生物发生的能力出于未知原因的进行性丧失相关。
描述
本发明的一目标在于提供是类固醇的衍生物,并且特别是11β-羟基-类固醇和其它相关类固醇的衍生物的化合物。这些化合物可适合如下文所述的各种用途,具体来说,作为药物化合物。
羟基类固醇是具有固醇结构的羟基化化合物,并且已知在线粒体暴露于高水平的内源性H2O2(其接着通过线粒体酶11β-羟化酶起作用使多种类固醇,包括胆固醇、孕烯醇酮、孕酮和其它类固醇羟化)时在细胞中产生。羟化可发生在包括7、16和11位的众多位置中。称为羟基类固醇的这些分子接着被硫酸化并分泌至细胞外间隙中,其中在脑中,它们调节质膜上的GABA受体和钙通道。先前未描述羟基类固醇的细胞内活性。
在本发明中,化合物具有结构式I:
或其盐,其中:
虚线代表任选双键或在任一侧上连接于原子以便产生稠合环丙基环的亚甲基,条件是不允许累积双键(=C=);
n是1至6的整数;
A1选自由以下组成的组:氢、氘、卤素、-OH、PO4 3-、-SO4 2-、-OR10、-NR10R11、-OQ、-NR10Q、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;
A2选自由以下组成的组:氢、氘、卤素、PO4 3-、-SO4 2-、C1-C12烷基、3-7元环烷基、4-7元杂环烷基和5-6元杂芳基,其中杂环或杂芳基环的杂原子选自N、O或S;其中所述3-7元环烷基、4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-R10、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10、-CONR10R11;或A1和A2连同它们所连接的原子一起可形成3-7元环烷基、4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基,其中任一个都可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-R10、-OR10、-OCOR1、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10;-COR10、-COOR10和-CONR10R11;或A1和A2合起来是=O;
B和C各自独立地选自由以下组成的组:氢、-OH、-OR10、-NR10R11、-OQ、-NR10Q、-NR11COR1、-OCOOR1、-NR11COOR10、-NR11CONR10;-COR10、-COOR10、-CONR10R11、-NH(CH2)nNH2;-NR11CO(CH2)nNH2和C1-C12烷基,其中所述C1-C12烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;或B和C连同它们所连接的原子一起可形成3-7元环烷基、4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基,其中杂环或杂芳基环的杂原子选自N、O或S;其中任一个都可任选被一个或多个C1-C12烷基取代;其中所述C1-C12烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR2COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;或B和C合起来是=O、=N-OH或=N-NH2;
D选自由以下组成的组:氢、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、氨基、羟基烷基、-CD3、-CF3、-OR10、-OCF3、苯基、4-6元杂环烷基和5-6元杂芳基;其中所述杂烷基或杂芳基环中的杂原子选自N、O或S的组;其中所述5-6元杂环烷基或5-6元杂芳基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:C1-C4烷基、-R10、-OR10、-NR10R11、氟、氯和-CF3或C=O基团;或当连同B或C一起时可代表双键;或B、C和D连同它们所连接的原子一起可形成羰基、肟基、苯基、4-6元杂环烷基或5-6元杂芳基;其中任一个都可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:-C1-C4烷基、-R10、-OR10、-NR10R11、氟、氯、-C=O和-CF3;
R1选自由以下组成的组:氢、氟、氯、-CF3、-OR10、-NR10R11、-OQ、-NR10Q、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10、-COR10、-COOR10或-CONR10R11和C1-C6烷基,其中所述C1-C6烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;或R1和A1或R1和A2连同它们所连接的原子一起可形成5-7元环烷基、5-7元杂环烷基和5-6元杂芳基,其中任一个都可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-R10、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;
R2选自由以下组成的组:氢、氟、氯、-CF3、-OR10、-NR10R11、-OQ、-NR10Q、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10、-CONR10R11和C1-C6烷基,其中所述C1-C6烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;或R2和A1或R2和A2连同它们所连接的原子一起可形成5-7元环烷基、5-7元杂环烷基或5-6元杂芳基,其中任一个都可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-R10、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;
R3选自由以下组成的组:氢、氟、氯、甲基和-OR10;
R4选自由以下组成的组:氢、羟基和C1-C6烷基,其中所述C1-C6烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯和-OR10;
R5、R6和R7各自独立地选自氢、氟、氯、-CF3、-OH、-OR10、-OQ、NR10R11、-NR10Q、-NR10Q、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10、-CONR10R11和C1-C6烷基,其中所述C1-C6烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;
R8和R9各自选自氢、羟基、甲氧基、胺、烷基或酰基。
R10和R11各自独立地选自由以下组成的组:氢、C1-C12烷基、3-7元环烷基、4-7元杂环烷基和5-6元杂芳基,其中所述-7元环烷基、4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-R10、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;
R12和R13各自独立地选自由以下组成的组:氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、氨基、取代的氨基、苯基和苯基甲基,其中所述苯基或所述苯基甲基的苯基部分可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:卤素、甲氧基、三氟甲氧基和氨基;并且R14和R15连同它们所连接的原子一起形成5-7元环烷基、5-7元杂环烷基或5-6元杂芳基,其中任一个都可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:卤基、甲基和甲氧基;
R14和R15各自独立地选自由以下组成的组:氢和C1-C6烷基;
R16选自由以下组成的组:氢和C1-C6烷基,其中所述C1-C6烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:羟基、甲氧基、氨基、硫基、甲硫基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C3烷基)、-CONH2和苯基,其中所述苯基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:卤基和羟基;
Q选自由以下组成的组:
X和Y各自独立地选自由以下组成的组:氢和C1-C12烷基,其中所述C1-C12烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OQ、-NR10Q、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11。
本文公开的某些化合物可具有适用的线粒体生物发生调节活性,并且可用于治疗或防治其中线粒体生物发生起活跃作用的疾病或病状。因此,在广泛方面,某些实施方案也提供包含一种或多种本文公开的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物,以及制备和使用所述化合物和组合物的方法。某些实施方案提供用于调节线粒体生物发生的方法。其它实施方案提供用于治疗需要此类治疗的患者的线粒体生物发生介导的病症的方法,其包括向所述患者施用治疗有效量的根据本发明的化合物或组合物。也提供本文公开的某些化合物用于制造用于治疗通过调节线粒体生物发生而得以改善的疾病或病状的药剂的用途。
在本发明中,化合物具有结构式II:
或其盐,其中:
虚线代表任选双键或在任一侧上连接于原子以便产生稠合环丙基环的亚甲基,条件是不允许累积双键(=C=);
n是1至6的整数;
m是1至6的整数;
A1选自由以下组成的组:氢、-OH、氘、卤素、PO4 3-、-SO4 2-、-OR10、-NR10R11、-OQ、-NR10Q、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;
A2选自由以下组成的组:氢、氘、卤素、PO4 3-、-SO4 2-、C1-C12烷基、3-7元环烷基、4-7元杂环烷基和5-6元杂芳基,其中所述杂烷基或杂芳基环中的杂原子选自N、O或S的组;其中所述3-7元环烷基、4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-R10、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10、-CONR10R11;或A1和A2连同它们所连接的原子一起可形成3-7元环烷基、4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基,其中任一个都可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-R10、-OR10、-OCOR1、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10;-COR10、-COOR10和-CONR10R11;或A1和A2合起来是=O;
R1选自由以下组成的组:氢、氟、氯、-CF3、-OR10、-NR10R11、-OQ、-NR10Q、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10、-COR10、-COOR10或-CONR10R11和C1-C6烷基,其中所述C1-C6烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;或R1和A1或R1和A2连同它们所连接的原子一起可形成5-7元环烷基、5-7元杂环烷基和5-6元杂芳基,其中任一个都可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-R10、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;
R2选自由以下组成的组:氢、氟、氯、-CF3、-OR10、-NR10R11、-OQ、-NR10Q、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10、-CONR10R11和C1-C6烷基,其中所述C1-C6烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;或R2和A1或R2和A2连同它们所连接的原子一起可形成5-7元环烷基、5-7元杂环烷基或5-6元杂芳基,其中任一个都可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-R10、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;
R3选自由以下组成的组:氢、氟、氯、甲基和-OR10;
R4选自由以下组成的组:氢、羟基和C1-C6烷基,其中所述C1-C6烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯和-OR10;
R5、R6和R7各自独立地选自氢、氟、氯、-CF3、-OH、-OR10、-OQ、NR10R11、-NR10Q、-NR10Q、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10、-CONR10R11和C1-C6烷基,其中所述C1-C6烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;
R8和R9各自选自氢、羟基、甲氧基、胺、烷基或酰基。R10和R11各自独立地选自由以下组成的组:氢、C1-C12烷基、3-7元环烷基、4-7元杂环烷基和5-6元杂芳基,其中所述-7元环烷基、4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-R10、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;
R12和R13各自独立地选自由以下组成的组:氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、氨基、取代的氨基、苯基和苯基甲基,其中所述苯基或所述苯基甲基的苯基部分可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:卤素、甲氧基、三氟甲氧基和氨基;并且R14和R15连同它们所连接的原子一起形成5-7元环烷基、5-7元杂环烷基或5-6元杂芳基,其中任一个都可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:卤基、甲基和甲氧基;
R14和R15各自独立地选自由以下组成的组:氢和C1-C6烷基;
R16选自由以下组成的组:氢和C1-C6烷基,其中所述C1-C6烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:羟基、甲氧基、氨基、硫基、甲硫基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C3烷基)、-CONH2和苯基,其中所述苯基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:卤基和羟基;
Q选自由以下组成的组:
X和Y各自独立地选自由以下组成的组:氢和C1-C12烷基,其中所述C1-C12烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OQ、-NR10Q、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11。
R6可为氢。
在本发明中,化合物具有结构式III:
或其盐,其中:
虚线代表任选双键或在任一侧上连接于原子以便产生稠合环丙基环的亚甲基,条件是不允许累积双键(=C=);
n是1至6的整数;
A1选自由以下组成的组:氢、氘、卤素、-OH、PO4 3-、-SO4 2-、-OR10、-NR10R11、-OQ、-NR10Q、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;
A2选自由以下组成的组:氢、氘、卤素、PO4 3-、-SO4 2-、C1-C12烷基、3-7元环烷基、4-7元杂环烷基和5-6元杂芳基,其中所述杂烷基或杂芳基环中的杂原子选自N、O或S的组;其中所述3-7元环烷基、4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-R10、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10、-CONR10R11;或A1和A2连同它们所连接的原子一起可形成3-7元环烷基、4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基,其中任一个都可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-R10、-OR10、-OCOR1、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10;-COR10、-COOR10和-CONR10R11;或A1和A2合起来是=O;
R1选自由以下组成的组:氢、氟、氯、-CF3、-OR10、-NR10R11、-OQ、-NR10Q、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10、-COR10、-COOR10或-CONR10R11和C1-C6烷基,其中所述C1-C6烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;或R1和A1或R1和A2连同它们所连接的原子一起可形成4-7元环烷基、5-7元杂环烷基和5-6元杂芳基,其中所述杂烷基或杂芳基环中的杂原子选自N、O或S的组;其中任一个都可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-R10、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;
R2选自由以下组成的组:氢、氟、氯、-CF3、-OR10、-NR10R11、-OQ、-NR10Q、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10、-CONR10R11和C1-C6烷基,其中所述C1-C6烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;或R2和A1或R2和A2连同它们所连接的原子一起可形成5-7元环烷基、5-7元杂环烷基或5-6元杂芳基,其中任一个都可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-R10、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;
R3选自由以下组成的组:氢、氟、氯、甲基和-OR10;
R4选自由以下组成的组:氢、羟基和C1-C6烷基,其中所述C1-C6烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯和-OR10;
R5、R6和R7各自独立地选自氢、氟、氯、-CF3、-OH、-OR10、-OQ、NR10R11、-NR10Q、-NR10Q、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10、-CONR10R11和C1-C6烷基,其中所述C1-C6烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10,-COOR10和-CONR10R11;
R8和R9各自选自氢、羟基、甲氧基、胺、烷基或酰基。
R10和R11各自独立地选自由以下组成的组:氢、C1-C12烷基、3-7元环烷基、4-7元杂环烷基和5-6元杂芳基,其中所述-7元环烷基、4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-R10、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;
R12和R13各自独立地选自由以下组成的组:氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苯基和苯基甲基,其中所述苯基或所述苯基甲基的苯基部分可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:卤素、甲氧基、三氟甲氧基和氨基;并且R14和R15连同它们所连接的原子一起形成5-7元环烷基、5-7元杂环烷基或5-6元杂芳基,其中任一个都可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:卤基、甲基和甲氧基;
R14和R15各自独立地选自由以下组成的组:氢和C1-C6烷基;
R16选自由以下组成的组:氢和C1-C6烷基,其中所述C1-C6烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:羟基、甲氧基、氨基、硫基、甲硫基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C3烷基)、-CONH2和苯基,其中所述苯基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:卤基和羟基;
Q选自由以下组成的组:
X和Y各自独立地选自由以下组成的组:氢和C1-C12烷基,其中所述C1-C12烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OQ、-NR10Q、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11。
R6可为氢。
作为本发明化合物的化合物具有结构式IV:
或其盐,其中:
虚线代表任选双键或在任一侧上连接于原子以便产生稠合环丙基环的亚甲基,条件是不允许累积双键(=C=);
n是1至6的整数;
A1选自由以下组成的组:氢、氘、卤素、-OH、PO4 3-、-SO4 2-、-OR10、-NR10R11、-OQ、-NR10Q、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;
A2选自由以下组成的组:氢、氘、卤素、PO4 3-、-SO4 2-、C1-C12烷基、3-7元环烷基、4-7元杂环烷基和5-6元杂芳基,其中杂环或杂芳基环的杂原子选自N、O或S;其中所述3-7元环烷基、4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-R10、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10、-CONR10R11;或A1和A2连同它们所连接的原子一起可形成3-7元环烷基、4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基,其中任一个都可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-R10、-OR10、-OCOR1、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10;-COR10、-COOR10和-CONR10R11;或A1和A2合起来是=O;
R1选自由以下组成的组:氢、氟、氯、-CF3、-OR10、-NR10R11、-OQ、-NR10Q、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10、-COR10、-COOR10或-CONR10R11和C1-C6烷基,其中所述C1-C6烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;或R1和A1或R1和A2连同它们所连接的原子一起可形成5-7元环烷基、5-7元杂环烷基和5-6元杂芳基,其中任一个都可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-R10、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;
R2选自由以下组成的组:氢、氟、氯、-CF3、-OR10、-NR10R11、-OQ、-NR10Q、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10、-CONR10R11和C1-C6烷基,其中所述C1-C6烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;或R2和A1或R2和A2连同它们所连接的原子一起可形成5-7元环烷基、5-7元杂环烷基或5-6元杂芳基,其中任一个都可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-R10、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;
R3选自由以下组成的组:氢、氟、氯、甲基和-OR10;
R4选自由以下组成的组:氢、羟基和C1-C6烷基,其中所述C1-C6烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯和-OR10;
R5、R6和R7各自独立地选自氢、氟、氯、-CF3、-OH、-OR10、-OQ、NR10R11、-NR10Q、-NR10Q、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10、-CONR10R11和C1-C6烷基,其中所述C1-C6烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;
R8和R9各自选自氢、羟基、甲氧基、胺、烷基或酰基。
R10和R11各自独立地选自由以下组成的组:氢、C1-C12烷基、3-7元环烷基、4-7元杂环烷基和5-6元杂芳基,其中所述-7元环烷基、4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-R10、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;
R12和R13各自独立地选自由以下组成的组:氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苯基和苯基甲基,其中所述苯基或所述苯基甲基的苯基部分可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:卤素、甲氧基、三氟甲氧基和氨基;并且R14和R15连同它们所连接的原子一起形成5-7元环烷基、5-7元杂环烷基或5-6元杂芳基,其中任一个都可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:卤基、甲基和甲氧基;
R14和R15各自独立地选自由以下组成的组:氢和C1-C6烷基;
R16选自由以下组成的组:氢和C1-C6烷基,其中所述C1-C6烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:羟基、甲氧基、氨基、硫基、甲硫基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C3烷基)、-CONH2和苯基,其中所述苯基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:卤基和羟基;
Q选自由以下组成的组:
W1、W2和W3各自独立地选自由以下组成的组:CH2、CH、C、NH、N、NR10、NQ和O;并且
X和Y各自独立地选自由以下组成的组:氢和C1-C12烷基,其中所述C1-C12烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OQ、-NR10Q、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11。
本发明进一步提供具有结构式V的化合物:
或其盐,其中:
虚线代表任选双键或在任一侧上连接于原子以便产生稠合环丙基环的亚甲基,条件是不允许累积双键(=C=);并且由本领域技术人员了解的是原子被放置在分子内部以便适合地满足它们的化合价;
A1和A2各自独立地选自由以下组成的组:氢、氘、卤素、C1-C3烷基、羟基、C1-C3烷氧基、-NH2、PO4 3-或-SO4 2-;
或A1和A2合起来选自由以下组成的组:羰基或肟;或A1和A2连同它们所连接的原子一起可形成3-7元环烷基、包含1-3个选自O或N的杂原子的4-7元杂环烷基、或包含1-3个杂原子的5-6元杂芳基;其中所述杂原子选自由以下组成的组:O、N和S。
R1和R2各自独立地选自由以下组成的组:氢、氘、卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或-NH2;或R1和R2合起来可选自氧代基团或肟基。
R3选自由以下组成的组:氢、氟、氯、甲基和-OR10;
R4选自由以下组成的组:氢、羟基和C1-C6烷基,其中所述C1-C6烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯和-OR10;
B1和B2各自独立地选自由以下组成的组:氢、氘、-NH2、羰基、C1-5烷氧基、-OH、-OR3、-COR3、-CONR3R4、-CONH(CH2)nNH2、-C(R3)=N-OH或-C(R3)=N-NH2;或任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的C1-5烷基:烷基、氨基、羟基烷基、羰基、C1-5烷氧基、-OH、-OR3、-COR3、-CONR3R4、-CONH(CH2)nNH2、-C(R3)=N-OH或-NHCOCH2NH2;或B1是3-7元环烷基或包含1-3个选自O或N的杂原子的4-7元杂环烷基或杂环烯基、或包含1-3个选自由O、N和S组成的组的杂原子的5-6元杂芳基;其中任一个都可任选被一个或多个C1-C3烷基或羰基取代;或B1和B2合起来是氧代基团或肟基;或B1和B2连同它们所连接的原子一起可形成3-7元环烷基、4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基,其中任一个都可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氢、-NH2、羟基、羰基、C1-5烷基或C1-5烷氧基;
R8和R9各自选自氢、羟基、甲氧基、胺、烷基或酰基。
前提是第11位是β构型。
本发明化合物选自由以下组成的组:实施例1至70。
在某些实施方案中,本文公开了一种治疗线粒体生物发生介导的疾病的方法,其包括向有需要的患者施用治疗有效量的如本文公开的化合物。
线粒体生物发生介导的疾病选自由以下组成的组:与缺血或血流受损或不足相关的骨骼肌或心肌疾病;与直接或间接影响线粒体的数目、结构或功能的遗传病症相关的疾病;与和线粒体数目或功能降低相关的神经功能受损相关的疾病;与骨骼肌细胞或心肌细胞的数目丧失、功能丧失、或正确(最优是高效)的内部组织结构丧失相关的疾病;代谢疾病;和与肝细胞损伤以及脂肪酸代谢改变相关的病状。
线粒体生物发生介导的疾病选自由以下组成的组:急性冠脉综合征、心肌梗塞、绞痛、肾损伤、肾缺血、主动脉及其分支的疾病、由医学干预引起的损伤、动脉粥样硬化、创伤、糖尿病、高脂质血症、血管狭窄、外周动脉疾病、血管病变和血管炎。
线粒体生物发生介导的疾病选自由以下组成的组:弗里德希氏共济失调(Friedreich’s ataxia)、肌营养不良、杜兴肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy)、贝克尔肌营养不良(Becker muscular dystrophy)、肢带型肌营养不良、先天性肌营养不良、面肩胛肱型肌营养不良、强直性肌营养不良、眼咽性肌营养不良、远端性肌营养不良、脊髓性肌肉萎缩和艾梅-德莱富斯肌营养不良(Emery-Dreifuss muscular dystrophy)。
线粒体生物发生介导的疾病选自由以下组成的组:亨廷顿氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病和肌萎缩性侧索硬化。
线粒体生物发生介导的疾病选自由以下组成的组:肌肉减少症。
线粒体生物发生介导的疾病选自由以下组成的组:充血性心脏衰竭、衰老、心肌炎、肌炎、风湿性多肌痛、多肌炎、HIV、癌症和/或靶向癌症的化疗副作用、营养不良、衰老、先天性代谢缺陷、创伤、和中风或其它类型的神经损害。
线粒体生物发生介导的疾病选自由以下组成的组:肝脂肪变性、肝纤维化、肝硬化和肝细胞或星状细胞损伤。
在其它实施方案中,所述方法进一步包括施用另一治疗剂。
所述药剂选自由以下组成的组:刺激肌肉细胞生长的激素;γ-氨基丁酸或它的衍生物;膳食蛋白补充剂;合成代谢类固醇;已知增强骨骼肌或心肌的生长、强度、耐久性或代谢,或增强骨骼肌或心肌自损伤或虚弱恢复的生物因子;已知与促进血液流过肌肉的一氧化氮产生增加相关的化合物;已知促进肌肉强度或耐久性的天然产物的提取物;肌抑素的抑制剂;卵泡抑素表达的刺激剂;已知促进或有助于线粒体功能或生物发生的化合物;四环素抗生素;糖蛋白IIb/IIIa抑制剂;ADP受体/P2Y12抑制剂;前列腺素类似物;COX抑制剂;抗血小板药物;抗凝剂;肝素;直接因子Xa抑制剂;直接凝血酶(II)抑制剂;血管舒张剂。
所述药剂是多西环素(doxycycline)。
所述药剂是烟酸(niacin)或别嘌呤醇(allopurinol)。
在某些实施方案中,本文公开处理或预防施用展现线粒体毒性的化合物的不利作用的方法,其包括向有需要的患者施用治疗有效量的如本文公开的化合物。
副作用选自由以下组成的组:线粒体呼吸异常、氧消耗异常、细胞外酸化速率异常、线粒体数目异常、乳酸积累异常和ATP水平异常。
在某些实施方案中,本文公开改善肌肉结构或功能;改善与运动相关的线粒体作用;增强受年龄、不活动、膳食或疾病限制者的运动能力;增强应答于运动的肌肉健康和功能;增强运动能力受限的临床环境中的肌肉健康和功能;增强肌肉自剧烈活动或自与剧烈或持续活动相关的损伤恢复的方法,其包括向有需要的患者施用治疗有效量的如本文公开的化合物。
在某些实施方案中,本文公开增强运动表现和耐久性,建立肌肉形状和强度,或有助于自训练或竞赛的肌肉相关副作用恢复的方法,其包括向有需要的患者施用治疗有效量的如本文公开的化合物。
在某些实施方案中,本文公开刺激骨骼肌细胞或收缩性肌肉细胞的数目或功能增加的方法,其包括向有需要的患者施用治疗有效量的如本文公开的化合物。
所述对肌肉细胞的刺激包括刺激细胞分裂、肌肉细胞再生、肌肉卫星细胞活化以及它们分化成成熟肌肉细胞、自损伤恢复、线粒体或发挥线粒体功能的过程的数目或功能增加、促进收缩性的蛋白质的表达增加、调控生物化学或翻译过程、有丝分裂、或通过肌营养不良蛋白(dystrophin)或其它附属过程转导机械能。
在某些实施方案中,本文公开一种调节线粒体生物发生的方法,其包括使线粒体与如本文公开的化合物接触。
线粒体生物发生介导的疾病包括肌肉减少症、肌营养不良、神经变性疾病、肝疾病、急性或慢性肾衰竭、充血性心脏衰竭、慢性阻塞性肺病症(COPD)、外周血管疾病、肺高血压、高脂质血症、高血压和糖尿病。
本发明包括以有效刺激线粒体或线粒体蛋白质或功能的功能、恢复或再生的量施用本文公开的化合物或组合物。在其它实施方案中,本发明提供用于预防或处理与线粒体数目或功能受损相关的不利事件或疾病的方法。
如本文所用的术语“约”意图限定它修饰的数值,从而将所述值表示为在某一误差界限内的变量。当未叙述数据图或表中给出的平均值的特定误差界限,如标准偏差时,术语“约”应理解成意指将涵盖所述值以及将在考虑有效数字的情况下通过四舍五入至该数字而包括的范围的那个范围。
如本文单独或组合所用的术语“酰基”是指连接于烯基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环或连接于羰基的原子是碳的任何其它部分的羰基。“乙酰基”是指-C(O)CH3基团。“烷基羰基”或“烷酰基”是指通过羰基连接于母体分子部分的烷基。所述基团的实例包括甲基羰基和乙基羰基。酰基的实例包括甲酰基、烷酰基和芳酰基。
如本文单独或组合所用的术语“烯基”是指具有一个或多个双键,并且含有2至20个碳原子的直链或支链烃基团。在某些实施方案中,所述烯基将包含2至6个碳原子。术语“亚烯基”是指在两个或更多个位置处连接的碳-碳双键系统,如亚乙烯基[(-CH=CH-)、(-C::C-)]。合适的烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1,4-丁二烯基等。除非另外规定,否则术语“烯基”可包括“亚烯基”。
如本文单独或组合所用的术语“烷氧基”是指烷基醚基团,其中术语烷基是如下所定义。合适的烷基醚基团的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
如本文单独或组合所用的术语“烷基”是指含有1至20个碳原子的直链或支链烷基。在某些实施方案中,所述烷基将包含1至10个碳原子。在其它实施方案中,所述烷基将包含1至6个碳原子。烷基可任选如本文定义被取代。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基、壬基等。如本文单独或组合所用的术语“亚烷基”是指源于直链或支链饱和烃的在两个或更多个位置处连接的饱和脂族基团,如亚甲基(-CH2-)。除非另外规定,否则术语“烷基”可包括“亚烷基”。
如本文单独或组合所用的术语“烷基氨基”是指通过氨基连接于母体分子部分的烷基。合适的烷基氨基可为单烷基化或二烷基化形成基团,诸如例如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-乙基甲基氨基等。
如本文单独或组合所用的术语“次烷基”是指其中碳-碳双键的一个碳原子属于烯基所连接的部分的烯基。
如本文单独或组合所用的术语“烷硫基”是指烷基硫醚(R-S-)基团,其中术语烷基是如上所定义,并且其中硫可被单一或双重氧化。合适的烷基硫醚基团的实例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、甲烷磺酰基、乙烷亚磺酰基等。
如本文单独或组合所用的术语“炔基”是指具有一个或多个三键,并且含有2至20个碳原子的直链或支链烃基团。在某些实施方案中,所述炔基包含2至6个碳原子。在其它实施方案中,所述炔基包含2至4个碳原子。术语“亚炔基”是指在两个位置处连接的碳-碳三键,如亚乙炔基(-C:::C-、-C≡C-)。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、羟基丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-2-基等。除非另外规定,否则术语“炔基”可包括“亚炔基”。
如本文单独或组合所用的术语“酰胺基”和“氨甲酰基”是指通过羰基连接于母体分子部分的如下所述的氨基,或反过来也是一样。如本文单独或组合所用的术语“C-酰胺基”是指-C(O)N(RR’)基团,其中R和R’如本文所定义或如通过明确列举的指定“R”基团所定义。如本文单独或组合所用的术语“N-酰胺基”是指RC(O)N(R’)-基团,其中R和R’如本文所定义或如通过明确列举的指定“R”基团所定义。如本文单独或组合所用的术语“酰基氨基”包括通过氨基连接于母体部分的酰基。“酰基氨基”的实例是乙酰基氨基(CH3C(O)NH-)。
如本文单独或组合所用的术语“氨基”是指—NRR’,其中R和R’独立地选自由以下组成的组:氢、烷基、酰基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基,其中任一个都可自身任选被取代。另外,R和R’可组合以形成杂环烷基,其中任一个都可任选被取代。
如本文单独或组合所用的术语“芳基”是指含有一个、两个或三个环的碳环芳族系统,其中所述多环系统被稠合在一起。术语“芳基”包括芳族基团,如苯基、萘基、蒽基和菲基。
如本文单独或组合所用的术语“芳基烯基”或“芳烯基”是指通过烯基连接于母体分子部分的芳基。
如本文单独或组合所用的术语“芳基烷氧基”或“芳烷氧基”是指通过烷氧基连接于母体分子部分的芳基。
如本文单独或组合所用的术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指通过烷基连接于母体分子部分的芳基。
如本文单独或组合所用的术语“芳基炔基”或“芳炔基”是指通过炔基连接于母体分子部分的芳基。
如本文单独或组合所用的术语“芳基烷酰基”或“芳烷酰基”或“芳酰基”是指源于芳基取代的烷羧酸的酰基,如苯甲酰基、萘甲酰基、苯基乙酰基、3-苯基丙酰基(氢化肉桂酰基)、4-苯基丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯氢化肉桂酰基等。
如本文单独或组合所用的术语芳基氧基是指通过氧基连接于母体分子部分的芳基。
如本文单独或组合所用的术语“苯并(benzo/benz)”是指源于苯的二价基团C6H4=。实例包括苯并噻吩和苯并咪唑。
如本文单独或组合所用的术语“氨基甲酸酯”是指氨基甲酸(-NHCOO-)的酯,其可自氮或酸端连接于母体分子部分,并且其可任选如本文定义被取代。
如本文单独或组合所用的术语“O-氨甲酰基”是指-OC(O)NRR’基团-其中R和R’如本文所定义。
如本文单独或组合所用的术语“N-氨甲酰基”是指ROC(O)NR’-基团,其中R和R’如本文所定义。
如本文所用的术语“羰基”在单独时包括甲酰基[-C(O)H],并且在组合时是-C(O)-基团。
如本文所用的术语“羧基(carboxyl/carboxy)”是指-C(O)OH或相应“羧酸根”阴离子,如在羧酸盐中。“O-羧基”是指RC(O)O-基团,其中R是如本文所定义。“C-羧基”是指-C(O)OR基团,其中R是如本文所定义。
如本文单独或组合所用的术语“氰基”是指-CN。
如本文单独或组合所用的术语“环烷基”或替代地“碳环”是指饱和或部分饱和的单环、双环或三环烷基,其中各环状部分含有3至12个碳原子环成员,并且其可任选是任选如本文定义被取代的苯并稠环系统。在某些实施方案中,所述环烷基将包含5至7个碳原子。此类环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢萘基、茚满基、八氢萘基、2,3-二氢-1H-茚基、金刚烷基等。如本文所用的“双环”和“三环”意图包括稠环系统(如十氢萘、八氢萘)以及多环(多中心)饱和或部分不饱和类型两者。后述类型的异构体一般由双环[1,1,1]戊烷、樟脑、金刚烷和双环[3,2,1]辛烷例示。
如本文单独或组合所用的术语“酯”是指桥接在碳原子处连接的两个部分的羧基。
如本文单独或组合所用的术语“醚”是指桥接在碳原子处连接的两个部分的氧基。
如本文单独或组合所用的术语“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
如本文单独或组合所用的术语“卤代烷氧基”是指通过氧原子连接于母体分子部分的卤代烷基。
如本文单独或组合所用的术语“卤代烷基”是指具有如上定义的含义的烷基,其中一个或多个氢被卤素置换。具体来说,包括单卤代烷基、二卤代烷基及多卤代烷基。举一个实例,单卤代烷基可在基团内具有碘、溴、氯或氟原子。二卤代烷基和多卤代烷基可具有两个或更多个相同卤原子或不同卤基的组合。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“卤亚烷基”是指在两个或更多个位置处连接的卤代烷基。实例包括氟亚甲基(-CFH-)、二氟亚甲基(-CF2-)、氯亚甲基(-CHCl-)等。
如本文单独或组合所用的术语“杂烷基”是指稳定直链或支链或环状烃基团或其组合,完全饱和或含有1至3个不饱和度,由所述数目的碳原子和一至三个选自由O、N和S组成的组的杂原子组成,并且其中氮和硫原子可任选被氧化,且氮杂原子可任选被季铵化。杂原子O、N和S可放置在杂烷基的任何内部位置处。多达两个杂原子可为连续的,诸如例如-CH2-NH-OCH3。
如本文单独或组合所用的术语“杂芳基”是指3至15元不饱和杂单环或其中至少一个稠环是芳族的稠合单环、双环或三环系统,其含有至少一个选自由O、S和N组成的组的原子。在某些实施方案中,所述杂芳基将包含5至7个碳原子。所述术语也包括稠合多环基团,其中杂环与芳基环稠合,其中杂芳基环与其它杂芳基环稠合,其中杂芳基环与杂环烷基环稠合,或其中杂芳基环与环烷基环稠合。杂芳基的实例包括吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、吡喃基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯并三唑基、苯并二噁唑基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、四氢喹啉基、四唑并哒嗪基、四氢异喹啉基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基等。示例性三环杂环基团包括咔唑基、苯并吲哚基、啡啉基、二苯并呋喃基、吖啶基、啡啶基、氧杂蒽基等。
如本文单独或组合所用的术语“杂环烷基”和可互换使用的“杂环”各自是指含有至少一个杂原子作为环成员的饱和、部分不饱和或完全不饱和单环、双环或三环杂环基团,其中各所述杂原子可独立地选自由氮、氧和硫组成的组。在某些实施方案中,所述杂环烷基将包含1至4个杂原子作为环成员。在其它实施方案中,所述杂环烷基将包含1至2个杂原子作为环成员。在某些实施方案中,所述杂环烷基将在各环中包含3至8个环成员。在其它实施方案中,所述杂环烷基将在各环中包含3至7个环成员。在其它实施方案中,所述杂环烷基将在各环中包含5至6个环成员。“杂环烷基”和“杂环”意图包括砜、亚砜、叔氮环成员的N-氧化物、以及碳环稠环和苯并稠环系统;另外,两个术语也均包括其中杂环与如本文定义的芳基、或另一杂环基团稠合的系统。杂环基团的实例包括氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、1,3-苯并二噁唑基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、二氢噌啉基、二氢苯并二氧杂环己烯基、二氢[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氢吲哚基、二氢吡啶基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、异吲哚啉基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡啶基、哌啶基、硫代吗啉基等。除非明确禁止,否则杂环基团可任选被取代。
如本文单独或组合所用的术语“肼基”是指由单键接合的两个氨基,即-N-N-。
如本文单独或组合所用的术语“羟基”是指-OH。
如本文单独或组合所用的术语“羟基烷基”是指通过烷基连接于母体分子部分的羟基。
如本文单独或组合所用的术语“亚氨基”是指=N-。
如本文单独或组合所用的术语“亚氨基羟基”是指=N(OH)和=N-O-。
短语“在主链中”是指起始于基团与具有本文公开的任一结构式的化合物的连接点的最长连续或邻近碳原子链。
术语“异氰酸酯基”是指-NCO基团。
术语“异硫氰酸酯基”是指-NCS基团。
短语“直原子链”是指独立地选自碳、氮、氧和硫的原子的最长直链。
如本文单独或组合所用的术语“低级”在不另外明确定义时是指含有1至(且包括)6个碳原子。
如本文单独或组合所用的术语“低级芳基”是指苯基或萘基,其中任一个都可任选如所提供被取代。
如本文单独或组合所用的术语“低级杂芳基”是指1)单环杂芳基,其包含五个或六个环成员,其中在一个与四个之间的所述成员可为选自由O、S和N组成的组的杂原子,或2)双环杂芳基,其中各稠环包含五个或六个环成员,在它们之间包含一至四个选自由O、S和N组成的组的杂原子。
如本文单独或组合所用的术语“低级环烷基”是指具有在三个与六个之间的环成员的单环环烷基。低级环烷基可为不饱和的。低级环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文单独或组合所用的术语“低级杂环烷基”是指具有在三个与六个之间的环成员的单环杂环烷基,其中在一个与四个之间可为选自由O、S和N组成的组的杂原子。低级杂环烷基的实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。低级杂环烷基可为不饱和的。
如本文单独或组合所用的术语“低级氨基”是指—NRR',其中R和R'独立地选自由以下组成的组:氢、低级烷基和低级杂烷基,其中任一个都可任选被取代。另外,低级氨基的R和R’可组合以形成5或6元杂环烷基,其中任一个都可任选被取代。
如本文单独或组合所用的术语“巯基”是指RS-基团,其中R是如本文所定义。
如本文单独或组合所用的术语“硝基”是指-NO2。
如本文单独或组合所用的术语“氧基(oxy)”或“氧杂(oxa)”是指-O-。
如本文单独或组合所用的术语“氧代(oxo)”是指=O。
术语“全卤代烷氧基”是指其中所有氢原子都被卤素原子置换的烷氧基。
如本文单独或组合所用的术语“全卤代烷基”是指其中所有氢原子都被卤素原子置换的烷基。
如本文单独或组合所用的术语“磺酸根”、“磺酸”和“磺酸基”是指-SO3H基团及其阴离子(当磺酸用于形成盐时)。
如本文单独或组合所用的术语“硫烷基”是指-S-。
如本文单独或组合所用的术语“亚磺酰基”是指-S(O)-。
如本文单独或组合所用的术语“磺酰基”是指-S(O)2-。
术语“N-磺酰胺基”是指RS(=O)2NR’-基团,其中R和R’如本文所定义。
术语“S-磺酰胺基”是指-S(=O)2NRR’基团,其中R和R’如本文所定义。
如本文单独或组合所用的术语“噻”和“硫基”是指-S-基团或其中氧被硫置换的醚。硫基的氧化衍生物(即亚磺酰基和磺酰基)被包括在噻和硫基的定义中。
如本文单独或组合所用的术语“硫醇”是指-SH基团。
如本文所用的术语“硫代羰基”在单独时包括硫甲酰基-C(S)H,并且在组合时是-C(S)-基团。
术语“N-硫代氨甲酰基”是指ROC(S)NR’-基团,其中R和R’如本文所定义。
术语“O-硫代氨甲酰基”是指-OC(S)NRR’基团,其中R和R’如本文所定义。
术语“硫代氰酸酯基”是指-CNS基团。
术语“三卤代甲烷磺酰胺基”是指X3CS(O)2NR-基团,其中X是卤素,并且R如本文所定义。
术语“三卤代甲烷磺酰基”是指X3CS(O)2-基团,其中X是卤素。
术语“三卤代甲氧基”是指X3CO-基团,其中X是卤素。
如本文单独或组合所用的术语“三取代的甲硅烷基”是指在它的三个自由价键处被如本文在取代的氨基的定义下所列的基团取代的硅酮基团。实例包括三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基等。
涵盖在本发明的范围内的“氘化化合物”是替代氢来选择性并有氘的化合物。
本文任何定义都可与任何其它定义组合用于描述复合结构基团。按照惯例,任何此类定义的尾部要素是连接于母体部分的要素。举例来说,复合基团烷基酰胺基将代表通过酰胺基连接于母体分子的烷基,而术语烷氧基烷基将代表通过烷基连接于母体分子的烷氧基。
当基团被定义为“空白”时,指的是所述基团不存在。
术语“任选取代的”是指先前基团可被取代或未被取代。当被取代时,“任选取代的”基团的取代基可包括(不限于)一个或多个独立地选自单独或组合的以下基团或一组特定指定基团的取代基:低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷酰基、低级杂烷基、低级杂环烷基、低级卤代烷基、低级卤烯基、低级卤炔基、低级全卤代烷基、低级全卤代烷氧基、低级环烷基、苯基、芳基、芳基氧基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氧代基团、低级酰基氧基、羰基、羧基、低级烷基羰基、低级羧基酯、低级羧酰胺基、氰基、氢、卤素、羟基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、酰胺基、硝基、硫醇、低级烷基硫基、低级卤代烷基硫基、低级全卤代烷基硫基、芳基硫基、磺酸酯基、磺酸、三取代的甲硅烷基、N3、SH、SCH3、C(O)CH3、CO2CH3、CO2H、吡啶基、噻吩、呋喃基、低级氨基甲酸酯基和低级脲。两个取代基可接合在一起以形成由零至三个杂原子组成的稠合5、6或7元碳环或杂环,例如形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。任选取代的基团可未被取代(例如-CH2CH3)、完全被取代(例如-CF2CF3)、被单取代(例如-CH2CH2F)或在介于完全被取代与被单取代之间的任何程度上被取代(例如-CH2CF3)。当在未关于取代进行限定的情况下叙述取代基时,涵盖被取代形式与未被取代形式两者。当取代基被限定为“被取代”时,明确意图被取代形式。另外,可根据需要定义特定部分的不同组任选取代基;在这些情况下,任选取代将如所定义,常紧随短语“任选被…取代”之后。
术语R或术语R’独自以及在无数字标号的情况下出现时,除非另外定义,否则是指选自由以下组成的组的部分:氢、烷基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基,其中任一个都可任选被取代。所述R和R’基团应理解为任选如本文定义被取代。无论R基团是否具有数字标号,就自群组进行选择而言,每个R基团(包括R、R’和Rn,其中n=(1、2、3、...n))、每个取代基和每个术语都应理解为彼此独立。如果任何变量、取代基或术语(例如芳基、杂环、R等)在结构式或通用结构中出现一次以上,那么它在每次出现时的定义不依赖于在其它每次出现时的定义。本领域技术人员将进一步认识到某些基团可连接于母体分子或可占据来自如所书写的任一端的一系列要素中的某一位置。因此,仅举例来说,如-C(O)N(R)-的不对称基团可在碳或氮处连接于母体部分。
不对称中心存在于本文公开的化合物中。视围绕手性碳原子的取代基的构型而定,这些中心由符号“R”或“S”指定。应了解本发明涵盖所有立体化学异构形式,包括非对映异构、对映异构和差向异构形式以及d-异构体和l-异构体及其混合物。化合物的个别立体异构体可自含有手性中心的可商购获得的起始物质合成制备,或通过制备对映异构产物的混合物,随后进行分离来制备,如转化成非对映异构体的混合物,随后进行分离或重结晶、色谱技术、在手性色谱柱上直接分离对映异构体、或本领域中已知的任何其它适当方法。具有特定立体化学的起始化合物可商购获得或可通过本领域中已知的技术制备并拆分。另外,本文公开的化合物可以几何异构体形式存在。本发明包括所有顺式、反式、顺、反、反式(E)和顺式(Z)异构体以及其适当混合物。另外,化合物可以互变异构体形式存在;所有互变异构异构体都由本发明提供。另外,本文公开的化合物可以未溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂(如水、乙醇等)的溶剂化形式存在。一般来说,溶剂化形式被视为等效于未溶剂化形式。
术语“键”是指两个原子或两个部分之间的共价键联,此时由键接合的原子被视为较大子结构的一部分。除非另外规定,否则键可为单键、双键或三键。在分子的绘图中在两个原子之间的虚线指示在那个位置处可存在或不存在另一键。
如本文所用的术语“疾病”意图大体上与术语“病症”、“综合征”和“病状”(如在医学病状中)同义,并且可与所述术语互换使用,因为所有术语都反映人或动物机体或它的一个部分的的异常状况,所述异常状况使正常功能受损,通常通过区别性征象和症状来显现,并且导致人或动物的寿命或生活质量降低。
术语“肌肉疾病”是指与骨骼肌或心肌细胞数目或功能受损相关的疾病。
术语“组合疗法”是指施用两种或更多种治疗剂以治疗本公开中所述的治疗病状或病症。此类施用涵盖以大致上同时的方式共同施用这些治疗剂,如以活性成分的比率固定的单一胶囊形式或以各活性成分的多个单独胶囊形式。此外,此类施用也涵盖以依序方式使用各类型的治疗剂。在任一情况下,治疗方案将提供药物组合在治疗本文所述的病状或病症方面的有益作用。在某些实施方案中,施用化合物的组合以便各化合物自机体的清除半衰期至少部分彼此重叠。举例来说,第一药物具有1小时的清除半衰期,并且在时间=0时施用,而第二药物具有1小时的清除半衰期,并且在时间=45分钟时施用。
短语“治疗有效”意图限定活性成分用于治疗疾病或病症或实现临床终点的量。
术语“治疗上可接受”是指那些化合物(或盐、前药、互变异构体、两性离子形式等)适于与患者的组织接触使用而无过度毒性、刺激和过敏应答,与合理益处/风险比相称,并且有效达成它们的预定用途。
如本文所用,提及“治疗”患者意图包括防治。治疗在性质上也可为抢先的,即它可包括预防疾病。预防疾病可涉及完全保护免遭疾病,例如如在预防病原体感染的情况下,或可涉及预防疾病进展。举例来说,预防疾病可能不意指完全阻止在任何程度上与疾病相关的任何作用,而是代之以可意指在临床显著或可检测程度上预防疾病的症状。预防疾病也可意指预防疾病进展成所述疾病的较晚期。
术语“患者”大体上与术语“受试者”同义,并且包括所有哺乳动物,包括人。患者的实例包括人、家畜(如母牛、山羊、绵羊、猪和兔)和伴侣动物(如狗、猫、兔和马)。优选地,患者是人。
如本文所用的术语“孕烯醇酮和其它相关类固醇”是指保留11-羟基-孕烯醇酮自身的环结构和11-氧代部分,但相对于11-氧代-孕烯醇酮含有一个或多个取代基的任何化合物。所述术语也包括当向受试者施用时释放11-羟基-孕烯醇酮的前药。所述术语也包括11β-羟基孕烯醇酮的活性代谢物,如11β-羟基孕酮。
如本文所用的术语“11β-羟基孕烯醇酮”是指具有以下结构式的化合物:
如本文所用的术语“11β-羟基孕酮”是指具有以下结构式的化合物:
如本文用于修饰术语“11β-羟基孕烯醇酮”或“11β-羟基类固醇”、术语“11β-羟基孕酮”的术语“衍生物”是指保留11β-羟基孕烯醇酮或11β-羟基孕酮、“11β-羟基类固醇”自身的环结构和立体化学,但相对于11β-羟基孕烯醇酮或11β-羟基孕酮含有一个或多个取代基的任何化合物。所述术语也包括当向受试者施用时释放11β-羟基孕烯醇酮的组合分子或前药。所述组合分子可包括例如11β-羟基孕烯醇酮和由可水解接头基团接合的试剂。
如本文所用的术语“HCAEC”是指人冠状动脉内皮细胞;术语“BCAEC”是指牛冠状动脉内皮细胞;并且术语“GAPDH”是指甘油醛-3-磷酸脱氢酶。
术语“前药”是指使得在体内更具活性的化合物。本文公开的某些化合物也可以如Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism:Chemistry,Biochemistry,andEnzymology(Testa,Bernard和Mayer,Joachim M.Wiley-VHCA,Zurich,Switzerland 2003)中所述的前药形式存在。本文所述的化合物的前药是化合物的结构改性形式,其在生理条件下易于经受化学变化以提供化合物。另外,前药可通过化学或生物化学方法在离体环境中转化成化合物。举例来说,当放置在具有合适的酶或化学试剂的经皮贴片储集囊中时,前药可缓慢转化成化合物。前药常为适用的,因为在一些情况下,它们比化合物或母体药物更易于施用。它们可例如通过口服施用达成生物可用,而母体药物不行。前药在药物组合物中也可具有超过母体药物的改善的溶解度。本领域中已知广泛的多种前药衍生物,如依赖前药的水解裂解或氧化活化的那些。前药的非限制实例将为以酯形式(即“前药”)施用,但接着代谢水解成羧酸(即活性实体)的化合物。其它实例包括化合物的肽基衍生物。
本文公开的化合物可以治疗上可接受的盐形式存在。本发明包括呈包括酸加成盐的盐形式的如上所列化合物。合适的盐包括用有机酸与无机酸两者形成的那些。所述酸加成盐将通常是药学上可接受的。然而,非药学上可接受的盐可适用于制备和纯化所论述的化合物。碱性加成盐也可形成,并且是药学上可接受的。对于制备和选择盐的更完全讨论,参照Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(Stahl,P.Heinrich.Wiley-VCHA,Zurich,Switzerland,2002)。
如本文所用的术语“治疗上可接受的盐”代表本文公开的化合物的盐或两性离子形式,其可溶于或可分散于水或油中,并且如本文所定义是治疗上可接受的。盐可在最终分离和纯化化合物期间制备或通过使呈游离碱形式的适当化合物与合适的酸反应来单独制备。代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、L-抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate/besylate)、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡萄糖酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、DL-杏仁酸盐、间三甲苯磺酸盐、甲烷磺酸盐、亚萘基磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、膦酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、焦谷氨酸盐、丁二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、L-酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐(para-toluenesulfonate/p-tosylate)和十一酸盐。此外,本文公开的化合物中的碱性基团可用以下各物季铵化:甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物;硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯;癸基、月桂基、肉豆蔻基和甾基氯化物、溴化物和碘化物;以及苯甲基和苯乙基溴化物。可用于形成治疗上可接受的加成盐的酸的实例包括无机酸,如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸;以及有机酸,如草酸、顺丁烯二酸、丁二酸和柠檬酸。盐也可通过使化合物与碱金属或碱土离子配位来形成。因此,本发明涵盖本文公开的化合物的钠盐、钾盐、镁盐和钙盐等。
碱性加成盐可在最终分离和纯化化合物期间,通过使羧基与合适的碱(如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应来制备。治疗上可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和铝以及无毒季胺阳离子,如铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苯甲基胺、N,N-二苯甲基苯乙胺、1-麻黄胺和N,N’-二苯甲基乙二胺。适用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
可通过使呈游离碱形式的适当化合物与适当酸反应来制备化合物的盐。
尽管本发明化合物有可能以原始化学物质形式施用,但也有可能以药物制剂形式来呈递它们。因此,本文提供包含一种或多种本文公开的某些化合物或一种或多种其药学上可接受的盐、酯、前药、酰胺或溶剂合物以及一种或多种其药学上可接受的载体和任选一种或多种其它治疗成分的药物制剂。载体在可与制剂的其它成分相容以及不对其接受者有害的意义上必须是“可接受的”。适当的制剂取决于所选施用途径。当适合时,并且如本领域中所了解,可使用任何熟知技术、载体和赋形剂;例如Remington’s PharmaceuticalSciences中的技术、载体和赋形剂。本文公开的药物组合物可以本领域中已知的任何方式制造,例如借助于常规混合、溶解、粒化、糖衣片制备、磨细、乳化、囊封、包埋或压制方法。
制剂包括适于口服、胃肠外(包括皮下、皮内、肌肉内、静脉内、关节内和髓内)、腹膜内、经粘膜、经皮、经直肠和经局部(包括经皮肤、经颊、舌下和眼内)施用的那些,但最合适的途径可取决于例如接受者的病状和病症。制剂可方便地以单位剂型提供,并且可通过制药领域中熟知的任何方法制备。通常,这些方法包括使本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或溶剂合物(“活性成分”)与构成一种或多种辅助成分的载体缔合的步骤。一般来说,通过使活性成分与液体载体或微细固体载体或两者均一且紧密缔合,接着必要时使产物成形为所需制剂来制备制剂。
适于口服施用的本文公开的化合物的制剂可以以下形式提供:离散单位,如胶囊、扁囊剂或片剂,各自含有预定量的活性成分;粉剂或颗粒剂;于水性液体或非水性液体中的溶液剂或悬浮剂;或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。活性成分也可以大丸剂、药糖剂或糊剂形式提供。
可经口服使用的药物制剂包括片剂、由明胶制得的推入-配合型胶囊以及由明胶和塑化剂(如甘油或山梨糖醇)制得的软质密封胶囊。片剂可通过任选与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制备。压制片剂可通过在合适的机器中压制任选与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合的呈自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性成分来制备。模制片剂可通过在合适的机器中模制湿润粉末状化合物与惰性液体稀释剂的混合物来制备。片剂可任选被包衣或刻痕,并且可被配制以便提供其中活性成分的缓慢或控制释放。
用于口服施用的所有制剂在剂量方面都应适于所述施用。推入-配合型胶囊可含有活性成分与填充剂(如乳糖)、粘合剂(如淀粉)和/或润滑剂(如滑石或硬脂酸镁)以及任选稳定剂的混合物。在软质胶囊中,活性化合物可被溶解或悬浮于合适的液体,如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外,可添加稳定剂。糖衣片核心具有合适的包衣。出于这个目的,可使用浓缩糖溶液,其可任选含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡伯波凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料或颜料可添加至片剂或糖衣片包衣中以鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。
本文公开的化合物的特定持续释放制剂描述于美国专利6,410,052中,所述专利据此以引用的方式并入本文。
可配制用于通过注射(例如通过推注注射或连续输注)进行肠胃外施用的化合物。注射用制剂可以例如于安瓿或多剂量容器中的添加有防腐剂的单位剂型提供。组合物可采用如于油性或水性媒介物中的悬浮剂、溶液剂或乳剂的形式,并且可含有配制剂,如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。制剂可提供于单剂量或多剂量容器,例如密封安瓿和小瓶中,并且可以粉末形式或以冷冻干燥(冻干)状态储存,仅需要在使用之前即刻添加无菌液体载体,例如盐水或无菌无热原水。即时注射溶液剂和悬浮剂可自先前所述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
用于肠胃外施用的制剂包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射溶液剂,其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和致使制剂与预定接受者的血液等张的溶质;以及水性和非水性无菌悬浮剂,其可包括悬浮剂和增稠剂。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油(如芝麻油)或合成脂肪酸酯(如油酸乙酯或甘油三酯)或脂质体。水性注射悬浮剂可含有增加悬浮剂粘度的物质,如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地,悬浮剂也可含有合适的稳定剂或增加化合物溶解度以允许制备高度浓缩溶液剂的试剂。
除先前所述制剂之外,化合物也可被配制成储库制剂。所述长效制剂可通过植入(例如皮下或肌肉内植入)或通过肌肉内注射来施用。因此,举例来说,化合物可与合适的聚合或疏水性物质(例如配制成于可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂一起配制,或配制成微溶衍生物,例如配制成微溶盐。
对于经颊或舌下施用,组合物可采用以常规方式配制的片剂、糖锭、软锭剂或凝胶剂的形式。所述组合物可包含于调味基质(如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性成分。
化合物也可以例如含有常规栓剂基质(如可可脂、聚乙二醇或其它甘油酯)的经直肠组合物(如栓剂或滞留灌肠剂)形式配制。
本文公开的某些化合物可以局部方式施用,即通过非全身性施用来施用。这包括向表皮或颊腔外部施加本文公开的化合物,以及将所述化合物滴注至耳、眼和鼻中以使化合物不大量进入血流中。相反,全身性施用是指口服、静脉内、腹膜内和肌肉内施用。在一实施方案中,本发明化合物的剂量范围为0.01至100mg/Kg。
适于局部施用的制剂包括适于穿过皮肤向炎症部位渗透的液体或半液体制剂,如凝胶剂、擦剂、洗剂、乳膏剂、软膏剂或糊剂、以及适于向眼、耳或鼻施用的滴剂。用于局部施用的活性成分可占制剂的例如0.001%至10%w/w(以重量计)。在某些实施方案中,活性成分可占多达10%w/w。在其它实施方案中,它可占小于5%w/w。在某些实施方案中,活性成分可占2%w/w至5%w/w。在其它实施方案中,它可占制剂的0.1%至1%w/w。
对于通过吸入进行的施用,化合物可方便地自吹入器、雾化器、加压包装或递送气雾喷雾剂的其它适宜方式来递送。加压包装可包括合适的推进剂,如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。在加压气雾剂的情况下,剂量单位可通过提供用以递送计量的量的阀来确定。或者,对于通过吸入或吹入进行的施用,本发明的化合物可采用干燥粉末组合物的形式,例如化合物与如乳糖或淀粉的合适的粉末基质的粉末混合物。粉末组合物可以单位剂型提供,例如以粉末可借助于吸入器或吹入器自其施用的胶囊、药筒、明胶或泡罩包装。
单位剂量制剂是含有如本文在以下所述的有效剂量或其适当分数的活性成分的那些。
应了解除以上特别提及的成分之外,考虑到所论述的制剂类型,上述制剂也可包括本领域中常规的其它试剂,例如适于口服施用的制剂可包括调味剂。
化合物可在每天0.1至500mg/kg的剂量下经口服或通过注射施用。用于成人的剂量范围通常是每天5mg至2g。片剂或以离散单位提供的其它呈现形式可方便地含有在所述剂量下有效或呈多个所述剂量形式的量的一种或多种化合物,例如单位含有5mg至500mg,通常约10mg至200mg。
可与载体物质组合以产生单一剂型的活性成分的量将视所治疗宿主和特定施用模式而变化。
化合物可以各种模式,例如经口服、以局部方式或通过注射施用。向患者施用的化合物的精确量将为主治医师的职责。用于任何特定患者的特定剂量水平将取决于多种因素,包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、膳食、施用时间、施用途径、排泄速率、药物组合、所治疗的确切病症、以及所治疗的适应症或病状的严重性。此外,施用途径可视病状及其严重性而变化。
在某些情况下,可能适当的是与另一治疗剂组合施用至少一种本文所述的化合物(或其药学上可接受的盐、酯或前药)。仅举例来说,如果患者在接受一种本文化合物后经受的一个副作用是高血压,那么可能适当的是与初始治疗剂组合施用抗高血压剂。或者,仅举例来说,一种本文所述的化合物的治疗有效性可通过施用佐剂来增强(即单独佐剂可仅具有最小治疗益处,但与另一治疗剂组合,对患者的总体治疗益处得以增强)。或者,仅举例来说,由患者经受的益处可通过与也具有治疗益处的另一治疗剂(其也包括治疗方案)一起施用一种本文所述的化合物来增加。仅举例来说,在涉及施用一种本文所述的化合物的糖尿病治疗中,可通过也提供患者以另一糖尿病治疗剂来使治疗益处增加。在任何情况下,无论所治疗的疾病、病症或病状如何,由患者经受的总体益处可简单地为两种治疗剂的累加,或患者可经受协同益处。
可能的组合疗法的特定非限制性实例包括与允许或增强骨骼肌细胞或心肌细胞的数目、结构或功能改善的药剂一起使用本发明的某些化合物。
或者,仅举例来说,一种本文所述的化合物的治疗有效性可通过施用佐剂来增强(即单独佐剂可仅具有最小治疗益处,但与另一治疗剂组合,对患者的总体治疗益处得以增强)。或者,仅举例来说,由患者经受的益处可通过与也具有治疗益处的另一治疗剂(其也包括治疗方案)一起施用一种本文所述的化合物来增加。仅举例来说,在涉及施用一种本文所述的化合物的糖尿病治疗中,可通过也提供患者以另一糖尿病治疗剂来使治疗益处增加。在任何情况下,无论所治疗的疾病、病症或病状如何,由患者经受的总体益处可简单地为两种治疗剂的累加,或患者可经受协同益处。
可能的组合疗法的特定非限制性实例包括与允许或增强骨骼肌细胞或心肌细胞的数目、结构或功能改善的药剂;增强线粒体生物发生的辅因子;和增强应答于刺激eNOS或nNOS的NO产生的因子一起使用本文公开的化合物或组合物。
在其它实施方案中,所述药剂包括刺激肌肉细胞生长的激素;γ-氨基丁酸或它的衍生物;膳食蛋白补充剂;合成代谢类固醇;已知增强骨骼肌或心肌的生长、强度、耐久性或代谢,或增强骨骼肌或心肌自损伤或虚弱恢复的生物因子;已知与促进血液流过肌肉的一氧化氮产生增加相关的化合物;已知促进肌肉强度或耐久性的天然产物的提取物;肌抑素的抑制剂;和卵泡抑素表达的刺激剂。
在其它实施方案中,刺激肌肉细胞生长的激素包括但不限于生长激素、生长激素类似物、生长激素释放肽或其类似物、生长激素促泌素、生长激素前体或其它激素,如躯体刺激素或力生长因子。
在其它实施方案中,γ-氨基丁酸衍生物包括但不限于4-氨基-3-苯基丁酸和通过调节垂体腺来使肌肉受益的神经递质。
在其它实施方案中,膳食蛋白补充剂包括但不限于酪蛋白、乳清、大豆、蛋清、大麻、稻米和豌豆蛋白、具有增强肌肉生长的已知属性的氨基酸前体或其衍生物,如亮氨酸、缬氨酸、异缬氨酸、β丙氨酸、谷氨酰胺、谷氨酰胺二肽或胍基乙酸。
在其它实施方案中,合成代谢类固醇包括但不限于睪固酮或具有肌肉生长诱导性质的相关类固醇化合物(如环司坦唑(cyclostanazol)或甲雄甾烯醇(methadrostenol))、原激素或其衍生物、雌激素的调节剂、以及选择性雄激素受体调节剂(SARMS)。
在其它实施方案中,已知增强骨骼肌或心肌的生长、强度、耐久性或代谢,或增强骨骼肌或心肌自损伤或虚弱恢复的生物因子包括但不限于α-硫辛酸、牛磺酸、咖啡因、镁、烟酸、叶酸、鸟氨酸、维生素B6、维生素B12或维生素D、天冬氨酸、肌酸及其不同盐(如肌酸单水合物)、甜菜碱、N-乙酰基半胱氨酸、β-羟基丁酸甲酯、卵磷脂、胆碱、磷脂混合物、磷脂酰丝氨酸、肉碱、L-肉碱、乙酰基-L-肉碱和甘氨酸丙酰基-L-肉碱。
在一实施方案中,本发明化合物用于活化AMPK。在一实施方案中,本发明化合物用于随后活化与线粒体生物发生相关的转录因子,如PCG-1α。
在其它实施方案中,本发明化合物用于活化线粒体生物发生和功能。
在其它实施方案中,本发明化合物用于治疗与线粒体耗竭和/或功能障碍相关的疾病,其选自但不限于由以下组成的组:与缺血或血流受损或不足相关的骨骼肌疾病、心肌疾病;与直接或间接影响线粒体的数目、结构或功能的遗传病症相关的疾病;与和线粒体数目或功能降低相关的神经功能受损相关的疾病;与骨骼肌细胞或心肌细胞的数目丧失、功能丧失、或正确(最优是高效)的内部组织结构丧失相关的疾病;代谢疾病;和与肝细胞损伤以及脂肪酸代谢改变相关的病状。
在其它实施方案中,本发明化合物用于线粒体生物发生介导的疾病,其选自由以下组成的组:急性冠脉综合征、心肌梗塞、绞痛、肾损伤、肾缺血、主动脉及其分支的疾病、由医学干预引起的损伤、动脉粥样硬化、创伤、糖尿病、高脂质血症、血管狭窄、外周动脉疾病、血管病变和血管炎、弗里德希氏共济失调、肌营养不良、杜兴肌营养不良、贝克尔肌营养不良、肢带型肌营养不良、先天性肌营养不良、面肩胛肱型肌营养不良、强直性肌营养不良、眼咽性肌营养不良、远端性肌营养不良、脊髓性肌肉萎缩、艾梅-德莱富斯肌营养不良、亨廷顿氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病和肌萎缩性侧索硬化、肌肉减少症、充血性心脏衰竭、衰老、心肌炎、肌炎、风湿性多肌痛、多肌炎、HIV、癌症和/或靶向癌症的化疗副作用、营养不良、衰老、先天性代谢缺陷、创伤、和中风或其它类型的神经损害、肝脂肪变性、肝纤维化、肝硬化和肝细胞或星状细胞损伤。
在其它实施方案中,已知与促进血液流过肌肉的一氧化氮产生增加相关的化合物包括但不限于精氨酸和瓜氨酸。
在其它实施方案中,已知促进或有助于线粒体功能或生物发生的化合物包括但不限于α硫辛酸、白藜芦醇、辅酶Q10及其衍生物、毛喉素、二甲双胍、乙酰基-肉碱、α生育酚、丙酮酸、胆碱、B族维生素、烟酸和生物素。
在其它实施方案中,已知促进肌肉强度或耐久性的天然产物的提取物包括但不限于瓜拉那(guarana)、汉红鱼腥草(geranium robertianum)、线叶蓟(cirsiumologophyllum)、羊蹄甲(bauhinia purpureae)、育亨宾(yohimbe)、假马齿苋(bacopamonniera)、甜菜粉、红景天(rhodiola)或茶提取物。
在其它实施方案中,肌抑素的抑制剂是蛋白质、抗体、肽或小分子。
在其它实施方案中,卵泡抑素表达或功能的刺激剂是蛋白质、肽或小分子。
在其它实施方案中,本文公开的化合物可与另外一种或多种药剂组合施用,所述药剂如烟酸、或黄嘌呤氧化酶的抑制剂,如别嘌呤醇。
在其它实施方案中,本文公开的化合物可经口服或经胃肠外施用。
在任何情况下,多种治疗剂(其中至少一种是本文公开的化合物)都可以任何顺序或甚至同时施用。如果同时,那么多种治疗剂可以单一合一形式或以多个形式提供(仅举例来说,以单一丸剂形式或以两个单独丸剂形式)。治疗剂中的一个可以多次剂量给与,或两者均可以多次剂量形式给与。如果不同时,那么多次剂量之间的时间计量可为在数分钟至四周的范围内的任何持续时间。
因此,在另一方面,某些实施方案提供用于治疗需要此类治疗的人或动物受试者的肌肉疾病的方法,其包括与至少一种本领域中已知的用于治疗所述病症的其它药剂组合向所述受试者施用有效减轻或预防所述受试者的所述病症的量的本文公开的化合物。在一相关方面,某些实施方案提供包含至少一种本文公开的化合物与一种或多种用于治疗肌肉疾病的其它药剂组合的治疗组合物。
本发明的组合物也可被配制成营养组合物。如本文所用的术语“营养组合物”是指包含外源添加的如本文公开的化合物的食品、食料、膳食补充剂、营养补充剂或食品或食料补充组合物。关于用于配制和施用所述组合物的技术的细节可见于Remington,TheScience and Practice of Pharmacy第21版(Mack Publishing Co.,Easton,PA)以及Nielloud和Marti-Mestres,Pharmaceutical Emulsions and Suspensions:第2版(MarcelDekker,Inc,New York)中。
如本文所用,术语“食品”是指适于由人或动物消耗的任何食物或饲料。食品可为制备并包装的食物(例如蛋黄酱、色拉调味料、面包、谷物棒、饮料等)或动物饲料(例如挤压并成丸的动物饲料、粗糙混合饲料或宠物食物组合物)。如本文所用,术语食料是指适于人或动物消耗的任何物质。
食品或食料例如是饮料(如非酒精和酒精饮料)以及待添加至饮用水中的液体制剂和液体食物,非酒精饮料例如是软饮料、运动饮料、果汁(如橙汁、苹果汁和葡萄柚汁)、柠檬水、茶、接近水的饮料、奶和其它乳性饮料(诸如例如酸奶饮料)以及膳食饮料。在另一实施方案中,食品或食料是指包含本发明的化合物的固体或半固体食物。这些形式可包括但不限于烘焙品(如糕点和小甜饼)、布丁、乳制品、蜜饯、零食、或冷冻蜜饯或新奇品(例如冰淇淋、奶昔)、制备的冷冻餐食、糖果、零食产品(例如薯条)、液体食物(如汤)、涂抹食品、酱、色拉调味料、制备的肉产品、乳酪、酸奶和任何其它含脂肪或油食物以及食物成分(例如小麦面粉)。
包括宠物食物组合物的动物饲料有利地包括意图供给必需膳食要求物的食物以及款待物(例如狗饼干)或其它食物补充剂。包含本发明的组合物的动物饲料可呈干燥组合物(例如粗粉)、半湿润组合物、湿润组合物或其任何混合物形式。或者或另外,动物饲料是补充剂,如肉汁、饮用水、酸奶、粉末、悬浮剂、咀嚼物、款待物(例如饼干)或任何其它递送形式。
术语“膳食补充剂”是指以单次或多次剂量单位包装的用于补充人或动物膳食的少量化合物。
膳食补充剂通常不提供大量卡路里,但可含有其它微量营养素(例如维生素或矿物质)。术语食品或食料也包括被预包装来供人消耗的功能性食物和制备的食品。
术语营养补充剂是指包含膳食补充剂与卡路里来源组合的组合物。在一些实施方案中,营养补充剂是餐食代替物或补充剂(例如营养或能量棒或营养饮料或浓缩物)。
本发明的膳食补充剂可以任何适合形式递送。在某些实施方案中,膳食补充剂被配制来供口服递送。本发明的膳食补充剂的成分含于可为口服消耗接受的赋形剂和/或载体中。载体以及因此膳食补充剂自身的实际形式并不是关键的。载体可为液体、凝胶、囊形片、胶囊、粉末、固体片(包衣或非包衣)、茶等。
本文公开的化合物和组合物是以“有效量”施用。下文定义这个术语。除非另外明确或以其它方式规定,否则“有效量”不限于足以改善病状的最小量或导致病状得以最优或最大改善的量。在一起施用两种或更多种化合物的情况下,一种所述化合物的有效量本身可能不是有效量,但在连同其它化合物一起使用时可为有效量。
在某些实施方案中,有效量是刺激细胞中的线粒体功能的量。所述刺激细胞中的线粒体功能可包括刺激线粒体呼吸和线粒体生物发生中的一个或多个。本文所述的方法和组合物可有助于预防尚未发生的线粒体毒性的后果,以及提供对可能已发生的线粒体毒性的主动治疗。
尽管如本文所用的短语“一起施用”可指以同一药物组合物形式提供化学组合物,但如本文所用的所述短语不意图暗示必须这样做。更确切来说,如果自机体清除各组合物的T1/2至少部分彼此重叠,那么两种或更多种化学组合物是“一起施用”。举例来说,如果第一药物具有1小时的清除T1/2,并且在时间=0时施用,而第二药物具有1小时的清除T1/2,并且在时间=45分钟时施用,那么所述药物被视为一起施用。相反,如果第二药物在时间=2小时时施用,那么所述药物不被视为一起施用。
用于本发明的药物组合物的施用途径包括胃肠外和经肠途径。经肠施用途径包括通过口腔(口服)、经鼻、经直肠和经阴道途径来递送。胃肠外施用途径包括静脉内、肌肉内、皮下和腹膜内途径。当施用一种以上药物组合物时,各药物组合物无需通过相同途径施用。在特定实施方案中,11β-羟基孕烯醇酮或其衍生物或药学上可接受的盐是连同一种或多种四环素抗生素(如多西环素)一起,最优选以单一药物组合物形式静脉内施用。
在某些实施方案中,本文公开的方法包括向细胞施用至少10pM、至少1.0nM或至少100nM的本文公开的化合物。
在其它实施方案中,本文公开的方法包括以约0.001mg/kg/剂至约10mg/kg/剂,或者约0.3mg/kg/剂至约3mg/kg/剂的总每日剂量施用本公开的化合物。在另一实施方案中,剂量范围是约0.1至约1mg/kg/天。通常,每天可施用约0.01mg与约0.1克之间;或者,可施用约2.5mg与约200mg之间。剂量可以如所适宜的许多分次剂量形式施用。
在其它实施方案中,本文公开的方法包括以每kg体重约0.1至约100mg的范围施用本文公开的化合物。
在其它实施方案中,所需浓度被维持至少30分钟、1小时、3小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时或更长。在其它实施方案中,所需浓度历经至少24小时、48小时、72小时、1周、1个月或更长在各12小时时期期间被达成至少一次;或历经至少48小时、72小时、1周、1个月或更长在各24小时时期期间被达成至少一次。为持续所需时间维持所需浓度,可采用多剂量的一种或多种化合物。可基于各目标化合物自机体的清除半衰期确定给药间隔。
在某些实施方案中,本文公开用于治疗与细胞内的线粒体的数目丧失、功能丧失、或正确(最优是高效)的内部组织结构丧失相关的疾病的方法和组合物。
在其它实施方案中,本文公开用于治疗与缺血或血流受损或不足相关的骨骼肌或心肌疾病的方法和组合物。所述病况的实例包括但不限于动脉粥样硬化、创伤、糖尿病、血管狭窄、外周动脉疾病、血管病变和血管炎。
在其它实施方案中,本文公开用于治疗与直接或间接影响线粒体的数目、结构或功能的遗传病症相关的疾病,特别是与肌肉功能障碍或肌病变相关的那些的方法和组合物。所述病况的实例包括但不限于广泛分类为肌营养不良和弗里德希氏共济失调的一组疾病。在其它实施方案中,所述肌营养不良选自由以下组成的组:杜兴肌营养不良、贝克尔肌营养不良、肢带型肌营养不良、先天性肌营养不良、面肩胛肱型肌营养不良、强直性肌营养不良、眼咽性肌营养不良、远端性肌营养不良和艾梅-德莱富斯肌营养不良。
在其它实施方案中,本文公开用于治疗性治疗与和线粒体数目或功能降低相关的神经功能受损相关的疾病的方法和组合物。实例包括但不限于亨廷顿氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病和肌萎缩性侧索硬化(ALS)。
在某些实施方案中,本文公开用于治疗与骨骼肌细胞或心肌细胞的数目丧失、功能丧失、或正确(最优是高效)的内部组织结构丧失相关的疾病的方法和组合物。所述疾病的结果可为功能显著肌肉损耗病况,它的最显著形式称为肌肉减少症。肌肉减少症可继发于多种病症,包括衰老、肌营养不良、糖尿病或其它异常代谢病状、感染、炎症、自体免疫疾病、心脏功能障碍或重度废用综合征或与关节炎相关的不活动。所述疾病的实例包括但不限于充血性心脏衰竭、衰老、心肌炎、肌炎、风湿性多肌痛、多肌炎、HIV、癌症和/或靶向癌症的化疗副作用、营养不良、衰老、先天性代谢缺陷、创伤、和中风或其它类型的神经损害。
在某些实施方案中,本文公开用于增强运动表现和耐久性,建立肌肉形状和强度,并且有助于自训练或竞赛的肌肉相关副作用(如酸痛、虚弱、抽筋、疼痛或损伤)恢复的方法和组合物。
在某些实施方案中,基于骨骼肌或心肌损伤或功能障碍的一种或多种生理表现在受试者中的发生来选择供用本文公开的化合物或组合物治疗的受试者。所述表现包括已知与心肌或骨骼肌的损伤相关的生物标记升高。所述生物标记的实例包括但不限于心肌或骨骼肌酶或蛋白质(如肌红蛋白、肌钙蛋白或肌酸磷酸激酶)的血浆水平升高、乳酸酸中毒以及血清肌酸酐升高。
在某些实施方案中,如本文公开的化合物或组合物是以刺激骨骼肌细胞或收缩性肌肉细胞的数目或功能增加的量施用。所述对肌肉细胞的刺激可包括刺激肌肉细胞功能的一个或多个方面,包括细胞分裂、肌肉细胞再生、肌肉卫星细胞活化以及它们分化成成熟肌肉细胞、自损伤恢复、线粒体或发挥线粒体功能的过程的数目或功能增加、促进收缩性的蛋白质的表达增加、调控生物化学或翻译过程、有丝分裂、或通过肌营养不良蛋白或其它附属过程转导机械能。本文所述的方法和组合物可有助于预防尚未发生的肌肉损伤或功能障碍的后果,以及提供对已发生的肌肉损伤、功能障碍或疾病的主动治疗。
在另一方面,本发明涉及治疗受试者的代谢疾病的方法。这些方法包括向有需要的受试者施用本文公开的化合物。在某些实施方案中,基于糖尿病或高脂质血症的发生来选择受试者。在其它实施方案中,方法在受试者中降低血糖水平和/或降低血液甘油三酯。
在另一方面,本发明涉及预防或逆转由诸如果糖的试剂对肝线粒体的损伤,并且由此预防或逆转肝脂肪变性和与肝细胞损伤以及脂肪酸代谢改变相关的其它病状,并且由此预防或逆转与持续肝细胞或星状细胞损伤相关的肝纤维化或肝硬化的方法。
在另一实施方案中,本文公开的化合物或组合物可与另外一种或多种药剂组合施用以治疗高脂质血症或治疗与果糖或与细胞内脂肪积累、脂肪变性、纤维化或肝硬化相关的其它试剂相关的肝损伤,所述药剂如烟酸、或黄嘌呤氧化酶的抑制剂,如别嘌呤醇。
在另一实施方案中,11β-羟基孕烯醇酮、11β-羟基孕酮或其代谢物(如硫酸化、葡糖醛酸化或甲基化衍生物)的血浆或组织水平降低可用作用以确定11β-羟基孕烯醇酮或11β-羟基孕酮的缺乏状态的诊断测试。
在另一实施方案中,11β-羟基孕烯醇酮、11β-羟基孕酮或其代谢物(如硫酸化、葡糖醛酸化或甲基化衍生物)的血浆或组织水平增加可用作用以确定对施用11β-羟基孕烯醇酮、11β-羟基孕酮或其衍生物的治疗应答的诊断测试。
11β-羟基孕烯醇酮或11β-羟基孕酮或其相关羟基类固醇和代谢物的血浆或组织水平变化也可连同肌肉损伤或再生的生物标记(如肌抑素、卵泡抑素、肌酸激酶和其它生物标记)一起用于确定羟基类固醇路径的缺乏状态或测量对基于羟基类固醇的治疗剂的治疗应答。
在另一实施方案中,本文公开的化合物或组合物可用作与11β-羟基孕烯醇酮、11β-羟基孕酮或其代谢物的缺乏状态相关的疾病或病状中的治疗剂或激素代替物。
在第一方面,本发明提供用于预防或处理与使用化学组合物,如核准的药物相关的不利事件的方法,其中不利事件是由线粒体数目、功能或结构的扰乱引起或与所述扰乱相关。方法包括向有需要的受试者施用本文公开的化合物或组合物。在某些实施方案中,方法减轻归因于受试者暴露于展现线粒体毒性的化学组合物的线粒体毒性的症状。
在某些实施方案中,本文公开的化合物或组合物是与一种或多种展现线粒体毒性的化学组合物组合施用。这类化学组合物包括但不限于以上关于药物诱导的心脏、肝和肾线粒体功能障碍所述的那些。
在某些实施方案中,基于显示一种或多种指示由化学组合物达成的线粒体毒性的生物作用来鉴定展现线粒体毒性的化学组合物。所述作用包括但不限于线粒体呼吸异常、氧消耗异常、细胞外酸化速率异常、线粒体数目异常、乳酸积累异常、ATP水平异常等。
在其它实施方案中,基于线粒体毒性的一种或多种生理表现在受试者中的发生来施用本文公开的化合物或组合物。所述表现包括但不限于已知与心脏、肝和/或肾损伤相关的标记升高。非限制性实例包括血清肝酶升高、心脏酶升高、乳酸酸中毒、血糖升高、血清肌酸酐升高等。
在某些实施方案中,本文公开的化合物或组合物是与一种或多种可增加本文公开的化合物的特别是关于实现线粒体生物发生、促进肌肉再生以及通过刺激eNOS和nNOS的表达和活性来增强NO可用性的生物活性的化学组合物组合施用。
在另一实施方案中,本发明提供用于改善肌肉结构或功能的方法;用于改善与运动相关的线粒体作用的方法;用于增强受年龄、不活动、膳食或任何以上提及的疾病和病状限制者的运动能力的方法;用于增强应答于运动的肌肉健康和功能的方法;用于增强归因于损伤、不活动、肥胖症或任何以上提及的疾病和病状的运动能力受限的临床环境中的肌肉健康和功能的方法;和/或用以增强肌肉自剧烈活动或自与剧烈或持续活动相关的损伤恢复的方法。
在相关方面,本发明包括治疗动物的涉及线粒体功能降低的病状的方法。这些方法包括向动物递送一种或多种本文公开的化合物或组合物。
本发明的一目标在于提供用于防治性和/或治疗性治疗与由缺血引起的凋亡和细胞坏死相关的疾病和病状的组合物和方法。在下文所述的各个方面,本发明提供用于治疗急性冠脉综合征,包括但不限于心肌梗塞和绞痛;其它器官和组织中的急性缺血性事件,包括但不限于肾损伤、肾缺血以及主动脉及其分支的疾病;由包括但不限于冠状动脉旁路移植(CABG)程序和动脉瘤修复的医学干预引起的损伤;以及代谢疾病,包括但不限于糖尿病的组合物和方法。
本发明的另一目标在于提供用于防治性和/或治疗性治疗与线粒体功能相关的病状的组合物和方法。在下文所述的各个方面,本发明包括施用一种或多种如本文公开的化合物。刺激细胞中的线粒体功能可包括刺激线粒体呼吸和线粒体生物发生中的一个或多个。本文所述的方法和组合物可有助于预防线粒体生物发生受损,并且由此预防各种疾病和病状中的线粒体生物发生受损的后果,以及提供对可能已发生的线粒体耗竭的主动治疗。
在本发明的某些实施方案中,本文公开的化合物或组合物是连同一种或多种适用于处理缺血性或缺血/再灌注事件的其它药物一起向受试者施用。示例性其它药物包括一种或多种独立地选自由以下组成的组的化合物:四环素抗生素(例如多西环素)、糖蛋白IIb/IIIa抑制剂(例如依替巴肽(eptifibatide)、替罗非班(tirofiban)、阿昔单抗(abciximab));ADP受体/P2Y12抑制剂(例如氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidine)、普拉格雷(prasgurel));前列腺素类似物(例如贝他前列素(betaprost)、伊洛前列素(iloprost)、曲前列环素(treprostinil));COX抑制剂(例如阿司匹林、阿洛泼林(aloxiprin));其它抗血小板药物(例如地他唑(ditazole)、氯克罗孟(cloricromen)、双嘧达莫(dipyridamole)、吲哚布芬(indobufen)、吡考他胺(picotamide)、三氟柳(triflusal));抗凝剂(例如香豆素(coumarin)、1,3-茚满二酮);肝素;直接因子Xa抑制剂;凝血酶(II)直接抑制剂(例如比伐卢定(bivalirudin));和血管舒张剂(例如非诺多泮(fendoldopam)、肼苯哒嗪(hydralazine)、奈西利肽(nesiritide)、尼可地尔(nicorandil)、尼卡地平(nicardipine)、硝化甘油(nitroglycerine)、硝普盐(nitroprusside))。这个清单不意图是限制性的。在一特定实施方案中,本文公开的化合物或组合物是连同一种或多种如多西环素的四环素抗生素一起施用。
在涉及心脏的缺血性事件的情况下,客观量度包括一种或多种心脏标记(例如CK-MB、肌红蛋白、心脏肌钙蛋白I、心脏肌钙蛋白T、B型利钠肽、NT-proBNP等)增加;连续ECG迹线变化;和血管造影结果。
在涉及肾的缺血性事件的情况下,客观量度包括由Bellomo等,Crit Care.8(4):R204-12,2004确定的那些,所述文献据此以引用的方式整体并入本文。这个参考文献提出以下用于将急性肾损伤患者分层的分类法:“风险”:血清肌酸酐自基线增加1.5倍或持续6小时的尿产量<0.5ml/kg体重;“损伤”:血清肌酸酐自基线增加2.0倍或持续12小时的尿产量<0.5ml/kg;“衰竭”:血清肌酸酐自基线增加3.0倍或肌酸酐>355μmol/L(升高>44)或持续24小时的尿排出量低于0.3ml/kg。
在一相关方面,本发明涉及用于处理急性缺血性或缺血/再灌注(IR)事件的药物组合物。这个组合物包含有效量的本文公开的化合物或组合物以及一种或多种适用于处理缺血性或缺血/再灌注事件的其它药物。在特定实施方案中,药物组合物包含本文公开的化合物或组合物以及一种或多种四环素抗生素,如多西环素。在另一实施方案中,组合物被配制用于静脉内递送。
本发明化合物可被说明为但不限于如表1中提供的实例。
表1:临时申请的说明性化合物
本发明化合物包括:
I.(3S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-10,13-二甲基-17-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-3,11-二醇;
II.1-((3S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-3,11-二羟基-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)乙酮;
III.(3S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(1-羟乙基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-3,11-二醇;
IV.(3S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-3,11-二羟基-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-羧酸甲酯;
V.(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-羟基-10,13-二甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-羧酸甲酯;
VI.1-((3S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-3,11-二羟基-10,13-二甲基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)乙酮;
VII.(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-11-羟基-10,13-二甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊并[a]菲-3(2H)-酮;
VIII.1-((3S,8S,9S,10S,11S,13S,14S,17S)-3,11-二羟基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)乙酮;
IX.(3S,8S,9S,10R,11S,13R,14S,17S)-17-乙基-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-3,11-二醇;
X.(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-((R)-1,2-二羟乙基)-11,17-二羟基-10,13-二甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊并[a]菲-3(2H)-酮;
XI.(8S,9S,10R,11S,13S,14S)-11-羟基-10,13-二甲基-7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十氢-1H-环戊并[a]菲-3,17(2H,6H)-二酮
XII.(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-羟基-10,13-二甲基-17-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊并[a]菲-3(2H)-酮;
XIII.(3S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-11-羟基-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-3-基硫酸三甲铵;
XIV.(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10,13-二甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊并[a]菲-3(2H)-酮;
XV.(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-11,17-二羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10,13-二甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊并[a]菲-3(2H)-酮;
XVI.1-((3S,10R,11S,13S,17S)-3,11-二羟基-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)乙-1-酮;
XVII.(3S,10R,11S,13S,17S)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-3,11,17-三醇;
XVIII.(10R,11S,13S,17S)-11,17-二羟基-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮;
XIX.(10R,11S,13S)-11-羟基-10,13-二甲基-1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢-3H-环戊并[a]菲-3,17(2H)-二酮;
XX.(10R,11S,13S)-11-羟基-10,13-二甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-羧酸;
XXI.(10R,11S,13S)-17-(1-羟乙基)-10,13-二甲基-1,2,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢螺[环戊并[a]菲-3,2'-[1,3]二氧戊环]-11-醇;
XXII.(3Z,10R,11S,13S,17E)-11-羟基-10,13-二甲基-1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢-3H-环戊并[a]菲-3,17(2H)-二酮二肟;
XXIII.(10R,11S,13S,17R)-11,17-二羟基-10,13-二甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-羧酸;
XXIV.(10R,11S,13S,E)-11-羟基-17-(羟基亚氨基)-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮;
XXV.(10R,11S,13S,17S)-17-乙酰基-11-羟基-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮;
XXVI.(10S,11S,13S,17S)-17-乙酰基-11-羟基-10,13-二甲基十六氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮;
XXVII.(3S,10R,11S,13S,17S)-10,13-二甲基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-3,11,17-三醇;
XXVIII.(10R,11S,13S,17R)-11-羟基-10,13-二甲基-1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢螺[环戊并[a]菲-17,2'-氧杂环丁烷]-3,3'(2H)-二酮;
XXIX.1-((10R,11S,13S)-11-羟基-10,13-二甲基-1,2,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢螺[环戊并[a]菲-3,2'-[1,3]二氧戊环]-17-基)乙-1-酮;
XXX.(10R,11S,13S)-11-羟基-N,N,10,13-四甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-甲酰胺;
XXXI.(10R,11S,13S,17S,Z)-11-羟基-17-((Z)-1-(羟基亚氨基)乙基)-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮肟;
XXXII.(10R,11S,13S)-11-羟基-17-(1-羟乙基)-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮;
XXXIII.(10S,11S,13S)-11-羟基-N,N,10,13-四甲基-3-氧代十六氢-1H-环戊并[a]菲-17-甲酰胺;
XXXIV.(10S,11S,13S)-11-羟基-10,13-二甲基十四氢-3H-环戊并[a]菲-3,17(2H)-二酮;
XXXV.(10R,11S,13S,17S)-17-乙酰基-11-羟基-10,11,13-三甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮;
XXXVI.(3S,10R,11S,13S)-17-(1-羟乙基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-3,11-二醇;
XXXVII.(3S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(1-羟乙基)-10,13-二甲基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-3,11-二醇;
XXXVIII.1-((3S,10R,11S,13S,17S)-11-羟基-3-甲氧基-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)乙-1-酮;
XXXIX.(10S,11S,13S)-17-(1-羟乙基)-10,13-二甲基十六氢螺[环戊并[a]菲-3,2'-[1,3]二氧戊环]-11-醇;
XL.(3S,10S,11S,13S,17S)-17-(1-羟乙基)-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊并[a]菲-3,11-二醇;
XLI.(3S,10R,11S,13R,17S)-17-乙基-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-3,11-二醇;
XLII.1-((3S,10S,11S,13S,17S)-3,11-二羟基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)乙-1-酮;
XLIII.(3S,10R,11S,13S,17S)-3,11-二羟基-N,N,10,13-四甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-甲酰胺;
XLIV.1-((8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-羟基-10,13-二甲基-2,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)乙-1-酮;
XLV.1-((3S,10R,11S,13S,17S)-3,11-二羟基-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-基-3-d)乙-1-酮;
XLVI.(3S,10R,11S,13S,17S)-3,11-二羟基-N,N,10,13-四甲基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-甲酰胺;
XLVII.1-((3S,10R,11S,13S,17S)-3,11-二羟基-10,11,13-三甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)乙-1-酮;
XLVIII.(10R,11S,13S)-11-羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮;
XLIX.(10R,11S,13S,17S)-11-羟基-17-(2-羟基丙-2-基)-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮;
L.(E)-1-((3S,10R,11S,13S)-3,11-二羟基-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)乙-1-酮肟;
LI.1-((3S,10R,11S,13S,17S)-3,11-二羟基-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-基-11-d)乙-1-酮;
LII.(3S,10R,11S,13S,17S)-17-((E)-1-亚肼基乙基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-3,11-二醇;
LIII.1-((10S,11S,13S,17S)-11-羟基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)乙-1-酮;
LIV.(3S,10S,11S,13S)-17-(1-氨基乙基)-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊并[a]菲-3,11-二醇;
LV.1-((3R,10R,11S,13S,17S)-3-氟-11-羟基-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)乙-1-酮;
LVI.(3S,10S,11S,13S)-17-氨基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊并[a]菲-3,11-二醇;
LVII.(10R,11S,13S)-11-羟基-10,13-二甲基-17-(哌嗪-1-羰基)-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮;
LVIII.(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-11-羟基-10,11,13-三甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮;
LIX.(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-N-(2-氨基乙基)-11-羟基-10,13-二甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-甲酰胺;
LX.1-((3S,10R,11S,13S,17S)-3,11-二羟基-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-基-3,11-d2)乙-1-酮;
LXI.(3S,8S,9S,10S,11S,13S,14S,17S)-3,11-二羟基-N,10,13-三甲基十六氢-1H-环戊并[a]菲-17-甲酰胺;
LXII.(3S,10R,11S,13S,17S)-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-10,13-二甲基-1H-环戊并[a]菲-3,11,17-三醇;
LXIII.(3S,8S,9S,10S,11S,13S,14S,17S)-N-(2-氨基乙基)-3,11-二羟基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊并[a]菲-17-甲酰胺;
LXIV.(3S,10R,11S,13S,17S)-5-甲氧基-10,13-二甲基-17-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)十六氢-1H-环戊并[a]菲-3,6,11-三醇;
LXV.1-((3S,5R,6R,10R,11S,13S,17S)-3,5,11-三羟基-6-甲氧基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)乙-1-酮;
LXVI.1-((3S,5R,6R,10R,11S,13S,17S)-3,5,11-三羟基-6-甲氧基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)乙-1-酮;
LXVII.1-((3S,5R,6R,10R,11S,13S,17S)-3,5,6,11-四羟基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)乙-1-酮;
LXVIII.3S,10R,11S,13S,17S)-17-(1-羟乙基)-10,13-二甲基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-3,11-二醇。
本发明由以下实施例进一步说明。以下实施例代表本公开,并且提供用于制备本公开的化合物,包括制备中间体化合物的详细方法。特定化合物的制备详细描述于以下实施例中,但技术人员将认识到所述化学反应可易于被改变来制备各种实施方案的许多其它试剂。举例来说,可通过为本领域技术人员显而易知的修改,例如通过适当保护干扰基团,通过变化成本领域中已知的其它适合试剂,或通过对反应条件进行常规修改来成功进行非例示化合物的合成。如本文所用,无论是否明确定义特定缩写,用于这些方法、流程和实施例中的符号和惯例都与用于当代科学文献,例如Journal of the American ChemicalSociety或Journal of Biological Chemistry中的那些一致。
对于所有以下实施例,可利用为本领域技术人员所知的标准处理和纯化方法。除非另外指示,否则所有温度都用℃(摄氏度)表示。除非另外指示,否则所有反应都在室温下进行。本文说明的合成方法意图通过使用特定实例来例示适用化学,并且不指示本公开的范围。
实施例1[1001]
(3S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-10,13-二甲基-17-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-3,11-二醇
步骤1
逐滴添加三氧化铬(3.3g,33.3mmol)于水(4mL)中的溶液至17-乙酰基-11-羟基-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-环戊并[a]菲-3-酮(10g,30.3mmol)于乙酸(300ml)中的溶液中。搅拌反应1.5小时,并且通过添加甲醇(30mL),搅拌0.5小时加以淬灭。通过在70℃下旋转蒸发来浓缩混合物,溶解于乙酸乙酯/甲醇中,用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩以产生呈灰白色固体状的17-乙酰基-10,13-二甲基-1,6,7,8,9,10,12,13,14,15,16,17-十二氢-2H-环戊并[a]菲-3,11-二酮(9.0g)。
步骤2
添加高氯酸(10ul)于乙酸乙酯(10ml)中的溶液至乙酸酐(4.8mL)于乙酸乙酯(30ml)中的溶液中,并且使最终体积达到50ml。添加17-乙酰基-10,13-二甲基-1,6,7,8,9,10,12,13,14,15,16,17-十二氢-2H-环戊并[a]菲-3,11-二酮(500mg,1.5mmol),并且搅拌反应7分钟,接着用饱和碳酸氢钠洗涤,经硫酸钠干燥,并且在70℃下通过旋转蒸发来浓缩。将所得油状物溶解于甲醇(10ml)中,用吡啶(1ml)处理,并且通过旋转蒸发来浓缩成油状物,将其溶解于乙酸乙酯中,用10%柠檬酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩以产生呈油状的乙酸二烯,其在静置时固化。在移除水时使对甲苯磺酸水合物(110mg)和乙二醇(2ml)于苯(25ml)中的混合物回流0.5小时。添加乙酸二烯于苯(12ml)中的溶液,并且使反应回流1.5小时。混合物用乙酸乙酯稀释,用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤,并且经硫酸钠干燥。浓缩有机萃取物以获得呈灰白色结晶固体状的乙酸10,13-二甲基-17-(2-甲基-[1,3]二氧戊环-2-基)-11-氧代-2,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊并[a]菲-3-基酯(420mg)。
步骤3
逐滴添加乙酸10,13-二甲基-17-(2-甲基-[1,3]二氧戊环-2-基)-11-氧代-2,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊并[a]菲-3-基酯(1.59g)于7:3乙醇/THF(125ml)中的冷冻溶液至硼氢化钠(2.5g)于80%乙醇(50ml)中的冰冷悬浮液中。在冰浴中搅拌反应8小时,接着过夜,从而使冰浴缓慢融化。反应用10%乙酸淬灭,并且通过旋转蒸发来浓缩直至形成固体。过滤固体,用水洗涤并干燥至恒重以产生呈白色固体状的10,13-二甲基-17-(2-甲基-[1,3]二氧戊环-2-基)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-3,11-二醇(797mg)。通过进一步浓缩母液获得第二收获物(228mg)。MS(ES-API)m/z(M+H+)377.8。
实施例2[1002]
1-((3S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-3,11-二羟基-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)乙酮
将10,13-二甲基-17-(2-甲基-[1,3]二氧戊环-2-基)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-3,11-二醇(570mg)溶解于95%丙酮(40ml)中,并且添加硫酸(10μl,5%)。在0℃下搅拌所得混合物30分钟。通过旋转蒸发来浓缩反应混合物直至显现固体,用水洗涤,并且用乙酸乙酯萃取。干燥(Na2SO4)、浓缩有机层,并且粗物质通过柱色谱法(100-200目,2-3%MeOH/DCM)纯化以产生呈白色固体状的1-((3S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-3,11-二羟基-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)乙-1-酮(350mg,81%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.72(s,3H),0.93(dd,J=11.6和3.6Hz,1H),1.04-1.16(m,2H),1.17(s,3H),1.13-1.24(m,1H),1.38(q,J=12.8Hz,1H),1.46-1.82(m,6H),1.94(dt,9.6,J=6.4和3.2Hz,1H),1.99-2.13(m,4H),2.05(s,3H),2.18(dd,J=10.8和2.8Hz,2H),3.19-3.29(m,1H),4.10(d,J=3.2Hz,1H),4.24(t,J=3.2Hz,1H),4.57(d,J=4.4Hz,1H),5.11(br s,1H)。ESIMS:333(M++1)
实施例3[1003]
(3S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(1-羟乙基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-3,11-二醇
将1-((3S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-3,11-二羟基-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)乙-1-酮(20mg,0.06mmol)溶解于EtOH(10ml)中。添加NaBH4(9mg,0.24mmol),并且在室温下搅拌混合物2小时。反应用盐水淬灭,用乙酸乙酯(50ml)萃取,干燥(Na2SO4)、浓缩以获得呈白色固体状的(3S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(1-羟乙基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-3,11-二醇(20mg,98%)。ESIMS:335(M++1)
实施例4[1004]
(3S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-3,11-二羟基-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-羧酸甲酯
添加70%甲酸(14ul)于乙酸乙酯(10ml)中的溶液至乙酸酐(6.7mL)于乙酸乙酯(50ml)中的溶液中,并且使最终体积达到70ml。添加11-羟基-10,13-二甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-羧酸甲酯(700mg),并且搅拌反应7分钟,接着用饱和碳酸氢钠洗涤,经硫酸钠干燥,并且通过在70℃下旋转蒸发来浓缩。将所得油状物溶解于甲醇(10ml)中,用吡啶(1ml)处理,并且通过旋转蒸发来浓缩成油状物,将其溶解于乙酸乙酯中,用10%柠檬酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩以产生呈固体状的乙酸二烯。逐滴添加前述乙酸二烯于7:3乙醇/THF(125ml)中的冷冻溶液至硼氢化钠(2.5g)于80%乙醇(50ml)中的冰冷悬浮液中。在冰浴中搅拌反应8小时,接着过夜,从而使冰浴缓慢融化。反应用10%乙酸淬灭,并且通过旋转蒸发来浓缩直至形成固体。过滤固体,用水洗涤并干燥至恒重以产生呈白色固体状的3,11-二羟基-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-羧酸甲酯。
实施例5[1005]
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-羟基-10,13-二甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-羧酸甲酯
步骤1
将皮质酮(1.0g,2.9mmol)溶解于THF(8ml)和甲醇(3ml)中,并且用偏高碘酸钠(1.85g,8.8mmol)于7ml水中的热溶液处理,且搅拌0.5小时。通过旋转蒸发来移除挥发物,并且过滤所得悬浮液,用热水洗涤,且在高真空下干燥以产生呈白色固体状的11-羟基-10,13-二甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-羧酸(960mg)。
步骤2
将11-羟基-10,13-二甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-羧酸(700mg)溶解于甲苯(20ml)和甲醇(2ml)中,并且用TMS-重氮甲烷的溶液(2.0M于乙醚中)逐滴处理直至保持黄色。通过旋转蒸发来浓缩混合物,并且通过硅胶色谱法,用30%-50%乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化以产生呈白色固体状的11-羟基-10,13-二甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-羧酸甲酯(718mg)。MS(ES-API)m/z(M+H+)347.7。
实施例6[1006]
1-((3S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-3,11-二羟基-10,13-二甲基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)乙酮
步骤1
在-78℃下,在Ar下用双三甲氧基甲硅烷氧基乙烷(900μl,3.6mmol)和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯(3μl,0.015mmol)处理17-乙酰基-10,13-二甲基-1,6,7,8,9,10,12,13,14,15,16,17-十二氢-2H-环戊并[a]菲-3,11-二酮(500mg,1.5mmol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液。将反应放置在冰浴中,搅拌2小时,并且通过添加3滴吡啶加以淬灭。混合物用乙酸乙酯稀释,用10%柠檬酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤,经硫酸钠干燥,通过旋转蒸发来浓缩,并且通过硅胶色谱法,用20%-50%乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化以产生呈白色固体状的10,13-二甲基-17-(2-甲基-[1,3]二氧戊环-2-基)-1,6,7,8,9,10,12,13,14,15,16,17-十二氢-2H-环戊并[a]菲-3,11-二酮(390mg)。
步骤2
用氢化铝锂的溶液(0.5M于二甲氧基乙烷中,5ml,2.5mmol)逐滴处理10,13-二甲基-17-(2-甲基-[1,3]二氧戊环-2-基)-1,6,7,8,9,10,12,13,14,15,16,17-十二氢-2H-环戊并[a]菲-3,11-二酮(160mg,0.4mmol)于THF(10ml)中的溶液,并且搅拌过夜。反应通过逐滴添加水直至气体逸出停止加以淬灭,用硫酸钠处理,搅拌直至沉淀出白色沉淀物,倾析并通过旋转蒸发来浓缩以产生11-羟基-烯丙醇。将烯丙醇溶解于95%丙酮/水(40ml)中,并且用对甲苯磺酸吡啶鎓(30mg)处理并搅拌过夜。通过旋转蒸发来浓缩反应混合物直至形成沉淀物,过滤,用水洗涤并在高真空下干燥以产生呈黄色固体状的10,13-二甲基-17-(2-甲基-[1,3]二氧戊环-2-基)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-3,11-二醇(67mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.62-0.77(m,2H),0.73(s,3H),0.77-0.91(m,1H),0.92-1.27(m,4H),1.22(s,3H),1.27-1.40(m,2H),1.40-1.67(m,4H),1.67-1.93(m,6H),1.93-2.21(m,4H),2.04(s,3H),2.5(m,1-2H,水下),3.84-3.95(m,1H),4.11-4.24(m,2H),4.53(d,J=5.7Hz,1H),5.09(br s,1H)MS(ES-API)m/z(M-OH)+315.6。
实施例7[1007]
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-11-羟基-10,13-二甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊并[a]菲-3(2H)-酮
步骤1
在共沸移除水时使于苯(40ml)中含有17-乙酰基-10,13-二甲基-1,6,7,8,9,10,12,13,14,15,16,17-十二氢-2H-环戊并[a]菲-3,11-二酮(4g)、甲苯磺酸单水合物(250mg)和乙二醇(10ml)的混合物回流8小时。混合物用乙酸乙酯稀释,用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤,经硫酸钠干燥并通过旋转蒸发来浓缩。在-30℃下自乙酸乙酯(40ml)结晶产生呈浅黄色固体状的17-乙酰基-10,13-二甲基-1,6,7,8,9,10,12,13,14,15,16,17-十二氢-2H-环戊并[a]菲-3,11-二酮-3,21-二乙二醇缩酮(3.0g)。
步骤2
用氢化铝锂的溶液(0.5M于二甲氧基乙烷中,5.8ml,2.9mmol)处理乙酰基-10,13-二甲基-1,6,7,8,9,10,12,13,14,15,16,17-十二氢-2H-环戊并[a]菲-3,11-二酮-3,21-二乙二醇缩酮(1.0g,2.4mmol)于THF中的溶液,并且在室温下搅拌1小时。反应通过逐滴添加水直至气体逸出停止加以淬灭,用硫酸钠处理,搅拌直至沉淀出白色沉淀物,过滤并通过旋转蒸发来浓缩以产生油状物,其通过硅胶色谱法,用20%-40%乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化。获得呈白色固体状的乙酰基-10,13-二甲基-1,6,7,8,9,10,12,13,14,15,16,17-十二氢-2H-环戊并[a]菲-11-醇-3-酮-3,21-二乙二醇缩酮(639mg)。
步骤3
用浓硫酸(0.1ml)处理乙酰基-10,13-二甲基-1,6,7,8,9,10,12,13,14,15,16,17-十二氢-2H-环戊并[a]菲-11-醇-3-酮-3,21-二乙二醇缩酮(250mg)于丙酮(10ml)和水(3ml)中的溶液,并且在室温下搅拌4小时。混合物用乙酸乙酯稀释,并且用饱和碳酸钠溶液和盐水洗涤,经硫酸钠干燥并通过硅胶色谱法,用30%-70%乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化。获得呈白色固体状的17-乙酰基-11-羟基-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-环戊并[a]菲-3-酮(201mg)。
MS(ES-API)m/z(M+H+)331.7。
实施例8[1058]
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-11-羟基-10,11,13-三甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮
步骤1
在0℃下向乙酰基-10,13-二甲基-1,6,7,8,9,10,12,13,14,15,16,17-十二氢-2H-环戊并[a]菲-3,11-二酮-3,21-二乙二醇缩酮(100mg,0.24mmol)于THF(10ml)中的溶液添加MeLi(0.1ml,0.31mmol),并且使其在0℃下搅拌1小时。反应物质用饱和NH4Cl溶液淬灭,用EtOAc(3×50ml)萃取。分离有机层,干燥(Na2SO4),并且在减压下蒸发并在硅胶(100-200目,1-2%MeOH:DCM)上经受柱色谱法以提供呈白色固体状的(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-10,11,13-三甲基-17-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-1,2,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢螺[环戊并[a]菲-3,2'-[1,3]二氧戊环]-11-醇(90mg,87%)。
ESIMS:433(M++1)
步骤2
使用与实施例7中相同的程序,自(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-10,11,13-三甲基-17-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-1,2,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢螺[环戊并[a]菲-3,2'-[1,3]二氧戊环]-11-醇(90mg,0.2mmol)合成(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-11-羟基-10,11,13-三甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮(40mg,56%)。
ESIMS:345(M++1)
实施例9[1008]
1-((3S,8S,9S,10S,11S,13S,14S,17S)-3,11-二羟基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)乙酮
在氢气球下搅拌含1-((3S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-3,11-二羟基-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)乙-1-酮(100mg,0.299mmol)和5%Pd-C(20mg)的乙醇(50ml)1小时。过滤混合物,并且通过硅胶色谱法,用30%-50%乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化。获得呈白色固体状的1-(3,11-二羟基-10,13-二甲基-十六氢-环戊并[a]菲-17-基)-乙酮(35mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.60(brd,J=10.8Hz,1H),0.70(s,3H),0.8-1.9(m,23H),0.94(s,3H),1.90-2.18(m,3H),2.04(s,3H),2.5(m,1-2H,DMSO下),3.34(m,1-2H,水下),4.05(br d,J=3.0Hz,1H),3.15(br s,1H),4.42(d,J=4.8Hz,1H)MS(ES-API)m/z(M-OH)+317.7。
ESIMS:335(M++1)
实施例10[1026]
(8S,9S,10S,11S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-11-羟基-10,13-二甲基十六氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮
步骤1
使用与实施例8中相同的程序,使乙酰基-10,13-二甲基-1,6,7,8,9,10,12,13,14,15,16,17-十二氢-2H-环戊并[a]菲-3,11-二酮-3,21-二乙二醇缩酮(300mg,0.71mmol)氢化以获得呈淡绿色固体状的(8S,9S,10S,11S,13S,14S,17S)-10,13-二甲基-17-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)十六氢螺[环戊并[a]菲-3,2'-[1,3]二氧戊环]-11-醇(250mg,83%)。
ESIMS:421(M++1)
步骤2
使用与实施例8中相同的程序,自(8S,9S,10S,11S,13S,14S,17S)-10,13-二甲基-17-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)十六氢螺[环戊并[a]菲-3,2'-[1,3]二氧戊环]-11-醇(100mg,0.23mmol)获得(8S,9S,10S,11S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-11-羟基-10,13-二甲基十六氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮(40mg,50%)。
ESIMS:333(M++1)
实施例11[1032]
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-羟基-17-((R)-1-羟乙基)-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮
步骤1
在0℃下向(8S,9S,10S,11S,13S,14S,17S)-10,13-二甲基-17-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)十六氢螺[环戊并[a]菲-3,2'-[1,3]二氧戊环]-11-醇(400mg,0.95mmol)于丙酮(20ml)中的溶液中添加含H2SO4(0.4ml)的4ml水,并且使其在0℃下搅拌15分钟。反应物质用碳酸氢钠溶液淬灭,并且用EtOAc萃取。分离有机层;经Na2SO4干燥,并且在减压下蒸发并在硅胶(100-200目,10-20%EtOAc:己烷)上经受柱色谱法以提供呈白色固体状的1-((8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-羟基-10,13-二甲基-1,2,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢螺[环戊并[a]菲-3,2’-[1,3]二氧戊环]-17-基)乙-1-酮(230mg,64%)。
ESIMS:375(M++1)
步骤2
在0℃下向1-((8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-羟基-10,13-二甲基-1,2,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢螺[环戊并[a]菲-3,2'-[1,3]二氧戊环]-17-基)乙-1-酮(50mg,0.13mmol)于THF(10ml)中的溶液中添加NaBH4(4mg,0.013mmol),并且使其在室温下搅拌12小时。蒸发反应物质,用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl溶液洗涤。分离有机层;经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。使粗物质在硅胶(100-200目,10-20%EtOAc:己烷)上经受柱色谱法以提供呈白色固体状的(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-((R)-1-羟乙基)-10,13-二甲基-1,2,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢螺[环戊并[a]菲-3,2'-[1,3]二氧戊环]-11-醇(12mg,24%)。
ESIMS:377(M++1)
步骤3
在0℃下向(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-((R)-1-羟乙基)-10,13-二甲基-1,2,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢螺[环戊并[a]菲-3,2'-[1,3]二氧戊环]-11-醇(40mg,0.10mmol)于丙酮(7ml)中的溶液中添加含H2SO4(0.1ml)的1ml水,并且使其在0℃下搅拌4小时。反应物质用碳酸氢钠溶液淬灭,用EtOAc萃取。分离有机层,干燥(Na2SO4),在减压下蒸发。使粗物质在硅胶(100-200目,1-2%MeOH:DCM)上经受柱色谱法以获得呈白色固体状的(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-羟基-17-((R)-1-羟乙基)-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮(15mg,42%)。
ESIMS:333(M++1)
实施例12[1036]
(8S,9S,10S,11S,13S,14S,17S)-17-((S)-1-羟乙基)-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊并[a]菲-3,11-二醇
使用与实施例3中相同的程序,自(8S,9S,10S,11S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-11-羟基-10,13-二甲基十六氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮(40mg,0.12mmol)获得(8S,9S,10S,11S,13S,14S,17S)-17-((S)-1-羟乙基)-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊并[a]菲-3,11-二醇(27mg,60%)。
ESIMS:337(M++1)
实施例13[1009]
(3S,8S,9S,10R,11S,13R,14S,17S)-17-乙基-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-3,11-二醇
将1-(3,11-二羟基-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)-乙酮(0.2g,0.60mmol)溶解于乙二醇(5mL)中。向这个中依次添加吡啶(0.12ml,0.072mmol)和肼水合物(0.044g,3.0mmol)。在60℃下搅拌混合物2小时。TLC显示起始物质被消耗。添加NaOH(0.05g,1.25mmol),并且在200℃下搅拌混合物1小时。冷却反应混合物至室温,用水稀释,并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥,浓缩,并且粗物质通过柱色谱法(1%MeOH/DCM)纯化以获得呈灰白色固体状的化合物[11](0.071g,37%)。
ESIMS:319(M++1)
实施例14[1049]
(10R,11S,13S,17S)-11-羟基-17-(2-羟基丙-2-基)-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮
在0℃下向(10R,13S,17S)-17-乙酰基-10,13-二甲基-1,6,7,8,9,10,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-3,11(2H)-二酮(35mg,0.106mmol)于纯乙醇和THF的9:1混合物(5ml)中的溶液中添加先前冷却(在0℃下)的NaBH4(71mg,1.87mmol)于溶剂(纯乙醇和水的9:1混合物)中的溶液。将反应搅拌过夜。使用饱和NH4Cl溶液淬灭反应,并且用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥,并且在真空下移除有机溶剂以得到产物,其使用DCM-正戊烷混合物研磨以得到纯产物(13mg,35%)。
实施例15[1010]
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-((R)-1,2-二羟乙基)-11,17-二羟基-10,13-二甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊并[a]菲-3(2H)-酮
用硼氢化钠(40mg)处理氢化可的松(400mg)于THF(20ml)和水(20ml)中的溶液,并且搅拌1小时。混合物用丙酮淬灭,用乙酸乙酯稀释,用盐水洗涤,经硫酸钠干燥并通过旋转蒸发来浓缩以产生呈白色固体状的17-(1,2-二羟基-乙基)-11,17-二羟基-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-环戊并[a]菲-3-酮(333mg)。
实施例16[1011]
(8S,9S,10R,11S,13S,14S)-11-羟基-10,13-二甲基-7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十氢-1H-环戊并[a]菲-3,17(2H,6H)-二酮
用偏高碘酸钠(383mg,1.8mmol)于水中的热溶液处理17-(1,2-二羟基-乙基)-11,17-二羟基-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-环戊并[a]菲-3-酮(210mg,0.6mmol)于THF(4ml)和甲醇(2ml)中的溶液,并且在室温下搅拌1小时。混合物用水(10ml)稀释,并且通过旋转蒸发来浓缩直至形成沉淀物,过滤所述沉淀物,用水洗涤并在高真空下干燥以产生呈白色固体状的11-羟基-10,13-二甲基-1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢-2H-环戊并[a]菲-3,17-二酮(38mg)。
实施例17[1028]
使(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-11,17-二羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮(500mg,1.38mmol mmol)于无水吡啶(10ml)中的溶液冷却至0℃,并且缓慢添加MsCl(0.212mL,1.76mmol)。在0℃下搅拌2小时之后,将溶液倾入1N HCl(100mL)中,随后用EtOAc萃取。在干燥(Na2SO4)之后,蒸发溶剂,并且残余物通过快速色谱法(2%MeOH/DCM)纯化以产生呈浅黄色泡沫状的化合物[14]。将化合物溶解于无水THF(100mL)中。向这个中添加叔丁醇钾(0.160g,1.42mmol),并且在室温下搅拌混合物30分钟。将反应混合物倾入1NHCl(100mL)中,用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。分离合并的有机萃取物,干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩以获得呈白色固体状的(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-11-羟基-10,13-二甲基-1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢螺[环戊并[a]菲-17,2'-氧杂环丁烷]-3,3'(2H)-二酮(0.350g,95%)。
ESIMS:345(M++1)
实施例18[1039]
(8S,9S,10S,11S,13S,14S,17S)-17-((S)-1-羟乙基)-10,13-二甲基十六氢螺[环戊并[a]菲-3,2'-[1,3]二氧戊环]-11-醇
步骤1
在0℃下向(8S,9S,10S,11S,13S,14S,17S)-10,13-二甲基-17-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)十六氢螺[环戊并[a]菲-3,2'-[1,3]二氧戊环]-11-醇(100mg,0.23mmol)于丙酮(10ml)中的溶液中添加含H2SO4(0.1ml)的1ml水,并且使其在0℃下搅拌30分钟。反应物质用碳酸氢钠溶液淬灭,并且用EtOAc(3×100ml)萃取。分离有机层,干燥(Na2SO4),并且在减压下蒸发并在硅胶(100-200目,10-20%EtOAc:己烷)上经受柱色谱法以提供呈白色固体状的1-((8S,9S,10S,11S,13S,14S,17S)-11-羟基-10,13-二甲基十六氢螺[环戊并[a]菲-3,2'-[1,3]二氧戊环]-17-基)乙-1-酮(40mg,44%)。
ESIMS:377(M++1)
步骤2
在0℃下向1-((8S,9S,10S,11S,13S,14S,17S)-11-羟基-10,13-二甲基十六氢螺[环戊并[a]菲-3,2'-[1,3]二氧戊环]-17-基)乙-1-酮(44mg,0.11mmol)于THF(10ml)中的溶液中添加NaBH4(9mg,0.23mmol),并且使其在室温下搅拌12小时。在减压下蒸发反应物质。粗物质用EtOAc稀释,用饱和NH4Cl溶液洗涤。分离有机层;经Na2SO4干燥,并且在减压下蒸发并在硅胶(100-200目,10-30%EtOAc:己烷)上经受柱色谱法以提供呈白色固体状的(8S,9S,10S,11S,13S,14S,17S)-17-((S)-1-羟乙基)-10,13-二甲基十六氢螺[环戊并[a]菲-3,2'-[1,3]二氧戊环]-11-醇(10mg,22%)。
ESIMS:378(M++1)
实施例19[1012]
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-羟基-10,13-二甲基-17-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊并[a]菲-3(2H)-酮
用羰基二咪唑(81mg,0.5mmol)处理11-羟基-10,13-二甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-羧酸(150mg,0.45mmol)于DMF(3ml)中的溶液,并且在室温下,在Ar下搅拌0.5小时。添加酰胺肟(40mg,0.5mmol),并且搅拌反应4小时。添加羰基二咪唑(81mg,0.5mmol),并且在115℃下搅拌反应6小时,在Ar下搅拌反应6小时。混合物用乙酸乙酯稀释,用10%柠檬酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤,经硫酸钠干燥,通过旋转蒸发来浓缩,并且通过硅胶色谱法,用50%-100%乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化以产生呈固体状的11-羟基-10,13-二甲基-17-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-环戊并[a]菲-3-酮(35mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.74(s,3H),0.949(dd,J=11.6和3.6Hz,1H),1.00(qd,J=14和3.6Hz,1H)1.33-1.14(m,2H)1.36(s,3H),1.36-1.42(m,1H),1.48(dd,J=13.2和2.8Hz,1H),1.72-1.85(m,2H),1.85-1.99(m,2H),1.99-2.14(m,2H),2.14-2.27(m,3H),2.31(s,3H),2.34-2.47(m,2H),2.89(t,J=9.2Hz,1H),4.22(t,J=3.2Hz,1H),4.34(d,J=3.2Hz,1H),5.57(s,1H)MS(ESI)m/z(M+H+)371。
实施例20[1013]
(3S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-11-羟基-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-3-基硫酸三甲铵
用三氧化硫三甲胺复合物(18mg,0.14mmol)处理1-(3,11-二羟基-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)-乙酮(44mg,0.13mmol)于甲苯(2ml)和DMF(0.6ml)中的溶液,并且在40℃下搅拌过夜。添加三氧化硫三甲胺复合物(5mg,0.04mmol),并且继续在40℃下搅拌24小时。添加两滴己烷,并且过滤混合物,用甲苯和己烷洗涤,在高真空下干燥以产生呈白色固体状的硫酸单(17-乙酰基-11-羟基-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-3-基)酯三甲胺盐(25mg)。MS(ESI)m/z(M+H+)413.27
实施例21[1038]
1-((3S,10R,11S,13S,17S)-11-羟基-3-甲氧基-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)乙-1-酮
步骤1
将(3S,10R,11S,13S,17S)-10,13-二甲基-17-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-3,11-二醇(70mg,0.186mmol)溶解于THF(10ml)中,并且冷却至0℃。添加NaH(40mg,0.93mmol),并且在室温下在氮气氛围下搅拌混合物2小时。添加MeI(0.014mL,0.20mmol),并且继续搅拌24小时。反应混合物用NH4Cl水溶液淬灭,用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥,浓缩并通过MeOH来结晶以获得呈白色结晶固体状的(3S,10R,11S,13S,17S)-3-甲氧基-10,13-二甲基-17-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-11-醇(50mg,71%)。
ESIMS:391(M++1)
步骤2
通过与用于1-((3S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-3,11-二羟基-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)乙-1-酮相同的程序获得1-((3S,10R,11S,13S,17S)-11-羟基-3-甲氧基-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)乙-1-酮(15mg,43%产率)。
ESIMS:328(M+-18)
实施例22[1059]
2-氨基-N-((1S)-1-((3S,10S,11S,13S,17S)-3,11-二羟基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)乙基)乙酰胺盐酸盐
步骤1
将化合物[6](0.2g,0.60mmol)溶解于MeOH(50mL)中。向这个中依次添加吡啶(0.12ml,0.072mmol)和羟胺.盐酸盐(0.044g,0.086mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。蒸发溶剂,并且将粗物质溶解于水(50ml)中,用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。分离有机层,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩以获得呈灰白色固体状的化合物[7](0.2g,95%)。
ESIMS:348(M++1)
步骤2
将化合物[7](0.2g,0.58mmol)溶解于MeOH(100ml)中。添加Pd/C(0.020g),并且在室温下在H2氛围(60psi,Parr振荡器)下搅拌反应。在完成之后,过滤溶剂,浓缩以获得呈浅棕色固体状的化合物[8](0.180g,99%)。
ESIMS:334(M++1)
步骤3
将酸(0.20g,1.14mmol)溶解于DMF(2ml)中。向这个中添加EDC.HCl(0.327g,0.45g)。在室温下搅拌混合物30分钟。添加化合物[8](0.10g,0.30mmol)和N-甲基吗啉(0.376ml,1.14mmol),并且在室温下搅拌混合物24小时。反应用冰冷水淬灭。反应混合物用乙酸乙酯(3×100ml)萃取,分离有机层,干燥并浓缩以获得粗物质。通过管柱纯化(硅胶,2-5%MeOH/DCM)获得呈灰白色固体状的化合物[9](0.190g,66%)。
ESIMS:477(M++1)
步骤4
将化合物[9](0.100g,0.21mmol)溶解于DCM(10ml)中,并且冷却至0℃。向其中添加二噁烷HCl(4N)(2ml),并且在相同温度下搅拌混合物2小时。在完成之后,蒸发溶剂,并且粗物质通过乙醚、戊烷洗涤来纯化以获得呈白色固体状的化合物[10](0.075g,96%)。
ESIMS:377(M++1)
实施例23[1030]
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-羟基-N,N,10,13-四甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-甲酰胺
向11-羟基-10,13-二甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-羧酸(180mg,0.54mmol)于DMF(3ml)中的溶液中添加EDC.HCl(156mg,0.812mmol),并且在室温下搅拌混合物30分钟。依次添加胺(0.81mmol)和N-甲基吗啉(0.12ml,1.08mmol),并且继续在相同温度下搅拌24小时。反应混合物用盐水(50ml)淬灭,用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物,浓缩以获得粗物质,其通过柱色谱法(硅胶100-200目)纯化以获得呈灰白色固体状的化合物(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-羟基-N,N,10,13-四甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-甲酰胺(60-70%产率)。以类似方式,可通过适合地改变取代基来制备化合物1057和1060。
实施例24[1033]
(8S,9S,10S,11S,13S,14S,17S)-11-羟基-N,N-10,13-四甲基-3-氧代十六氢-1H-环戊并[a]菲-17-甲酰胺
将(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-羟基-N,N,10,13-四甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-甲酰胺(30mg,0.083mmol)溶解于乙酸乙酯:甲醇(9:1)中。向其中添加Pd/C(3mg,10%),并且在H2氛围下搅拌混合物10分钟。过滤反应混合物,浓缩以获得呈白色固体状的(8S,9S,10S,11S,13S,14S,17S)-11-羟基-N,N,-10,13-四甲基-3-氧代十六氢-1H-环戊并[a]菲-17-甲酰胺(26mg,87%产率)。
ESIMS:362(M++1)
实施例25[1046]
(3S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-3,11-二羟基-N,N,10,13-四甲基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-甲酰胺
将(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-羟基-N,N,10,13-四甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-甲酰胺(20mg,0.055mmol)溶解于乙醇(10ml)中。添加NaBH4(10mg,0.27mmol),并且在室温下搅拌混合物2小时。反应用冰冷水淬灭,用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。分离有机萃取物,干燥(Na2SO4)并浓缩以获得粗物质,其用乙醚、戊烷洗涤来纯化以获得呈灰白色固体状的(3S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-3,11-二羟基-N,N,10,13-四甲基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-甲酰胺(15mg,75%)。
ESIMS:362(M++1)
实施例26[1043]
(3S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-3,11-二羟基-N,N,10,13-四甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-甲酰胺
添加70%高氯酸(10μl)于乙酸乙酯(10ml)中的溶液至乙酸酐(4.8mL)于乙酸乙酯(30ml)中的溶液中,并且使最终体积达到50ml。25ml此溶液用于随后步骤中。
向(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-羟基-N,N,10,13-四甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-甲酰胺(0.1g,0.278mmol)中添加以上溶液,并且在室温下搅拌反应3.5小时。反应用饱和碳酸氢钠溶液淬灭,并且用乙酸乙酯萃取。浓缩乙酸乙酯层以得到油状物。将油状物溶解于甲醇(1ml)中,随后添加吡啶(0.5ml)。接着浓缩反应以得到糊状物。将糊状物溶解于乙酸乙酯中,依次用柠檬酸溶液和盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥并在真空下移除以得到粗产物。使用0-1%甲醇和DCM,经二氧化硅管柱纯化产物。获得3-乙酰化化合物(55mg)和3,11-二乙酰化化合物(26mg)。
添加来自以上步骤的3-乙酰化化合物(0.055g)于纯乙醇和THF(7:3)中的0℃溶液至硼氢化钠(0.1g)于纯乙醇和水(7:3)中的0℃搅拌溶液中。使反应逐渐达到室温。在真空下浓缩反应,并且将其溶解于乙酸乙酯中并用饱和NH4Cl溶液洗涤,干燥并浓缩以得到粗产物。使用0-2%甲醇和DCM,在二氧化硅管柱上纯化化合物(5.5mg,5%)。ESIMS:362(M++1)
实施例27[1052]
(3S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-((E)-1-亚肼基乙基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-3,11-二醇
将1-(3,11-二羟基-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)-乙酮(50mg,0.15mmol)溶解于乙醇(50ml)中。添加肼(1MTHF溶液,2ml),并且在50℃下加热混合物24小时。蒸发溶剂,并且粗物质通过乙醚洗涤来纯化以获得呈白色固体状的(3S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-((E)-1-亚肼基乙基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-3,11-二醇(30mg,60%)。
ES1MS:347(M++1)
实施例28[1051]
(10R,11S,13S,17S)-10,13-二甲基-17-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-11-d-3,11-二醇
步骤1
在0℃下向乙酸(10R,13S,17S)-10,13-二甲基-17-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-11-氧代-2,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊并[a]-菲-3-基酯(200mg,0.48mmol)于EtOH(15ml)中的搅拌溶液中添加NaBH4(32mg,0.86mmol),并且使其在室温下搅拌2小时。在完成之后,在减压下蒸发反应物质。粗物质用EtOAc(100ml)稀释,并且用饱和NH4Cl溶液洗涤。分离有机层,经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。粗物质通过柱色谱法在硅胶(100-200目,20-30%EtOAc/环己烷)上纯化以提供呈灰白色固体状的(10R,13S,17S)-10,13-二甲基-17-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-1,2,3,4,7,8,9,10,12,13,14,15,16,17-十四氢-11H-环戊并[a]-菲-11-酮(60mg,32%)。
ESIMS:375(M++1)
步骤2
在0℃下向(10R,13S,17S)-10,13-二甲基-17-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-1,2,3,4,7,8,9,10,12,13,14,15,16,17-十四氢-11H-环戊并[a]-菲-11-酮(50mg,0.13mmol)于EtOH(10ml)中的搅拌溶液中添加NaBD4(0.011g,0.26mmol),并且使其在室温下搅拌12小时。通过检查TLC来监测反应完成。在减压下蒸发反应物质。粗物质用EtOAc稀释,并且用饱和NH4Cl溶液洗涤。分离合并的有机层,经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。粗物质通过柱色谱法在硅胶(100-200目,2-3%MeOH/DCM)上纯化以获得呈灰白色固体状的作为所需产物的(10R,11S,13S,17S)-10,13-二甲基-17-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-11-d-3,11-二醇(30mg,60%)。
ESIMS:378(M++1)
步骤3
使用实施例2中相同的程序,自(10R,11S,13S,17S)-10,13-二甲基-17-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-11-d-3,11-二醇(30mg,0.082mmol)获得1-((10R,11S,13S,17S)-3,11-二氢-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-基-d)乙-1-酮(16mg,60%产率)。
ESIMS:334(M++1)
实施例29[1045]
1-((3S,10R,11S,13S,17S)-3,11-二羟基-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-基-3-d)乙-1-酮
步骤1
在0℃下向乙酸10R,13S,17S)-10,13-二甲基-17-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-11-氧代-2,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊并[a]-菲-3-基酯(100mg,0.24mmol)于EtOH(10ml)中的溶液中添加NaBD4(18mg,0.43mmol),并且使其在室温下搅拌12小时。在减压下蒸发反应物质,用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl溶液洗涤。分离有机层;经Na2SO4干燥并蒸发。使粗物质在硅胶[100-200目,10-30%EtOAc:己烷)上经受柱色谱法以提供呈灰白色固体状的(3S,10R,13S,17S)-3-羟基-10,13-二甲基-17-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-1,2,3,4,7,8,9,10,12,13,14,15,16,17-十四氢-11H-环戊并[a]菲-11-酮-3-d(25mg,27%)。
ESIMS:376(M++1)
步骤2
在0℃下向(3S,10R,13S,17S)-3-羟基-10,13-二甲基-17-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-1,2,3,4,7,8,9,10,12,13,14,15,16,17-十四氢-11H-环戊并[a]菲-11-酮-3-d(25mg,0.06mmol)于EtOH(5ml)中的溶液中添加NaBH4(5mg,0.11mmol),并且使其在室温下搅拌6小时。在减压下蒸发反应物质,用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl溶液洗涤。分离有机层;经Na2SO4干燥并蒸发以提供呈灰白色固体状的(3S,10R,11S,13S,17S)-10,13-二甲基-17-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-3-d-3,11-二醇(20mg,80%)。粗物质直接用于下一步骤。
ESIMS:378(M++1)
步骤3
在0℃下向(3S,10R,11S,13S,17S)-10,13-二甲基-17-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-3-d-3,11-二醇(20mg,0.05mmol)于丙酮(5ml)中的溶液中添加含H2SO4(0.1ml)的1ml水,并且使其在0℃下搅拌15分钟。反应物质用碳酸氢钠溶液淬灭,用EtOAc萃取。分离有机层;经Na2SO4干燥,在减压下蒸发。使粗物质在硅胶(100-200目,1-2%MeOH:DCM)上经受柱色谱法以获得呈白色固体状的1-((3S,10R,11S,13S,17S)-3,11-二羟基-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-基-3-d)乙-1-酮(14mg,82%)。
ESIMS:334(M++1)
实施例30[1061]
1-((3S,10R,11S,13S,17S)-3,11-二羟基-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-基-3,11-d2)乙-1-酮
步骤1
在0℃下向乙酸10R,13S,17S)-10,13-二甲基-17-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-11-氧代-2,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊并[a]-菲-3-基酯(100mg,0.24mmol)于EtOH(10ml)中的溶液中添加NaBD4(18mg,0.43mmol),并且使其在室温下搅拌12小时。在减压下蒸发反应物质,用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl溶液洗涤。分离有机层;经Na2SO4干燥并蒸发。使粗物质在硅胶[100-200目,10-30%EtOAc:己烷)上经受柱色谱法以提供呈灰白色固体状的(3S,10R,11S,13S,17S)-10,13-二甲基-17-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-2,3,4,7;8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-3,11-d2-3,11-二醇(30mg,33%)。
ESIMS:379(M++1)
使用与以上相同的程序,自(3S,10R,11S,13S,17S)-10,13-二甲基-17-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-3,11-d2-3,11-二醇(30mg,0.079mmol)获得呈白色固体状的1-((3S,10R,11S,13S,17S)-3,11-二羟基-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-基-3,11-d2)乙-1-酮(15mg,57%)。
实施例31[1047]
1-((3S,10R,11S,13S,17S)-3,11-二羟基-10,11,13-三甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)乙-1-酮
步骤1
在0℃下向(10R,13S,11S)-10,13-二甲基-17-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-1,2,3,4,7,8,9,10,12,13,14,15,16,17-十四氢-11H-环戊并[a]-菲-11-酮化合物(30mg,0.08mmol)于THF(10ml)中的溶液中添加MeLi(0.03ml,0.08mmol),并且使其在0℃下搅拌1小时。反应物质用饱和NH4Cl溶液淬灭,并且用EtOAc萃取。分离有机层;经Na2SO4干燥并在减压下蒸发以获得呈白色固体状的(10R,11S,13S,17S)-10,11,13-三甲基-17-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-3,11-二醇(25mg,80%)。
ESIMS:391(M++1)
步骤2
使用用于以上提及的用于缩酮脱保护的相同程序,自(10R,11S,13S,17S)-10,11,13-三甲基-17-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-3,11-二醇获得1-((3S,10R,11S,13S,17S)-3,11-二羟基-10,11,13-三甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)乙-1-酮(7mg,31%)。
ESIMS:347(M++1)
实施例32[1023]
(10R,11S,13S,17R)-11,17-二羟基-10,13-二甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-羧酸
将皮质醇(1.0g,2.76mmol)溶解于THF:MeOH(16:4ml)中。在50℃下预加热含NaIO4(1.72g,8.03mmol)的水(15ml),并且添加至其中。在室温下在2小时下搅拌反应混合物。在完成之后,在减压下浓缩反应混合物。固体残余物用水研磨。过滤固体,并且用水洗涤,在真空下干燥以获得呈白色固体状的(10R,11S,13S,17R)-11,17-二羟基-10,13-二甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-羧酸(810mg,84%)。
ESIMS:334(M++1)
实施例33[1018]
(10R,11S,13S,17S)-11,17-二羟基-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮
使用(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-((R)-1,2-二羟乙基)-11,17-二羟基-10,13-二甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊并[a]菲-3(2H)-酮中相同的程序,自(8S,9S,10R,11S,13S,14S)-11-羟基-10,13-二甲基-7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十氢-1H-环戊并[a]菲-3,17(2H,6H)-二酮(50mg)获得(10R,11S,13S,17S)-11,17-二羟基-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮(24.8mg,55%产率)。
ESIMS:334(M++1)
实施例34[1017]
(3S,10R,11S,13S,17S)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-3,11,17-三醇
使用如实施例1中的程序,自(10R,11S,13S,17S)-11,17-二羟基-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮(10mg,32.89mmol)获得(3S,10R,11S,13S,17S)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-3,11,17-三醇(9mg,90%产率)。
实施例35[1062]
(3S,10R,11S,13S,17S)-10,13-二甲基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-3,11,17-三醇
使用用于合成(3S,10R,11S,13S,17S)-17-(1-羟乙基)-10,13-二甲基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-3,11-二醇的方法,自(10R,11S,13S,17S)-11,17-二羟基-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮(10mg,32.89mmol)获得(3S,10R,11S,13S,17S)-10,13-二甲基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-3,11,17-三醇
实施例36[1020]
(10R,11S,13S,17S)-11-羟基-10,13-二甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-羧酸
步骤1:
将氢化可的松(500mg,1.38mmol)溶解于ACN(200ml)中,逐滴添加三甲基甲硅烷基碘化物(1.17ml,8.28mmol)。在室温下搅拌反应混合物20分钟。在完成之后,反应混合物用10%硫代硫酸钠(50ml)淬灭,用饱和NaHCO3洗涤,用乙酸乙酯萃取。分离有机层;经Na2SO4干燥并在减压下蒸发以获得呈淡黄色固体状的(10R,11S,13S,17S)-11-羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮(450mg,94%)
ESIMS:347(M++1)
步骤2:
向(10R,11S,13S,17S)-11-羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮(1.0g,2.89mmol)于丙酮:水(50ml)中的搅拌溶液中添加NaIO4(2.47g,11.5mmol),并且在室温下搅拌反应混合物2小时。反应混合物用水(25ml)淬灭,用EtOAc萃取。分离有机层;经Na2SO4干燥并在减压下蒸发以获得呈白色固体状的(10R,11S,13S,17S)-11-羟基-10,13-二甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-羧酸(850mg,88%)
ESIMS:333(M++1)
实施例37[1063]
(3S,8S,9S,10S,11S,13S,14S,17S)-3,11-二羟基-N,10,13-三甲基十六氢-1H-环戊并[a]菲-17-甲酰胺
步骤1:
将(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-羟基-10,13-二甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-羧酸(800mg,2.40mmol)溶解于乙酸乙酯中。向其中添加Pd/C(80mg,10%),并且在H2氛围下搅拌混合物1小时。过滤反应混合物,浓缩以获得呈白色固体状的(8S,9S,10S,11S,13S,14S,17S)-11-羟基-10,13-二甲基-3-氧代十六氢-1H-环戊并[a]菲-17-羧酸(750mg,93%产率)。
ESIMS:335(M++1)
步骤2:
在0℃下向(8S,9S,10S,11S,13S,14S,17S)-11-羟基-10,13-二甲基-3-氧代十六氢-1H-环戊并[a]菲-17-羧酸(750mg,2.24mmol)于THF:EtOH(30ml)中的溶液中添加NaBH4(170mg,4.49,mmol),并且使其在室温下搅拌12小时。蒸发反应物质,用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl溶液洗涤。分离有机层;经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。使粗物质在硅胶(100-200目,3-4%MeOH:DCM)上经受柱色谱法以提供呈白色固体状的(3S,8S,9S,10S,11S,13S,14S,17S)-3,11-二羟基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊并[a]菲-17-羧酸(600mg,79%)。
ESIMS:337(M++1)
步骤3:
连同甲胺HCl(35mg,0.52mmol)一起向(3S,8S,9S,10S,11S,13S,14S,17S)-3,11-二羟基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊并[a]菲-17-羧酸(70mg,0.20mmol)于DMF(1ml)中的溶液中添加EDC.HCl(60mg,0.31mmol)、HOBt(42mg,0.31mmol)和N-甲基吗啉(0.06ml,0.52mmol),并且在室温下搅拌混合物12小时。反应混合物用盐水(20ml)淬灭,用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物,浓缩以获得粗物质,其通过柱色谱法(硅胶100-200目)纯化以获得呈灰白色固体状的(3S,8S,9S,10S,11S,13S,14S,17S)-3,11-二羟基-N,10,13-三甲基十六氢-1H-环戊并[a]菲-17-甲酰胺(60-70%产率)。
ESIMS:350(M++1)
实施例38[1064]
(3S,8S,9S,10S,11S,13S,14S,17S)-N-(2-氨基乙基)-3,11-二羟基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊并[a]菲-17-甲酰胺
步骤1:
连同(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(83mg,0.52mmol)一起向(3S,8S,9S,10S,11S,13S,14S,17S)-3,11-二羟基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊并[a]菲-17-羧酸(70mg,0.20mmol)于DMF(1ml)中的溶液中添加EDC.HCl(60mg,0.31mmol)、HOBt(42mg,0.31mmol)和N-甲基吗啉(0.06ml,0.52mmol),并且在室温下搅拌混合物12小时。反应混合物用盐水(20ml)淬灭,用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物,浓缩以获得粗物质,其通过柱色谱法(硅胶100-200目)纯化以获得呈灰白色固体状的(2-((3S,8S,9S,10S,11S,13S,14S,17S)-3,11-二羟基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊并[a]菲-17-甲酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(60-70%产率)。
ESIMS:479(M++1)
步骤2:
在0℃下向(2-((3S,8S,9S,10S,11S,13S,14S,17S)-3,11-二羟基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊并[a]菲-17-甲酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.10mmol)于DCM(10ml)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(12mg,0.10mmol),并且使其在室温下搅拌1小时。接着蒸发所有挥发物,并且粗化合物用乙醚(10ml)洗涤以获得呈灰白色固体状的(3S,8S,9S,10S,11S,13S,14S,17S)-N-(2-氨基乙基)-3,11-二羟基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊并[a]菲-17-甲酰胺(30-40%产率)。
ESIMS:379(M++1)
实施例39[1065]
(3S,10R,11S,13S,17S)-5-甲氧基-10,13-二甲基-17-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)十六氢-1H-环戊并[a]菲-3,6,11-三醇
步骤1:
在0℃下向(3S,10R,11S,13S,17S)-10,13-二甲基-17-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-3,11-二醇(300mg,0.79mmol)于DCM(20ml)中的搅拌溶液中添加m-CPBA(205mg,1.19mmol),并且使其在室温下搅拌4小时。接着用DCM(50ml)稀释反应混合物,用水(2×50ml)洗涤。干燥(Na2SO4)、浓缩合并的有机萃取物。粗物质通过柱色谱法(硅胶100-200目,20-30%EtOAc/环己烷)纯化以获得呈灰白色固体状的(3S,9S,9aS,11S,11bR)-9a,11b-二甲基-9-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)十六氢环戊并[1,2]菲并[8a,9-b]环氧乙烯-3,11-二醇(30-40%产率)。
ESIMS:393(M++1)
步骤2:
在0℃下向(3S,9S,9aS,11S,11bR)-9a,11b-二甲基-9-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)十六氢环戊并[1,2]菲并[8a,9-b]环氧乙烯-3,11-二醇(50mg,0.12mmol)于MeOH(10ml)中的搅拌溶液中添加p-TSA(33mg,0.19mmol),并且使其在室温下搅拌1小时。蒸发所有挥发物,用EtOAc稀释并用水(2×25ml)洗涤。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物,浓缩以获得呈白色固体状的(3S,10R,11S,13S,17S)-5-甲氧基-10,13-二甲基-17-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)十六氢-1H-环戊并[a]菲-3,6,11-三醇(30-40%产率)。
ESIMS:425(M++1)
实施例40[1055]
1-((3R,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-3-氟-11-羟基-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)乙-1-酮
在-78℃下用DAST(0.065ml,1.5当量)处理1-(3,11-二羟基-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)-乙酮(100mg,0.3012mmol)于DCM(5ml)中的溶液,并且在室温下搅拌6小时。在真空下浓缩混合物,并且粗物质通过硅胶色谱法,用2%甲醇/DCM洗脱来纯化。获得呈白色固体状的1-((3R,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-3-氟-11-羟基-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)乙-1-酮(30mg)。MS(ES-API)m/z(M+H+)335.7。
实施例41[1053]
1-((8S,9S,10S,11S,13S,14S,17S)-11-羟基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)乙-1-酮
步骤1:
在0℃温度下用对甲苯磺酰氯(343mg,3当量)处理1-(3,11-二羟基-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)-乙酮(200mg,0.602mmol)于吡啶(2ml)中的溶液,接着在室温下搅拌8小时。反应用碎冰淬灭,并且搅拌30分钟。过滤固体,并且在真空下干燥以得到粗产物。粗物质通过硅胶色谱法,用20%乙酸乙酯/己烯洗脱来纯化。获得呈白色固体状的4-甲基苯磺酸(3S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-11-羟基-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-3-基酯(180mg)。MS(ES-API)m/z(M+H+)487.7。
步骤2:
在60℃温度下,用碳酸钾(127mg,3当量)处理4-甲基苯磺酸(3S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-11-羟基-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-3-基酯(150mg,0.308mmol)于THF(5ml)中的溶液8小时。过滤反应混合物,并且在真空下干燥滤液以得到粗产物。粗物质通过硅胶色谱法,用10%乙酸乙酯/己烯洗脱来纯化。获得呈白色固体状的1-((8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-羟基-10,13-二甲基-2,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)乙-1-酮(80mg)。MS(ES-API)m/z(M+H+)315.2。
步骤3:
在氢气球下搅拌1-((8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-羟基-10,13-二甲基-2,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)乙-1-酮(50mg,0.158mmol)和10%Pd-C(10mg)于乙醇(10ml)中的溶液1小时。过滤反应混合物,并且在真空下干燥滤液以得到粗产物。粗物质通过硅胶色谱法,用8%乙酸乙酯/己烯洗脱来纯化。获得呈白色固体状的1-((8S,9S,10S,11S,13S,14S,17S)-11-羟基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)乙-1-酮(20mg)。MS(ES-API)m/z(M+H+)319.2。
实施例42[1070]
(3S,10R,11S,13S,17S)-17-(1-羟乙基)-10,13-二甲基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-3,11-二醇
用NaBH4(35mg,3当量)处理17-乙酰基-11-羟基-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-环戊并[a]菲-3-酮(100mg,0.303mmol)于甲醇(5ml)中的溶液,并且在室温下搅拌4小时。在真空下浓缩混合物,并且粗物质通过硅胶色谱法,用2%甲醇/DCM洗脱来纯化。获得呈白色固体状的(3S,10R,11S,13S,17S)-17-(1-羟乙基)-10,13-二甲基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-3,11-二醇(60mg)。MS(ES-API)m/z(M+H+)335.7。
实施例43[1022]
(3E,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17Z)-11-羟基-10,13-二甲基-1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢-3H-环戊并[a]菲-3,17(2H)-二酮二肟
在0℃温度下用吡啶(0.22ml,3当量)和羟胺盐酸盐(81mg,1.3当量)处理11-羟基-10,13-二甲基-1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢-2H-环戊并[a]菲-3,17-二酮(300mg,0.909mmol)于甲醇(4ml)中的溶液,并且在室温下搅拌6小时。浓缩混合物以得到粗产物。粗物质通过硅胶色谱法,用1.5%甲醇/DCM洗脱来纯化。获得呈白色固体状(mg)的(8S,9S,10R,11S,13S,14S,Z)-11-羟基-17-(羟基亚氨基)-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮(80mg)和(3E,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17Z)-11-羟基-10,13-二甲基-1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢-3H-环戊并[a]菲-3,17(2H)-二酮二肟(60mg)。
实施例44[1056]
(3S,8S,9S,10S,11S,13S,14S)-17-氨基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊并[a]菲-3,11-二醇
在parr振荡器中在60psi氢气压力下搅拌(8S,9S,10R,11S,13S,14S,Z)-11-羟基-17-(羟基亚氨基)-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮(50mg,0.157mmol)和10%Pd-C(10mg)于甲醇(20ml)中的溶液16小时。反应混合物经硅藻土过滤,并且滤液用NaBH4(18mg,3当量)处理并在室温下搅拌4小时。在真空下浓缩混合物,并且粗物质通过硅胶色谱法,用2%甲醇/DCM洗脱来纯化。获得呈白色固体状的(3S,8S,9S,10S,11S,13S,14S)-17-氨基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊并[a]菲-3,11-二醇(10mg)。MS(ES-API)m/z(M+H+)308.2。
溴化3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓(MTT)测定。
在每孔100μl下将6,000个BCAEC接种至透明96孔平底板中。在饥饿之后,用相应化合物处理细胞48小时。每12和24小时更换化合物(用每孔100μl新鲜培养基)。在处理之后,自各板吸出处理培养基,并且用100μl HBSS洗涤一次,随后添加每孔100μl于无酚红DMEM中的0.5mg/ml MTT。在37℃下孵育各板1小时,并且这继之以吸出MTT溶液,添加每孔100μlDMSO以溶解甲臜晶体,并且在37℃下孵育15分钟。通过在540nm下测量的吸光度减去670nm下的本底来定量线粒体功能。在MTT吸光度测量之后,移除培养基,并且如其它地方(Oliver等,1989)所述,在进行一些修改下定量各孔中的细胞。简要来说,向各孔中添加100μl 10%甲醛盐水,并且在4℃下孵育24小时。接着,自各孔移除甲醛溶液,并且添加100μl含过滤的0.1%(w/v)亚甲基蓝的0.01M硼酸盐缓冲液(pH 8.5)至各孔中。在30分钟之后,移除过量染料,并且用0.01M硼酸盐缓冲液(pH 8.5)洗除3次。通过在各孔中添加100μl 1:1(v/v)乙醇和0.1M-HCl来洗脱染色在细胞上的染料。接着温和振荡各板,并且在台式摇荡器下孵育15分钟。在650nm下测量吸光度。MTT/亚甲基蓝比率用于定量线粒体功能。Oliver MH,Harrison NK,Bishop JE,Cole PJ,Lauren GJ.Arapid and convenient assay forcounting cells cultured in microwell plates:application for assessment ofgrowth factors.J Cell Sci.1989,3:513-8。
狭缝印迹方法。在处理之后,将生长在12孔板中的牛主动脉内皮细胞刮擦于50μl裂解缓冲液(1%Triton X-100、20mm Tris、140mmNaCl、2mm EDTA和0.1%SDS)中,所述缓冲液具有蛋白酶和磷酸酶抑制剂混合物(P2714和P2850,Sigma-Aldrich),补充有0.15mmPMSF、5mm Na3VO4和3mm NaF。使组织均浆穿过胰岛素注射器5次,在4℃下超声处理30分钟并离心(12,000g)10分钟。使用Bradford方法测量上清液中的总蛋白质含量。将总计10-20μg蛋白质装载至预先装配的狭缝印迹装置中以在真空下转移于聚乙烯膜上,在封闭溶液(含5%脱脂奶粉的TBS加0.1%Tween 20(TBS-T))中孵育1小时,随后与一抗(氧化磷酸化复合物I或GAPDH)一起在4℃下孵育过夜。于TBS-T加5%脱脂奶粉中稀释一抗。于TBS-T中洗涤(3×,持续5分钟)膜,并且在室温下在于封闭溶液中稀释的HRP缀合的二抗存在下孵育1小时。再次于TBS-T中将膜洗涤3次,并且使用ECL Plus检测试剂盒(Amersham-GE)使免疫印迹显色。使用ImageJ软件(http://www.nih.gov)对条带强度进行数字化定量。在剥离和再探测膜之后,使用GAPDH使复合物I值的装载差异标准化。待获得的所有蛋白质印迹图像都将在X射线胶片的线性范围内以确保计算机辅助的密度计量术准确性。
本发明化合物在以上测定中被测试,并且值阐述于下表1中。除非另外指示,否则数据涉及实施例中的标题化合物。
表1.生物活性
NT-未测出
AMPK活化方案:
使用基于细胞的ELISA评估化合物的AMPK活化潜力。
在T 75培养烧瓶-含有25mM DMEM+10%胎牛血清中维持肝细胞瘤(Hep G2)肝细胞。在T 75培养烧瓶-含有培养基(DMEM+10%胎牛血清)中维持细胞。在达到70至80%汇合时,以每孔40,000个细胞的密度将细胞接种于96孔板中的25mM DMEM+10%FCS培养基中。接着在37℃.下在5%CO2下孵育各板24小时。于DMSO中制备各种浓度的药物,并且用培养基稀释至所需浓度,且在37℃.下在5%CO2下将表儿茶素(Epicatechin)类似物和11-BHP类似物分别孵育30分钟和1小时。二甲双胍用作阳性对照。在室温下用4%甲醛固定细胞30分钟,并且用含有0.1%Triton X-100的PBS洗涤三次。内源性过氧化物酶用含1%H2O2的PBS-T(0.1%Tween 20)淬灭30分钟,并且于PBS-T中洗涤三次。用含1%BSA的PBS-T封闭细胞1小时。使细胞与于含有5%BSA的PBS-T中1:1000稀释的一抗(Phospho-AMPKα(Thr172)兔mAb,CellSignaling)一起在4℃下孵育过夜。接着用PBS-T持续5分钟洗涤细胞三次,并且与于具有1%BSA的PBS-T中1:1000稀释的二抗(抗兔IgG,HRP连接的抗体,Cell Signaling)一起在室温下孵育1小时。用PBS-T持续5分钟洗涤细胞三次。使细胞与100μl TMB底物溶液一起孵育30分钟,并且用100μl 2N H2SO4终止反应。接着使用ELISA板读取器在450nM下读取板,并且记录吸光度。使用DMSO对照作为100%来计算活性%。
在1nM下测试本发明化合物的以上AMPK活化潜力和pAMPK活化百分比,值阐述于下表2中。除非另外指示,否则数据涉及实施例中的标题化合物。
表2
Claims (15)
1.一种具有结构式I的化合物:
或其盐,其中:
虚线代表任选双键或在任一侧上连接于原子以便产生稠合环丙基环的亚甲基,条件是不允许累积双键(=C=);
n是1至6的整数;
A1选自由以下组成的组:氢、氘、卤素、-OH、PO4 3-、-SO4 2-、-OR10、-NR10R11、-OQ、-NR10Q、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;
A2选自由以下组成的组:氢、氘、卤素、PO4 3-、-SO4 2-、C1-C12烷基、3-7元环烷基、4-7元杂环烷基和5-6元杂芳基,其中所述杂环或杂芳基环的杂原子选自N、O或S;其中所述3-7元环烷基、4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-R10、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10、-CONR10R11;或A1和A2连同它们所连接的原子一起可形成3-7元环烷基、4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基,其中任一个都可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-R10、-OR10、-OCOR1、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10;-COR10、-COOR10和-CONR10R11;或A1和A2合起来是=O;
B和C各自独立地选自由以下组成的组:氢、-OH、-OR10、-NR 10R11、-OQ、-NR10Q、-NR11COR1、-OCOOR1、-NR11COOR10、-NR11CONR10;-COR10、-COOR10、-CONR10R11、-NH(CH2)nNH2;-NR11CO(CH2)nNH2和C1-C12烷基,其中所述C1-C12烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;或B和C连同它们所连接的原子一起可形成3-7元环烷基、4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基,其中所述杂环或杂芳基环的杂原子选自N、O或S;其中任一个都可任选被一个或多个C1-C12烷基取代;其中所述C1-C12烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR2COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR 10和-CONR10R11;或B和C合起来是=O、=N-OH或=N-NH2;
D选自由以下组成的组:氢、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、氨基、羟基烷基、-CD3、-CF3、-OR10、-OCF3、苯基、4-6元杂环烷基和5-6元杂芳基;其中所述杂烷基或杂芳基环中的杂原子选自N、O或S的组;其中所述5-6元杂环烷基或5-6元杂芳基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:C1-C4烷基、-R10、-OR10、-NR10R11、氟、氯和-CF3或C=O基团;或当连同B或C一起时可代表双键;或B、C和D连同它们所连接的原子一起可形成羰基、肟基、苯基、4-6元杂环烷基或5-6元杂芳基;其中任一个都可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:-C1-C4烷基、-R10、-OR10、-NR10R11、氟、氯、-C=O和-CF3;
R1选自由以下组成的组:氢、氟、氯、-CF3、-OR10、-NR10R11、-OQ、-NR10Q、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CON R10、-COR10、-COOR10或-CONR10R11和C1-C6烷基,其中所述C1-C6烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;或R1和A1或R1和A2连同它们所连接的原子一起可形成5-7元环烷基、5-7元杂环烷基和5-6元杂芳基,其中任一个都可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-R10、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;
R2选自由以下组成的组:氢、氟、氯、-CF3、-OR10、-NR10R11、-OQ、-NR10Q、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10、-CONR10R11和C1-C6烷基,其中所述C1-C6烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;或R2和A1或R2和A2连同它们所连接的原子一起可形成5-7元环烷基、5-7元杂环烷基或5-6元杂芳基,其中任一个都可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-R10、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;
R3选自由以下组成的组:氢、氟、氯、甲基和-OR10;
R4选自由以下组成的组:氢、羟基和C1-C6烷基,其中所述C1-C6烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯和-OR10;
R5、R6和R7各自独立地选自氢、氟、氯、-CF3、-OH、-OR10、-OQ、NR10R11、-NR10Q、-NR10Q、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10、-CONR10R11和C1-C6烷基,其中所述C1-C6烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;
R8和R9各自选自氢、羟基、甲氧基、胺、烷基或酰基。
R10和R11各自独立地选自由以下组成的组:氢、C1-C12烷基、3-7元环烷基、4-7元杂环烷基和5-6元杂芳基,其中所述-7元环烷基、4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-R10、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;
R12和R13各自独立地选自由以下组成的组:氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、氨基、取代的氨基、苯基和苯基甲基,其中所述苯基或所述苯基甲基的苯基部分可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:卤素、甲氧基、三氟甲氧基和氨基;并且R14和R15连同它们所连接的原子一起形成5-7元环烷基、5-7元杂环烷基或5-6元杂芳基,其中任一个都可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:卤基、甲基和甲氧基;
R14和R15各自独立地选自由以下组成的组:氢和C1-C6烷基;
R16选自由以下组成的组:氢和C1-C6烷基,其中所述C1-C6烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:羟基、甲氧基、氨基、硫基、甲硫基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C3烷基)、-CONH2和苯基,其中所述苯基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:卤基和羟基;
Q选自由以下组成的组:
X和Y各自独立地选自由以下组成的组:氢和C1-C12烷基,其中所述C1-C12烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OQ、-NR10Q、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11。
2.如权利要求1所述的化合物,其具有结构式II:
或其盐,其中:
虚线代表任选双键或在任一侧上连接于原子以便产生稠合环丙基环的亚甲基,条件是不允许累积双键(=C=);
n是1至6的整数;
m是1至6的整数;
A1选自由以下组成的组:氢、-OH、氘、卤素、PO4 3-、-SO4 2-、-OR10、-NR10R11、-OQ、-NR10Q、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;
A2选自由以下组成的组:氢、氘、卤素、PO4 3-、-SO4 2-、C1-C12烷基、3-7元环烷基、4-7元杂环烷基和5-6元杂芳基,其中所述杂烷基或杂芳基环中的杂原子选自N、O或S的组;其中所述3-7元环烷基、4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-R10、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10、-CONR10R11;或A1和A2连同它们所连接的原子一起可形成3-7元环烷基、4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基,其中任一个都可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-R10、-OR10、-OCOR1、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10;-COR10、-COOR10和-CONR10R11;或A1和A2合起来是=O;
R1选自由以下组成的组:氢、氟、氯、-CF3、-OR10、-NR10R11、-OQ、-NR10Q、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10、-COR10、-COOR10或-CONR10R11和C1-C6烷基,其中所述C1-C6烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;或R1和A1或R1和A2连同它们所连接的原子一起可形成5-7元环烷基、5-7元杂环烷基和5-6元杂芳基,其中任一个都可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-R10、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和- CONR10R11;
R2选自由以下组成的组:氢、氟、氯、-CF3、-OR10、-NR10R11、-OQ、-NR10Q、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10、-CONR10R11和C1-C6烷基,其中所述C1-C6烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;或R2和A1或R2和A2连同它们所连接的原子一起可形成5-7元环烷基、5-7元杂环烷基或5-6元杂芳基,其中任一个都可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-R10、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;
R3选自由以下组成的组:氢、氟、氯、甲基和-OR10;
R4选自由以下组成的组:氢、羟基和C1-C6烷基,其中所述C1-C6烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯和-OR10;
R5、R6和R7各自独立地选自氢、氟、氯、-CF3、-OH、-OR10、-OQ、NR10R11、-NR10Q、-NR10Q、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10、-CONR10R11和C1-C6烷基,其中所述C1-C6烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;
R8和R9各自选自氢、羟基、甲氧基、胺、烷基或酰基。R10和R11各自独立地选自由以下组成的组:氢、C1-C12烷基、3-7元环烷基、4-7元杂环烷基和5-6元杂芳基,其中所述-7元环烷基、4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-R10、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;
R12和R13各自独立地选自由以下组成的组:氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、氨基、取代的氨基、苯基和苯基甲基,其中所述苯基或所述苯基甲基的苯基部分可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:卤素、甲氧基、三氟甲氧基和氨基;并且R14和R15连同它们所连接的原子一起形成5-7元环烷基、5-7元杂环烷基或5-6元杂芳基,其中任一个都可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:卤基、甲基和甲氧基;
R14和R15各自独立地选自由以下组成的组:氢和C1-C6烷基;
R16选自由以下组成的组:氢和C1-C6烷基,其中所述C1-C6烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:羟基、甲氧基、氨基、硫基、甲硫基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C3烷基)、-CONH2和苯基,其中所述苯基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:卤基和羟基;
Q选自由以下组成的组:
X和Y各自独立地选自由以下组成的组:氢和C1-C12烷基,其中所述C1-C12烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OQ、-NR10Q、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11。
3.如权利要求1所述的化合物,其具有结构式III:
或其盐,其中:
虚线代表任选双键或在任一侧上连接于原子以便产生稠合环丙基环的亚甲基,条件是不允许累积双键(=C=);
n是1至6的整数;
A1选自由以下组成的组:氢、氘、卤素、-OH、PO4 3-、-SO4 2-、-OR10、-NR10R11、-OQ、-NR10Q、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;
A2选自由以下组成的组:氢、氘、卤素、PO4 3-、-SO4 2-、C1-C12烷基、3-7元环烷基、4-7元杂环烷基和5-6元杂芳基,其中所述杂烷基或杂芳基环中的杂原子选自N、O或S的组;其中所述3-7元环烷基、4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-R10、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COO R10、-CONR10R11;或A1和A2连同它们所连接的原子一起可形成3-7元环烷基、4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基,其中任一个都可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-R10、-OR10、-OCOR1、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10;-COR10、-COOR10和-CONR10R11;或A1和A2合起来是=O;
R1选自由以下组成的组:氢、氟、氯、-CF3、-OR10、-NR10R11、-OQ、-NR10Q、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10、-COR10、-COOR10或-CONR10R11和C1-C6烷基,其中所述C1-C6烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;或R1和A1或R1和A2连同它们所连接的原子一起可形成4-7元环烷基、5-7元杂环烷基和5-6元杂芳基,其中所述杂烷基或杂芳基环中的杂原子选自N、O或S的组;其中任一个都可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-R10、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;
R2选自由以下组成的组:氢、氟、氯、-CF3、-OR10、-NR10R11、-OQ、-NR10Q、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10、-CONR10R11和C1-C6烷基,其中所述C1-C6烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;或R2和A1或R2和A2连同它们所连接的原子一起可形成5-7元环烷基、5-7元杂环烷基或5-6元杂芳基,其中任一个都可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-R10、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;
R3选自由以下组成的组:氢、氟、氯、甲基和-OR10;
R4选自由以下组成的组:氢、羟基和C1-C6烷基,其中所述C1-C6烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯和-OR10;
R5、R6和R7各自独立地选自氢、氟、氯、-CF3、-OH、-OR10、-OQ、NR10R11、-NR10Q、-NR10Q、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10、-CONR10R11和C1-C6烷基,其中所述C1-C6烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;
R8和R9各自选自氢、羟基、甲氧基、胺、烷基或酰基。
R10和R11各自独立地选自由以下组成的组:氢、C1-C12烷基、3-7元环烷基、4-7元杂环烷基和5-6元杂芳基,其中所述-7元环烷基、4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-R10、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;
R12和R13各自独立地选自由以下组成的组:氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苯基和苯基甲基,其中所述苯基或所述苯基甲基的苯基部分可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:卤素、甲氧基、三氟甲氧基和氨基;并且R14和R15连同它们所连接的原子一起形成5-7元环烷基、5-7元杂环烷基或5-6元杂芳基,其中任一个都可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:卤基、甲基和甲氧基;
R14和R15各自独立地选自由以下组成的组:氢和C1-C6烷基;
R16选自由以下组成的组:氢和C1-C6烷基,其中所述C1-C6烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:羟基、甲氧基、氨基、硫基、甲硫基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C3烷基)、-CONH2和苯基,其中所述苯基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:卤基和羟基;
Q选自由以下组成的组:
X和Y各自独立地选自由以下组成的组:氢和C1-C12烷基,其中所述C1-C12烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OQ、-NR10Q、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11。
4.如权利要求1所述的化合物,其具有结构式IV:
或其盐,其中:
虚线代表任选双键或在任一侧上连接于原子以便产生稠合环丙基环的亚甲基,条件是不允许累积双键(=C=);
n是1至6的整数;
A1选自由以下组成的组:氢、氘、卤素、-OH、PO4 3-、-SO4 2-、-OR10、-NR10R11、-OQ、-NR10Q、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;
A2选自由以下组成的组:氢、氘、卤素、PO4 3-、-SO4 2-、C1-C12烷基、3-7元环烷基、4-7元杂环烷基和5-6元杂芳基,其中所述杂环或杂芳基环的杂原子选自N、O或S;其中所述3-7元环烷基、4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-R10、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10、-CONR10R11;或A1和A2连同它们所连接的原子一起可形成3-7元环烷基、4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基,其中任一个都可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-R10、-OR10、-OCOR1、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10;-COR10、-COOR10和-CONR10R11;或A1和A2合起来是=O;
R1选自由以下组成的组:氢、氟、氯、-CF3、-OR10、-NR10R11、-OQ、-NR10Q、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10、-COR10、-COOR10或-CONR10R11和C1-C6烷基,其中所述C1-C6烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;或R1和A1或R1和A2连同它们所连接的原子一起可形成5-7元环烷基、5-7元杂环烷基和5-6元杂芳基,其中任一个都可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-R10、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;
R2选自由以下组成的组:氢、氟、氯、-CF3、-OR10、-NR10R11、-OQ、-NR10Q、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10、-CONR10R11和C1-C6烷基,其中所述C1-C6烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;或R2和A1或R2和A2连同它们所连接的原子一起可形成5-7元环烷基、5-7元杂环烷基或5-6元杂芳基,其中任一个都可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-R10、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;
R3选自由以下组成的组:氢、氟、氯、甲基和-OR10;
R4选自由以下组成的组:氢、羟基和C1-C6烷基,其中所述C1-C6烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯和-OR10;
R5、R6和R7各自独立地选自氢、氟、氯、-CF3、-OH、-OR10、- OQ、NR10R11、-NR10Q、-NR10Q、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10、-CONR10R11和C1-C6烷基,其中所述C1-C6烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;
R8和R9各自选自氢、羟基、甲氧基、胺、烷基或酰基。
R10和R11各自独立地选自由以下组成的组:氢、C1-C12烷基、3-7元环烷基、4-7元杂环烷基和5-6元杂芳基,其中所述-7元环烷基、4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-R10、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11;
R12和R13各自独立地选自由以下组成的组:氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苯基和苯基甲基,其中所述苯基或所述苯基甲基的苯基部分可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:卤素、甲氧基、三氟甲氧基和氨基;并且R14和R15连同它们所连接的原子一起形成5-7元环烷基、5-7元杂环烷基或5-6元杂芳基,其中任一个都可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:卤基、甲基和甲氧基;
R14和R15各自独立地选自由以下组成的组:氢和C1-C6烷基;
R16选自由以下组成的组:氢和C1-C6烷基,其中所述C1-C6烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:羟基、甲氧基、氨基、硫基、甲硫基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C3烷基)、-CONH2和苯基,其中所述苯基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:卤基和羟基;
Q选自由以下组成的组:
W1、W2和W3各自独立地选自由以下组成的组:CH2、CH、C、NH、N、NR10、NQ和O;并且
X和Y各自独立地选自由以下组成的组:氢和C1-C12烷基,其中所述C1-C12烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯、-OR10、-OCOR10、-NR11COR10、-OQ、-NR10Q、-OCOOR10、-NR11COOR10、-NR11CONR10R11、-COR10、-COOR10和-CONR10R11。
5.如权利要求1所述的化合物,其具有结构式V:
或其盐,其中:
虚线代表任选双键或在任一侧上连接于原子以便产生稠合环丙基环的亚甲基,条件是不允许累积双键(=C=);并且由本领域技术人员了解的是所述原子被放置在所述分子内部以便适合地满足它们的化合价;
A1和A2各自独立地选自由以下组成的组:氢、氘、卤素、C1-C3烷基、羟基、C1-C3烷氧基、-NH2、PO4 3-或-SO4 2-;
或A1和A2合起来选自由以下组成的组:羰基或肟;或A1和A2连同它们所连接的原子一起可形成3-7元环烷基、包含1-3个选自O或N的杂原子的4-7元杂环烷基、或包含1-3个杂原子的5-6元杂芳基;其中所述杂原子选自由以下组成的组:O、N和S。
R1和R2各自独立地选自由以下组成的组:氢、氘、卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或-NH2;或R1和R2合起来可选自氧代基团或肟基。
R3选自由以下组成的组:氢、氟、氯、甲基和-OR10;
R4选自由以下组成的组:氢、羟基和C1-C6烷基,其中所述C1-C6烷基可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氯和-OR10;
B1和B2各自独立地选自由以下组成的组:氢、氘、-NH2、羰基、C1-5烷氧基、-OH、-OR3、-COR3、-CONR3R4、-CONH(CH2)nNH2、-C(R3)=N-OH或-C(R3)=N-NH2;或任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的C1-5烷基:烷基、氨基、羟基烷基、羰基、C1-5烷氧基、-OH、-OR3、-COR3、-CONR3R4、-CONH(CH2)nNH2、-C(R3)=N-OH或-NHCOCH2NH2;或B1是3-7元环烷基或包含1-3个选自O或N的杂原子的4-7元杂环烷基或杂环烯基、或包含1-3个选自由O、N和S组成的组的杂原子的5-6元杂芳基;其中任一个都可任选被一个或多个C1-C3烷基或羰基取代;或B1和B2合起来是氧代基团或肟基;或B1和B2连同它们所连接的原子一起可形成3-7元环烷基、4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基,其中任一个都可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氢、-NH2、羟基、羰基、C1-5烷基或C1-5烷氧基;
R8和R9各自选自氢、羟基、甲氧基、胺、烷基或酰基。
前提是第11位是β构型。
6.如权利要求1所述的化合物,其中所述化合物选自由以下组成的组:
i.(3S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-10,13-二甲基-17-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-3,11-二醇;
ii.1-((3S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-3,11-二羟基-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)乙酮
iii.(3S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(1-羟乙基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-3,11-二醇
iv.(3S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-3,11-二羟基-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-羧酸甲酯
v.(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-羟基-10,13-二甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-羧酸甲酯
vi.1-((3S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-3,11-二羟基-10,13-二甲基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)乙酮
vii.(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-11-羟基-10,13-二甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊并[a]菲-3(2H)-酮
viii.1-((3S,8S,9S,10S,11S,13S,14S,17S)-3,11-二羟基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)乙酮
ix.(3S,8S,9S,10R,11S,13R,14S,17S)-17-乙基-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-3,11-二醇
x.(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-((R)-1,2-二羟乙基)-11,17-二羟基-10,13-二甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊并[a]菲-3(2H)-酮
xi.(8S,9S,10R,11S,13S,14S)-11-羟基-10,13-二甲基-7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十氢-1H-环戊并[a]菲-3,17(2H,6H)-二酮
xii.(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-羟基-10,13-二甲基-17-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊并[a]菲-3(2H)-酮;
xiii.(3S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-11-羟基-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-3-基硫酸三甲铵;
xiv.(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10,13-二甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊并[a]菲-3(2H)-酮;
xv.(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-11,17-二羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10,13-二甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊并[a] 菲-3(2H)-酮;
xvi.1-((3S,10R,11S,13S,17S)-3,11-二羟基-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)乙-1-酮;
xvii.(3S,10R,11S,13S,17S)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-3,11,17-三醇;
xviii.(10R,11S,13S,17S)-11,17-二羟基-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮;
xix.(10R,11S,13S)-11-羟基-10,13-二甲基-1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢-3H-环戊并[a]菲-3,17(2H)-二酮;
xx.(10R,11S,13S)-11-羟基-10,13-二甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-羧酸;
xxi.(10R,11S,13S)-17-(1-羟乙基)-10,13-二甲基-1,2,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢螺[环戊并[a]菲-3,2'-[1,3]二氧戊环]-11-醇;
xxii.(3Z,10R,11S,13S,17E)-11-羟基-10,13-二甲基-1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢-3H-环戊并[a]菲-3,17(2H)-二酮二肟;
xxiii.(10R,11S,13S,17R)-11,17-二羟基-10,13-二甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-羧酸;
xxiv.(10R,11S,13S,E)-11-羟基-17-(羟基亚氨基)-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮;
xxv.(10R,11S,13S,17S)-17-乙酰基-11-羟基-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮;
xxvi.(10S,11S,13S,17S)-17-乙酰基-11-羟基-10,13-二甲基十六氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮;
xxvii.(3S,10R,11S,13S,17S)-10,13-二甲基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-3,11,17-三醇;
xxviii.(10R,11S,13S,17R)-11-羟基-10,13-二甲基-1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢螺[环戊并[a]菲-17,2'-氧杂环丁烷]-3,3'(2H)-二酮;
xxix.1-((10R,11S,13S)-11-羟基-10,13-二甲基-1,2,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢螺[环戊并[a]菲-3,2'-[1,3]二氧戊环]-17-基)乙-1-酮;
xxx.(10R,11S,13S)-11-羟基-N,N,10,13-四甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-甲酰胺;
xxxi.(10R,11S,13S,17S,Z)-11-羟基-17-((Z)-1-(羟基亚氨基)乙基)-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮肟;
xxxii.(10R,11S,13S)-11-羟基-17-(1-羟乙基)-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮;
xxxiii.(10S,11S,13S)-11-羟基-N,N,10,13-四甲基-3-氧代十六氢-1H-环戊并[a]菲-17-甲酰胺;
xxxiv.(10S,11S,13S)-11-羟基-10,13-二甲基十四氢-3H-环戊并[a]菲-3,17(2H)-二酮;
xxxv.(10R,11S,13S,17S)-17-乙酰基-11-羟基-10,11,13-三甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮;
xxxvi.(3S,10R,11S,13S)-17-(1-羟乙基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-3,11-二醇;
xxxvii.(3S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(1-羟乙基)-10,13-二甲基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-3,11-二醇;
xxxviii.1-((3S,10R,11S,13S,17S)-11-羟基-3-甲氧基-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)乙-1-酮;
xxxix.(10S,11S,13S)-17-(1-羟乙基)-10,13-二甲基十六氢螺[环戊并[a]菲-3,2'-[1,3]二氧戊环]-11-醇;
xl.(3S,10S,11S,13S,17S)-17-(1-羟乙基)-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊并[a]菲-3,11-二醇;
xli.(3S,10R,11S,13R,17S)-17-乙基-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-3,11-二醇;
xlii.1-((3S,10S,11S,13S,17S)-3,11-二羟基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)乙-1-酮;
xliii.(3S,10R,11S,13S,17S)-3,11-二羟基-N,N,10,13-四甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-甲酰胺;
xliv.1-((8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-羟基-10,13-二甲基-2,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)乙-1-酮;
xlv.1-((3S,10R,11S,13S,17S)-3,11-二羟基-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-基-3-d)乙-1-酮;
xlvi.(3S,10R,11S,13S,17S)-3,11-二羟基-N,N,10,13-四甲基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-甲酰胺;
xlvii.1-((3S,10R,11S,13S,17S)-3,11-二羟基-10,11,13-三甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)乙-1-酮;
xlviii.(10R,11S,13S)-11-羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮;
xlix.(10R,11S,13S,17S)-11-羟基-17-(2-羟基丙-2-基)-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮;
l.(E)-1-((3S,10R,11S,13S)-3,11-二羟基-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)乙-1-酮肟;
li.1-((3S,10R,11S,13S,17S)-3,11-二羟基-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-基-11-d)乙-1-酮;
lii.(3S,10R,11S,13S,17S)-17-((E)-1-亚肼基乙基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-3,11-二醇;
liii.1-((10S,11S,13S,17S)-11-羟基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)乙-1-酮;
liv.(3S,10S,11S,13S)-17-(1-氨基乙基)-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊并[a]菲-3,11-二醇;
lv.1-((3R,10R,11S,13S,17S)-3-氟-11-羟基-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)乙-1-酮;
lvi.(3S,10S,11S,13S)-17-氨基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊并[a]菲-3,11-二醇;
lvii.(10R,11S,13S)-11-羟基-10,13-二甲基-17-(哌嗪-1-羰基)-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮;
lviii.(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-乙酰基-11-羟基-10,11,13-三甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊并[a]菲-3-酮;
lix.(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-N-(2-氨基乙基)-11-羟基-10,13-二甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-甲酰胺;
lx.1-((3S,10R,11S,13S,17S)-3,11-二羟基-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-基-3,11-d2)乙-1-酮;
lxi.(3S,8S,9S,10S,11S,13S,14S,17S)-3,11-二羟基-N,10,13-三甲基十六氢-1H-环戊并[a]菲-17-甲酰胺;
lxii.(3S,10R,11S,13S,17S)-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-10,13-二甲基-1H-环戊并[a]菲-3,11,17-三醇;
lxiii.(3S,8S,9S,10S,11S,13S,14S,17S)-N-(2-氨基乙基)-3,11-二羟基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊并[a]菲-17-甲酰胺;
lxiv.(3S,10R,11S,13S,17S)-5-甲氧基-10,13-二甲基-17-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)十六氢-1H-环戊并[a]菲-3,6,11-三醇;
lxv.1-((3S,5R,6R,10R,11S,13S,17S)-3,5,11-三羟基-6-甲氧基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)乙-1-酮;
lxvi.1-((3S,5R,6R,10R,11S,13S,17S)-3,5,11-三羟基-6-甲氧基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)乙-1-酮;
lxvii.1-((3S,5R,6R,10R,11S,13S,17S)-3,5,6,11-四羟基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)乙-1-酮;
lxviii.3S,10R,11S,13S,17S)-17-(1-羟乙基)-10,13-二甲基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-3,11-二醇。
7.一种药物组合物,其包含如权利要求1所述的化合物以及药学上可接受的载体。
8.如权利要求1至6所述的化合物的用途,其用于活化AMPK。
9.如权利要求1至6所述的化合物的用途,其用于随后活化与线粒体生物发生相关的转录因子,如PCG-1α。
10.如权利要求1至6所述的化合物的用途,其用于活化线粒体生物发生和功能。
11.如权利要求1至6所述的化合物的用途,其用于治疗与线粒体耗竭和/或功能障碍相关的疾病,其选自但不限于由以下组成的组:与缺血或血流受损或不足相关的骨骼肌疾病、心肌疾病;与直接或间接影响线粒体的数目、结构或功能的遗传病症相关的疾病;与和线粒体数目或功能降低相关的神经功能受损相关的疾病;与骨骼肌细胞或心肌细胞的数目丧失、功能丧失、或正确(最优是高效)的内部组织结构丧失相关的疾病;代谢疾病;和与肝细胞损伤以及脂肪酸代谢改变相关的病状。
12.如权利要求1至6所述的化合物的用途,其用于选自由以下组成的组的线粒体生物发生介导的疾病:急性冠脉综合征、心肌梗塞、绞痛、肾损伤、肾缺血、主动脉及其分支的疾病、由医学干预引起的损伤、动脉粥样硬化、创伤、糖尿病、高脂质血症、血管狭窄、外周动脉疾病、血管病变和血管炎、弗里德希氏共济失调、肌营养不良、杜兴肌营养不良、贝克尔肌营养不良、肢带型肌营养不良、先天性肌营养不良、面肩胛肱型肌营养不良、强直性肌营养不良、眼咽性肌营养不良、远端性肌营养不良、脊髓性肌肉萎缩、艾梅-德莱富斯肌营养不良、亨廷顿氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病和肌萎缩性侧索硬化、肌肉减少症、充血性心脏衰竭、衰老、心肌炎、肌炎、风湿性多肌痛、多肌炎、HIV、癌症和/或靶向癌症的化疗副作用、营养不良、衰老、先天性代谢缺陷、创伤、和中风或其它类型的神经损害、肝脂肪变性、肝纤维化、肝硬化和肝细胞或星状细胞损伤。
13.如权利要求1至6所述的化合物的用途,其剂量范围为0.01 至100mg/Kg。
14.如权利要求1至6所述的化合物,其口服或胃肠外施用。
15.一种如本文所述的制造权利要求1所述的化合物的方法。
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US11208431B2 (en) * | 2017-11-15 | 2021-12-28 | Aska Pharmaceutial Co., Ltd. | Stable isotope-labeled compounds |
CN110870917B (zh) * | 2018-09-03 | 2022-03-15 | 上海市第一人民医院 | Ews或其上调剂在制备治疗糖尿病及防治糖尿病个体肿瘤发生的药物中的应用 |
CN110357936B (zh) * | 2019-07-16 | 2020-10-16 | 湖南华诚生物资源股份有限公司 | 半合成罗汉果甜苷v的方法 |
CN111333696B (zh) * | 2020-04-07 | 2021-09-24 | 华中药业股份有限公司 | 一种治疗痛风的化合物及其制备方法和用途 |
CN112933232A (zh) * | 2021-02-02 | 2021-06-11 | 袁玉佳 | PGC-1α激活TFEB介导的自噬在制备治疗急性肾损伤的药物中的应用 |
WO2024006537A1 (en) * | 2022-07-01 | 2024-01-04 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Methods for ameliorating cognitive impairment using bile acid derivatives |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004097002A2 (en) * | 2003-04-29 | 2004-11-11 | The Miriam Hospital | SELECTIVE TESTICULAR 11β-HSD INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF |
US20060148725A1 (en) * | 2001-12-21 | 2006-07-06 | The Miriam Hospital | Selective 11beta HSD inhibitors and methods of use thereof |
CN102612564A (zh) * | 2009-04-10 | 2012-07-25 | 无锡鹤谷药业有限公司 | 新的抗衰老试剂及其鉴别方法 |
CN102827231A (zh) * | 2012-09-25 | 2012-12-19 | 河南利华制药有限公司 | 一种氢化可的松的制备工艺 |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2341250A (en) * | 1940-02-05 | 1944-02-08 | Research Corp | Synthesis of corticosterone |
US2767155A (en) * | 1954-11-18 | 1956-10-16 | Schering Corp | Cortical hormones |
US2763645A (en) * | 1955-01-28 | 1956-09-18 | Pfizer & Co C | Amino alcohol esters of etiocholene 17 alpha hydroxy 3 one 17 beta carboxylic acid |
US2989550A (en) * | 1955-11-16 | 1961-06-20 | Upjohn Co | 2-methyl-11-oxygenated progesterones |
US3547912A (en) * | 1968-07-29 | 1970-12-15 | American Home Prod | Derivatives of 2h-pyran-3(6h)-ones and preparation thereof |
US4996335A (en) * | 1980-07-10 | 1991-02-26 | Nicholas S. Bodor | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
US5352809A (en) * | 1986-10-10 | 1994-10-04 | Gist-Brocades N.V. | 9-alpha-hydroxy steroids, process for their preparation, process for the preparation of the corresponding 9(11)-dehydro derivatives and pharmaceutical preparations containing such steroids |
ATE90355T1 (de) * | 1987-10-13 | 1993-06-15 | Nicholas S Bodor | Weiche steroide mit anti-entzuendungswirkung. |
US5646136A (en) * | 1994-01-04 | 1997-07-08 | Duke University | Methods of inhibiting angiogenesis and tumor growth, and treating ophthalmologic conditions with angiostatic and therapeutic steroids |
US6090798A (en) * | 1997-12-19 | 2000-07-18 | Alcon Laboratories, Inc. | Treatment of GLC1A glaucoma with glucocorticoid antagonists |
US6410052B1 (en) | 1999-03-30 | 2002-06-25 | Purdue Research Foundation | Tea catechins in sustained release formulations as cancer specific proliferation inhibitors |
KR20050059294A (ko) * | 2002-10-24 | 2005-06-17 | 스테릭스 리미티드 | 11-베타-하이드록시 스테로이드 데하이드로게나제 형태 1및 형태 2의 억제제 |
GB0224830D0 (en) * | 2002-10-24 | 2002-12-04 | Sterix Ltd | Compound |
JP5257073B2 (ja) * | 2005-11-10 | 2013-08-07 | ボーダー、ニコラス・エス | ソフト型抗コリン作動性エステル |
WO2007103162A2 (en) * | 2006-03-01 | 2007-09-13 | Samaritan Pharmaceuticals, Inc. | Structure based drug design of steroidogenesis inhibitors |
CA2710149A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-09 | John C. Anthes | C20-c21 substituted glucocorticoid receptor agonists |
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---|---|---|---|---|
US20060148725A1 (en) * | 2001-12-21 | 2006-07-06 | The Miriam Hospital | Selective 11beta HSD inhibitors and methods of use thereof |
WO2004097002A2 (en) * | 2003-04-29 | 2004-11-11 | The Miriam Hospital | SELECTIVE TESTICULAR 11β-HSD INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF |
CN102612564A (zh) * | 2009-04-10 | 2012-07-25 | 无锡鹤谷药业有限公司 | 新的抗衰老试剂及其鉴别方法 |
CN102827231A (zh) * | 2012-09-25 | 2012-12-19 | 河南利华制药有限公司 | 一种氢化可的松的制备工艺 |
Non-Patent Citations (1)
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