CN104327145A - 一种氢化可的松的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种氢化可的松的制备方法，包括：以醋酸可的松为原料，依次经3、20-位酮基保护反应、11-位酮基还原反应、3、20-位酮基去保护反应得到氢化可的松。本发明避免了传统工艺中毒性致癌试剂的使用，反应的选择性有着较大幅度的提高，同时避免了传统工艺大量溶剂多次萃取的后处理方式，生产成本低，适合工业规模化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学制药领域，具体涉及一种氢化可的松的制备方法。
背景技术
氢化可的松（11β、17α、21-三羟基-孕甾-4烯- 3,20-二酮）的结构式为：
氢化可的松属于肾上腺皮质激素药物，具有抗炎、免疫抑制、抗毒和抗休克等多种药理作用。甾体化合物结构中的11β-羟基是抗炎药物必须的基团，在氢化可的松的制备过程中如何引入11β-羟基是整个工艺的关键步骤，现有工艺主要有微生物转化法和化学法两种。国内普遍采用犁头霉为氧化菌种，通过一步微生物转化在底物RSA上引入11β-羟基。该工艺存在转化率低，副产物种类多、比例高，投料浓度低等缺陷；与其相比，微生物法引入11α-羟基具有转化率高，转化专一性强，底物投料浓度相对较高等优点；由于11α-羟基不具有抗炎活性，需要通过化学法转变为11β-羟基。化学法主要有氧化—还原法：先将11α-羟基氧化为11-酮基，再通过选择性还原得到；化学法主要还有消除—卤素加成—还原法：先将11α-羟基进行消除得到△9(11)，再通过上卤、脱卤得到，该方法的关键需要控制消除反应时副产物△11(12)的生成。
现有工艺是以醋酸可的松为起始原料，通过3位和20位酮基缩氨基脲保护、11位酮基还原、3位和20位脱保护的方法进行氢化可的松的制备。该制备工艺为氧化—还原法制备氢化可的松，具体是以盐酸氨基脲对3位和20位酮基进行缩氨基脲保护，经过还原反应后继续在盐酸溶液中、亚硝酸钠的作用下脱保护得到氢化可的松。该工艺路线脱保护步骤存在以下不足：脱保护反应选择性差，反应产生大量杂质，致使脱保护收率极低；脱保护试剂—亚硝酸钠是毒性较大并能够致癌的物质，其使用污染了现场环境、损害了操作人员的身体健康；在反应后处理过程，由于产物结晶困难，需要采用大量溶剂多次萃取的操作方式，大幅增加了生产成本。中国专利CN102827231在脱保护反应中采用非均相体系反应，可以直接析出物料，省去了萃取步骤，相应地提高了收率，但该工艺仍然需要在毒性物质亚硝酸钠作用下反应，不可避免地会影响到脱保护反应的选择性，并会污染现场环境、损害操作人员健康。
考虑到对甾体化合物酮基进行缩酮保护和脱保护的反应，在通常情况下反应条件较为温和、收率较高。本发明申请人尝试采用以醋酸可的松为原料经缩酮保护、硼氢化钾还原、脱保护的工艺路线制备氢化可的松。但在第一步缩酮反应中遇到极大的困难：无论采用乙二醇或是1，3-丙二醇，还是怎样改变工艺条件，都无法完全反应生成相应的3位和20位的双缩酮物。这种情况很可能是17位丙酮侧链和21位醋酸酯叠加的位阻效应致使20位酮基难以被保护所致。申请人试图改变工艺路线，采用以醋酸可的松为原料经水解去除21位酯、缩酮保护、硼氢化钾还原、脱保护的方式制备氢化可的松。在将醋酸可的松水解得到可的松后，进行缩酮保护的反应中仍然遇到同样的困难，仍然无法得到所需要的3位和20位的双缩酮物。由于20位酮基在缩酮保护中难以反应完全，限制了缩酮保护方式在醋酸可的松制备氢化可的松工艺路线中的应用。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种氢化可的松的制备方法。本方法避免了毒性致癌试剂的使用、收率高、生产成本低、适合工业规模化生产。
本发明的技术方案是采用如下工艺路线实现的：
式中：R代表甲基（CH3）或者乙基（C2H5）。
本发明的方法具体包括以下步骤：
（1）3、20-位酮基保护
以醋酸可的松为起始原料在肼基甲酸酯的作用下，采用冰醋酸的水溶液作为溶剂下进行3、20-位酮基保护反应，反应完毕，降温，过滤，水洗涤至中性，干燥得到肼基物；
（2）11-位酮基还原
将步骤（1）得到的肼基物在硼氢化物的作用下，采用甲醇作为溶剂进行11-位酮基还原反应，反应完毕，加入冰醋酸调pH值为6.5～7.0，减压浓缩回收甲醇，加水水析，过滤，水洗至中性，干燥得到还原物；
（3）3、20-位酮基去保护
将步骤（2）得到的还原物在精制盐酸的作用下进行3、20-位酮基去保护反应，反应完毕，加入氨水调pH值为7.0～7.2，加入氯化钠，降温，过滤，水洗涤至中性，干燥，重结晶得到氢化可的松。
步骤（1）所用的肼基甲酸酯为肼基甲酸甲酯或肼基甲酸乙酯。
步骤（2）所用的硼氢化物为为硼氢化钠或硼氢化钾。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1. 脱保护反应避免了毒性致癌试剂的使用以及其对操作人员身体健康造成的伤害；
2. 脱保护反应的选择性较高，副产物少、整个工艺收率有着较大幅度的提高；
3. 脱保护反应后处理过程中产物可直接析晶，从而避免了采取大量溶剂多次萃取的操作方式，降低了生成成本、缩短了生成周期。
具体实施方式
以下用实例对本发明做举例说明，这些实例旨在帮助了解本发明的技术手段。但应理解，这些实施例只是示例性的，本发明并不局限于此。
实施例一
依次向反应瓶内加入120ml冰醋酸、280ml水和30g醋酸可的松，搅拌10分钟。加入18g肼基甲酸甲酯，于25℃～30℃搅拌反应5小时。TLC显示反应完全，降温至0℃～5℃搅拌0.5小时，静置2小时以上，过滤，水洗至中性并烘干得到38.6g甲基肼基物。
依次向反应瓶中加入300ml甲醇、0.4g氢氧化钠溶于60ml水的溶液、20g甲基肼基物，搅拌10分钟。降温，于10℃～15℃分五次加入5g硼氢化钠，每次间隔30分钟。加毕，继续于10℃～15℃反应8小时。TLC显示反应完全，降温至 5℃以下，滴加冰醋酸调pH值为6.5～7.0，减压浓缩回收甲醇，加水水析，降温至0℃～5℃搅拌0.5小时，静置2小时以上，过滤，水洗至中性，干燥得到18.1g甲基还原物。
依次向反应瓶中加入200ml水和24ml精制盐酸，搅拌5分钟。投入20g甲基还原物，升温，于50℃～55℃反应12小时。TLC显示反应完全，降温至10℃以下，滴加质量百分比浓度为15%的氨水调pH值为7.0～7.2，加入80g氯化钠，继续搅拌1小时后，降温至5℃继续搅拌0.5小时，静置2小时以上，过滤，水洗至中性，干燥得到氢化可的松粗品。粗品再于甲醇中脱色精制得到13.2g氢化可的松，HPLC纯度98.7%。
实施例二
依次向反应瓶内加入120ml冰醋酸、280ml水和30g醋酸可的松，搅拌10分钟。加入19.5g肼基甲酸乙酯，于25℃～30℃搅拌反应6小时。TLC显示反应完全，降温至0℃～5℃搅拌0.5小时，静置2小时以上，过滤，水洗至中性并烘干得到40.6g乙基肼基物。
依次向反应瓶中加入300ml甲醇、0.4g氢氧化钠溶于60ml水的溶液、20g乙基肼基物，搅拌10分钟。降温，于10℃～15℃分五次加入6g硼氢化钾，每次间隔30分钟。加毕，继续于10℃～15℃反应9小时。TLC显示反应完全，降温至 5℃以下，滴加冰醋酸调pH值为6.5～7.0，减压浓缩回收甲醇，加水水析，降温至0℃～5℃搅拌0.5小时，静置2小时以上，过滤，水洗至中性，干燥得到18.2g乙基还原物。
依次向反应瓶中加入200ml水和24ml精制盐酸，搅拌5分钟。投入20g乙基还原物，升温，于50℃～55℃反应12小时。TLC显示反应完全，降温至10℃以下，滴加质量百分比浓度为15%的氨水调pH值为7.0～7.2，加入80g氯化钠，继续搅拌1小时后，降温至5℃继续搅拌0.5小时，静置2小时以上，过滤，水洗至中性，干燥得到氢化可的松粗品。粗品再于甲醇中脱色精制得到12.3g氢化可的松，HPLC纯度98.6%。
Claims (3)
1.一种氢化可的松的制备方法，其工艺路线为：
式中：R代表甲基（CH3）或者乙基（C2H5）；
其特征在于包括以下步骤：
（1）3、20-位酮基保护
以醋酸可的松为起始原料在肼基甲酸酯的作用下，采用冰醋酸的水溶液作为溶剂下进行3、20-位酮基保护反应，反应完毕，降温，过滤，水洗涤至中性，干燥得到肼基物；
（2）11-位酮基还原
将步骤（1）得到的肼基物在硼氢化物的作用下，采用甲醇作为溶剂进行11-位酮基还原反应，反应完毕，加入冰醋酸调pH值为6.5～7.0，减压浓缩回收甲醇，加水水析，过滤，水洗至中性，干燥得到还原物；
（3）3、20-位酮基去保护
将步骤（2）得到的还原物在精制盐酸的作用下进行3、20-位酮基去保护反应，反应完毕，加入氨水调pH值为7.0～7.2，加入氯化钠，降温，过滤，水洗涤至中性，干燥，重结晶得到氢化可的松。
2.根据权利要求1所述的一种氢化可的松的制备方法，其特征在于：反应步骤（1）中，所用的肼基甲酸酯为肼基甲酸甲酯或肼基甲酸乙酯。
3.根据权利要求1所述的一种氢化可的松的制备方法，其特征在于：反应步骤（2）中，所用的硼氢化物为为硼氢化钠或硼氢化钾。
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| CN102827231A (zh) * | 2012-09-25 | 2012-12-19 | 河南利华制药有限公司 | 一种氢化可的松的制备工艺 |
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