JPS58201800A - ３―ケト―δ↑４‖↑９―１９―ノルステロイドの新誘導体、それらの製造法及びそれらを含む製薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 一−□２−−□−−−−吻一一一−− 本発明は、３−ケトー△４，９シ１９−ノルステロイド
の新誘導体、それらの製造、薬剤としての使用、これを
含む組成物及び得られる新中間体に関する。

しかして、本発明の主題は、次め一般式（Ｉ）〔ここで
、Ｒ１は、場合により置換されていてもよいチェニル基
、フリル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル基、場合によりヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオ
ルメチル、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ（場合
によりスルホキシド若しくはスルホンの診で酸化されて
いてもよい）、最大６個の炭素原子を有するテルケニル
オキシ及びフェニルオキシ基よりなる群から選ばれる１
個若しくはそれ以上の−で置換されていてもよいフェニ
ル基を表わすか、或いは Ｒ１は、ナフチル着しくはフェニル−フェニル基又は最
大６個の炭素原子を有するアルキル若しくはアルケニル
基（アルケニル基は場合により数個の不飽和を有しても
よい）を表わし、Ｒは、メチル又はエチル基を表わし、
　　　□Ｒは、水素原子、場合により置−されていても
よいアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基、ヒド
ロキシル、ア卆チル若しくはヒドロキシアセチル基、２
〜４個の炭素原子を有し、キしてエステル化若しくは塩
形成されていてもよいカルボキシ−アルコキシ基、文は
場谷によりエステル化されていてもよいヒトジキシアル
キル基砺表わし、 キルアミノ赫しくはジアルキルアミノ基、・・ロゲン、
アルキルチオ、アルコキシ、トリアルキルシリル若しく
はシテノ゛基♀置換されていてもよいアルキル、アルケ
ニル又はアルキニル基を表わし、ａ　　＋土、’水素−
子又はα若しくはβ位置のメチル基を表わし、 Ｘは、酸素原子′、又はｓｙｎ若しくはａ’ｎｔｊ　　
位置にあるヒドロキシイミノ若しくは１〜４個の炭素原
子を有するアルコキシイミノ基を表わし、Ａ及びＢは、
α−エポキシ官能基又は９位炭素と１０位炭素との藺の
第二の結合の存在を表わす〕の化合物並びにＲ４がアミ
ン官能基を含む基を表わすときの前配化合物の酸との塩
（ただし、ＡｌＢ、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及び
Ｘが下記の意味を有する化合物、即ち、 Ａ及びＢが炭素間に第二の結合を表わし、Ｘが酸素原子
を表わし、 Ｒ５が水素原子を表わし、且つ゛ ａ）　’　Ｒ２がメチル基を表わし、そしてα）Ｒ３が
ヒドロキシル基を表わし、 １）Ｒ７がエチル基しくはフェニル基を表わし及びＲ４
が水′素原子を表わし、又は＋１）　　Ｒ１・がエチ・
ル、プロピル、イソプロピル、ビニル、アリル、イソプ
ロペニル、フェニル、ｐ−フルオルフェニル、メトキシ
フェニル若しくはチェニル基を表わし及びＲ４はエチニ
ル基を表わし、′又は１ｉｉ）　　Ｒ，がプロピル、イ
ソプロピル、ビニル、アリル、インプロペニル、ｐ−メ
トキシフェニル若しくはチェニル基を表わし及びＲはメ
チル基を表わし、 β）Ｒ５がアセチル基を表わし、 １）　　Ｒ１がエチル、ビニル又はフェニル基を表わし
及びＲがヒドロキシル基を表 わし、又は ｉＤ　　Ｒ１がビニル基を表わし及びＲ４がメチル氷を
表わし、　　　　　　　　 ｂ）Ｒ２がエチル基を表わし、Ｒ７がビニル基を表わし
、Ｒがヒト・キレル基を表わ仁及びｌ゛が水素原子を表
わす 化合物を除く）にある。　　′　” 式（Ｉｌ　＊おいて、チェニル基あ置換基としては、フ
ルオル、クロル、ブロム１のようなハロゲン基、メチル
、エチルのようなアルキル基、゛トリレルオヤ、ｆル。

ような２、。アヤヤ〃基を゛あげ暮ユとができる。シク
ロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル又はシレロヘキシル基である。Ｒ１が表わし
得るフェニルの場合に存在する置換基としては、メチル
、エチル、プロピル、イングロビル、ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ−フチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ヘキシルのようなアルキル基があげられる。アル
コキシ及びアルキルチオ基は、上記のアルキル基から導
かれるものである。アルコキシ及びアルキルチオ基が好
ましい。

アルケニルオキシ基は、好ましくはビニルオキシ又はア
リルオキシ基である。

Ｒ７が表わすことのできるアルギル基としては、上記の
ようなアルキル基があげられる。

アルケニル基としてはビニル及びアリル基があげられる
。また、数個の不飽和を含む基、例えば、１．２−プロ
パジェニル基があげられる。

Ｒ２の意味と１−てはメチルが好ましい。

Ｒ３の意味としては、上述したようなものの他に、ｔ−
ブトキシカルボニルメトキシ基及びカルボキシメトキシ
基が好ましく、後者は例えばアルカリ金属若しくはアル
カリ土金属、マグネシウム、アンモニウム又は有機塩基
の塩の形で塩形成されていてもよい。例えば、ナトリウ
ム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム又
はアンモニウム塩があげられる。有機塩基としては、メ
チルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエ
チルアミン、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルエタ
ノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタ
ン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロ
ヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、ブロカ
イン、リジン、ア゛ルギニン、ヒスチジン、Ｎ−メチル
グルカミンがあげられる。ナトリウム塩が好ましい。

Ｒ３が置換されている場合は、それはアルキルアミノ若
しくはジアルキルアミノ基、ハロゲン、アルキルチオ、
アルコキシ又はトリアルキルシリル基で置換されていて
よい。

Ｒ４の意味としては、特に、メチル、エチル、エチニル
又は１−プロピニル基があげられる。また、３−ジメチ
ルアミノ−１−プロピニル基又は３−アミノ−１−プロ
ピニル基をあげることができる。

Ｒ３及びＲ４の意味としては、最大４個の炭素原子を有
する基、特にエチニル又はプロピニル基が好ましい。

Ｘが表わし得るアルキルオキシムとしては、メチルオキ
シムが好ましい。

酸の付加塩としては、塩酸、酢酸、トリフルオル酢酸、
アレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、Ｉ）−）ルエンスルホン酸、りん酸、硫酸及び
臭化水素酸で形成された塩があげられる。

特に、本発明は、基Ｒ１が５〜６個の炭素原子を有する
シクロアルキル基若しくは置換チェニル基を表わすか、
又はＸがｓｙｎ又はａｎｔｉ　　位置のヒドロキシイミ
ノ又は１〜４個の炭素原子を有するアルコキシイミノ基
を表わすか、又は記号Ａ及びＢがα−エポキシ官能基を
表わすか、又はＲ５がメチル基を表わす前記の一般式（
Ｉ）の化合物を主題とする。

さらに詳しくは、本発明の主題は、Ｒ３がヒドロキシル
基を表わし、Ｒ４がプロピニル基を表わし、Ｒ２がメチ
ル基を表わし及びＲ５が水素原子を表わす前記の式＋Ｉ
ｌの化合物並びにＲ３がアセチル基を表わし、Ｒ４がメ
チル基又は水素原子を表わし及びＲ１が場合により置換
されていてもよいフェニル基を表わす前記の式（Ｉｌの
化合物にある。

本発明の好ましい化合物のうちでも、基Ｒ１がシクロプ
ロピル基、場合によりクロル、フルオル、メチルチオ、
メチルスルホニル、メトキシ、ヒドロキシ及びアリルオ
キシ基よりなる群から選ばれる基の一つで置換されてい
てもよいフェニル基、又はクロルチェニル基を表わし及
びｌ（４がプロピニル基を表わすものがあげられる。

また、好ましい種類の化合物は、記号Ａ及びＢがエポキ
シ基を表わす式（Ｉｌの化合物からなる。

当然であるが、実施例においてさらに記載する化合物が
特に好ましい化合物をなすものであり、特に下記の化合
物がそうである。

１１β−〔（４−クロル）フェニル〕−１７β−ヒドロ
キシ−１７α−（１−７’ロピニル）エストラ−４，９
−ジエン−３−オン、 １１β−〔（５−クロル）チェニル〕−１７β−ヒドロ
キシ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−４，９−
ジエン−３−オン、 １１β−〔（３−クロル）フェニルクー１フβ−ヒドロ
キシ−１７α−（１−７’ロビニル）エストラ−４，９
−ジエン−３−オン １１β−〔（４−メチルチオ）フェニルクー１フβ−ヒ
ドロキシ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−４，
９−ジエン−３−オン、１１β−〔（３−フルオル）フ
ェニルクー１フβ−ヒドロキシ−１７α−（１−７”ロ
ピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン、 １１β−〔（４−メチルチオ）フェニル〕−１７α−メ
チル−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０
−ジオン、 １１β−〔（４−メチルチオ）フェニル〕−１６α−メ
チル−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０
−ジオン、 １１β−シクロプロピル−１７β−ヒドロキシ−１７α
−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−
オン、 １１β−Ｃ５−（２−プロペニルオキシ）フェニルクー
１フβ−ヒドロキシ−１７α−（１−プロピニル）エス
トラ−４，９−ジエン−３−オン、９α、１０α−エポ
キシ−１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−メトキシフ
ェニル）−１７α−（１−プロピニル）エストラ−４−
エン−３−オン、 ９α、１０α−エポキシ−１７β−ヒドロキシ＝１１β
−〔（４−メチルスルホニル）フェニル〕−１７α−（
１−プロピニル）エストラ−４−エン−３−オン、 １１β−〔（３−フルオル）フェニル〕−３−ヒドロキ
シイミノ−１７α−（１−７’ロビニル）エストラ−４
，９−ジエン−１７β−オール、ａｎｔｉ異性体、 １７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プロピニル）−１
１β−（４−ヒドロキシフェニル）エストラ−４，９−
ジエン−３−オン、そして特に、１１β−〔（４−メチ
ルチオ）フェニルクー１フβ−ヒドロキシ−１７α−（
１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−６−オン
。

また、本発明の主題は、一般式（Ｉ）の化合物を製造す
るにあたり、次の一般式（ＩＩＩ Ｈ （ここで、Ｋはケタール、チオケタール、オキシム又ハ
メチルオキシムの形でブロックされているケトン基を表
わし、ｌ（＋５は前記したＩｌ３　の意味及びブロック
されたアセチル基の意味を有し、ｌ（＋。

は前記したＲ１　の意味及び保護されたヒドロキシル基
で置換されたフェニル基の意味を有し、Ｒ２、Ｒ４及び
Ｒ５が前記した意味を有する）の化合物に、保護された
官能基を遊離化できる脱水剤を作用させて次式（ＩＡ） の化合物（これは、Ｘが酸素原子を表わし、ＡとＢが一
緒になって炭素間の第二の結合を形成する式（Ｉｌの化
合物に相当する）を得、所望ならば式（ＩＡ）の化合物
を下記の反応： ａ）　　Ａ及びＢがエポキシ官能基を形成する化合物を
得るように酸化すること及びＲ４が硫黄原子を含むとき
はこの原子をスルホキシド又はスルホンに酸化すること
、 ｂ）Ｘがヒドロキイミノ又はアルコキシイミノ基を表わ
す化合物を得るようにヒドロキシルアミン又はヒドロキ
シルアミンのアルキル誘導体を作用させること、 ｃ　）　　Ｒｓ　　カニｒ−ステル化されたカルボキシ
−アルコキシ基を表わす化合物物の場合により行う加水
分解及び塩形成、 ｄ）Ｒ４がアミン、アルキルアミノ又はジアルキルアミ
ノ基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニル
基を表わす化合物の塩形成、の一つ又はそれ以上に任意
の順序で付すことを特徴とする一般式（Ｉｌの化合物の
製造法にある。

上記の製造法の好ましい実施法において、一つ又はそれ
以上の保護された官能基を遊離化し得る脱水剤は、スル
ホン酸樹脂（酸形）、例えばポリスチレン担体又はスチ
レン／ジビニルベンゼン重合体担体を持つ市販のスルホ
ン酸樹脂であるが、低級アルカノール中の塩酸若しくは
硫酸、酢酸中の過塩素酸、又はｐ−）ルエンスルホン酸
のようなスルホン酸の如き無機酸も用いることができる
。

酸化剤は、好ましくはｍ−クロル過安息香酸、過酢酸又
は過フタル酸のような過酸である。また、過酸化水素も
単独で又はヘキサクロル若しくはヘキサフルオルアセト
ンの存在下で用いるこＥができる。

もちろん、酸化を受ける官能基の数に応じて、１当量又
はそれ以上の酸化剤を用いることができる。したがって
、例えば、Ｒ１に含まれる硫黄原子をスルホンに、そし
て二重結合をエポキシドに酸化したいと望むときは、も
ちろん少なくとも３当量の酸化剤を用いねばならない。

ヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミンのアルキル
誘導体の作用は、好ましくはエタノールのようなアルコ
ール中で行われる。また、塩、特化合物について必要に
より行う加水分解及び塩形成は、通常の条件で行われる
。加水分解は、ベンゼンのような有機溶媒中で、ｐ−ト
ルエンスルホン酸のような酸の存在下で行うことができ
る。塩基の存在下での塩基加水分解、次いで酸性化も行
うことができる。

塩形成は通常の条件で行われる。例えは、エタノール中
で水酸化す）　ＩＪウムの存在下に実施することができ
る。炭酸ナトリウム、酸性炭酸ナトリウム又はカリウム
も用いることができる。酸による塩形成も通常の条件で
行われる。例えは、エテル溶液状の塩酸で実施するのが
好ましい。

好ましい実施方法において、上記の製造法は、口、＋３
がヒドロキシル基を表わし、Ｒ４がプロピニル基を表わ
し、Ｒ２がメチル基を表わし、そしてＲ５が水素原子を
表わす式（ｍの化合物、又は１（１３がアセチル基を表
わし、Ｒ４がメチル基又は水素原子を表わし、そしてＲ
１，が場合により置換されていてもよいフェニル基を表
わす化合物、さらにＲ１１がシクロプロピル、場合によ
りクロル、フルオル、メチルチオ、メチルスルホニル、
メトキシ、ヒドロキ／及びアリルオキシ基よりなる群か
ら選ばれる基の一つで置換されていてもフェニル基、及
びクロルチェニル基を表わし、そしてＲ４がプロピニル
基を表わす化合物を用いることによって実施される。

式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸と
の付加塩は、薬理学的観点から特に有益な化合物である
。特に、それらは、下記の試験結果が示すように顕著な
抗グルココルチコイド活性を持っている。

この化合物のホルモン受容器に対する活性の研究により
黄体ホルモン様又は抗黄体ホルモン様、アンドロゲン又
は抗アンドロゲン活性を証明することができた。

したがって、式（’Ｉｌの化合物並びにそれらの製薬上
許容できる酸との付加塩は、主としてグルココルチコイ
ドの副作用をおさえる薬剤として用いることができる。

また、それらはグルココルチコイドの分秘過多に帰因す
る障害を治療するのに、特に一般的にいって老化、具体
的には高血圧、アテローム性動脈硬化、骨多孔症、糖尿
病、肥満症に対して、さらには免疫低下及び不眠症に対
して用いることができる。

また、抗黄体ホルモン様活性を持つ式（’Ｉｌの化合物
並びにそれらの製薬上許容できる酸との付加塩は、妊娠
調節剤として用いることができる。また、これらはホル
モン分秘の不規則に対して用いることができ、さらには
、ホルモンに依存する癌の治療に有益である。式（Ｉｌ
のある様の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸と
の付加塩は、黄体ホルモン様活性を表わし、したがって
無月経、月経困難症及び黄体不全の治療に用いることが
できる。

さらに、抗アンドロゲン活性を示す式（Ｔ）の化合物並
びにそれらの製薬上許容できる酸との付加塩は、前立腺
肥大、前立腺癌、男性ホルモン過多症、貧血、多毛症、
痙癒の治療に用いることができる。

しかして、本発明は、式（Ｉ）の製薬許容できる化合物
、即ち有効薬用量で非毒性の化合物、並びにそれらの製
薬上許容できる酸との付加塩よりなる薬剤を特徴とする 特に、本発明の主題は、下記の化合物よりなる薬剤にあ
る。

１１β−〔（４−クロル）フェニル〕−１７β−ヒドロ
キシ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−４，９−
ジエン−３−オン、 １１β−〔（５−クロル）チェニル〕−１７β−ヒドロ
キシ−１７α−（１−プロピニル−）エストラ−４，９
−ジエン−３−オン、 １１β−〔（６−クロル）フェニル〕−１７β−ヒドロ
キシ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−４，９−
ジエン−３−オン １１β−〔（４−メチルチオ）フェニル〕−１７β−ヒ
ドロキシ−１，７α−（１−プロピニル）エストラ−４
，９−ジエン−３−オン、１１β−〔（３−フルオル）
フ星ニル〕−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プロ
ピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン、 １１β−〔（４−メチルチオ）フェニル〕−１７α−メ
チル−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０
−ジオン、 １１β−〔（４−メチルチオ）フェニル〕−１６α−メ
チル−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０
−ジオン、 １１β−シクロプロピル−１７β−ヒドロキシ−１７α
−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−
オン、 １１β−（３＝（２−グロペニルオキシ）フェニル〕−
１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プロピニル）エス
トラ−４，９−ジエン−３−オン、９α、１０α−エポ
キシ−１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−メトキシフ
ェニル）−１７α−（１−プロピニル）エストラ−４−
エン−３−オン、 ９α、１０α−エポキシ−１７β−ヒドロキシ−１１β
−（（４−メチルスルホニル）フェニル〕−１７α−（
１−プロピニル）エストラ−４−エン−３−オン、 １１β−〔（３−フルオル）フェニル〕−３−ヒドロキ
シイミノ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−４，
９−ジエン−１７β−オール、ａｎｔｉ異性体、 １７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プロビニ／ｌ／）
−１１β−（４−ヒドロキシフェニル）エストラ−４，
９−ジエン−３−オン、特に１１β−〔（４−メチルチ
オ）フェニル〕−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−
プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン。

有効薬用量は、治療すべき障害及び投与経路によって変
わる。例えは、それは男性の場合に経口投与で１日当り
１０■〜１ｙであろう。

上記のような式ＣＩ＋の化合物及びそれらの塩は、これ
らの少なくとも１種を活性成分として含有する製薬組成
物の製造に用いることができる。

式ｆｉｌの化合物及びそれらの塩は、消化器、非経口又
は局所適用により投与される。

それらは、人の医薬に普通に使用される製薬形態、例え
ば錠剤又は糖衣錠、カプセル、顆粒、生薬、注射用調合
物、軟膏、クリーム、ゲルの形で提供できる。それらは
通常の方法により製造される。活性成分は、これらの製
薬組成物に一般に使用される補助剤、例えばタルク、ア
ラビアゴム、ラクトース、でん粉、ステアリン酸マグネ
シウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、動物
又は植物起源の脂肪物質、パラフィ、ン誘導体、グリコ
ール、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤及び保存剤中に
配合することができる。

したがって、本発明は、式（Ｔｌの化合物の少なくとも
１種又はそれらの製薬上許容できる塩の少なくとも１１
Ｍを活性成分として含有する製薬組成物を主題とする。

また、本発明は、新規な工業用化合物、特に上記したよ
うな式（１１の化合物の製造に必要な中間体としての、
次の一般式（■ａ） Ｈ 〔ここで、ｌ（＋１は、場合により置換されていてもよ
いチェニル基、フリル基、３〜６個の炭素原子を有する
シクロアルキル基、場合によりハロゲン、保護されてい
てもよいヒドロキシ、トリフルオルメチル、アルキル、
アルコキシ、スルホキシド若しくはスルホンの形で酸化
されていてもよいアルキルチオ、最大６個の炭素原子を
有するアルケニルオキシ及びフェニルオキシ基よりなる
群から選ばれる１個又はそれ以上の基で置換されていて
もよいフェニル基を表わすか、又は Ｒ＋１は、ナフチル若しくはフェニル基又は最大６個の
炭素原子を有するアルキル若しくはアルケニル基（アル
ケニル基は場合により数個の不飽和を有してもよい）を
表わし、 Ｒ２は、メチル又はエチル基を表わし、ｉ（＋１３は水
素原子、場合により置換されていてもよいアルキル、ア
ルケニル若しくはアルキニル基、ヒドロキシル基、ケタ
ールの形で保護されていてもよいアセチル基、ヒドロキ
シアセチル基、２〜４個の炭素原子を有するエステル化
されたカルボキシアルコキシ基又はアシルオキシアルキ
ル基を表わし及びＩ（、＋４は水素原子、ヒドロキシル
基、又ハロゲン、アルキルチオ、アルコキシ、トリアル
キルシリル若しくはシアノ基で置換されていてもよいア
ルキル、アルケニル若しくはアルキニル基を表わすか、
或いは １（ＩＩ　、はシアノ基を表わし及びＲ１４は容易に解
裂できるエーテルの形でブロックされたＯ　Ｈ基を表わ
し、 Ｒ５は水素原子又はα若しくはβ位置のメチル基を表わ
し、 Ｘはケタール、チオケタール、オキシム又はメチルオキ
シムの形でブロックされたケトン基を表わす〕 の化合物（ただし、１（１１、Ｒ２、Ｐ３、Ｒ４、Ｒ５
及びＸが下記の意味を有する化合物、即ち、Ｋが（１，
２−エタンジイル）アセタール基を表わし、Ｒ５が水素
原子を表わし、且つ ａ　）　　Ｒ２がメチル基を表わし、そしてα）　　）
（１１５がシアノ基を表わし、Ｈ４４がトリメチルシリ
ルオキシ基を表わし及びＲ７がフェニル、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ビニル、ア
リル、インプロベール、Ｏ−若Ｌ＜はｐ−メトキシフェ
ニル、チェニル、メトキシビニル又はｐ−フルオルフェ
ニル基を表わし、 β）　　１（１１３がヒドロキシル基を表わし、Ｒ′４
がエチニル基を表わし及びＲ′、がエチル、プロピル、
イソプロピル、ビニル、イソプロペニル、アリル、〇−
若しくはｐ−メトキシフェニル又はチェニル基を表わし
、 γ）ＲＩ′３がアセチル基を表わし、そしてｉ　）　　
ｌ（＋４はヒドロキシル基を表わし及びＲ′１がエチル
、フェニル又はビニル基を表わし、又は ｉｉ）　　）（’　　がメチル基を表わし及びＲ１，が
ビニル基を表わし、 ｂ）Ｒ２がエチル基を表わし、そして ＦＬ”　　がヒドロキシル基を表わし、Ｒ１，がビニル
基を表わし及びＲ′４が水素原子を表わす化合物は除く
〕を主題とする。

これらの化合物のうちでも、チェニル基の置換基は前記
したものであってよい。同じことがシクロアルキル基、
そしてＲ１の意味と同等のＩ（１，の意味についてもい
える。

ヒドロキシル基は、有機化学の標準的な保護基で保護さ
れていてよい。例えば、アセチル、クロルアセチル、ト
リフルオルアセチル及びフェノキシアセチル基のような
アシル基があげられる。また、テトラヒドロピラニル、
トリチル、ベンジル、ベンズヒドリル又はトリメチルシ
リルのような基もあげられる。

１’ｉ　１１３が表わし得るアシルオキシアルキル基は
、好ましくば１−アセトキシエチル基である。

１’（、＋４が表わし得る容易に解裂できるエーテルは
、好ましくはトリメチルシリルである。

ケトン基は、好ましくはエタンジイル形でブロックされ
る。

式（ｎ　）　　の化合物のうちでは、Ｒ１１３がヒドロ
キシル基を表わし、Ｒ１４がプロピニル基を表わし、Ｒ
５が水素原子を表わし、そしてＲ２がメチル基を表わす
ものが好ましい。

ｉ（＋、の意味について好ましい意味は、シクロアルキ
ル、特にシクロペンチル、場合によりクロル、フルオル
、メチルチオ、メチルスルホニル、ヒドロキシ、メトキ
シ及びアリルオキシよりなる群から選ばれる基の一つで
置換されていてもよいフェニル、そしてクロルチェニル
基である。

式（■ａ）の化合物は、次式（ＴＩＩ）（ここで、Ｋ、
Ｒ２、Ｒ１１３、ＨＩ３及びＲ５は先に示した意味を有
する） の化合物に、必要ならば触媒量のハロゲン化第−銅の存
在下に、次式 ％式％ （ここで、Ｒ１１は先に示した意味を有し、Ｈａｌはハ
ロゲン原子を表わす） の化合物を作用させて式（ｌＩａ）の化合物を得、所望
ならばこの化合物に下記の反応： ａ　）　　Ｒ”　ｓがシアン基を表わし且っＲ２１４が
容易に解裂できるエーテルの形でブロックされているＯ
Ｈ基を表わす化合物にリチウムエチレンジアミンアセチ
リド錯体を作用させてＲ１′３がヒドロキシル基を表わ
し且つｔｔ’４がエチニル基を表わす式（■ａ）の化合
物を得ること、又はｂ）　　Ｒ”　　がシアン基を表わ
し且つＲ１４が容易に解裂できるエーテルの形でブロッ
クされているＯＨ基を表わす同上の化合物にハロゲン化
メチルマグネシウムを作用させてＲ−がアセチル基を表
わし且つＩ（＋４がヒドロキシル基を表わす化合物を得
ること、 Ｃ）保護されたヒドロキシル基又はアセチル基の保護基
をはずすこと、 の一つ又はそれ以−Ｆを任意の順序で付すことによって
製造することができる。

式（Ｈ’、）２　ＣｕＬ＋　　の化合物が用いられると
きは、−１００℃〜０℃の温度で実施するのが好ましい
。

式Ｉｆ　’　Ｍｇ　１−１ａ　１の化合物が用いられる
ときは、Ｈａｌは好ましくは臭素又は塩素原子を表わし
、そして触媒量の塩化又は臭化第一銅の存在下に、好ま
しくは一４０℃〜０℃の温度で実施される。

式Ｒ’　＋　Ｌ　ｒの化合物が用いられるときは、触媒
量の塩化又は臭化第一銅の存在下に一４０°Ｃ〜０℃の
温度で実施される。

ハロゲン化第−銅は、ジアルキルスルフィドとの錯体の
形で用いてもよい。

いずれの場合においても、有機溶媒又は溶媒混合物、例
えばエチルエーテル、イソプロピルエーテル又はテトラ
ヒドロフラン中で実施するのが好ましい。本発明の好ま
しい実施方法において、１（＋１がアリル基と異なる基
を表わすときは、１１β置換基を導入するためには式Ｒ
’ＭｇＢｒ　　の化合物が触媒量の塩化第一銅の存在下
で用いられ、そしてエチルエーテル及び（又は）テトラ
ヒドロフラン中で一４０℃〜−２０℃の温度で実施され
る。

Ｒ１１がアリル基を表わすときは、１１β置換基を導入
するためには式（Ｒ’　１）　ｚｃｕＬｔ　　の化合物
が用いられ、そして−９０℃〜−１０℃の温度で実施さ
れる。

また、Ｒ１１２がヒドロキシル基を表わし且つ量（１４
が最大１２個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル
又はアルキニル基を表わす式（■ａ）の化合物は、次式
（ＩＶ） ０Ｈ （ここで、Ｋ、　Ｒ＋１、Ｒ２及びＲ５は先に述べた意
味を有する） の化合物にハロゲン化アルキル、アルケニル又はアルキ
ニルを作用させることによって得ることができる。式（
１■）の化合物は、次式（Ｖ）Ｒつ の化合物に式（Ｒ’、）２ＣｕＬｉ　、　Ｒ’、ＭｇＨ
ａｌ又はＲ１１Ｌｉの化合物を作用させることによって
製造することができる。

式（ＩＴＩ）又は（Ｖ）の化合物は、大部分について文
献で知られており、又は文献で知られた化合物より出発
して容易に製造することができる。

一般に、これらの化合物は、次式 （ここで、Ｒｉ　　及びＲｉ　　はＲＩ′３及びｉ（、
＋４について４ 先に示した意味を有し、又はＲｉ　　とｌ’ｔ＋４は一
緒になってケト基を形成する） の化合物に触媒の存在下での過酸化水素又は有機過酸の
ような酸化剤を作用させることによって製造される。

下記の実験の部では、式（ｍ）又は（Ｖ）の出発物質の
製造例も示す。

下記の例は本発明を例示するもので、これを何ら制限す
るものではない。下記の化合物は本発明の範囲内で得る
ことのできる化合物である。

Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｒ４ Ｈｅ−（ＩＩ％　　ＣＨ”ＯＨ−Ｃ＝−Ｃ−Ｈｐ　　　
　’　　ｓ　　　　　　　　　　　−Ｃ”Ｃ−’ＣＩ〃 〃　　　　　〃　□　　　　＃　　　　−ＣＨ２−Ｃ；
Ｃ−Ｈ＃　　　　　　ｔｔ　　　　　　ｔｒ　　　　−
ＣＨ２−ＣＨｔ。

ｔｔ　　　　　　　ｔｔ　　、　　　、　　　ｔｔ　　
　　　−ｃ＝ｃ−ｓ−ａｔ３、−Ｃ−Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ
３ ゛〃−Ｃ云Ｃ−Ｈ−ＯＨ 〃 ０、：ｃ−ｃＨ２０ＨＨ 〃　　　　　　　　　　　〃 ｔｔ　　　　、　−ｔｔ　　−ＯＨ、−Ｃ＝Ｃ−Ｈｔｔ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　−ＣεＣ−ＣＨ
。

、”　　”　”　’　”’　”ｇ　　　’　　−Ｃ＝Ｃ
−ＣＩｙ ｔｔ　　　　　　ｔｔ　　　　　　ｔｔ　　　　　’−
ＣＨ２−ＣミＣ−Ｈｔｔ　　　　　　ｎ　　　　　　ｎ
　　　　　−ＣＨ２−ＣＨ５Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｒ４ ｔｔ　　　　　　　＃　　、　　　　　　＃　　　　　
　−Ｃ５Ｃ−Ｈ＃　　　　、　　　　　　　＃　　　　
　　　　　　　　Ｉ／　　　　　　　　−ＣミＣ’−Ｃ
Ｉｙ　　　　　　ｐ　　　　　　ａ　　　　　−（’ミ
Ｃ−ＣＨ２−Ｃ）］５〃〃〃　　　　　　　二ＣＨ２−
Ｃ但Ｃ−Ｈ〃〃ｌ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２ ｙ　　　　　　　　　ｉｔ　　　　　　　、　　−（’
ミＣ−Ｈ−ＯＨ＃　　　　　　、−ＯＨ−ＣＥ℃−Ｈ 〃 ｇ　　　　　　ｔｔ　　　　　　／／　　　　　７−Ｃ
Ｈ２−Ｃ如−Ｈｔｔ　　　　　　ｚ　　’　　　　　ｔ
ｔ　　　　　−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２〃ｕ　”　　ｔｔ
　　　　　−ＣＨ２ＣＨｓ＃　　　　　　ｐ　　’　　
　　　ｔｔ　　　　　−ＣＨ２ＣＮＲ，Ｒ２’　　　　
１３Ｒ ４ ｔｔ　　　　　　　　　　　ｓ　　　　　　　　　　　
ＯＨ−ＣＨ２−Ｃ＝Ｃ−Ｈｐ　　　　　　ｐ　　　　　
　ｕ　　　　　　−ＣＩ（２−ＣＨ＝ＣＨ２〃〃〃−Ｃ
Ｈ２ＣＨ３ ／／　　　　　　ｔｔ　　　　　　ｔｔ　　　　　　−
ＣＨ２ＣＮｔｔ　　　　　　ｔｔ　　　　　　ｐ　　　
　　　−（”Ｈ２−Ｃ＝Ｃ−Ｈｔｔ　　　　　　〃ｔｔ
　　　　　　−ＣＨ２−ＣＨ５ｔｔ　　　　　　ｔｔ　
　　　　　ｐ　　　、　　、　　−ＣＨ２ＣＮ製造１　
：４＾ニーチー１−と、−イー４苓−（夫應−イー入二
」−１竺０８２ｇの塩化第一銅と１６２ｃｃの臭化チェ
ニルマグネシウムをテトラヒドロフランに一２５℃、窒
素下に導入する（　１．０５’Ｍ／ｌ　）。

混合物を１５分間かきまぜ、次いで１５．９の６゜３〜
エチレンビス（オキシ）−５α、１０α−エポキシ−１
７α−（１−プロピニル）エストラ−９（１１）−エン
−１７β−オールを８０ＣＣのテトラヒドロフランに溶
解してなる溶液を温度が＝２０℃以上にならないように
して滴下する。

窒素下に一２５℃で１７時間、′０℃セ２時間かきまぜ
た後、塩化アンモニウムの冷水溶液に注加する。

さらにかきまぜ、エーテルで抽出し、有機相を水洗し、
乾燥し、減圧下に濃縮した後、ｉ’　ａ、　ａ　、ｐの
粗生成物を得た□。これをシリカでクロマトグラフィー
して精製しＣ溶離剤：クロロホルム／酢酸エチル（９−
’１　）’）、９８５ｇの生成物を得た。

ＭＰ＝２　５　０℃。

出発物質の製造 製造１の出発時で用いた６、３−エチレンビス（オキシ
）−５α、１０α−エポキシ−１７α−（１−プロピニ
ル）エストラ−９（１１）ニエンー１７β−オールは、
次のように製造し−た。

α）臭化プロピンマグネシウム 窒素下に３５０ｃｃの臭化エチルマグネシウム溶液□を
テトラヒドロフランに導入する（１１Ｍ／Ｉ）。

この混合物を０℃に冷却し、温度を水浴で±１０℃に保
ちながらプロピンを２時間吹き込む。□次いでプロピレ
ンの吹き込みを続けながら温度を２０００に上昇させる
。　　　　　　　　−β）縮合 上記の溶液に５０分間にわたり、５０１１の３．′５−
ビメメトキシエストラー５（１０）、９（１１）−ジエ
ンー１７−オンを２’４０ｃｃのテトラヒドロフランに
溶解してなる溶液及び２滴のトリエチルアミンを導入し
、全４を７５分間かきまぜ、次いで塩化ナンモニウムの
冷水溶液に注加する。１５分間かきまぜ、エーテルで精
出し、２滴のピリジンを含有する酸性炭酸ナトリウムの
飽和水溶液で洗い、乾燥し、減圧下に濃ｍした後、６２
．４ｇの粗生成物を得た。この生成物の９７４ｇをシリ
カでクロマトグラフィーしく溶離剤：エチル；−チル／
石油エーテル（ＢＰ：６０〜８０°（ＩＩ、　）（３’
Ｌ１））、′７４４■の精製された生成物を得、これを
５．５　ｃｃのイソプロピルエーテル、ｏ、’４ｃｃの
塩化再結晶する。濾過し、濃縮し、結晶化を開始させ、
結晶を分離シ、會ソブロビルエーテルで洗い、乾燥し′
た後、４４４ダの粗生成物を樽だ。ＭＰ＝１３８℃。　
　　　　　　　　　　□ ８８、５　ｇの上記ａ）′で得た生成物を４４２．５ｃ
ｃのグリコールに導入する。混合物をかきまぜながら窒
素下に６０℃に加熱し、次いで４．４２５９のピリジン
塩酸塩を導入する。６０℃で１５分間がきまぜた後、混
合物を２０℃に冷却し、冷却しながら（４０℃で）１７
．７ｃｃのトリエチルアミンを加える。２０℃の懸濁液
を３ノの氷冷水に注加する。

０℃で１時間放置し、分離し、水洗し、乾燥し、７５．
４９ｆ）生成物を得た。ＭＰ＝１３５〜１４０℃。

３αｇの上記ｂ）で得た生成物を２滴のピリジンを含有
する１５０ｃｃの塩化メチレン中で０℃に冷却し、次い
で１．８　ｃｃのヘキサフルオルアセトンセスキ水和物
を加え、次いで４．５５８ｅの８５係過酸化水を滴下す
る。混合物を０℃で７２時間保ち、次いで２５０ｇの氷
と５００ｅｅの０．２Ｎチオスルホン酸ナトリウムとの
混合物に注ぐ。かきまぜ、塩化メチレンで抽出し、有機
相を洗い、乾燥し、減圧下に濃縮した後、５１６ｇの所
期生成物を得た。

ジオール 製造１と同じ条件下で、同一化合物、即ち６．６−ニチ
レンビス（オキシ）−５α、１７α−エポキシ−１７α
−（１−プロピニル）エストラ−９（１１）−エン−１
７β−オールにテトラヒドロフラン中で塩化第一銅の存
在下に臭化ｐ−フルオルフェニルマグネシウムを反応さ
せる。

クロマトグラフィーの後、所期生成物を得た。

〔α：］Ｄ＝−５７．５°±１．５’（Ｃ＝１％　Ｃｌ
ＩＣｌ５）。

製造１及び２におけるように実施し、同一の化合物に臭
化ｐ−）リフルオルメチルフェニルマグネシウムを作用
させて、所期生成物を得た。

〔α）１）＝−５６０±２，５０（Ｃ＝０．４％　ＣＨ
Ｃ１３）。

１１．４ｇのよう化第−銅と１２０ｅＣのエーテルとの
混合物を窒素下に０℃に冷却し、次いで３０分間で６９
ＣＣの１．７４　Ｍメチルリチウムエーテル溶液を加え
る。混合物を０℃でさらに１０分間かきまぜ、次いで５
．５　、！９０６．３−ビスメトキシー５α、１０α−
エポキシ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−９（
１１）−エン−１７β−オールを５０ｃｃのテトラヒド
ロフランに溶解したものを３０分間で滴下する。混合物
を０℃で２時間かきまぜ続け、次いで塩化アンモニウム
の冷水溶液に注加する。周囲温度で１時間かきまぜ、エ
ーテルで抽出し、洗い、乾燥し、減圧下で濃縮乾固した
後、５．７　ｇの粗生成物を得た。

上記のようにして得た６、８Ｉの生成物をシリカでクロ
マトグラフィーする（溶離剤：塩化メチレン／アセトン
（９−１）、１Ｖ００　　のトリエチルアミンを含む）
。４．０５９の所期生成物を得た。

ＭＰ＝１５５℃。〔α）ｐ＝８００±２°　（ｃ＝１チ
　ＣＨＣｌ５）。

出発物質の製造 製造４の出発時で用いた６、３−ビスメトキシ−５α、
１０α−エポキシ−１７α−（１−プロピニル）エスト
ラ−９（１１）−エン−１７β−オールは次のように製
造した。

製造１で得た６２４ｇの４３−ビスメトキシ−１７α−
（１−プロピニル）エストラ−５（１０）。

９（１１）−ジエン−１７β−オールを窒素下で２８０
８ｅの塩化メチレンに導入する。かきまぜなから０℃に
冷却し、８５ｃｃのヘキサフルオルアセトンセスキ水和
物を一度に加えた後、１０．１　ｃｃの８５％過酸化水
素水を滴下する。混合物をかきまぜなから０℃に４１時
間放置し、次いでｔ４Ｊの重亜硫酸溶液（０，５Ｍ／Ｉ
）、２００ｇの氷及び５滴のピリジンの混合物中に注加
する。１５分間かきまぜ、次いで２滴のピリジンを含む
塩化゛メチレンで抽出し、有機相を微量のピリジンを含
む水で洗い、乾燥し、減圧下に濃縮した後、６５．８　
ｇの所期生成物を得た。

α）アレニルリチウム（ＣＨ２＝　Ｃ＝　ＣＨＬｉ　）
３００ｃｃの乾燥テトラヒドロフランを０℃に冷却し、
はぼ１８〜２０．９が溶解するまでアレンガスを吹き込
ませる。次いで溶液を一７０’Ｃに冷却し、１８０ｃｃ
の１．３５Ｎｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液を
３０′分間にわたり滴下し、−７０℃で１時間かきまぜ
る。

β）シアレニルキュプロリチウム 〔（ＣＨ２＝Ｃ−ＣＩ−■）２ＣｕＬｌ〕上記の懸濁液
に２４．６６　ｇのジメチルスルフィド−臭化第一銅錯
体を少量づつ約１５分間で導入する。次いでこれを一７
０℃でさらに１時間３０分かきまぜる。

γ）エポキシドへの縮合 １１ｇの３．３−ビスメトキシ−５α、１０α−エボキ
シ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−９（１１）
−エン−１７β−オールを６０（Ａの乾燥テトラヒドロ
フランに溶解してなる溶液を＝７０℃で１０分間にわた
り滴下し、約−２０°Ｃ（±５℃）にゆっくりと戻す。

混合物を窒素下にこの温度で１８時間かきまぜる。次い
でかきまぜながら塩化アンモニウムの冷水溶液に注加す
る。

周囲温度で１時間かきまぜ、エーテルで抽出し、洗い、
乾燥し、減圧下に濃縮した稜、１１．２．９の所期の粗
生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーしく
溶離剤：塩化メチレン／アセトン（９−１）、１　　ｏ
／ｎｏ　　のトリエチルアミンを含む）、６．６ｇの所
期生成物を得た。

〔α）１）””−２５°±１’（ｃ＝ｉチＣＨＣＩ　３
）。

製造１に示すようにして、１３．８　ＣＯの０６５Ｍ塩
化ｔ−ブチルマグネシウムのテトラヒドロフラン及び１
．１９の３，３−ビスメトキシ−５α、１０α−エポキ
シ−１７α−（１−２０ビニル）エストラ−９（１１）
−エン−１７β−オールより出発することにより実施す
る。−２０’Ｃで３時間がきまぜた後、所期生成物を得
た。ＭＰ＝１４８〜１５０℃。

製造５におけるようにして実施し、同一の化合物、即ち
６．３−ビスメトキシ−５α、１０α−エポキシ−１７
α−（１−プロピニル）エストラ−９（１１）−エン−
１７β−オールにジフリルキュグロリチウムを縮合させ
、所期生成物を得た。

［α）１）　＝　−６２°士ｔ５’（Ｃ＝１％ＣＨＣｌ
　５）。

製造１におけるようにして下記の生成物を得た。

製造２　ｑ　：　３．５−エチレンビス（オキシ）−１
７３，１ｇのジメチルスルフィド−臭化第一銅錯体を３
０ｃｃのテトラヒドロフランに加えてなる懸濁液に３２
ｃｃの０．９５Ｍ２−メチル−１−プロペニルリチウム
エーテル溶液を一４０℃で滴下する。

次いで４１６ｇの５α、１０α−エポキシ−１７α−ト
リメチルシリルオキ７−１７β−シアノ−９（１１）−
エン−３−オンの３−　［（１，２−エタンジイル）ア
セタール〕を加える。

−３０℃で３０分後に、混合物を塩化アンモニウム溶液
に注加し、エーテルで抽出する。有機相を乾燥し、溶媒
を減圧下に追出す。５．４５９の粗生成物を得、これか
ら５７０１ｎ９を溶解し、シリカでクロマトグラフィー
して精製しく溶離剤：ベンジン／酢酸エチル８−２）、
ｕ５ｏ■の純生成物を単離した。ＭＰ＝１５４℃。

色町：Ｃ２８Ｈ４２ｏ４ＮＳ＋ 計算二Ｃ％６９．３８　１−１チ８．７３　　Ｎ％２．
８９実測：　　１５９．４　　　９．０　　　２．９化
− ５、４５、ｉｉＴの製造２９で得た粗生成物を５０ｃｃ
のエチレンジアミンに溶解する。溶液を５０℃で窒素下
にかきまぜ、次いで６ｇのリチウムエチレンジアミンア
セチリド錯体を少量づつ加える。同じ温度で６時間後に
反応混合物を氷水混合物中に注ぎ、まずエーテル、次い
でクロロホルムにより抽出する。有機相を乾燥し、次い
で溶媒を減圧下に蒸発させる。粗生成物をシリカでクロ
マトグラフィーしく溶離剤：ベンジン／酢酸エチル７−
３．０．１％のトリエチルアミンを含む）、２．７６３
　、ｉｉＴの所期生成物を得た。Ｒｆ＝ｏ、３゜これを
イソプロピルエーテルから再結晶する。ＭＰ＝２０８℃
。

（副生物として０２６ｇの１７−ケト生成物も得られた
）。

分析：Ｃ２６Ｈ５６０４ □□□−□□か□□□− 計算：　０％７５．６９Ｈ係８．８０ 実測：　　　　７５．９　　　　８．　ｓ製造１に記載
した方法と類似の方法で実施し、例２９と同じ化合物及
び臭化３−メトキシフェニルマグネシウムより出発して
、９．４０６　ｇの所期生成物を得た。ＭＰ＝１６６℃
。

色性：Ｃ５１Ｈ４３Ｎ０５Ｓｉ 計算：６％６９．２５　８％８．０６　　Ｎ％２６０実
測：　　　６９．４　　　８．１　　　２．６−２０−
オン ２０ｃｃの１．３Ｍ臭化メチルマグネシウム溶液をテト
ラヒドロフラン中で濃縮して２Ｍ溶液を得る（７ｃｃの
テトラヒドロフランが除去）。２．７９９の製造３０で
得た生成物を加え、全体を一夜加熱還流する。１０ｃｃ
の１．３Ｍマグネシウム溶液を加え、５ＣＣのテトラヒ
ドロフランを留去し、残留溶液を１００℃に７時間加熱
する。次いで塩化アンモニウムの冷水溶液で加水分解し
、エーテルで抽出し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させ
る。シリカテクロマトグラフイーする（溶媒：ベンゼン
／酢酸エチル６−４．０．１％のトリエチルアミンを含
む）ことによって、１．７２２　ｇの所期の粗生成物を
得、これをイソプロピルエーテルと塩化メチレンとの混
合物より再結晶する。ＭＰ＝１９０℃。

分析：Ｃ２９馬。０６ 計算＝　０％７２．１７Ｈ％７．９４ 実測：　　　　７２．５　　　　８．０−ル 製造１に記載の方法と類似の方法で、１７α−メチル−
５α、１０α−エポキシ−１９−ノルプレグナ−９（１
１）−エン−３，２０−ジオンの３゜２０−ビスエチレ
ンケタールと臭化プロピルマグネシウムより出発して実
施する（−３０℃で２時間）。

出発物質の製造 製造３１の開始時で用いた１７α−メチル−５α、１０
α−エポキシ−１９−ノルプレグナ−９（１１）−エン
−３，２０−ジオンの３．２０−ビスエチレンケタール
は次のように製造した。

２００ＣＣの塩化メチレン、２００ｃｃのエチレングリ
コール及び１００ｃｃのオルトぎ酸エチルの混合物に２
１ｇの１７α−メチル−１９−ノルプレグナ−４，９−
ジエン−５，２０−ジオンを溶解してなる溶液に１５９
のｐ−トルエンスルホン酸−水和物を加える。反応混合
物を７時間加熱還流し、次いで２　ｃｃのトリエチルア
ミンを加える。溶媒の一部分を蒸留により除去し、水を
加え、沈殿をｆ【過して集め、次いで水洗し、塩化メチ
レンに溶解し、乾燥する。イソプロピルエーテルを加え
、濃縮した後、所期生成物が結晶化する（２２．６５ｇ
＞、クロマトグラフィーし、次いでイソプロピルエーテ
ルより再結晶して分析用試料を得た。ＭＰ＝１７５℃。

分析：Ｃ２５Ｈ５６０４ 計算＝　Ｃ％７４．９６Ｈチ９０６ 実測：　　　　７５．０　　　　９．１１００〜の上記
ａ）で得た生成物を２ＣＣの塩化メチレンに溶解する。

０℃でかきまぜながら４５０〃ｌの酸性炭酸ナトリウム
を加える。０．１　ｅｅのクロラールを加え、次いでｏ
、　１ｃｃの過酸化水系（１１０容）を加える。反応を
４時間終了後に停止し、反応混合物をチオ硫酸す）　Ｉ
Ｊウム溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、乾燥し、ｍ
媒を減圧下に蒸発させる。９８〜の所期エポキシドを単
離する。

製造１に記載の方法と類似の方法で、製造３１の出発物
質と臭化ビニルマグネシウムで出発して実施する（−３
０℃で２時間）。所期生成物を得た。ＭＰ＝１９２℃０ ＋　ｐ−：　　Ｃ２、Ｈ４ｏ０５ 計算二　０％７２．９４　　Ｈ％９．０７実測：　　　
　ｙ　２．７　　　　９２製造３２〜３５ 製造１におけるようにして下記の生成物を得た。

製造３（Ｓ　：　［３，３−エチレンビス（オキシ）−
１−ブチル ９６０■の製造１３で製造した３、３−エチレンビスオ
キシ−１１β−（３−メトキシフェニル）−１７α−（
１−プロピニル）エストラ−９−エン−５α、１７β−
ジオールを３０ＣＣのテトラヒドロフランに溶解してな
る溶液を一４０℃に冷却し、次いで３．２　ＣＣ，のブ
チルリチウムｎ−ヘキサン溶液（１，２５Ｍ／ｌ）を滴
下する。温度を周囲温度に−ｈ昇せしめ、次いで１．５
Ｃｅのブロム酢酸ｔ−ブチルを滴下する。１時間３０分
後に混合物を塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、エーテ
ルで抽出し、洗浄し、乾燥し、蒸発させ、所期生成物を
得た。

Ｍ造４２　：　３．３−エチレンビスオキシ−１１β−
４０ｃｃの０．５ＭＪ化チェニルマグネシウムテトラヒ
ドロフラン溶液に３００１ｎ９の塩化第一銅を加える。

−２０°Ｃ〜−２５℃に冷却し、３０分間接触させた後
、２．０２９の３．６−エチレンビス（オキシ）−１７
α−メチル−５α、１０α−エポキシ−２１−ヒドロキ
シ−１９−ノルプレグナ−９（１１）−エン−２０−オ
ンを２０ＣＣの乾燥テトラヒドロフランに溶解してなる
溶液を滴１する。

溶液を一２０°Ｃ〜−２５℃で２時間接触させ、次いで
塩化アンモニウム水溶液で加水分解する。

エチルエーテルで抽出することによって２．２１８９の
樹脂状物を得、これをシリカでクロマトグラフィーしく
溶離剤：ベンジンー酢酸エチル１−１）、７０１■の所
期生成物を得た。Ｒｆ＝０．２９、ＭＰ＝２０４℃。

ａ）１２０ｃｃのテトラヒドロフランと６．６　ＱＣの
Ｎ−シクロヘキシルイソプロピルアミンとの混合物を一
５０℃に冷却し、１９．６　ｃｃのｎ−ブチルリチウム
ヘキサン溶液を１２分間で加える。かきまぜた後、８．
９ｇの３．３−エチレンビス（オキシ）・−１７α−メ
チル−１９−ノルプレグナ−５（１Ｏ）。

９（１１）−ジエン−２０−オンを加える。

混合物を一３５℃〜−４０℃で１時間かきませ、次いで
１７４ｇの酸化剤〔オキソジペルオクンビリジノ（ヘキ
サメチルホスホルアミド）モリブデｙＶＩ：１Ｊｕｌｌ
、Ｓｏｃ、１４８１　（１９６９）に記載〕を加え、−
６０℃〜−３５℃で１時間３０分かきまぜる。次いで全
体を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、洗い、次い
で乾燥し、濃縮する。残留物をシリカでクロマトグラフ
ィーしく溶離剤：ベンジン）、４０５ｇの生成物を得、
そのまま次の工程に用いる。

ｂ）１．８２６１１の上で得た３、３−エチレンジオキ
シ−１７α−メチル−２１−ヒドロキシ−１９−ノルプ
レグナ−５（１０）、９（１１）−ジエン−２０−オン
を１８．３０Ｃの塩化メチレンに溶解してなる溶液な０
〜＋５℃に冷却し、次いで７．８　ｃｃの１モルのへキ
サフルオルアセトンヒドロペルオキシドの塩化メチレン
溶液を加える。０〜＋５°Ｃに７５分間放置した後、混
合物を０．５　Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液上に注ぐ。ク
ロロホルムで抽出し、洗浄し、乾燥した後、２．０２９
の生成物を得、これはそのまま用いた。

製造４６ 製造４８：２ＯＲ−アセトキシ−３，３−エチレン８０
ｃｃの臭化３−メチルオキシフェニルマグネシウムの（
１９Ｍテトラヒドロフラン溶液と７．５Ｉの２ＯＲ−ア
セトキシ−５α、１０α−エポキシ−３，３−エチレン
ビスオキシ−１７α−メチル−１９−ノルプレグナ−９
（１１）−エンより出発し、前記のように実施する。−
２０℃で１８時間かきまぜ、加圧下にクロマトグラフィ
ーした後、５．４９の所期生成物を得た。これをエーテ
ルにより結晶化する。ＭＰ＝１６０’Ｃ１（α〕ｐ−＋
１９．５゜±１°　（Ｃ＝１％、ＣＨＣｌ３）。

出発物質の製造 ａ）４５Ｉｉの２ＯＲ−アセトキシ−１７α−メチルプ
レグナ−４，９−ジエン−３−オンを１８０ａのグリコ
ールと１８０代のオルトぎ酸エチルに加えてなる懸濁液
に２５℃でかきまぜながらまず２．７ｇのｐ−トルエン
スルホン酸水和物、次いで４Ｑｅｅの塩化メチレンを加
える。

混合物を窒素下に周囲温度で４５分間かきまぜ、次いで
１０ｅｅのトリエチルアミンを加える。溶媒を減圧下に
追出し、次いで５００ｃｃの水を１時間で加え、全体を
２１のピリジン含有氷冷水にかきまぜながら注加する。

０℃でかきまぜ、分離し、洗浄し、乾燥した後、５０５
ｇの生成物を得、これを１Ｖ００のトリエチルアミンを
含む１０ＣＣのインプロピルエーテルに還流下に溶解し
、冷却下に結晶化させることにより再結晶する。２７．
６９の所期生成物を得た。ＭＰ＝１６６℃、〔α〕１）
＝−４，５°±１°（Ｃ＝１％　ＣＨＣｌ、）。

製造４９ 製造５５：１７α−〔３−（ジメチルアミノ−１セター
ル ５ｇの３．３−エチレンビスオキシ−５α、１０α−エ
ポキシエストラ−９（１１）−エン−１７−オンと５０
ＣＣのテトラヒドロフランよりなり、３１０〃Ｉ９の塩
化第−銅及び１９５■の塩化リチウムを含有する混合物
を周囲温度で溶解するまでかきまぜる。溶液を一２０℃
に冷却し、５１８Ｃの臭化３−メトキシフェニルマグネ
シウムの０７５Ｍテトラヒドロフラン溶液を滴下する。

−２０℃で１時間放置し、次いで一１５℃に加温した後
、同−ｔのマグネシウム塩を再び加える。混合物を塩化
アンモニウムの冷水溶液中に注ぎ、かきまぜ、エーテル
で抽出し、次いで塩化メチレンで抽出し、有機相を塩化
ナトリウム飽和水溶液で洗い、溶媒を蒸発させる。クロ
マトグラフィーの後、所期の生成物を得た。

ル ５ｏｔｎｌのリチウムジイソプロピルアミドのエーテル
溶液（０，６７Ｍ／　ｌ　）　（Ｊ、　Ｏｒｇ、Ｃｈｅ
ｒｎ、４　”、、７０４（１９７Ｂ）に従って製造）を
−５０℃となし、３．９ｃｃのＮ、Ｎ−ジメチルアミノ
プロピンをゆっくりと加える。温度を０℃に戻し、次い
で一４０℃に冷却し、４ｙの上記工程で得た３、３−エ
チレンビスオキシ−１１β−（３−メトキシフェニル）
−５α−ヒドロキシエストラ−９−゛エンー１７−オン
を１１８０のテトラヒドロフランに溶精°シてなる溶液
を滴下する。温度を１時間で０℃に戻１２、次、いで混
合物ｋ　５００　ｃｃの塩化アンモニウム飽和溶液に注
ぎ、酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウム飽和水溶液で
洗い、乾燥し、溶媒を蒸発させ、４９ｇの所期生成物を
得た。６００〜のこの生成物をシリカでクロマトグラフ
ィーしく溶離剤：塩化メチレン／メタノール９２−８）
、２００■の純生成物を得た。

〔αＩＤ＝　　６２°±２．５°（ｃ　＝　０．５チ、
Ｃ）ＩｃＩ３．）。

分析： 計算＝　０％７３．６　０　ｑｂ８．５実測：　　　　
７　ｓ３ｓ、　３ ジオール ５０ｃｃの塩化イソプロピルマグネシウムの０９Ｍテト
ラヒドロフラン溶液に、５０ｃｃのテトラヒドロフラン
に溶解した１８Ｉのｐ−ブロムフェノール、次いで５．
７５　ｅｅの塩化トリメチルシリルを加える。溶液を１
２ｇのマグネシウム枠上に注ぐ。

少量の１．２−ジブロムエタン、次いで２　ｃｃのへキ
サメチルホスホトリアミドを加え、その後全体を２時間
加熱還流する。

ル 上記のマグネシウム誘導体の溶液に５５０ｍ９の塩化第
一銅、次いで１５ｃｃのテトラヒドロフランに溶解した
１、　４５　、！ｉ＋の３．６−エチレンビスオキシー
５α、１０α−上ポキシ−１７α−（１−プロピニル）
エストラ−９（１１）−エン−１７β−オールを加える
。混合物を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、エーテルで
抽出し、有機相を１Ｎ水酸化ナトＩＪウム溶液で洗い、
乾燥し、次（・で溶媒を減圧下に蒸発させ、シリカでク
ロマトグラフィー（溶離剤：ベンゼン／酢酸エチル７−
３）した後、２０７Ｔｖの所期生成物を分離した。

分析：Ｃ２９Ｈ５６０５ ｔｌ：　　０％７４．９７Ｈ％７．Ｑｉ実測：　　　　
７５．０　　　　７．９〔α〕Ｄ−−５８５０±２．５
０（Ｃ−０５％、ＣＨＣｌ３）。

仰−ｉ−：　、ｉ　−７フー二−さ、−）”　ｏき、−
イー−８−７−ｑ−ニー（」−：−スヮ９８５Ｉの製造
１で得た生成物を５３０ｃｃのエタノールに９５℃で導
入する。混合物を加熱還流し、次いで９８５ｇのＲ，ｅ
ｄｅｘ　ＣＦ樹脂を一度に加える。これを窒素下にかき
まぜながら４時間還流し、濾過し、無水アルコールで洗
い、減圧下に濃縮した後、９ｇの粗生成物を得、これを
シリカでクロマトグラフィーする（溶離剤：クロロホル
ム／酢酸エチル９−１）。６．５ｇの所期生成物を分離
し、これをイングロビルエーテルから再結晶する。分離
し、イングロビルエーテルで洗い、乾燥した後、５．３
１５　ｇの純生成物を得た。ＭＰ−□　。

１９２℃。

生竹−：Ｃ２５Ｈ２８０２Ｓ 計算＝　６％７６．５　　Ｈ％７．１８　８％８１６実
測：　　　７６．４　　７５　　　８．０〔αＩＤ　＝
　＋８３°±２°（Ｃ＝１％、ＣＨＣｌ３）。

例２〜３５ 例１の方法に従って下記の化合物を製造した。

例３６：〔〔１１β−（３−メトキシフェニル）製造３
６で得た〔〔３，３−エチレンビスオキシ−１１β−（
３−メトキシフェニル）−１７α−（１−７’ロピニル
（１７β）エストラ−９−エン−５α−ヒドロキシ−１
７−イル〕オキシ〕酢酸ｔ−ブチルを４１ｃｃのメタノ
ールと４８ｅの２Ｎ塩酸で溶解する。周囲温度で１時間
かきまぜた後、混合物を５０％重炭酸塩水溶液に注加し
、５分間かきまぜ、エーテルで抽出し、塩化ナトリウム
飽和溶液で洗い、乾燥し、減圧下に蒸発乾固する。

残留物をシリカでクロマトグラフィーしく溶離剤：石油
エーテル（ＢＦ−４［１〜ａ　、ｏ　０Ｇ　）　／酢酸
エチル７−３）、７２０ＩｎＩｊの所期生成物を得、こ
れはそのまま用いる。

例３７：［：（１１β−（３−メ・トキシフェニル）−
３−オキソ−１７α−（１−プロピニル）（１７β）エ
スト−＞　−４，９−ジエン−１７−イル］オキシ〕酢
酸 ５ｇの例３６におけるようにして得た化合物、５００７
Ｑのｐ−）ルエンスルホン酸及び１００ｃｃのベンジン
の混合物を５時間加熱還流する。得られた樹脂を蒸発乾
固させ、シリカでクロマトグラフィーしく溶離剤：塩化
メチレン／メタノール９２．５−７５）、８８６ｍ９の
所期生成物を回収した。

〔α）２０＝＋ｓ　ｏ５０（ｃ＝ｏ、３％、ＣＨＣｌ　
　）。

３ ３０５■の例３７で得た酸と３ＣＣの水酸化ナトリウム
のエタノール溶液（α２Ｍ／ｌ）との混合物を溶解し終
るまでかきまぜ、次いで不溶性の層をｒ別する。減圧下
に蒸発乾固させた後、残留物をイソプロピルエーテルで
凝集するまですり砕き、次いでかきまぜ、分離し、イソ
プロピルエーテルで洗い、乾燥し、２８０ｎＱの所期生
成物を得た。

ＭＰ）２７０°Ｃ 分析 計算：　Ｎａチ４６３ 実測：　　　　４４５ 例３９〜４３ 上記の例におけるようにして下記の化合物を得た。

例４４：９α、１０α−エポキシ−１７β−ヒト−３−
オン １．３ｇの例１４におけるように製造した１１β−（４
−メトキシ）フェニル−１７β−ヒドロキシ−１７＜１
−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−
オンを２５ｃｃの塩化メチレンに溶解してなる０℃の溶
液にかきまぜながら７００ｎＱの８５％ｍ−クロル過安
息香酸を少量づつ加える。

０℃で１時間した後、温度を周囲温度に戻し、α５Ｎチ
オ硫酸ナトリウム水溶液、次いで重炭酸ナトリウム飽和
溶液で洗い、乾燥し、次いで溶媒を蒸発させた後、残留
物をシリカでクロマトグラフィーしく溶離剤：塩化メチ
レン／アセトン９５−５）、１．０７５ｇの所期生成物
を得、これをメタノールとイソプロピルエーテルとの混
合物より再結晶する。ＭＰ＝１８５℃〜１８９℃。

＝ルー１７α−（１−プロピニル）エストラ−４例２３
で得られるような５７０■の１１β−（（４−メチルチ
オ）フェニル’）−１’７β−ヒドロキシ−１７α−（
１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３ニオン
を仁３　Ｃ，Ｃの塩化〉チレンに溶解して０℃に冷却し
た溶液に９６０■の８５％ｍ−クロル過安息香酸を５分
間で少量づつ加える。混合物を゛窒素下に１時間３０分
かきまぜ、゛次いで１００ＣＣの（１５Ｍチオ硫酸ナト
リウム水溶液中にかきまぜながら注ぎ、周囲温度でしば
らくかきまぜる。塩化メチレンで抽出し、重炭酸ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮乾固した後、生成物
を得、これをシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤
：ベンゼン／酢酸エチル１−１）。

７５０ｍ９の所期生成物を得、これをイソプロピルエー
テルと塩化メチレンとの混合物より再結晶する。ＭＰ＝
２０５〜２０８℃。

［：α］Ｄ−＋　６７．５０±１．５°（ｃ＝１％、Ｃ
ＨＣｌ３）。

ロムフェニル）−１７α−（１−プロピニル）工例２２
で得られるような約７００ダの１１β−（（４−ブロム
）フェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プ
ロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンを１０
ｅｅのエタノールに溶解してなる溶液に１７０ηのメチ
ルヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、周囲温度で２時間
かきまぜる。

次いで混合物を水に注加し、エーテルで抽出し、次いで
塩化メチレンで抽出する。有機相を乾燥し、溶媒を蒸発
させ、その残留物をシリカでクロマトグラフィーする（
溶離剤：ベンゼン／酢酸エチル９−１）。

これにより４０ＢＴｎ９のａｎｔｉ　　異性体（Ｅ）化
合物を得た。ＭＰ＝１８５℃。

次いで２００′Ｉｎ９のｓｙｎ異性体（Ｚ）を得た。

ＭＰ＝２１７℃。

計算：　Ｃ’１６８．０１　　Ｈ％６．５２　　Ｎ％２
．８３　　Ｂｒ％　１６．１６実測：　　　６８３　　
　６．６　　　２，９　　　１６．０例２６で得られた
ような３７ｆ！の１１β−〔（６−フルオル）フェニル
：］−］１７β−ヒドロキシー１７α−１−プロピニル
）エストラ−４，９−ジエン−３−オンを４４．４　ｃ
ｃの無水エタノールと７．６ＣＣのピリジンに溶解して
なる溶液に１．２１７のヒドロキシルアミン塩酸塩を一
度に加える。混合物を１時間加熱還流し、０℃に冷却し
、次いで４５０Ｃｅの氷水混合物にかきまぜながら注加
する。

これを塩化メチレンで抽出し、有機相を水洗し、乾燥し
、次いで減圧下に濃縮する。粗生成物を加圧下にクロマ
トグラフィーする（溶離剤ニジクロヘキサン／酢酸エチ
ル７−６）。これにより２．７ｙのａｎｔｉ　　異性体
（”　＞と８５７ダのｓｙｎ異性体（Ｚ）を得た。ａｎ
ｔｉ　　生成物を２０Ｃｅのイソプロピルエーテルと１
０ｅｅの塩化メチレンとの混合物より再結晶し、２．１
４５ｇの純生成物を得た。

ＭＰ＝２１０’Ｃ０〔α）１）＝　＋３５°±２．５°
（ｃ＝０．５チ、ＣＨＣｌ５）。

分析 計算：　Ｃチア７．３　　Ｈ％７．２１　　Ｎ％　５．
５４実測：　　　７７．３　　７．５　　　３．５例４
８及び４９ 前記のようにして下記の化合物を得た。

例５０：１１β−ｔ−ブチル−９α、１０α−二個４４
におけるように実施し、２．１１ｇの例６で得られたよ
うな１１β−１−ブチル−１７β−ヒドロキシ−１７α
−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエンー３−
オン及び２．　？　２　、ｐのｍ−クロル過安息香酸よ
り出発し、クロマトグラフィーの後、０．５ｇの所期化
合物を得た。ＭＰ＝１８６〜１８７℃。

分析 計算＝　ＣチアＢ、４９　８％８．９６実測：　　　　
７　Ｂ、　４　　　　９．０〔α〕Ｄ＝±１０（ｃ＝１
チ、ＣＨＣ’１５）。

１５ｇの例４３で得られたような１．５ｇの１１β−シ
クロペンチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プ
ロピニル）エストラ−４，９−ジエン１０ロ ー３−オンと０．８９のｍ−クロル過安息香酸より出発
して例４４におけるように実施することによって、クロ
マトグラフィーした後０．７　ｆｉの所期生成物を得た
。ＭＰ＝１７０℃。

分析 計算：　０％７９．１００％８６８ 実測：　　　　７９．　（Ｓ　　　　　Ｂ、　７〔α）
Ｄ　＝　＋　６．５°±１°（Ｃ＝１チ、ＣＨＣｌ３）
。

−３−オン ｔｏｓｙの例１３で得られたような１１β−（３−メト
キシフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−
プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−６−オンと０
．６０８１１のｍ−クロル過安息香酸より出発して例４
４におけるように実施することにより、クロマトグラフ
ィーの後０６５ｇの所期生成物を得た。

〔α）Ｄ　＝　＋４４°±２．５°（Ｃ＝０．６％、Ｃ
ＨｃＩ、）。

０１ 例５３：１１β−フェニル−９α、１０α−エポ１１５
ｇの例２０で得られたよりな１１β−フェニル−１７β
−ヒドロキシ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−
４，９−ジエン−３−オンとα６０８ｇのｍ−クロル過
安息香酸よシ出発して例４４におけるように実施するこ
とにより、クロマトグラフィーした後、０８５ｇの結晶
を得た。

ＭＰ＝１８６〜１８７℃。

分析 計算：　Ｃチ８０５６　Ｈ％７．５１ 実測：　　　　８０．６　　　　７．３〔α］１）　−
十４７．５°±１．５°（Ｃ＝１チ、ＣＨＣｌ３）。

例４９で得られたよりな１１β−［４−（（３−メーＩ
Ｆ−ル）フチルチオ〕フェニル］−１７β−ヒ０２ ドロギシ−１７α−（１−７’ロピニル）エストラ−４
，９−ジエン−６−オンより出発して例４５におけるよ
うに実施することにより、所期生成物を得た。ＭＰ＝１
７４℃。

〔α）ｐ＝　＋６２°±２．５°（ｃ　＝　０．６俤、
ＣＨＣｌ３）。

４、３　ｇの製造５５で得られたような１７α−〔３−
シメチルアミノー１−プロピニル）−５α。

１７β−ヒドロキシ−１１β−（５−メトキシフェニル
）エストラ−９−エン−３−オンノ環状ｉ。

２−エタンジイルアセタールを１ｏｏｃｃのメタノール
及び３　ｃｃの２Ｎ塩酸中で周囲温度で１時間かきまぜ
る。

次いで、全体を３００ｃｃの酢酸エチルと２００ｃｃの
０．２５Ｍ酸性炭酸ナトリウム水溶液との混合物中に注
ぐ。デカンテーションし、酢酸エチルで再抽出し、有機
相を一緒にし、塩化ナトリウム飽０３ 和水溶液で洗い、乾燥し、溶媒を蒸発させ、その残留物
をシリカでクロマドグ２フイー（溶離剤：塩化メチレン
／メタノール９５−５、アセトン／酢酸エチル５−１　
）した後、１．７１の所期生成物を得、これはそのまま
次の工程に用いる。

〔α〕Ｄ＝＋４０°±１°（ｃ＝１％、ＣＨＣｌ３）。

ｔｓｙの例５５で得た生成物を５０ｃｃのエーテルに溶
解し、周囲温度で１０分間かきまぜ、不溶性層を除去す
る。次いで、１６．５ｃｃの塩酸ガスのエーテル溶液を
滴下する。懸濁液を１０分間かきまぜ、次いで分離し、
エーテルで洗った後、１４ｇの所期生成物を得た。ＭＰ
＝１９０℃。

〔α〕υ＝＋４９°±２°（ｃ　＝　０．５俤、水）分
析 １誘：　０％７２．６５Ｈ％１７２Ｎチ２８２実測：　
　　７２．５　　７．７　　．２．７０４ 例５７：１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−ブタ０１
ダの製造５７で得られたような３．３−エチレンビスオ
キシ−１１β−（４−ヒドロキシフエニ＃）　＝　１７
α−（１−７’ロピ二ル）エストラ−９−エン−５α、
１７β−ジオールを２　ｃｃのメタノールと０．３　ｃ
ｃの２Ｎ塩酸に溶解してなる溶液を周囲温度で２時間か
きまぜる。次いで混合物を５０係酸性炭酸ナトリウム冷
水溶液中に注ぎ、エーテル、次いで塩化メチレンで抽出
する。

有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗い、乾燥し、減
圧下に濃縮乾固し、残留物をシリカでクロマトグラフィ
ーする（溶離剤：塩化メチレン／アセトン９２．５−７
．５．　）。７１ダの所期生成物を得た。

〔α〕１）　＝　＋６７°　（ｃ＝０゜２５％、ＣＨＣ
ｌ、）。

０５ １−艷Ａ　：　３．−３−エチレンビス（オキシ）−１
１β窒素下に２０．６９の３−（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）−１−ブロムベンゼンを１６０ｃｃのテト
ラヒドロフランに導入する。この混合物の１０ｇを２．
２　ｇのマグネシウム枠上に注ぎ、次いで反応を開始さ
せた後、温度を５２°±２℃に保ちながら、混合物の残
りをゆっくりと注ぐ。次いで混合物を６０分間加熱還流
し、次いで２０℃に冷却する。

不活性ガス下に５．５５　、ｉｉＩの３．３−エチレン
ビス（オキシ）−５α、１０α−エポキシ−１７α−（
１−プロピニル）エストラ−９（１１）−エン−１７β
−オールを５５ｃｃのテトラヒドロフランに溶解し、次
いで０３６ｇの塩化第二銅及び０．１８ｇの塩化リチウ
ムを加える。この混合物に上で得０６ た１０２ｅｅの溶液を０〜３℃で３０分間で導入する。

混合物を０℃でかきまぜながら１時間放置し、次いで５
０ＣＣの塩化アンモニウムの冷水溶液に注ぐ。デカンテ
ーションし、酢酸エチルで抽出し、水洗し、乾燥した後
、溶媒を蒸発させる。得られた残留物をシリカでクロマ
トグラフィー（溶離剤：１０ＡＯのトリエチルアミンを
含む塩化メチレン／アセトン９５−５）する。６．５　
ｇの所期生成物を得、次いでエチルエーテルより結晶化
する。

ＭＰ＝２１６℃。

不活性ガス下に５．４２　、！ｉ＋の上で得た生成物を
１００ｃｃの９５°　エタノールに２０℃で混合し、５
．５９のＲｅｄｅｘＣＦ樹脂を加え、次いで混合物を１
時間３０分加熱還流する。混合物をｒ過し、溶媒を蒸発
させ、残留物をシリカでクロマトグラフィーする（溶離
剤ニジクロヘキサン／酢酸エチル１−１）。３．８ｇの
所期生成物を得、次いで酢酸０７ エチル、次いでアセトンで結晶化する。ＭＰ＝２１５℃
、〔α）　Ｄ＝　＋５４．５°±１°（ｃ＝１％、ＣＨ
Ｃｌ５）。

分析：Ｃ２７Ｈ３ｏＯ３（４０２，５１）計算二　０％
８０．５６　Ｈ％７．５１実測：　　　　ｓ　ｏ、　ｓ
　　　　　７．５０８ 本発明の化合物の薬理学的研究 性の研究 ＾、−−−７−Ｚ−！−ｐ）−９４ｊ帆（Ｉｉ−３−３
−７−ヲー兄迭−ｙ−２−ざ−ドー受茅−４体重が１４
０〜１６０１１で、４〜８日前に副腎を切除した雄のラ
ット（Ｂｐｒａｇｕｅ　−Ｄａｗｌｅｙ　ＥＯＰＳ）を
殺し、それらの腎臓にその場で５０１Ｒ１の緩衝液（Ｔ
ｒｉｍ　１０ｍＭ、サッカｐ−ス（Ｌ２５ＭＸＨＣＩｐ
Ｈ７，４）で覆う。次いで腎臓を切除し、皮膜をはがし
、ｐｏｔｔｅｒ　　のテフｐンーガラス製ホモジナイザ
ーにより０℃でホモジナイズする（５１ｎｌの緩衝液に
つき１ｇの組織）。ホモジネートを０℃で８００Ｇで１
０分間遠心処理する。

グルココルチコイドに対するトリチウム化アルドステロ
ンの固定を除去するために、グルココルチコイド受容器
にのみ結合す２１１β、１７β−ジヒドロキシ−２１−
メチルプレグナ−１，４，６−トリエン−２０−イン−
５−オンステロイドを上澄液に１０−’　Ｍの最終濃度
で加える。この上澄液を０℃で１０５．Ｏ口ＯＧで６０
分間超遠心処理する。等量のそのようにして得られた上
澄液を、一定濃度（Ｔ）のトリチウム化アルドステロン
と共に、濃度を増大させた（０〜２５０ＯＸＩＯ−’Ｍ
）のコールドアルドステｐン又は被検コールド化合物の
存在下で０℃でインキュベートする。インキュベーショ
ン時間（１）　　の後、結合したトリチウム化アルドス
テロン（Ｂ）の濃度をデキストラン−炭素への吸着技術
により測定する。

諸＝２−？−；−ｇｚ文−騎ｐ−１−ゼーｙ一覧若と一
営岑１一体重１６０〜２００．９の雄のラット（８ｐｒ
ａｇｕｅＤａｗｌ＠ｙ　Ｅ　ＯＰ　８　）を去勢する。

去勢して２４時間後に動物を殺し、それらの前立腺を切
除し、秤量し、ｐｏｔｔｓ＋ｒ　　のテフロン−ガラス
製ホモジナイザーにより緩衝溶液Ｔ　Ｓ　（ｔｒｌｍ　
１０ｍＭ、　　サッカレースα２５ＭＸＨＣｌ　　ｐＨ
７，４）中で０℃でホモジナイズする。次いでホモジネ
ートを口℃で超遠心処理する（１０５，０ＯＯＧで６０
分間）。等量のそのようにして得られた上溌液ｉ一定濃
度（Ｔ）のトリチウム化テストステロンと共に、濃度を
増大させた（０〜１，０００Ｘ１０−９Ｍ）コールトチ
１０ ストステｐン又は被検化合物の存在下に０℃でインキュ
ベーション時間（Ｅ）にわたりインキュベーションする
。次いで各インキュベート中の結合したトリチウム化テ
ストステロン（Ｂ）　　の濃度をデキストラン−炭素へ
の吸着技術により測定する。

Ｃ，ウサギの子宮のプｐゲストゲン受容器体重釣１ｋｔ
の未成熟のウサギに２５μｇ　のエストラジオールを皮
内投与する。この処理をして５日後に、動物を殺し、そ
れらの子宮を切除し、秤量し、緩衝溶液ＴＳ　（Ｔｒｉ
ｇ　１０ｍＭ、サッカソースα２５Ｍ、ＨＣＩ　　ｐＨ
７，４）（５０ｄのＴＳに対してＩＩＩの組織）中でｐ
ｏｔｔｅｒ　　のテフロン−ガラス製ホモジナイザーに
より０℃でホモジナイズする。次いでホモジネートを０
℃で超遠心処理する（１０５，０ＯＯＧで９０分間）。

等量のそのようにして得られた上澄液を一定濃度（Ｔ）
　　のトリチウム化化合物Ｒ（１７，２１−ジメチル−
１９−ツルー４，９−プレグナジェン−３，２０−ジオ
ン）と９ 共に、増大させた濃度（０〜２，５００Ｘ１０　　Ｍ）
のコールドＲか、コールドプロゲステロンか、又１１ はコールド被検化合物の存在下に所定の時間（１）にわ
たり０℃でインキュベーションする。次いで各インキュ
ベート中の結合したトリチウム化Ｒの濃度をデキストラ
ン−炭素への吸着技術により測定する。

Ｄ、ラットの胸腺のグルココルチコイド受容器体重１６
０〜２００．９ｌの雄のラット（ＳｐｒａｇｕｅＤａｗ
ｌｅｙ　ＥＯＰＳ　）を副腎切除する。切除して４〜８
日後に、動物を殺し、それらの胸腺を切除し、緩衝液Ｔ
　８　（Ｔｒｉｍ　１０ｍＭ、サッカロースα２５Ｍ１
ジチオスレイトール２ｒｎＭ、、ＭＣＩ　　ｐＨ７４）
中でＰｏｔｔｅｒ　　のポリテトラフルオルエチレン−
ガラス製ホモジナイザーにより０℃でホモジナイズする
（１０ｍｌのＴＳに対して１１１の組織）。次いでホモ
ジネートを０℃で超遠心分離する（１０５，０００Ｇで
９０分間）。等量のそのようにして得られた上澄液を一
定濃度（Ｔ）　　のトリチウム化デキサメタシンと共に
、増大した濃度（０〜２．５００　Ｘ１ｏ−’　ｙｉ　
）のコールドデキサメタシン又はコールド被検化合物の
存在下に所定の時間（１）　　にわた９０℃でインキュ
ベートする。各インキュベート中の結合したトリチウム
化デキサメタシン（Ｂ）の濃度をデキストラン−炭素の
吸着技術により測定する。

Ｅ、マウスの子宮のエストロゲン受容器生後１８〜２１
日の未成熟の雌のマウスを殺し、それらの子宮を切除し
、次いで緩衝溶液Ｔ８（Ｔｒｉｍ　１０ｍＭ、サッカロ
ース［Ｌ２５Ｍ、ＨＣｌＰＨ７，４）中でＰｏｔｔｅｒ
　　のテフｐンーガラス製ホモジナイザにより０℃でホ
モジナイズする（２５ｒＬｌのＴＳに対して１１の組織
）。次いでホモジネートを０℃で超遠心処理する（１０
５，０ＯＯＧ。

９０分間）。等量のそのようにして得られた上澄液を一
定の濃度（Ｔ）　　のトリチウム化工ストラジ。

オールと共に、増大した濃度（０〜Ｉｏｏｏｘ９ １０Ｍ）のコールドエストラジオール又はコールド被検
化合物の存在下に０℃又は２５℃で所定の時間（１）　
　にわたりインキュベートする。各インキュベート中の
結合したトリチウム化エストラジオール（Ｐ）　　の濃
度をデキストラン−炭素への吸着技術により測定する。

結合の相対的親和性の計算 相対的結合親和性（ＲＡＢ）は全ての受容器に対して同
等である。

下肥のようにして二つの曲線、即ち、参照コールドホル
モンの濃度の対数の関数としての結合ト“　Ｂ リチウム化ホルモンの百分率〒及びコールド被検化合物
の濃度の対数の関数としての旦を引く。次に、方程式 ％式％） の直線を決定する。

ここで、〒ｍａｘは、濃度（Ｔ）　　でのトリチウム化
ホルモンのインキュベーションに対する結合トリチウム
化ホルモンの百分率であり、 〒ｍｌｎ　％大過剰のコールドホルモン（２，５００Ｘ
１０−９Ｍ　）の存在下に濃度、（Ｔ、）　　でトリチ
ウム化ホルモンのインキュベーションに対する結合）リ
チウム化ホルモンの百分率である。

この直＃！Ｉ　と曲線との交点を求めることによ箇０ １４ す、受容器に対するトリチウム化ホルモンの結合を５０
％まで抑止するところのコールド参照ホルモン（ＣＨ）
及びコールド被検化合物（ＣＸ）の濃度の評価が可能と
なる。

被検化合物の結合の相対的親和性（ＲＡＢ）は、次式 により決定される。

得られた結果は次の通り。

１５ 表ａ １６ 結　　論 被検化合物、特に例２３の化合物は、グルツコルチコイ
ド及びプ四ゲストゲン受容器に対して非常に顕著な親和
性を示し、そしてアンドロゲン受容器に対して適度の親
和性を示す。

得られた結果から、本発明の化合物は、ゲルココ〜チコ
イド、プ四ゲストゲン及びアンドロゲンに対する作用活
性及び拮抗活性を示すものと結論できる。

用いた方法は、マウスの胸腺細胞に対して、Ｄａｕ＋ｓ
ｓ他によりＭｏ１ｄｅｕｌａｒ　Ｐｈａｒｎｐａｃｏ、
１ｏｇｙ　Ｉ　Ｓｓ　９　ｊ８−９５５（１９７７）（
’グリココルチコイド構造の間の関係及び胸腺細胞に対
する効果”）Ｉｃ′記載された方法から導かれたもので
ある。

副腎切除したラツＦの胸腺細胞を５Ｘ１０　　Ｍのデキ
サメタシンを含有する栄養媒体中で、各種濃度の被検化
合物の不存在下又は存在下に５７℃で３時間インキュペ
ージ目ンする。トリチウム化ウリジンを加え、インキュ
ベーションを１時間続ける。インキュベートを冷却し、
５％トリクロル酢酸で処理し、１１　γ ｗｈａｔｍａｎ　　Ｇ　Ｆ　／　Ａ　フィルターペーパ
ーでｒ過し、５％トリフルオル酢醗溶液で３回洗う、フ
ィルターに保持された放射能を決定する。

グリコフルチコイド、荷にデキサメタシンは、トリチウ
ム化ウリジンの結合を減少させるが、例１０．１１．１
２．２３．２６．３２．３４．３５．４１．４４．４５
及び４７の化合物はこの効果に対向する。また、用いた
被検化合物単独ではグルココルチ型の効果を生じないこ
とが証明された。

１８ 表ｂ １９ 結論 被検化合物は、非常に顕著な抗ゲルココ〃チコイド活性
を示すと共に、グルコ；ルチコイド活性を欠いている。

製薬組成物 下記の処方に相当する錠剤を製造した。

例２３の化合物・・・・・・・・・・・・・・５０１ｖ
補助剤（タルク、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム
）・・川・・１錠１２０ダとするに要する量代理人の氏
名　倉　内　基　弘 同　倉僑　暎

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｆｉ＋　　次の一般式（Ｔｌ 〔ここで、１（、は、場合により置換されていてもよい
   チェニル基、フリル基、５〜６個の炭素原子を有するシ
   クロアルキル基、場合によりヒドロキシル、ハロゲン、
   トリフルオルメチル、アルキル、アルコキシ、アルキル
   チオ（場合によりスルホキシド若しくはスルホンの形で
   酸化されていてもよい）、最大６個の炭素原子を有する
   アルケニルオキシ及びフェニルオキシ基よりなる群から
   選ばれる１個若しくはそれ以上の基で置換されていても
   よいフェニル基な表わすか、′或いは Ｒ１ハ、ナフチル若しくはフェニル−フェニル基又は量
   大６個の炭素原子を有するアルキル若しくはアルケニル
   基（アルケニル基は場合により数個の不飽和を有しても
   よい）を表わし、Ｒ２は、メチル又はエチル基を表わし
   、Ｒうけ、水素原子、場合により置換されていてモヨい
   アルキル、アルケニル若しくはアルキニル基、ヒドロキ
   シル、アセチル若しくはヒドロキシアセチル基、２〜４
   個の炭素原子を有し、そしてエステル化若しくは塩形成
   されていてもよいカルボキシ−アルコキシ基、又は場合
   によりエステル化されていてもよいヒドロキシ−アルキ
   ル基を表わし、 Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシル基、又は最大１２個の
   炭素原子を有し、そして場合に１−乞し１キルアミノ若
   しくはジアルキルアミノ基、ノ・ロゲン、アルキルチオ
   、アルコキシ、トリアルキルシリル若しくはシアノ基で
   置換されていてもよいアルキル、アルケニル又はアルキ
   ニル基を表わし、Ｒ５は、水素原子又はα若しくはβ位
   置のメチル基を表わし、 Ｘは、酸素原子、又はｓｙｎ若しくはａｎｔｉ　　位置
   にあるヒドロキシイミノ若しくは１〜４個の炭素原子を
   有するアルコキシイミノ基を表わし、Ａ及びＢは、α−
   エポキシ官能基又は９位炭素と１０位炭素との間の第二
   の結合の存在を表わす〕の化合物並びにＲ４がアミン官
   能基を含む基を表わすときの前記化合物の酸との塩（た
   だし、Ａ１Ｂ１１ｔ、、Ｒ２、■（３、Ｒ４、Ｒ５及び
   Ｘが下記の意味を有する化合物、即ち、 Ａ及びＢが炭素間に第二の結合を表わし、Ｘが酸素原子
   を表わし、 Ｒ５が水素原子を表わし、且つ、 ａ　）　　Ｒ２がメチル基を表わし、そしてα）　　Ｒ
   ３がヒドロキシル基を表わし、ｉ）■（１がエチル若し
   くはフェニル基を表わし及びＲ４が水素原子を表わし、
   又はｉｆ）　　Ｒ，がエチル、プロピル、イソプロピル
   、ビニル、アリル、イソプロペニル、フェニル、ｐ−フ
   ルオルフェニル、メトキシフェニル若しくはチェニル基
   を表わし及びＲ４はエチニル基を表わし、又は１ｉｉ）
   　　Ｒ，がプロピル、イソプロピル、１ニル、アリル、
   イソプロペニル、ｐ−メトキシフェニル若しくはチェニ
   ル基を表わし及びＲ４はメチル基を表わし、 β）Ｒ５がアセチル基を表わし、 ｌ）　　Ｒ４がエチル、ビニル又はフェニル基を表わし
   及びＲ４がヒドロキシル基を表わし、又は ＋ｔ）　　Ｒ１がビニル基を表わし及びＲ４がメチル基
   を表わし、 ｂ）Ｒ２がエチル基を表わし、Ｒ１がビニル基を表わし
   、Ｒ３がヒドロキシル基を表わし及びｌｔ４が水素原子
   を表わす 化合物を除く）。 （２）基Ｒ，が３〜６個の炭素原子を有するシクロアル
   キル基若しくは置換チェニル基を表わすか又はＸがヒド
   ロキシイミノ若しくは１〜４個の炭素原子を有するアル
   コキシイミノ基を表わすか、又は記号Ａ及びＢがα−エ
   ポキシ官能基を表わすか、又は■ｔ５がメチル基を表わ
   す特許請求の範囲第１項記載の一般式（Ｔｌの化合物。 ｆ３１　１（６がヒドロキシル基を表わし、ｌｔ４がプ
   ロピニル基を表わし、Ｒ２がメチル基を表わし及び（（
   ５が水素原子を表わす特許請求の範囲第１又は２項記載
   の式Ｉ１１の化合物。 （４１Ｒ，がアセチル基を表わし、Ｒ４がメチル基又は
   水素原子を表わし及びＲ１が場合により置換されていて
   もよいフェニル基を表わす特許請求の範囲第１項記載の
   式ｆＩｌの化合物。 （５）　　基Ｒ，かシクロプロピル基、場合によりクロ
   ル、フルオル、メチルチオ、メチルスルホニル、メトキ
   シ、ヒドロキシ及びアリルオキシ基よりなる群から選ば
   れる基の一つで置換されていてもよいフェニル基、又は
   クロルチェニル基を表わし及びＲ４がプロピニル基を表
   わす特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の式（
   Ｉｌの化合物。 （６）　　記号Ａ及びＢがエポキシ基を表わす特許請求
   の範囲第１〜５項のいずれかに記載の式ｆＩｌの化合物
   。 （７）　　化合物が下記の通りである特許請求の範囲第
   １項記載の式（Ｉｌの化合物。 １１β−〔（４−クロル）フェニルシー１フβ−ヒドロ
   キシ−１７α−（１−７’ロピニル）エストラ−４，９
   −ジエン−３−オン、 １１β−〔（５−クロル）チェニルクー１フβ−ヒドロ
   キシ−１７α−（１−７’ロピニル）エストラ−４，９
   −ジエン−３−オン、 １１β−〔（３−クロル）フェニルシー１フβ−ヒドロ
   キシ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−４，９−
   ジエン−３−オン １１β−〔（４−メチルチオ）フェニルシー１フβ−ヒ
   ドロキシ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−４，
   ９−ジエン−３−オン、１１β−〔（６−フルオル）フ
   ェニル〕−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プロピ
   ニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン、 １１β−〔（４−メチルチオ）フェニル〕−１７α−メ
   チル−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−６，２０
   −ジオン、 １１β−〔（４−メチルチオ）フェニルツー１６α−メ
   チル−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０
   −ジオン、 １１β−シクロプロピル−１７β−ヒドロキシ−１７α
   −（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−５−
   オン、 １１β−（３−（２−７’ロペニルオキシ）フェニル１
   −１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プロピニル）エ
   ストラ−４，９−ジエン−３−オン、９α、１０α−エ
   ポキシ−１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−メトキシ
   フェニル）−１７α−（１−プロピニル）エストラ−４
   −エン−５−オン、 ９α、１０α−エポキシ−１フβ−ヒドロキシ−１１β
   −［（４−メチルスルホニル）フェニル〕−１７α−（
   １−プロピニル）エストラ−４−エン−３−オン、 １１β−〔（３−フルオル）フェニル〕−５−ヒドロキ
   シイミノ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−４，
   ９−ジエン−１７β−オール、ａｎＮ異性体、 １７β−ヒドロキシ−１７α−（１−７’ロピニ／Ｉ／
   ）−１１β−（４−ヒドロキシフェニル）エストラ−４
   ，９−ジエン−６−オン。 ｆ８１１１β−〔（４−メチルチオ）フェニル〕−１７
   β−ヒドロキシ−１７α−（１−プロピニル）エストラ
   −４，９−ジエン−３−オンである特許請求の範囲第１
   項記載の式（Ｉｌの化合物。 （９）特許請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉｌの化合
   物を製造するにあたり、次の一般式＋［Ｈ （ここで、Ｋはケタール、チオケタール、オキシム又は
   メチルオキシムの形でブロックされているケトン基を表
   わし、Ｒ＋、は特許請求の範囲第１項記載のＲ５の意味
   及びブロックされたアセチル基の意味を有し、Ｒ′、は
   特許請求の範囲第１項記載のＲ１の意味及び保護された
   ヒドロキシル基で置換されたフェニル基の意味を有し、
   Ｒ２、Ｉ（４及びＲ５が特許請求の範囲第１項記載の意
   味を有する）の化合物に、保護された官能基を遊離化で
   きる脱水剤を作用させて次式（ＩＡ） の化合物（これは、Ｘが酸累原子を表わし、ＡとＢが一
   緒になって炭素間の第二の結合を形成する式（Ｉｌの化
   合物に相当する）を得、所望ならに式（ＩＡ）の化合物
   を下記の反応： ａ）　　Ａ及びＢがエポキシ官能基を形成する化合物を
   得るように酸化すること及びＲ４が硫黄原子を含むとき
   はこの原子をスルホキシド又はスルホンに酸化すること
   、 ｂ）Ｘがヒドロキイミノ又はアルコキシイミノ基を表わ
   す化合物を得るようにヒドロキシルアミン又ハヒドロキ
   シルアミンのアルキル誘導体を作用させること、 ｃ）　　Ｒ，がエステル化されたカルボキシ−アルコキ
   シ基を表わす化合物の場合により行う加水分解及び塩形
   成、 ｄ）　　Ｒ４がアミノ、アルキルアミノ又はジアルキル
   アミノ基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキ
   ニル基を表わす化合物の塩形成、の一つ又はそれ以上に
   任意の順序で付すことを特徴とする一般式（Ｉｌの化合
   物の製造法。 ０Ｉ　）（２、Ｒ４及びＲ５が特許請求の範囲第３〜５
   項のいずれかに記載の意味を有し、ｌ’ｔ　ｌ　　及び
   Ｉｔ’３が特許請求の範囲第３〜５項のいずれかに記載
   の社、及びＲ５の意味を有する式（ＩＤの化合物が用い
   られることを特徴とする特許請求の範囲第９項記載の方
   法。 （Ｉ】）　　特許請求の範囲第１〜６項のいずれかに記
   載の式（Ｉｌの化合物及びそれらの製薬上許容できる酸
   塩よりなる薬剤。 （＋２１　　特許請求の範囲第７又は８項記載の式（Ｉ
   ｌの製薬上許容できる化合物よりなる特許請求の範囲第
   １１項記載の薬剤。 （１３）特許請求の範囲第１１又は１２項記載の薬剤の
   少なくとも１種を活性成分として含有する製薬組成物。 （１４）新規な工業用化合物としての次の一般式（ＩＩ
   ａ）ＯＨ 〔ここで、Ｒ１，は、場合により置換されていてもよい
   チェニル基、フリル基、３〜６個の炭素原子を有するシ
   クロアルキル基、場合によりハロゲン、保護されていて
   もよいヒドロキシ、トリフルオルメチル、アルキル、ア
   ルコキシ、スルホキシド若しくはスルホンの形で酸化さ
   れていてもよいアルキルチオ、最大６個の炭素原子を有
   するアルケニルオキシ及びフェニルオキシ基よりなる群
   から選ばれる１個又はそれ以−ヒの基で置換されていて
   もよいフェニル基を表わすか、又は Ｒ１，は、ナフチル若しくはフェニル基又は最大６個の
   炭素原子を有するアルキル若しくはアルケニル基（アル
   ケニル基は場合により数個の不飽和を有してもよい）を
   表わし、 Ｒ２は、メチル又はエチル基を表わし、Ｒ１１３は水素
   原子、場合により置換されていてもよいアルキル、アル
   ケニル若しくはアルキニル基、ヒドロキシル基、ケター
   ルの形で保護されていてもよいアセチル基、ヒドロキシ
   アセチル基、２〜４個の炭素原子を有、するエステル化
   されたカルボキシアルコキシ基又はアシルオキシアルキ
   ル基を表わし及びｌ（＋４は水素原子、ヒドロキシル基
   、又ハロゲン、アルキルチオ、アルコキシ、トリアルキ
   ルシリル若しくはシアノ基で置換されてい１てもよいア
   ルキル、アルケニル若しくはアルキニル基を表わすか、
   或いは ＲＩ＋３はシアン基を表わし及びｌ（＋４は容易に解裂
   できるエーテルの形でブロックされたＯＨ基を表わし、 Ｒ１は水素原子又はα若しくはβ位置のメチル基を表わ
   し、 Ｘはケタール、チオケタール、オキシム又はメチルオキ
   シムの形でブロックされたケ、トン基を表わす〕 の化合物（ただし、Ｒ，＋１、Ｒ２、！ｌＬｌ′３、Ｒ
   ４、Ｒ５及び、Ｘが下記の意味を有する化合物、即ち、
   Ｋカ（１，２−、エタンジイル）アセタール基を表わし
   、Ｒ５が水素原子を、表わし、且つ、ａ　）　　Ｒ２が
   、メチル基を表わし、そして、α）Ｒ１′５がシアノ基
   を表抄し、Ｒ１４がトリフ、チルシリルオキシ基−を宍
   わし及、びＲ１がフ５　　エニル１、メチル、エチル、
   フロビル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ビニル、アリル
   、イソプロペニル、〇−若しくはｐ−メトキシフェニル
   、チェニル、メトキシビニル又はＩ）−フルオルフェニ
   ル基を表わし、β）Ｒ１′３がヒドロキシル基な表わし
   、Ｒ，＋　４がエチニル基を表わし及びＲ１１がエチル
   、プロピル、イソプロピル、ビニル、イソプロペニル、
   アリル、〇−若しくはｐ−メトキシフェニル又はチェニ
   ル基を表わし、 γ）Ｉ（＋１３がアセチル基を表わし、そして１）　　
   Ｒ’４はヒドロキシル基を表わし及び１（＋　　、５１
   エチル、フェニル又はビニル基ヲ表わし、又は ＋Ｉ）　　Ｒ’４がメ゛、チル基を表わし及びＲ’　　
   がビニル基を表わし、 ｂ）Ｒ２がエチル基を表わし、そして Ｈ，”　、　　がヒドロキシル基を表わし、ｌ（＋１が
   ビニル基を表わし及びＲ１４が水素原子を表わすの化合
   物を除く）。　　　　　　　　　１