HU193269B - Process for preparing 3-oxo-delta up 4,9 - and 3-oxo-delta up 4-9,11-epoxy-19-norsteroids - Google Patents

Process for preparing 3-oxo-delta up 4,9 - and 3-oxo-delta up 4-9,11-epoxy-19-norsteroids Download PDF

Info

Publication number
HU193269B
HU193269B HU83690A HU69083A HU193269B HU 193269 B HU193269 B HU 193269B HU 83690 A HU83690 A HU 83690A HU 69083 A HU69083 A HU 69083A HU 193269 B HU193269 B HU 193269B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
prop
ynyl
phenyl
hydroxy
ethylenedioxy
Prior art date
Application number
HU83690A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Philibert
Germain Costerousse
Jean-Georges Teutsch
Roger Deraedt
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of HU193269B publication Critical patent/HU193269B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0096—Alkynyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J61/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by contraction of only one ring by one or two atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J33/002—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C07J41/0016—Oximes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
    • C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
    • C07J7/0025—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J7/003—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
    • C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/0065—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified
    • C07J7/0075—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified substituted in position 17 alfa
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű vegyületek —a képletben R1 jelentése adott esetben egy halogénatommal helyettesített tienilcsoport, 2-furilcsoport, 3-6 szénatomos cikloa 1 kilcsoport, adott esetben egy hidroxil- 5 csoporttal, egy halogénatommal és/ vagy egy trifluor-metil-csoporttal, egy 1-4 szénatomos alkil-, egy vagy két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, egy . adott esetben szulfonná oxidált 1-7 szénatomos alkil-tio-csoporttal, egy legfeljebb 6 szénatomos alkenil-oxi-csoporttal vagy egy fenil-oxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport vagy
R' jelentese naftil- vagy fenil-fenil-cso- 1 port vagy legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkenil-, vagy alkadienil-csoport,
R2 jelentése metilcsoport,
R3 jelentése
a.) acetil-, b.) hidroxil- vagy adott esetben egy 1-4 C atomos alkohollal észteresített, vagy sójává alakított 2-4 szénatomos karboxi-alkoxi-csoport, c.) hidroxi-acetil-csoport vagy d.) acetoxi-(l-4 szénatomos alkil)-csőport
R4 jelentése R3 fenti jelentésétől függően a.) hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy metilcsoport, b.) adott esetben di-( 1-4 szénatomos alkil)-amino-cso í porttal helyettesített legfeljebb 5 szénatomos alkinilcsoport, c.) metilcsoport, d.) metilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom vagy ha R3 acetil-csoport és R4 hidrogénatom, al- 2 fa helyzetű metilcsoport is lehet,
X jelentése oxigénatom, vagy ha R4 prop-1-inil-csoport, R3-OH csoport és AB kettoskötés, szin- vagy anti-helyzetű hidroxi-imino-csoport vagy 1-4 szénatomos alkoxi-imino-csoport is lehet,
A és B jelentése a 9- és 10-helyzetü szénatomok közötti kettőskötés vagy alfa-epoxi-csoport is lehet, ha R4 prop-1 -inil-csoport, R3-OH csoport és X oxigén- 4 atom, valamint R4 amino-alkinil-csoport jelentése esetén a vegyületek sóinak az előállítására, kivéve az olyan vegyületeket, amelyeknek képletében
A és B jelentése a kapcsolódó szénatomok közötti második kötés,
X jelentése oxigénatom,
R5 jelentése hidrogénatom, és R2 jelentése metilcsoport, amely mellett R3 jelentése hidroxilcsoport és R1 jelentése etil-, propil-, izopropil-, vinil-, allil-, izopropenil-, fenil-, p-fluor-fenil-, metoxi-fenil- vagy tienilcsoport,
R4 jelentése pedig etinilcsoport, vagy R3 jelentése acetilcsoport és
i. / R1 jelentése etil-, vinil- vagy fenilcsoport,
R4 jelentése pedig hidroxilcsoport, vagy ii. /R1 jelentése vinilcsoport
R4 jelentése pedig metilcsoport.
A tienilcsoport szubsztituensei közül megemlítjük a halogénatomokat, így a fluor-, klórés brómatomot. A cikloalkilcsoport ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport lehet. R, jelentésében a fenilcsoport szubsztituensei közül megemlítjük az alkilcsoportokat, így a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butil-csoportot. Az alkoxi- és az alkil-tio-csoportok a már említett alkilcsoportoknak megfelelő csoportok lehetnek. Előnyösek az alkoxi- és az alkil-tio-csoportok.
Az alkenil-oxi-csoport előnyösen vinil-oxivagy allil-oxi-csoport.
R, jelentésében az alkilcsoportok előnyösen a már említett csoportok.
Az alkenilcsoportok közül megemlítjük a vinil- és az allilcsoportot, az alkadienil-csoportok közül a propa-l,2-dienil-csoportot.
Az előzőekben előnyösként említett csoportokon kívül R3 jelentésében előnyös a terc-butoxi-karbonil-metoxi- és a karboxi-metoxi-csoport, előnyösen só alakban, például alkálifémvagy alkáliföldfémsó, így magnéziumsó, továbbá ammóniumsó formájában, valamint szerves bázisokkal képzett sók formájában. Megemlítjük például a nátrium-, kálium-, lítium-, kalcium-, magnézium- és ammóniumsó· kát. A szerves bázisok közül megemlítjük a metil-amint, a propil-amint, a trimetil-amint, a dietil-amint, a trietil-amint, az N,N-dimetil-etanolamint, a trisz-(hidroxi-metil )-amino-metánt, az etanolamint, a piridint, a pikolint, a diciklohexil-amint, a morfolint, a benzil-amint, a
-2193269 prokaint, a lizint, az arginint, a hisztidint, az N-metil-glükamint. Előnyös a nátriumsó.
A helyettesített R4 szubsztituensek közül megemlítjük a 3-dimetilamino-prop-l-inil-csoportot.
R3 és R4 jelentésében előnyösek a legfeljebb 4 szénatomos csoportok, R4-nél különösen a propinilcsoport.
X jelentésében az alkoxi-imino-csoportok közül előnyös a metoxi-imino-csoport.
A savaddíciós sók sósavval, ecetsavval, trifluor-ecetsavval, maleinsavval, borkősavval, metánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval, foszforsavval, kénsavval vagy hidrogén-bromiddal képzett sók lehetnek.
Előnyös az olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása, amelyeknek képletében R, jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy helyettesített tienilcsoport vagy X jelentése szín- vagy anti-helyzetű hidroxi-iminovagy alkoxi-imino-csoport vagy A és B jelentése α-epoxi-csoport vagy R5 jelentése metilcsoport.
A találmány tárgya főként eljárás olyan (1) általános képletü vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R3 jelentése hidroxilcsoport, R4 jelentése propinilcsoport, R2 jelentése metiicsopor.t és R5 jelentése hidrogénatom, valamint eljárás olyan (1) általános képletü vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R3 jelentése acetilcsoport, R4 jelentése metílcsoport vagy hidrogénatom és R, jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport.
Előnyös találmány szerinti vegyületek azok, amelyeknek képletében Rt jelentése ciklopropilcsoport, adott esetben egy vagy több klórvagy fluoratommal vagy metil-tio-, metilszulfonil-, metoxi-, hidroxi- vagy allil-oxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport vagy klór-tienil-csoport és R4 jelentése propinilcsoport.
Előnyös (I) általános képletü vegyületek azok is, amelyeknek képletében A és B jelentése epoxicsoport.
Előnyös találmány szerinti vegyületek a következők:
11β- (4-klór-fenil)-17p-hidroxi- 17a-(prop-1-in i 1) -őszt ra-4,9-d ién-3-on;
11β- (5-klór-2-tienil) -17p-hid roxi-17a- (prop-l-inil) -ösztra-4,9-dién-3-on;
11β-(3-klór-fenil) -17p-hid roxi-17a- (prop-1-inil)-ösztra-4,9-dién-3-on;
11β- [4-(metil-tio)- fenil] -17β-1ιί0 roxi - 17a(prop-l-inil) -ösztra-4,9-dién-3-on;
11β- (3-fluor-fenil) -17β-1ιϊ0 roxi-17a- (prop-1-inil) -ösztra-4,9-dién-3-on;
11β- [4- (metil-tio) - fenil] -17a-metil-19-nor-pregna-4,9-dién-3,20-dion;
11β- [4- (metil-tio) -fenil] -16a-metil-19-nor-pregna-4,9-dién-3,20-dion;
Ιβ-ciklopropil- 17(}-hid roxi- 17a-(prop-1-inil) -ösztra-4,9-dién-3-on,
11β- [3- (2-propenil-oxi) - fenil] -17β-hidroxi-17a-(prop-l-inil)-ösztra-4,9-dién-3-on; 9a,10a-epoxi-^-hidroxi-lip-(4-metoxi-fenil)-! 7a-(prop- 1-inil) -ösztra-4-én-3-on;
9a,10a-epoxi-17p-hidroxi-l 1β- [4-(metil-szulfonil)-fenil] -17a- (prop- l-inil)-ösztra-4-én-3-on;
β- (3-f luor-fenil) -3-hidroxiimino-17a- (prop-1 -inil) -ösztra-4,9-dién-17β-ο1, antí-izomer; 17p-hidroxi-17a-(prop-l-inil)-llp-(4-hidroxi-fenil) -ösztra-4,9-dién-3-on.
A találmány szerinti vegyüieteket úgy állítjuk elő, hogy egy (11) általános képletü vegyületet — a képletben
K jelentése ketál-, tioketál-, oxim- vagy metil-oxim-alakban blokkolt oxocsoport,
R3 jelentése megegyezik R3 jelentésével, jelenthet továbbá blokkolt acetilcsoportot,
R’, jelentése megegyezik R| jelentésével, jelenthet továbbá védett hidroxilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot, és R2, R4 és R5 jelentése a már megadott — olyan dehidratálószerrel kezelünk, amely a védett csoportokat is képes felszabadítani és a kapott, az (I) általános képletü vegyületek szőkébb körét képező — a képletben X jelentése oxigénatom es A és B együtt a kapcsolódó szénatomok közötti második kötést képviseli — (IA) általános képletü vegyületben —a képletben Rb Rz, R3, R4 és R5 jelentése a már megadott — kívánt esetben a kettős kötést A és B helyén epoxidcsoporttá és ha R, kénatomot tartalmaz, a vegyületet ennek helyén szulfoncsoportot tartalmazó vegyületté oxidáljuk, vagy az X helyén hidroxi-imino- vagy alkoxi-imino-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására az oxocsoportot hidroxil-aminnal vagy ennek alkilszármazékával kezeljük, vagy az R3 helyén észteresített karboxi-alkoxicsoportot hidrolizáljuk, majd sóvá alakítjuk, vagy az R4 helyén dialkil-amino-csoporttal helyettesített alkinil-csoportot tartalmazó vegyületeket sóvá alakítjuk.
A találmány szerinti eljárásban a védett keto- vagy hidroxilcsoportot vagy -csoportokat felszabadítani képes dehidratálószer előnyösen szulfongyanta (savas alakban), például polisztirol vagy sztirol-polimer/divinil-benzol hordozóra felvitt kereskedelmi szulfongyanta vagy ásványi sav, így sósav vagy kénsav kis szénatomszámú alkanolban vagy perklórsav ecetsavban, továbbá szulfonsav, így p-toluolszulfonsav.
Az oxidálószer előnyösen persav, így m-klór-perbenzoesav, perecetsav vagy perftálsav. Alkalmazhatunk hidrogén-peroxidot is magában vagy hexaklór- vagy hexafluor-aceton jelenlétében.
Az oxidálószert az oxidálásra kerülő csoportok számától függően egy vagy több ekvivalensnyi mennyiségben alkalmazzuk. Ha például az R, szubsztituensben lévő kénatomot szulfoncsoporttá és a kettős kötést epoxicsoporttá oxidáljuk, akkor legalább három ekvivalensnyi mennyiségű oxidálószert kell használnunk.
-3A hidroxil-aminnal vagy ennek alkilszármazékával, előnyösen metil-hidroxil-aminnal végzett reakciót előnyösen alkoholban, így etanolban hajtjuk végre. Előnyösen sót, különösen hidrokloridot alkalmazunk.
Az R3 helyén észteresített karboxi-alkoxi-csoportot tartalmazó vegyületek hidrolízisét és sóvá alakítását ismert módon folytatjuk le. A hidrolízist végrehajthatjuk szerves oldószerben, így benzolban, sav, így p-toluolszulfonsav jelenlétében a visszafolyatási hőmérsékleten. Bázisos hidrolízist is lefolytathatunk bázis jelenlétében, majd ezt követően a reakcióelegyet megsavanyítjuk.
A sóképzést ismert módon hajtjuk végre, így például dolgozhatunk etanolban nátrium-hidroxid jelenlétében. Ugyancsak használhatunk nátriumsót, így például nátrium-karbonátot vagy nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonátot is. A savas sóképzést szintén ismert módon hajtjuk végre. Előnyösen sósavat alkalmazunk, például éteres oldatban.
A találmány szerinti eljárásban előnyösen olyan (II) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyeknek képletében R’3 jelentése hidroxilcsoport, R4 jelentése propinilcsoport, R2 jelentése metilcsoport és R5 jelentése hidrogénatom vagy R’3 jelentése acetilcsoport, R4 jelentése metilcsoport vagy hidrogénatom és R’i jelentése adott esetben helyettesített fenik csoport, valamint olyan vegyületeket, amelyeknek képletében R’, jelentése ciklopropilcsoport vagy adott esetben klór- vagy fluoratommal, metil-tio-, metilszulíonil-, metil-, hidroxilvagy allil-oxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport vagy klór-tienil-csoport és R4 jelentése propinilcsoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek — a képletben R,, R2, R3, R4, R5, X, A és B jelentése a már megadott — és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik számottevő antiglükokortikoid hatásúak. A vegyületek hatását a későbbiekben mutatjuk be.
A vizsgálatokban bemutatjuk a vegyületek progesztomimetikus vagy anti-progesztomimetikus, androgenikus vagy anti-androgenikus hatását.
A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületeket—a képletben R„ R2, R3, R4, R5, X, A és B jelentése a már megadott — és savaddiciós sóikat tehát gyógyszerekként alkalmazhatjuk a glükokortikoidok másodlagos hatásának, a glükokortikoidok hiperszekréciója következtében fellépő rendellenességek leküzdésére és különösen az öregedés, főként a magas vérnyomás, az atherosklerózis, a csontritkulás, a diabetes, az elhízás, az immun-depresszió és az álmatlanság ellen.
Az antiprogesztomimetikus hatású (I) általános képletű vegyületeket — a képletben R„ R2, R3, R«, R5, X, A és B jelentése a már megadott — és gyógyászatilag elfogadható sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények fogamzásgátlószerként alkalmazhatók, alkalmazhatók hormonális rendellenességek ellen is, to4 vábbá lényeges szerepre tehetnek szert a hormonokkal összefüggő rákok kezelésében. Bizonyos (I) általános képletű vegyületek — a képletben Rb R2, R3, R4, R5, X, A és B jelentése a már megadott - gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói progesztomimetikus hatásúak és így alkalmazhatók az amenorrhoea, a dysmenorrhoea és a luteális elégtelenségek ellen.
Az anti-androgenikus hatású (I) általános képletű vegyületek — a képletben R„ R2, R3, R4,
R5, X, A és B jelentése a már megadott — és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik hypertrophia, prosztatarák, hyperandrogénia, anémia, hirustismus és faggyúmirigygyulladás ellen alkalmazhatók.
A találmány szerinti vegyületek közül különösen megemlítjük a következőket:
I lfi-(4-klór-fenil)-17p-hidroxi-17a-(prop-1-inil) -ösztra-4,9-dién-3-on;
II β- (5-klór-tienil) -17 β-hi d r ox i - 17a- (prop-1 -inil)-ösztra-4,9-űién-3-on;
β- (3-klór-fenil) -17p-hidroxi-17ot-(prop-1-inil)-ösztra-4,9-dién-3-on;
11β- [4- (metil-tio) -fenil] -17p-hidroxi- 17a-(prop-l-inil)-ösztra-4,9-dién-3-on;
I lfS-(3-fluor-fenil) -^-hidroxi-17a- (prop-1-inil) -ösztra-4,9-dién-3-on;
11β- [4- (metil-tio) -fenil] -17a-metil-19-nor-pregna-4,9-dién-3,20-dion;
11β- [4- (metil-tio) - fenil] -16a-metil-19-nor-pregna-4,9-dién-3,20-dion;
II β-ciklopropil-17fí-hidroxi-17a-(prop-l-inil) -ösztra-4,9-dién-3-on;
11β- [3-(2-ρΓορεηί1-οχϊ)-ί6ηϊ1]-17β-βΐ<ΐΓθχϊ-17a-(prop-l-inil)-ösztra-4,9-dién-3-on;
9a,10a-epoxi-173-hidroxi-l ^-(4-metoxi-fenil)-17a- (prop-1 -inil) -ösztr-4-én-on; 9a,10a-epoxi-^-hidroxi-l 1β- [4-(metil-szulfonil) -fenil] - 17a- (prop-l-inil) -ösztr-4-én-3-on;
β-(3-fluor fenil)-3-(hidroxi-imino)-17a(prop-l-inil) -ösztra-4,9-17β-ο1, anti-izomer;
^-hidroxi-17a- (prop-l-inil) -11 β- (4-hidroxi-fenil)-ösztra-4,9-dién-3-on.
Legelőnyösebb a « »
11β- [4-(metil-tio)-fenil] -17β-Ηϊ0Γθχΐ-17α(prop-l-inil )-ösztra-4,9-dién-3-on.
A hatásos adag a betegségtől és az adagolás módjától függ, orálisan naponta például 1 mg és 1 e közötti lehet.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények legalább egy (I) általános képletű vegyületet — a képletben R„ R2, R3, R4, R5, X, A és B jelentése a már megadott — vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák
A találmány szerinti készítményeket az emésztőrendszeren át, parenterálisan vagy lokálisan alkalmazzuk. A készítmények lehetnek bevonat nélküli vagy cukorbevonattal ellátott tabletták, kapszulák, granulátumok, kúpok, injektálható készítmények, kenőcsök, krémek vagy zselék. Ezeket a készítményeket ismert 1 módon állítjuk elő.
A készítményekben a hatóanyagot ismert kötőanyagokkal, így talkummal, gumiarábi-4193269 kummal, laktózzal, keményítővel, magnézium-sztearáttal, kakaóvajjal, vizes vagy nem-vizes hordozóanyagokkal, állati vagy növényi eredetű zsírokkal, paraffinszármazékokkal, glikolokkal, különböző nedvesítő-, diszpergá- 5 ló-, emulgeáló- és konzerválószerekkel keverjük össze.
A találmány szerinti eljárásban intermedierekként alkalmazható (IIA) általános képletű vegyületek is újak. A (II4) általános képletben
R’, jelentése adott esetben egy halogénatommal helyettesített tienilcsoport, 2-furilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben egy átmenetileg védett hidroxilcsoporttal, egy halogénatommal és/vagy egy trifluor-metil-csoporttaí, egy 1-4 szénatomos alkil-, egy vagy két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, egy adott esetben szulfonná oxidált 1-7 szénatomos alkil-tio-csoporttal, egy legfeljebb 6 szénatomos alkenil-oxi-csoporttal vagy egy fenil-oxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport vagy
R, jelentése naftil- vagy fenil-fénil-csoport vagy legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkadienil-csoport,
R2 jelentése metilcsoport, és Rá jelentése hidroxilcsoport, adott esetben ketál-alakban védett acetilcsoport, hidroxi-acetil-csoport, észteresített 2-4 szénatomos karboxi-alkoxi-csoport vagy aciloxi-alkilcsoport, és
R’4 jelentése hidrogénatom, adott esetben di(1-4 szénatomos) alkil-amino-csoporttal helyettesített legfeljebb 5 szénatomos alkinil-csoport, hidroxilcsoport vagy metilcsoport, vagy
R3 jelentése cianocsoport és R4 jelentése védett hidroxicsoport,
R5 jelentése hidrogénatom vagy α-helyzetű metilcsoport,
K jelentése ketál-, tio-ketá 1-, oxim- vagy metil-oxim-alakban blokkolt oxocsoport, azoknak a vegyületeknek a kivételével, amelyeknek képletében K jelentése (l,2-etándill)-acetál-csoport, R5 jelentése hidrogénatom,
R2 jelentése metilcsoport, mimellett Rá jelentése hidroxilcsoport,
R4 jelentése etinilcsoport, és R\ jelentése etil-, propil-, izopropil-, vinil-, izopropenil-, allil-, o- vagy p-metoxi-fenil- vagy tienilcsoport, vagy R” jelentése acetilcsoport,
i) R’4 jelentése hidroxilcsoport, és R’, jelentése etil-, fenil- vagy vinilcsoport, vagy ii) R4 jelentése metilcsoport és R’, jelentése vinilcsoport.
Ezekben a vegyületekben a tienilcsoport helyettesítői a már megadottak lehetnek és az R’ szubsztituens R, szubsztituenssel azonos jelentésű.
Az R, csoport hidroxilcsoportját vagy az R4 hidroxilcsoportot ismert módon védjük. Ilyen védőcsoportok lehetnek az acilcsoportok, például az acetil-, klór-acetil-, trifluor-ácetil- és a fenoxi-acetil-csoport. Ugyancsak alkalmazha10 tó védőcsoportként a tetrahidropiranil-, a tritil-, a benzil-, a benzhidril- és a trimetil-szilil-csoport.
R” jelentésében az aciloxi-alkil-csoport előnyösen az 1-acetoxi-etil-csoport.
Az oxocsoportot előnyösen etándiil-alakban blokkoljuk.
A (Ha) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyeknek képletében R” jelentése hidroxilcsoport, R4 jelentése propinil20 csoport, Rs jelentése hidrogénatom és R2 jelentése metilcsoport.
R* jelentésében előnyös a cikloalkilcsoport, különösen a ciklopentilcsoport, az adott esetben klór- vagy fluoratommal vagy metil-tio-, 25 metil-szulfonil-, allil-oxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport és a klór-tienil-csoport.
A (ΠΛ) altalános képletű vegyületeket — a képletben R2, Rá, Rá, R5 és K jelentése a mar megadott — úgy állítjuk elő, hogy egy (III) 30 általános képletű vegyületet — a képletben R2, Rá, Rá, Rs és K jelentése a már megadott — (R5)2 CuLi vagy R’,MgHal vagy R’,Li általános képletű vegyülettel — a képletekben R’, jelentése a már megadott és
Hal jelentése halogénatom— reagaltatunk, adott esetben katalitikus mennyiségű réz (I)-halogenid jelenlétében és egy kapott (Ha) általános képletű vegyületet
a) komplex Iítium-etilén-diamin-acetiliddel reagáltatunk az R3 helyén cianocsoportot és R’4 helyén könnyen hasítható étercsoport alakjában blokkolt hidroxilcsoportot tartalmazó ve gyületek esetén, és így olyan (IIA) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyeknek 45 képletében Rá’jelentése hidroxilcsoport és Rá jelentése etinilcsoport; vagy
b) metil-magnézium-halogeniddel reagáltatunk az R? helyén cianocsoportot és RJ helyén könnyen lehasítható étercsoport alakjá50 bán blokkolt hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek esetén, és így olyan vegyületet kapunk, amelynek képletében Rá’jelentése acetilcsoport és R4 jelentése hidroxilcsoport, vagy
c) egy védett hidroxil- vagy acetilcsoport55 ról a védőcsoportot eltávolítjuk.
Ha a reakcióban az (R])2CuLi általános képletű vegyületet — a képletben R[ jelentése a már megadott — alkalmazzuk, előnyösen -100°C és 0°C közötti hőmérsékleten dolgo60 zunk.
Ha R',MgHal általános képletű vegyületet — a képletben R’, jelentése a már megadott — alkalmazunk, a reakciót katalitikus mennyiségű réz(I)-klorid vagy -bromid jelen65 létében folytatjuk le, előnyösen_40°C és 0°C közötti hőmérsékleten.
Ha R’,Li általános képletű vegyületet — a képletben R’, jelentése a már megadott — alkalmazunk, a reakciót katalitikus mennyiségű réz (I)-klorid vagy -bromid jelenlétében folytatjuk le,-40°C és 0°C közötti hőmérsékleten.
A réz(I)-halogenidet bevihetjük dialkil-szulfiddal alkotott komplexe formájában is.
Minden esetben előnyösen szerves oldószerben vagy szerves oldószerek elegyében dolgozunk. Ilyenek például az etil-éter, az izopropil-éter, a tetrahidrofurán. Ha például a találmányunk szerint olyan vegyületeket állítunk elő, amelyeknek képletében Rj jelentése allilcsoporttól eltérő, a 1 Ιβ-szubsztituens bevitelére az R’MgBr-t katalitikus mennyiségű réz(I)-klorid jelenlétében alkalmazzuk és a reakciót -40°C és-20°C közötti hőmérsékleten etil-éterben és/vagy tetrahidrofuránban folytatjuk le. Ha R’, helyén allilcsoportot tartalmazó vegyületet állítunk elő, akkor a 1 Ιβ-szubsztituens bevitelére az (Rj)2CuLi-t alkalmazzuk és-90°C és -10°C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
Az olyan (IIA) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében R® jelentése hidroxilcsoport és R4 jelentése legfeljebb 5 szénatomos alkinilcsoport, úgy is előállíthatjuk, hogy egy alkinil-magnézium-halogenidet egy (IV) általános képletű vegyülettel -a képletben RJ, R2, R5 és K jelentése a már megadott— reagáltatunk.
A (IV) általános képletű vegyületeket—a képletben Rj, R2, R5 és K jelentése a már megadott-úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Rj)2CuLi, R’MgHal vagy R’Li általános képletű vegyületet-a képletekben R’, és Hal jelentése a már megadott-a már megadott körülmények között egy (V) általános képletű vegyülettel —a képletben ,R2, R5 és Hal jelentése a már megadott — reagáltatunk.
A (Hl) általános képletű vegyületek-a képletben R2, R”, R’4, R5 és K jelentése a már megadott—és az (V) általános képletű vegyületeka képletben R’„ R2, Rs és K jelentése a már megadott- ismertek vagy ismert eljárások szerint állíthatók elő.
Az (V) általános képletű vegyületeket általában úgy állítjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet—a képletben Ri3 és Ri4 együtt oxocsoportot alkot—oxidálószerrel, például hidrogén-peroxiddal reagáltatunk katalizátor vagy szerves persav jelenlétében. A (III) általános képletű vegyületek előállítása hasonló.
A következő példákban bemutatjuk a (III) és (V) általános képletű vegyületek, a (II) általános képletű kiindulási vegyületek, valamint a találmány szerinti vegyületek előállítását.
1. példa
3,3-Etiléndioxi-17a-(prop-1-inil) -11 β- (2’-tienil) -ösztr-9-én-5a, 17β-0ϊο1 előállítása
0,82 g réz(I)-kloridot 162 cm3 tienil-magnézium-bromidban -25°C hőmérsékleten nitrogénlégkörben beviszünk tetrahidrofuránba (1,05 mól/1). A kapott reakcióelegyet J5 percig 6 keverjük, majd 15 g 3,3-etiléndioxi-5a, 10a-epoxi-17ot- (prop-1-inil) -ösztr-9 (11) -én-17β-ο1 80 cm3 tetrahidrofuránbah készített oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez úgy, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjen -20°C fölé. A kapott reakcióelegyet 17 órán át -25°C hőmérsékleten és 2 órán át 0°C hőmérsékleten keverjük, majd jeges-vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük. Az így kapott reakcióelegyet továbbkeverjük, éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, .szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 18,8 g nyers terméket kapunk. A kapott anyagot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk (eluálószer kloroform/ /etil-acetát 9:1 arányú elegye), így 9,85 g terméket izolálunk. Op. 250°C.
A kiindulási vegyület előállítása
Az 1. példában kiindulási anyagként alkalmazott 3,3-etiléndioxi-5a, 1 Οα-epoxi-17a- (prop-1-inil)-ösztr-9 (11)-én-17β-ο1ί a következők szerint állítjuk elő:
a) 3.,3-bisz-Metoxi-17a-(prop-l-inil)-ösztra-5(10), 9(11)-dién-17β-ο1 előállítása
a) Propin-magnézium-bromid előállítása
350 cm3 etil-magnézium-bromid-oldatot nitrogénlégkörben beviszünk tetrahidrofuránba (1,1 mól/1). A reakcióelegyet lehűtjük 0°C hőmérsékletre és 2 órán át propint buborékoltatunk át rajta, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét jégfürdővel +10°C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegy hőmérsékletét ezután hagyjuk 20°C hőmérsékletre emelkedni és eközben is folytatjuk a propin átbuborékoltatását.
β) Kondenzálási reakció
Az előzőek szerint kapott oldatba 50 perc alatt bevisszük 50 g 3,3-bisz-metoxi-ösztra-5(10), 9(1 l)-dién-17-on 240 cm3 tetrahidrofuránban készített oldatát és 2 csepp trietil-amint és a kapott reakcióelegyet 75 percig keverjük, majd jeges-vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük. Az így kapott reakcióelegyet 15 percig keverjük, éterrel extraháljuk és 2 csepp piridint tartalmazó telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Így 62,4 g nyers terméket kapunk. 974 mg így kapott terméket szilikagélen kromatografálunk (eluálószer etil-éter/petrol-éter (op; 60-80°C) 3:1 arányú elegye) és így 744 mg tiszta terméket kapunk. Ezt 5,5'cm3 izopropil-éter, 0,4 cm3 metilén-klorid, és nyomnyi piridin elegyéből forrón átkristályosítjuk. Az Így kapott anyagot szűrjük, bepároljuk, megindítjuk a kristályosodást, a kristályokat szűrjük, izopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. Így 444 mg tiszta terméket ka-’ púnk, op. 138°C.
b) 3,3-Etiléndioxi-17a-(prop-l-inil)-ősztra-5 (10), 9 (11)-dién- 17β-ο1 előállítása
Az a) lépés szerint kapott termék 88,5 g-ját nitrogénlégkörben bevisszük 442,5 cm3 glikolba. A reakcióelegyet keverés közben nitrogénlégkörben 60°C hőmérsékletre melegítjük, majd hozzáadunk 4,425 g piridin-hidrokloridot.
-611
A kapott reakcióelegyet 15 percig 60°C hőmérsékleten keverjük, lehűtjük 20°C hőmérsékletre és hűtés közben (40°C hőmérsékleten) hozzáadunk 17,7 cm3 trietil-amint. A kapott szuszpenziót 20°C hőmérsékleten 31 jeges-vízbe öntjük. Az így kapott reakcióelegyet 1 órán át tartjuk 0°C hőmérsékleten, elválasztjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. így 75,4 g terméket kapunk, op. 135-140°C.
c) 3,3-Etiléndioxi-5a, 1 Οα-epoxi-17a- (prop-l-inil)-ösztr-9(l 1) -én- 17β-ο1 előállítása g, b) lépés szerint előállított terméket 2 csepp piridint tartalmazó 150 cm3 metilén-kloridban lehűtünk 0°C hőmérsékletre, majd hozzáadunk 1,8 cm3 hexafluor-aceton-szeszkvihidrátot, majd hozzácsepegtetünk 85%-os hidrogén-peroxid-oldatot tartalmazó 4,35 cm3 vizet és a reakcióelegyet 72 órán át keverjük 0°C hőmérsékleten, majd 250 g jég és 500 cm3 0,2 n nátrium-tioszulfát elegyébe öntjük. A reakcióelegyet továbbkeverjük, metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 31,6 g cím szerinti terméket kapunk.
2. példa
3.3- Etilénd ioxi-11 β- (p-fluor-fenil) - 17a- (prop-1 -inil) -ősztr-9-én-17β-diol előállítása.
Az 1. példában leírtakkat azonos módon p-fluor-fenil-magnézium-bromidot 3,3-etilén-dioxi-5a,10a-epoxi- 17a- (prop-l-inil) -őszt ra-9(1 l)-én-17a-ollal reagáltatunk réz (I)-klorid jelenlétében. Kromatográfiás tisztítás után a cím szerinti terméket kapjuk. [α]β=-57,5°± ±1,5° (c=l% CHC13).
3. példa
3.3- Etiléndioxi-11 β- [p- (trif luor-metil) -fenil] -17a- (prop-l-inil) -ösztr-9-én-5a,l7β-όιοί előállítása
Az 1. és 2. példában leírtakkal azonos módon dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy az éti 1-magnézium-bromid illetve a p-f luor-fenil-magnézium-bromid helyett p- (trifluor-metil) -fenil-magnézium-bromidot alkalmazunk. így a cím szerinti terméket kapjuk, [ak=-56°±2,5° (c=0,4% CHC13).
4. példa
3.3- bisz-Metoxi-11 β-metil - 17a- (prop-1-inil) -ösztr-9-én-5a, 17β-Ηίο1 előállítása
11,4 g réz (I) -jodid és 120 cm3 éter elegyét nitrogénlégkörben lehűtjük 0°C hőmérsékletre és 30 perc alatt hozzáadunk 69 cm3 1,74 m éteres metil-lítium-oldatot. A reakcióelegyet további 10 percen át keverjük 0°C hőmérsékleten, majd 30 perc alatt hozzácsepegtetünk 5,5 g 3,3-bisz-metoxi-5a,10a-epoxi- 17a- (prop-l-inil )-ösztra-9 (11)-én-17β-οϋ 50 cm3 tetrahidrofuránban. A kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük 0°C hőmérsékleten, majd jeges-vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük. Az így kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük szoba12 hőmérsékleten, éterrel extraháljuk, mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 5,7 g nyers terméket kapunk. A kapott termék 6,8 g-ját szilikagélen kromatografáljuk (eluálószer metilén-klorid/aceton 9:1 arányú elegye l%o-es trietil-amin-oldattal). így 4,05 g cím szerinti terméket kapunk, op. 155°C, [ak=80°±2° (c=l% CHC13).
A kiindulási vegyület előállítása
A 4. példában kiindulási anyagként alkalmazott 3,3-bisz-metoxi-5a,10a-epoxi-17a-(prop-I-inil)-Ösztr-9(l 1)-én-17β-ο1ί a következők szerint állítjuk elő:
62,4 g 1. példa szerint előállított 3,3-bisz-metoxi-17a- (prop-l-inil)-őszt ra-5.( 10) ,9(11)-άΐέη-17β-οΗ beviszünk 280 cm3 metilén-kloridba. A reakcióelegyet lehűtjük 0°C hőmérsékletre éá keverés közben egyszerre hozzáadunk 8,5 cm3 hexafluor-aceton-szeszkvihidrátot, majd hozzácsepegtetünk 10,1 cm3 85%-os hidrogén-peroxid-oldatot. A kapott reakcióelegyet keverés közben 41 órán át 0°C hőmérsékleten tartjuk, majd 1,4 1 0,5 m/I nátrium-hidrogén-szulfit-oldat, 200 g.jég és 5 csepp piridin elegyébe öntjük. Az így kapott reakcióelegyet 15 percig keverjük, 2 csepp piridint tartalmazó metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist nyomnyi piridint tartalmazó vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson száraz ra pároljuk. így 63,8 g terméket kapunk.
5. példa
3,3-bisz-Metoxi-11β- (propa-l,2-dienil)-17a- (prop-l-inil)-ösztr-9-én-5a,^-diol előállítása
a) Allenil-lítium (CH2=C=CHLi) előállítása
300 cm3 száraz tetrahidrofuránt lehűtünk 0°C hőmérsékletre és alléngázt buborékoltatunk át rajta, míg mintegy 18-20 g feloldódik. A kapott oldatot lehűtjük -70°C hőmérsékletre és 30 perc alatt hozzácsepegtetünk 180 cm3 n-hexánban készített 1,35 n n-butil-lítium-olda· tót és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük -70°C hőmérsékleten.
β) Diallenil-réz(I)-lítium [(CH2=C=CH)f CuLi] előállítása
Az a) lépés szerint kapott szuszpenzióba beviszünk 24,66 g komplex dimetil-szulfid-réz (1 )-bromidot 15 perc alatt kis részletekben. A kapott reakcióelegyet 1,5 órán át -70°C hőmérsékleten keverjük.
γ) Az epoxiddal történő kondenzálás
-70°C hőmérsékleten 10 perc alatt 1 lg 3,3-bisz-metoxi-5a,10a-epoxi-17a- (prop-l-inil) -ösztr-9(l 1)-én-17β-ο1 60cm3 tetrahidrofuránban készített oldatát csepegtetjük be, majd hagyjuk lassan mintegy -20°C (±5°C) hőmérsékletre felmelegedni. A kapott reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten keverjük 18 órán át nitrogénlégkörben. Az így kapott reakcióelegyet keverés közben jeges-vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, éterrel extraháljuk, mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 11,2 g cím szerinti ter7
-713 méket kapunk. A kapott terméket szilikagélen kromatografáljuk (eluálószer metilén-klorid/ /aceton 9:1 arányú elegye l%o-es trietil-amin-oldattal). így 6,6 g cím szerinti terméket kapunk, [ak=-25° ±1° (c=l% CHC13). 5
6. példa
3,3-bisz-Metoxi-17a- (prop-l-inil) -11 β(terc-butil)-ösztr-9-én-5a,17p-diol előállítása
Az 1. példában leírtakkal azonos módon dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy kiindulá- 10 si anyagként 13,8 cm3 terc-butil-magnézium-klorid tetrahidrofuránban készített 0,65 m oldatát és 1,1 g 3,3-bisz-metoxi-5a,10a-epoxi- 17a-(prop-l-inil) -ösztra-9(11)-én-17β-οΠ alkalmazunk. 3 órán át -20°C hőmérsékleten tör- 15
I. táblázat ténő keverés után a cím szerinti vegyületet kapjuk, op. 148-150°C.
7. példa
3,3-bisí-Metoxi-l 1 β- (2-furil) -17a- (prop-l-inil)-ösztr-9-én-5a,17p-diol előállítása
Az 5. példában leírtakkal azonos módon dolgozunk, a réz(I)-lítium-difuril-vegyületet
3,3-bisz-metoxi-5a,10a-epoxi- 17a- (prop-1-inil)-ösztra-9(ll)-én-17p-ollal kondenzáljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk, [aJD = =-62° ±1,5° (c=1%CHC13),
8. - 28. példa
Az 1. példában leírtakkal azonos módon az I. táblázatban megadott vegyületeket állítjuk elő.
Kiindulási vegyület
3. példa 4-oetil-fenil- -magnézium-bromid 3,3-etiléndioxi-5A, 104,-epoxi^l 74-(prop-1-inil)-ösztr-9(11)-én-17£-ol
9. példa 3-metil-fenil- -raagnézium-bromid 3,3-eCiléndioxi-5«t, 1Q4.-epoxi-1 Ü-(prop-1-ini -Bsztr-9(11) -én-17/3—ol
10. példa 4-klór-fenil-mag- néziun^bromid 3,3-etiléndioxi-5.L, 10«(.-epoxi-174.-(prop-1-inil)-ösztr-9(11)-én-17/-O1
11. példa 2-klór-tién-5-il-magnézium-bromid 3,3-etiléndioxi-5ot, 10/.-epoxi-17«L-(prop-1-inil)-8sztr-9( 11)-én -17^-ol
12·példa 3-klór-fenil-magnézium-bromid 3,3-etiléndioxi-W, 10((-epoxi-17«(- (prop-1-ini 1 )-ösztr-9(11) -én-17yá-ol
13. példa 3-aetoxi-fenil-tnagnézium-bromid 3,3-etiléndioxi-5eC, 10«t-e pox i -17<L-(p rop-1-inil)-Bsztr-9(11)-én-17/i-ol
14. példa 4-mu t ox i-f en i 1 - -magnézium- -bromid 3,3-etiléndicxi-5t, 10it-epoxi-17^-(prop-1-inil)-3sztr-9(11) - én-1 lt>-ol '
15. példa 3,4-bisz-metoxi-fenil-magnézium-bromid 3,3-et i léndioxi-5<t, 10Jte pox i-172,-(p ro p-1 - i nil )-8sztr-9(11)-én-1 -ol
Végtermék Eljárási paraméterek
3,3-etiléndioxi-11/-(4-metil -fenil)-17(X-(prop-1-inil)-ösztr-9-én -52,17/-diol, op. 172°C Wd « -70° C 41,5° (c = 0,9Z CHClj) 2 órán keresztül -20°C-on
3,3-eCiféndioxi-11jí-(3-metil-fenil)-17dC-(prop-1-inil) -ösztr-9-én-5«<,17£-diol, op. 206° C Wd - -72,5°-1,5e (c · 1Z CHCI3) 1,5 órán keresztül -20°C-on
3,3-etiléndioxi-11/S- (4-klór-íenil )-172.-(prop-1-inil)-ösztr-9-én-52,17/-diol, op. —180’c £27 D - -62“ ±2° (c - ÍZ CHCI3) 1 órán keresztül -lO’C-on
3,3-etiléndioxi-l 1£-(5-klór-tienil)-17^4prop-1-inil)-ösztr-9-én-5e£, 17/-diol, op. 204°C KJ© - -23’-1° (c = 1Z CHClj) 18 órán keresztül -J0°C-on
3,3-etiléndioxi-1 \f>-(3-klór-fenil )-172_-(prop-1-inil)-Bsztr-9-én-5«4, 17/--diol, op. 191*C Wti - -67,5°-2,5° (c - 1Z CHClj) 1 órán keresztül -20°C-on
3,3-etiléndioxi-11/i-(3-metoxi-f enil)-1 prop-l-i- nil ) -Őszt r-9-én-5á.. 170-díol* op. 228°C ö £27® · -74**2 (c - ÍZ CHClj) 1 órán keresztül -20°C-on
3,3-etiléndioxi-11/-(4-metoxi-fenil)-H(-(prop-1-inil)-ösztr-9-én-52., 17/-diol, op. 226°C £27 Z>- -61^-2,5° (c - ÍZ CHClj) 2 órán keresztül -20°C-on
3,3-etiléndioxi-11/3-(3,4-bisz-metoxi-fenil)-172-(prop-1-ini1)-Bsztr-9-én-52, 17ft-diol, op. 230°C [<2jp « -67SC*2’ (c · 0.85Z CHClj) 2 órán keresztül -15°C-on
-8193269
I. táblázat
Kiindulási vegyület
Végtermék
Eljárási paraméterek
16· példa
3-(trifluor-metil)-f enil-magnézium-broraid
3,3-etiléndioxi-5«i,
10dLrepoxi-1X- (prop-1 -inil)-ösztr-9( 11)-én-17j617. példa
3-(trifluor-metil)-4-klór-fenil-magnézium-bromid
3,3-etiléndioxi-5<^
1OJL-epox i-17JL- (prop-1 -inil)-ösztr-9(,1)-én-17£-ol
18. példa 2-naftil-magnézium-bromid
3,3-etiléndioxi-5oí,
10A-epoxi-17oL-(prop-1-inil)-Ssztr-9(11)-én-17^-ol
19. példa 4-fenoxi-fenil-magnézium-bromid
3,3-et i1énd iox i-5ot,
104-epoxi-17J.-(prop-1-ini1)-ösztr-9(11)-én-17fi-ol
20. példa fenil-magnézium-bromid
3,3-etiléndioxi-5«(, KX-epoxi-l 7<>C-(prop-1-inil)-ösztr-9(l 1)-én-17^-ol
21. példa 3-bróm-fenil-magnézium-bromid
3.3- etiléndioxi-1lp-3-(trifluor-metil)-fenil-,7Z-(prop-1-inil) -ösztr-9-én-5J-,
174.-diói, op. 179’C Wi- -58-2° (c - 0,8Z CHCI3)
3.3- etiléndioxi-1 y>-3-(trifluor-metil)-4-klór-fenil-17A.-(prop-t-inil)-ösztr-9-én- 5«i, 17£-diol EOn - -47,5’ti,5° (c - 0,9Z CHClj)
3.3- etiléndioxi-1 lp- (2-naf t i 1) -11W prop-1-inil)-ösztr-9-én-5ot, 178-diol, op. 276,5’C Ml· -14°+2° (c » 0,5Z CHCI3)
3.3- etiléndioxi-1 4-(fenoxi-fenil)-17á--(prop-1-iníl)-ösztr-9-én-5.1,178-diói, op. 163°C Md · -68° ±1,5° (c - 1Z CHClj)
3.3- etiléndioxi-118-£enil-17é.-(prop-í-inil)-ösztr-9-én- 5a,17p-diol, op. 234°C
Ml - -74,50-2,5° (c - 0,5Z CHCI3) percen keresztül -20υ-οη percen keresztül -10°C-on percen keresztül -15°C-on percen keresztül -10°C-on óra 15 percen keresztül -25°C-on +16 órán keresztül 0“C-on
22. példa
4-bróm-fenil-magnézium-bromid
23. példa 4-(raetil-tio)-feni1-magnézium-bromid
24. példa
3-tienil-magnézium-bromid
25. példa propil-magnézium-bromid
26. példa
3-fluor-fenil-roagnézium-bromid
3,3-etiléndioxi-5«(, 10ei-epoxi-1 7á.-(prop-1-inil)-ösztr-9( 11}—én— 17/S— -ol
3,3-e t i 1 énd iox i-5«Z,
10<i-epoxi-17o(.-(prop-1-inil)-3sztr-9(11)-én-17A~ -of
3,3-etiléndioxi-5o(.,
Qui-e pox i-1X- (prop-1-inil)-ösztr-9(1l)-én-17Ó-ol
3,3-etiléndioxi-5<Z,
10oC-epoxi-1JZ- (prop-1 -inil)-ösztr-9( 11)-én-17/3-ol
3,3-etiléndioxi-5oi, IOobepoxi-1 W.-(prop-1-inil)-ösztr-9 (11) - én-17/5-ol
3,3-etiléndioxí-5ót, 10i/-epoxi-17iií-(prop-1-inil)-ösztr-9(11 )-én-17p-ol
3.3- etiléndioxi-11£-(3-bróm-fenil)-13S4-(prop-1-inil)-ösztr-9-én-5A,17>-diol
Ü]H = -61°-1,5° (c = ÍZ CHC13)
3.3- etiléndioxi-11/-(4-bróm-fenil)-17A-(prop-1-inil)-ösztr-9-én-5«(, 17>3-diol,
Ml - -55’i2° (c - 0,8Z CHCI3)
3.3- etiléndioxi-1 \p-4-(metil-tio)-fenil-1X-(prop-1-inil)-ösztr-9-én-5^,174-diol, op. 190°C azután 214°C
1*1» = -57°± 1,5° (c - ÍZ CHClj)
3.3- etiléndioxi -11j&-(3-tieníl)-17ot-(prop-1-ini 1) -ősz tr-9-én-5A, 17jS-diol op. 240°C CéŰD =
- -38°-2,5° (c = 1Z CHC13)
3.3- etiléndioxi-11^-propil-17o(.-(prop-1-inil)-3sztr-9-én-5oL, 17fi -diói, op. 192°C „
KJz>= -103,5°- 3° (c - ÍZ chci3)
3.3- etiléndioxi-l1f—<3—f luor-fenil )-17J,-(prop-1-inil)-ösztr-9-én-5βί. 17á-diol, op. 228°C
Ms -58,5° *2,5° (c - 12 CHCI3) éjszakán keresztül -20°c-on percen keresztül -15’C-on órán keresztül -20°C-on órán keresztül -20°C-on órán keresztül -20°C-on órán kereszcül -15°C-on
-917
I. táblázat
Kiindulási vegyület
Végtermék
Eljárási paraméterek
27. példa 3-(fenil-oxi) -fenil-magnézium-bromid
3,3-etiléndioxi-5<Z., 10í.-epoxi-17Z-(prop-1-inil)-ösztr-9(1l)-én-l^é-ol
28. példa 4-fenil-fenil -magnézium-bromid
3,3-etiléndioxi -5<Z,
10<X.-epox i-1X-(prop-1 - i-nil)-ösztr-9(l1)-én-11fi-ol
3,3-etiléndioxi-1 \β-3-(fenil-oxi)-fenil-17a-(prop-l-inil)-Bsztr-9-én-5A, 17/i-diol, op. 190®C
- -59,^1,5“ (c “ 1Z CHClj)
3,3-etiléndioxi-1
-(4-fenil-fenil) —17el_— -(prop-1-inil)-ösztr-9-én-5J-, 17ft-diol, op. 165°C WD - -52^2° (c ’ 1Ζ CHClj) percen keresztül -20bC-on órán keresztül -20*C-on
29. példa
3.3- Etiléndioxi-17a-trimetilszililoxi-11β- (2’-metil.-prop-l’-eniI) -5a-hidroxi-ösztr-9-én-^-karbonitril előállítása 25 cm3 0,95 m éteres 2-metil-prop-l-enil-lítium-oldatot -40°C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 3,1 g komplex dimetil-szulfid-réz(I)-bromid 30 cm3 tetrahidrofuránban készített szuszpenziójához. A kapott reakcióelegyhez 30 4,16 g 5a,10a-epoxi-17a-trimetilszililoxi-17p-ciano-ösztr-9(l l)-én-3-on-3- [ (1,2-etándiil) -acetál]-t adunk. A reakcióelegyet 30 percig tartjuk -80°C hőmérsékleten, majd ammónium- 35 -klorid-oldatba öntjük és éterrel extráháljuk.
A szerves fázist szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. így 5,45 g nyers terméket kapunk, ebből 570 mg-t szilikagél-oszlopon kromatografálunk (eluálószer 40 benzin/etil-acetát 8:2 arányú elegye), így 450 mg tiszta terméket kapunk, op. 154°C. Elemanalízis a C28H42O4NSi összegképlet alapján:
számított: C%: 69,38 H%: 8,73 N%: 2,89 kapott: 69,4 9,0 2,9 45
30. példa
3.3- Etiléndioxi-17a-etinil-l 1β- (2’-metil- 50
-prop-1 ’-enil) -ősztr-9-én-5a, 17β - diói előállítása
5,45 g, 29. példa szerinti nyersterméket feloldunk 50 cm3 etilén-diaminban. A kapott oldatot 50°C hőmérsékleten nitrogénlégkörben keverjük, majd kis részletekben hozzáadunk 6 g komplex lítium-etilén-diamin-acetilidet. A reakcióelegyet 3 órán át hagyjuk a már megadott hőmérsékleten, majd víz és jég elegyébe öntjük és először éterrel, majd kloroformmal extraháljuk. A szerv fázisokat szárítjuk és az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk (eluálószer benzin/etil-acetát 7:3 arányú ele10 gye l%0 trietil-aminnal). így 2,763 gcím szerinti vegyületet kapunk, Rf = 0,3. A kapott vegyületet izopropil-éterből átkristályosítjuk, op. 208°C. (Melléktermékként 0,26 g 17-oxo-vegyületet is kapunk.)
Elemanalízis a C26H36O4 összegképlet alapján: számított: C%: 75,69 H%: 8,80 kapott: 75,9 8,8
31. példa
3.3- Etiléndioxi-17ct-trimetilszililoxi-11β-(3-metoxi-fenil) -5a-hidroxi-ösztr-9-én-^-karbonitril előállítása
Az 1. példában leírtakkal azonosan dolgozunk, kiindulási anyagként a 29. példa kiindulási vegyületét és 3-metoxi-fenil-magnézium-bromidot alkalmazunk. 9,406 g terméket kapunk, op. 166°C.
Elemanalízis a C3|H43NO5Si összegképlet alapján:
számított: C%: 69,23 H%: 8,06 N%: 2,60 kapott: 69,4 8,1 2,6
32. példa
3.3- EtiléndÍoxi-5a, 17a-dihidroxi-11 β- (3-metoxi-fenil)-19-nor-pregn-9-én-20-on előállítása cm3 tetrahidrofuránban készített 1,3 m metil-magnézium-bromid-oldatot 2 m koncentrációjúra párolunk be (7 cm3 tetrahidrofuránt távolítunk el). 2,79 g, 31. példa szerinti terméket hozzáadunk a kapott reakcióelegyhez, majd a kapott reakcióelegyet egy éjszakán át 60 visszafolyatás közben forraljuk. Az így kapott reakcióelegyhez hozzáadunk 10 cm31,3 m magnézium-oldatot és 5 cm3 tetrahidrofuránt ledesztillálunk. A visszamaradó oldatot 7 órán át 100°C hőmérsékleten melegítjük, jeges-vi65 zes ammónium-klorid-oldattal hidrolizáljuk,
-10193269 éterrel extraháljuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Szilikagélen végzett kromatográfiás módszerrel (eluálószer benzin/etil-acetát 6:4 arányú elegye 0,1 % trietil-aminnal) 1,722 g tiszta, cím szerinti tér- 5 méket kapunk, amelyet izopropil-éter és metilén-klorid elegyéből. átkristályosítunk, op. 190°C.
Elemanalízis a C29H38O6 összegképlet alapján: számított: C%: 72,17 H%: 7,94 19 kapott: 72,5 8,0
33. példa
17a-Metil-l iP-propil-5a-hidroxi-19-nor 15 pregn-9-én-3,20-dion-3,20 -bisz -etilén -ketál előállítása
Az 1. példában leírtakkal azonosan dolgozunk, kiindulási anyagként 17a-metil-5a,10a· 20
-epoxi-19-nor-pregn-9(l 1) -én-3,20-dion-3,20-bisz-etilén-ketált, valamint propil-magnézium-bromidot alkalmazunk (2 óra -30°C hőmérsékleten).
A kiindulási vegyület előállítása
A 33. példában kiindulási vegyületként alkalmazott 17a-metil-5α, 1 Oa-epoxi-19-nor-pregn-9(l l)-3,20-dion-3,20-bisz-etilén-ketált a következők szerint állítjuk elő: 30
a) 17cc-Metil-19-nor-pregna-5(10),9(l 1)-dién-3,20-dion-3,20-bisz-etilén-ketál előállítása g 17a-metil-19-nor-pregna-4,9-dién-3,20-dion-200 cm3 metilén-klorid, 200 cm3 etilén-glikol és 100 cm3 etilortoformát elegyében készített oldatához hozzáadunk 1,5 g p-toluolszulfonsavat. A reakcióelegyet 7 órán át vissza- 40 folyatás közben forraljuk, majd hozzáadunk 2 cm3 trietil-amint. Az oldószer egy részét ledesztilláljuk, a reakcióelegyhez vizet adunk és a kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük, yízzel mossuk, feloldjuk metilén-kloridban és 45 szárítjuk. A kapott anyaghoz izopropil-étert adunk és bepároljuk, így a kívánt termék kikristályosodik (22,65 g). Analízis céljára kromatográfiásan készítünk mintát, majd ezt izopropil-éterből átkristályosítjuk, op. 175°C. Elemanalízis a C25H36O4 összegképlet alapján: számított C%: 74,96 H%:9,06 kapott: 75,0 9,1
b) 17a-Metil-5a,10a-epoxi-19-nor-pregn-9(11)-én-3,20-dion-3,20-bisz-etilén-ketál előállítása
100 mg, a) lépés szerint kapott terméket feloldunk 2 cm3 metilén-kloridban'. A kapott oldathoz keverés közben 0°C hőmérsékleten hozzáadunk 450 mg nátrium-hidrogén-karbonátot. Az így kapott reakcióelegyhez 0,1 cm3 triklór-ecetsavaldehidet, majd 0,1 cm3 hidrogén-peroxidot (110 térfogat) adunk. A reakcióelegyet 4 órán át állni hagyjuk, majd nátrium-tioszulfát-oldatba öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 98 mg, cím szerinti epoxidot izolálunk.
34. példa
17a-Metil-l ^-vinil-19-nor-pregn-9-én-5a-ol-3,20-bisz-etilén-ketál előállítása
Az 1. példában leírtakkal azonos módon dolgozunk, kiindulási anyagként a 33. példa kiindulási vegyületét és vinil-magnézium-bromidot alkalmazunk (2 óra -30°C hőmérsékleten). A cím szerinti vegyületet kapjuk, op. 192°C.
Elemanalízis a C27H40O5 összegképlet alapján: számított: C%: 72,94 H%:9,07 kapott: 72,7 9,2
35.-38. példa
A vegyületeket a II.táblázatban megadottak szerint állítjuk elő.
II. táblázat
Kiindulási vegyület Végtermék Eljárási paraméterek
35. példa
4-(métil-tio)- 17X-metil-5d, 10JL-epoxi-19- 3,3‘, 20,20-bisz-etiléndioxi- cseppenként adagolva -l5*C-on
-fenil-magnéziurr-bromád 36. példa -nor-pregn-9(11)-én-3,20-dion 3,20-bisz-etilén-ketálja (33. példa szerint előállítva) -17Z-metil-1 l/-£i-(metil-tio)-fenií] -19-nor-pregn-9-én-5dt-ol
dimetil-réz- 16Z-metil- 5/, 10o(-epoxi-19— 3,3’, 20,20-bisz-etíléndi- 1 órán keresztül
-litium· -nor-pregn-9(11)-én-3,20-dion 3,20-bisz-etilén-ketálja (2 423 486 sz. francia szabadalmi leírásból ismert) oxí-11^, 16/-dimetil-19-nor-pregn-9-én-5»(.-ol, op. 14O°C 0°C-on
-11lí
II.táblázat
Kiindulási vegyület
Végtermék
Eljárási paraméterek
37. példa 4-(metil-tio)-fenil-magnézium-bromid
38. példa ciklopropil-réz-litium (J. Org. Chem.
41. 1976)
162-metil- 54,10ot-epoxi-19-nor-pregn-9(11)-én-3,20-dion 3,20-bisz-etilén-ketálja (2 423 486 sz. francia szabadalmi leírásból ismert)
3,3-etilér.dioxi-5/,.1(X-epoxi-17Z-(prop-1-inil) -ösztr-9 (11) -én-17+ol
3,3;20,20-bisz-etiléndioxi-16i-metil-1 l)5-4-(metil-tio)-fenil-19-nor-pregn-9-én-5+
-ol, op. 189^C l£-ciklopropil-3,3-etiléndioxi-17j_-(prop-1-inil)-ösztr-9-én-5Í,1^8-diol órán keresztül -15°C-on percen keresztül -70°C-on és 3 óra 30 percen keresztül 40°C-on
39. példa terc-Butil- [3,3-etiléndioxi-11 β- (3-metoxi- 25 -fenil) -17a- (prop- 1-inil) -170-öszt r-9-én-5a-hidroxi-17-il-oxi] -acetát előállítása
960 mg 13. példa szerinti 3,3-etiléndioxi-11 β- (3-metoxi-fenil) -17a- (prop- 1-inil) -ösztr-9-έη-5α,17β-όϊοΙ 30 cm3 tetrahidrofuránban 30 készített oldatát lehűtjük -40°C hőmérsékletre, majd hozzácsepegtetünk 3,2 cm3 (125 mól/1) butil-lítiumot n-hexánban. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni majd hozzácsepegtetünk 1,3 cm3 terc-butil-bróm-acetátot. 1,5 óra elteltével a reakcióelegyet vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük, éterrel extraháljuk, mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
40. - 42. példa
A vegyületeket a III. táblázatban megadottak szerint állítjuk elő,
III. táblázat
Kiindulási vegyület
Végtermék
Eljárási paraméterek
40. példa 4-izopropil-fenil-magnézium-bromid
3,3-etiléndioxi-5«(, 10+ -epoxi-17o(_-(prop-l-inil)-ösztr-9(11)-én-17^-ol
41. példa 3-(metil-tio)-fenil-magnézium-bromid
3,3-etiléndioxi-11/-(4-izopropil-fenil)-17iZ.- (prop- 1-inil) -ősz cr-9-én -5tZ, 17^-diol, op. 194°C; Wt - -66,5’i 2, f (c ‘ 0,5Z CHClj) órán keresztül -20°C-on azután 1 óra 30 percen keresztül 0°C-on
3,3-etiléndioxi-5d, 10+ -epoxi-17JL-(prop-1-inil)-ösztr-9(11)-én-17^-ol
3,3-etiléndioxi-118- [3-(metil-tio)-fenilj -17+
-(prop-1-inil)-ősztr-9-én-5+17á-diol. op. 250°C óra 30 percen keresztül
-15°C - -20°C-on
42. példa
3-(2-propeniloxi)-fenil-magnézium-bromid
65,6° *2 0,7Z CHCI3)
3,3-etiléndioxi- 5o(,1O+ -epoxi-1 7+(prop-1-inil)-8sztr-9(11)-én-17jl-ol
3,3-etiléndioxi -11£-3-(2-propeniloxi)-fenil-17«i-(prop-l-inil)-8sztr16 órán keresztül -20°C-on
-9-én-5«t, 1^8-diói, op. 165°C
ΙΑΤ> ”-71°-2,5° (c - 0,8Z CHCI3)
43. példa
3,3-Etiléndioxi-11 β- (tien-2-il) -17a-metil-5a,21-dihidroxi-19-nor-pregn-9-én-20-on előállítása
300 mg réz(I)-kloridot hozzáadunk tetrahidrofuránban készített 40 cm3 0,5 m tienil-magnézium-bromid-oldathoz. Az oldatot le65 hűtjük -20°C és -25°C közötti hőmérsékletre és
-12193269 percig állni hagyjuk, majd hozzácsepegtetjük 2,02 g 3,3-etiléndioxi-17a-metil-5a,10a-epoxi-21-hidroxi-19-nor-pregn-9(l l)-én-20-on 20 cm3 tetrahidrofuránban készített oldatát. A kapott reakcióelegyet 2 órán át hagyjuk 5 állni -20°C és -25°C közötti hőmérsékleten, majd vizes ammónium-klorid-oldattal hidrolizáljuk. A kapott reakcióelegyet éterrel extraháljuk, így 2,218 g gyantát kapunk. Ezt szilikagélen kromatografáljuk (eluálószer benzin/et- 10 il-acetát 1:1 arányú elegye) és így 701 mg cím szerinti vegyületet kapunk, Rf=0,29, op.204°C.
A kiindulási vegyület előállítása a) 120 cm3 tetrahidrofurán és 6,6 cm3 N-ciklohexil-izopropil-amin elegyét lehűtjük 15 -50°C hőmérsékletre és 12 perc alatt hozzáadunk 19,6 cm3 n-butil-lítiumot hexánban. A kapott reakcióelegyet keverjük, majd hozzáadunk 8,9 g 3,3-etiléndioxi-17a-metil-19-nor-pregna-5(10),9(ll)-dién-20-ont. A kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük -35°C és -40°C közötti hőmérsékleten, majd hozzáadunk oxidálószert (oxo-diperoxo-piridino(hexametil-foszfor-amid)-molibdén(VI), Bull. Soc. 1481 (1969)) és a reakcióelegyet 30 percig keverjük -30°C es -35°C közötti hőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet jeges-vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, mossuk, szárítjuk és szárazra bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (eluálószer benzin) . így 4,03 g terméket kapunk, amelyet a következő lépésben használunk fel.
b) 1,826 g a) lépés szerint kapott 3,3-etiléndioxi-l 7a-meti 1-21 -hidroxi- 19-nor-pregna-5(10),9(1 l)-dién-20-on 18,3 cm3 metilén-kloridban készített oldatát lehűtjük 0-5°C hőmérsékletre, majd metilén-kloridban készített 7,8 cm31 m hexafluor-aceton-hidroperoxid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 75 percig hagyjuk 0-5°C hőmérsékleten állni, majd 0,5 m nátrium-tíoszulfát-oldatra öntjük. A kapott reakcióelegyet kloroformmal extraháljúk, mossuk és szárítjuk, így 2,02 g terméket kapunk, amelyet közvetlenül használunk fel.
44. - 45. példa
A vegyületeket a IV. táblázatban megadottak szerint állítjuk elő.
IV. táblázat
Kiindulási vegyület Végtermék Eljárási paraméterek
44. példa
ciklopentil- 3,3-etiléndioxi-5ol, 10J.- 3,3-etiléndioxi-l 1>- azonnal
-magnézium-bro- -epoxi-17<A-(prop- 1-inil) - -ciklopentil-17oi-(prop-1- -30°C-on
mid -8sztr-9(11)-én-17A~ol -inil) -őszt r-9-én-5«t, 17£-
-diói χ „
WD = -98° í 2 (c “ 1% CHClj)
45. példa 4-(3-metil“bu- 3,3-etiléndioxi-5<4,10«t- 3,3-etiléndioxi-1 •1 órán keresztül
til-tio)-fenil- -epoxi-1 7u_-(prop-1-inil)- - (4-(3-metil-butil-tio)- -20°C-on
-magnézium-bro- -ösztr-9(11)-én-11β-ο\ -fenil) -17d.-(prop-1-inil)-
mid -ösztr-9-én-;5aC, 17/i-diói
[oL]U- -5f± 1,5° (c - 0,5% CHClj)
46. példa
20-R-Acetoxi-3,3-etiléndioxi-11 β- (3-metoxi-fenil) -17a-metil-19-nor-pregn-9-én-5a-ol előállítása
A már leírtak szerint dolgozunk, kiindulási anyagként 80 cm3 3-metoxi-fenil-magnézium-bromidot alkalmazunk 0,9 m tetrahidrofuránban készített oldat formájában, valamint 7,5 g 20-R-acetoxi-5a,10a-epoxi-3,3-etiléndioxi-17a-metil-19-nor-pregn-9(ll)-ént. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük -20°C hőmérsékleten, nyomás alatt kromatografáljuk. így 5,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet éterből átkristályosítunk, op. 160°C, [ak=+19,5°±l° (c=l% CHCl3).
A kiindulási vegyület előállítása
a) 45 g 20-R-acetoxi-17a-metil-pregna-4,9-dién-3-on 180 cm3 glikol és 180 cm3 etil-ortoformát elegyében készített szuszpenziójához keverés közben 25°C hőmérsékleten hozzáadunk 2,7 g hidratált p-toluolszulfonsavat, majd 40 cm3 metilén-kloridot. A reakcióelegyet 45 percig keverjük szobahőmérsékleten, nitrogénlégkörben, majd hozzáadunk 10 cm3 trietil-amint. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd 1 óra alatt 500 cm3 jeges 50 vizet adunk a reakcióelegyhez és az így kapott reakcióelegyet keverés közben 2 1 piridint tartalmazó jeges vízbe öntjük. A kapott reakcióelegyet 0°C hőmérsékleten keverjük, elválasztjuk, mossuk és szárítjuk. 50,5 g terméket kav5 púnk, amelyet a visszafolyatási hőmérsékleten 1%ü trietil-amint tartalmazó 10 cm3 izopropil-éterben oldunk, majd hidegen átkristályosítjuk. így 450 mg terméket nyerünk, op.l48°C.
[ak=+121o±3,5o (c=0,5% CHCI3).
b) 40 g a) lépés szerint előállított 20-R-acetoxi-3,3-etiléndioxi-17a-metil-19-nor-pregna-5,9-dién és 0,1'cm3 piridint tartalmazó 200 cm3 metilén-klorid elegyét lehűtjük 0°C hőmérsékletre és hozzáadunk 2,5 cm3 hexafluor-aceton-szeszkvihidrátot és 1 cm3 85%-os
-13hidrogén-peroxid-oldatot, majd 0,1 cm3 piridint. A reakcióelegyet 6-7 órán át keverjük 0°C hőmérsékleten, majd 0,1 cm3 piridint tartalmazó 1,5 1 0,2 m jeges nátrium-tioszulfát-oídatba öntjük. A kapott reakcióelegyet 10 percig keverjük szobahőmérsékleten, dekantáljuk, metilén-kloriddal extraháljuk, 0,2 m nátrium-tioszulfát-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 44 g nyers terméket kapunk. A kapott terméket 60°C hőmérsékleten felvesszük l%0 piridint tartalmazó 40 cm3 izopropil-éterben, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. Így 27,6g terméket kapunk, op. 166°C, [aL=-4 5°± 1° (c=1%CHC13).
47. példa
17a- [3-(Dimetil-amino)-prop-l-inil] -5a,
17p-dihi droxi-11 β- (3-metoxi-fenil) -ösztr-9-én-3-on ciklusos 1,2-etándiil-acetáljának előállítása
a) 3,3-Etiléndioxi-l 1β- (3-metoxi-fenil) -5a-hidroxi-ösztr-9-én-17-on előállítása g 3,3-etiléndioxi-5a,10a-epoxi-ösztr-9(ll)-én 17-ont 310 mg réz (I)-kloridot tartalmazó 50 cm3 tetrahídrofuránban, valamint 195 mg lítium-kloridot feloldódásig szobahőmérsékleten keverünk. A kapott oldathoz -20°C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 31 cm3 tetrahídrofuránban készített 0,75 m (3-metoxifenil) -magnézium-bromid-oldatot. A reakcióelegyet 1 órán át hagyjuk -20°C hőmérsékleten, majd felmelegítjük -15°C hőmérsékletre és az előzővel azonos mennyiségű magnéziumsót adunk hozzá. A reakcióelegyet jeges-vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük, keverjük, éterrel, majd metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A cím szerinti terméket kromatografálás után nyerjük ki.
b) 17a- [3- (Dimetil-amino) -prop-1 -inil] -5α, 17 β-dihid róxi-11 β- (3-metoxi-fenil) -ösztr-9-én-3-on ciklusos 1,2-etándiil-acetáljának előállítása ml éterben készített 0,67 mól/1 lítium-diizopropibamid-oldathoz (J. Org. Chem., 43, 704 (1978) szerint állítjuk elő) -50°C hőmérsékleten lassan hozzáadunk 3,9 cm3 3-(N,N-dimetil-amino)-propint. A reakcióelegyet hagyjuk 0°C hőmérsékletre felmelegedni, majd lehűtjük -40°C hőmérsékletre és hozzácsepegtetjük 4 g fentiek szerint kapott 3,3-etiléndioxi-11 β- (3-metoxi-fenil) -5a-hidroxi-ösztr-9-én-17-on 11 cm3 tetrahídrofuránban készített oldatát. A reakcióelegyet hagyjuk 0°C hőmérsékletre felmelegedni, ezen a hőmérsékleten hagyjuk 1 órán át, majd 500 cm3 telített ammónium-klorid-oldatba öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, az oldószert lepároljuk. Így 4,9 g, cím szerinti terméket nyerünk. A kapott termék 600 mg-ját szilika gélen kromatografáljuk (eluálószer metilén-klorid/metanol 14 : 8 arányú elegye), így 200 mg tiszta terméket kapunk.
[at=-62°±2,5° (c=0,5% CHC13) Elemanalízis számított: C%:73,6 H%:8,3 kapott: 73,3 8,3
48. példa
3,3-Etiléndioxi-11 β- (4-hidroxi-fenil) · 17α- (prop-1-inil) -ösztr-9-én-5a,^-diol előállítása
a) 4-(Trimetil-szilil-oxi)-fenil-magnézium· -bromid előállítása cm3 tetrahídrofuránban készített 0,9 m izopropil-magnézium-klorid-oldathoz hozzáadunk 50 cm3 tetrahídrofuránban oldott 7,8 g p-bróm-fenolt, majd 5,75 cm3 trimetil-szilil-kloridot. A kapott oldatot 1,2 g magnéziumforgácsra öntjük. A kapott reakcióelegyhez kevés 1,2-dibróm-etánt, majd 2 cm3 hexametil-foszfotriamidot adunk és az így kapott reakcióelegyet 2,5 Órán át visszafolyatás közben forraljuk.
b) 3,3-Etiléndioxi-11 β- (4-hidroxi-fenil) -17a-(prop-l-inil)-ösztr-9-én-5a, 17β-άϊο1 előállítása
A fentiek szerint kapott magnéziumvegyület oldatához 350 mg réz(I)-kloridot, majd 15 cm3 tetrahídrofuránban oldott 1,45 g 3,3-etiléndioxi-5a, ΙΟα-epoxi- 17a- (prop-1 -inil) -ösztr-9(11)-έη-17β-οΗ adunk. A kapott reakcióelegyet vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük, éterrel extraháljuk, a szerves fázist 1 n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Szilikagélen történő kromatografálás után (eluálószer benzin/etil-acetát 7:3 arányú elegye) 207 mg, cím szerinti terméket kapunk. [ab=-58,5° ±2,5° (c=0,5% CHC13) Elemanalízis a C29H36O5 összegképlet alapján: számított: C%: 74,97 H%: 7,81 kapott: 75,0 7,9
49. példa
17β-Ηϊ0Γθχϊ-17α- (prop-1-inil)-11β- (2’-tienil)-ösztra-4,9-dién-3-on előállítása
9,85 g, 1. példa szerint kapott terméket 95°C hőmérsékleten beviszünk 330 cm3 etanolba. A reakcióelegyet visszafolyatásig forraljuk, majd egyszerre hozzáadunk 9,85 g Redex CF gyantát. A kapott reakcióelegyet 4 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, szűrjük, absz. alkohollal mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 9 g nyers terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (eluálószer kloroform/etil-acetát 9:1 arányú elegye). Így 6,5 g, cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet izopropil-éterből atkristályosítunk. A terméket elválasztjuk, izopropil-éterrel mossuk, szárítjuk. Így 5,315 g nyers terméket kapunk, op. 192°C, [α}ι,=+83ο±2ο (c= = 1% CHC13).
-14193269
Elemanalízis a C25H28O2S összegképlet alapján , számított: C%: 76,5 N%: 7,18 S%:8,16 kapott: 76,4 7,5 8,0
50.—83. példa
A vegyületeket az V. táblázatban megadottak szerint állítjuk elő.
V. táblázat
Kiindulási vegyület
Végtermék
A visszafolyatás ideje
50. példa
3,3-etiléndioxi-1 lA(á-fluor-fenil)-17Z.- (prop-1-inil )-ösztr-9-én-5eZ, 1 Zfi-diol (2. példa) példa
3,3-etiléndioxi-11/-[4-(trifluor-metil)-feni 1] -17<£-(prop-1- inil)-ösztr-9-én-5Z, 17/-diol (3. példa)
52. példa
3,3-bisz-metoxi-1 ,/-metil- 17aí.-(prop-1-inil)-iisztr-9-én-5ol, 11/J-diol (4. példa)
53. példa
3,3-bisz-metoxi-l l/r(propa-1,2-dienil)-17jí-(prop-1-inil) -ösztr-9-én-5*, I^S-diol (5. példa)
54. példa
3,3-bisz-metoxi-1l£-(terc-butil)-17«<-(prop-1-inil)-ösztr-9-én-5ci, 17^-diol (6. példa)
55. példa
3.3- bisz-metoxi-1 1^-(2-furil)-1£(.-(prop-1-inil)-ösztr-9-én-5«Z, 1^3-diói (7. példa)
56. példa
3.3- etiIén0ioxi-1 !£-f4-metil-f enil )-17«t-(prop-1-inil)-oszt r-9-én-5o(, 1^-diol (8. példa)
57. példa
3.3- etiléndioxi-11/-(3-metil-f enil)-, X-(prop-1-inil)-őszt r-9-én-5o(, 17/-diol (9. példa)
58. példa
3.3- etiléndioxi-1 ,/-(4-klór-fenil)-17oi--(prop-,-inil) -ösztr-9én-5a., 1^-diol (10. példa)
59. példa
3.3- etiléndioxi-11)5-(2-klór-5-t ienil)-17<Z- (prop- 1-inil) -őszt r-9-én-5=l, ,7/-diol (11. példa)
60. példa
3.3- etiléndioxi-1 1/-(3-klór-fenil)-U4-(prop-1-inil)-őszt r-9-én-5i(, 1^-diol (12. példa) l/-(4-fluor-fenil)-17/-hidroxi- 2 óra
-1 ZZ(prop-1-inil)-ösztra-4,9-dién-3-on, op. 135°C-140°C, azután
162°C-164°C
Mj - + 19° + 1,5’ (c - 0,8Z CHC13)
11/-[4-(trifluor-metil)-fe- 2 óra nilj -17£-hidroxi-17d.-prop-1-inil)-ösztr-4,9-dién-3-on óp. 180°C azután, 218°C
CoCjD · +29’±1° (c = ÍZ CHCI3)
11/-metil-17,ó-hidroxi-,&,- 1 óra 30 perc
-(prop-1-inil)-ösztr-4,9-dién-3-on, op. 213°C t<W> - -153°± 2,5° (c - 1.5Z CHCI3) lA-(propa-1,2-dienil)-17.3- 1 óra
-hidroxi-1 X-(prop-l-inil)-ösztr-4,9-dién-3-on, op. 133°C [oQn- +122®
-2a (c « 0,9Z CHCI3) ,/-(terc-butil)-17^-hidroxi- 1 óra
-17aL~( prop- 1-inil) -ősz tr-4,9-dién-3-on, op. 168°C [LlV · -152°* 2,5° (c - 1Z CHCI3)
1,/-(2-furil)-17/-hidroxi-17Z- 1 óra (prop-1-inil)-ősztr-4,9-dién-3-on, op. 208°C [o0l>=+2,5Oi 1° (c = ÍZ CHClj)
11p-(4-metil-fenil)-17>-hidroxi- 1 óra 30 perc
-17*-(prop-1-inil)-ősztr-4,9-dién-3-on, op. 232°C Μτ> - +70*- 1,5* (c - ÍZ CHCI3)
1,/-(3-metil-fenil)-1^4-hidroxi-17<4-(prop-1-inil )-íisztr-4,9-dién-3-on, op. 182 C foGp (c - ÍZ CHClj) +35 - 1 óra
61. példa
3,3-etiléndioxi-11/-(3-metoxi-fenil)-1lZ-(prop-1-inil)-ösztr-9-én-5ot, 17/-diói (13. példa)
11/-(4-klór-fenil)-,^4-hidroxi-17Z-(prop-1-inil)-ősztr-4,9-dién-3-on, op. 214’c[oQD - +87°- 2,5* (c - 0,5Z -CHClj)
11£-(2-klór-5-tienil)-17£-hidroxi-17^-(prop-1-inil)-ösztr-4,9-dién-3-on MD - +115,5*4· 2°(c - ÍZ CHC13)
11/-(3-klór-fenil)-,^-hidroxi-,7«(.-(prop-l-inil)-üsztr -4,9-dién -3-on Elemanalízis számított: CZ: 77,03 HZ6,94 C1Z: 8,42 kapott: CZ: 76,8 HZ: 7,0 C1Z: 8,4
Wn - +44 - 2,5° (c - 0.5Z CHC13)
11/-(3-metoxi-fenil)-,7/-hidroxi“1 J(-( prop-1-inil)-8sztr-4,9-dién-3-on, op. 120*C [L]j> - +45 - 1° (c · ÍZ CHC13) perc óra perc óra 30 perc
-15Kiindulási vegyület
Végtermék
A visszafolyatás ideje
62. példa
3.3- etiléndioxi-11/-(4-metoxi-fenil)-1)U,-{prop-1-inil)-8sztr-9-én -5=(,17/-diol (14. példa)
63· példa
3.3- etiléndioxi -11/-(3,4-bisz-metoxi-fenil) - 1 V-(prop-1 -i-nil)-8sztr-9-én-5<(, 17£-diol (15. példa)
11/-(4-raetoxi-fenil)-1JB-hidroxi-17«é-(prop-t-inil)“8sztr-4,9-dién-3-on, op.—120°C
Mi « +73°- 2° (c ÍZ CHC1«) óra 30 perc
11/-(3,4-bisz-metoxi-fenil)-1}/hidroxi-12Z.-(prop-1-inil)-8sztr-4,9-dién-3-on, op. 209°C
E<A3l> - «3,54± 1,5° (c - 1,2% cacij) óra 15 perc
64. példa
3.3- etiléndioxi-118- [3-(trifiuor-metil)-fenilj -17Z-(prop-1-inil)-ösztr-9-én-5A, 17p-diol (16. példa)
65. példa
3.3- etiléndioxi-1 \fi- &-(trif luor-metil)-4-klór-£enil] -174-(prop-1-inil)-ösztr-9-én-5A 17/-diol (17. példa)
66. példa
3.3- etiléndioxi-11/-(2-naftil)-17A-(prop-1-inil)-8sztr-9-én-5Z, 17/-diol (18. példa)
67. példa
3.3- etiléndioxi-11/-4-(fenoxi-fenil)-17A-(prop-1-inil)-ősztr-9-én-SJ., 17/5-diol (19. példa)
68. példa
3.3- etiléndioxi-11/J-fenil-17«L- (prop-1 -inil) -öeztr-9-én-5A, 17/-diol (20. példa)
69. példa
3.3- etiléndioxi-11/-(3-bróm-£enil)-1l*-(prop-1-inil)-Ö8ztr-9-én-5A, 17/-diol (21. példa)
70. példa
3.3- etiléndioxi-t 1/-(4-bróm-fenil)-17<fc-(prop-1-inil)-Bsztr-9-én-5A,17/-diol (22. példa)
71. példa
3.3- etiléndioxi-11/-[4-(metiltio)-fenil] -172.-(prop-1-inil)-Őszt r-9-én-5Z,17/-diol (23. példa)
72. példa
3.3- etiléndioxi-11B'(3-tienil)-17<-(prop-1-inil)-8sztr-9-én-5«í, 178-diol (24. példa)
73. példa
3.3- etiléndioxi-11/-propil-17X-(prop-1-inil)-ösztr-9-én-5A, 17/-diol
74. példa
3.3- etiléndioxi-11/-(3-fluor-fenil)-17A-(prop-1-inil)-ősztr-9-én-%,17/-diol
75. példa
3.3- etiléndioxi-1UH3-feniloxi-£enil)-17A-(prop-1-inil)-8sztr-9-én-5Z,17/-diol (27. pétda)
76. példa
3,3-etiléndioxi-11/-(4-fenil-fenil)-124-(prop-1-inil )-ösztr-9-én-5A, 17/1— -diói (28. példa)
11/-f3-(trifluor-metil)-fenil]-17/- 45 pere
-hidroxi-17Z-(prop-1-inil)-8sztr-4,9-dién-3-on, op. 202*C
Wo - +21,S°- 14 (c - 0,9% cacij)
-11/- [3-fcrifluor-metil)-4-klór- 1 óra
-fenil] -17/rhidroxi-17A-(prop-1 -inil)-8sz tr-4,9-dién-3-on, op. 188°CMe - +69°-2,5® (c - 0,7% CHClj)
11/-(2-naftil)-1^-hidroxi-1H.-(prop- 30 perc
-1-inil)-ösztr-4,9-dién-3-on, op. 170eC[Z]D- +252° ± 4° (c « 1% CHClí)
11/-(4-fenoxi-fenil)-17/-hid- 1 óra roxi-17Z“(prop-1-ini1)-8sz t r-4,9-dién-3-on COd - +73,5*1 ±1,5 (c - 0,8% CHClj)
11/-fenil-17/-hidroxi-172.-(prop- 1 óra
-1-inil)-8sztr-4,9-dién-3-on, op. 190 C[OD- +.35,5° + 2° (c · 0,5% CHCI3)
11/-(3-bróm-fenil)-17,fl-hidroxi- 1 óra
-17«L-(prop-1-inil)-8sztr-4,9-dién-3-on
Elemanalízis számított: CZ: 69,67 HZ: 6,28 BrZ: 17,17 kapott: 69,7 6,3 17,2
Wo - +45,5°- 1,5° (c - 1% CHClj)
11/-(4-bróm-£enil)-178-hidroxi-17Z- 1 óra II
-(prop-1-inil)-ösztr-4,9-dién-3-on, op. 214°ClZ)p- +88,5 - 2° (c - 1% CHClj)
11/-[4-(metil-tio)-£enil] -17/-hidroxi- 1 óra -174·(prop-1-inil)-Ö82tr-4t9-dién-3-on, op. 148’C -150°C fd)p- + 135±2,5e (c - 1% CHClj)
11/-(3-tienil)-176-hidroxi-17A-(prop- 2 óra -1-inil)-3sztr-4,9-dién-3-on, op. 202°C [ZId - +91,5®* 2° (c - 1% CHClj)
1/-propil-l78-hidroxi-17«t-(prop-1- 1 óra
-inil)-8sztr-4.9-dién-3-on, op. 141°C Mű - -146,5 -2,5°(c - 0,75% CHClj)
11/-(3-fluor-fenil)-17/-hidroxi-17.(.- 1 óra 3C
-(prop-1-inil)-8sztr-4,9-dién-3-on, op. 172®C fZjű +25°í 20 (c - 0,5% CHClj)
11/-(3-feniloxi-fenil)-17/-hidroxi- 1 óra 3C
-172.-( prop-1 -inil) -őszt r-4,9-dién-3-on
Elemanalízis számított: C%: 82,81 HZ: 7,16 kapott: 82,6 7.3
Wo -+51®*1,5®(e - 0,95% CHClj)
11/-(4-f eni l-feni 1 )-17j8-hidroxi- 1 óra
-1 XíXprop-1 -inil)-őszt r-4v9-dién-3-on, op. 2A0öC
WJd- +181,5°-3° (c - IZ CHClj)
-16193269
V. táblázat
Kiindulási vegyület
Végtermék
A visszafolyatás ideje
77. példa
3,3-etiléndioxÍ-1-«etil-prop-l-enil)'-17A-etinil-ö3ztr-9‘*én-5X, 17^-diol (30. példa)
78. példa
3.3-etiléndioxi-5A,17J>dihidroxi-11A-(3-métoxi-feníl)-l9-nor-preEn-9-én-20-on (32. példa)
79. példa
17X-metil”5et-hidroxi-l φ-propi 1-19-nor-pregn-9-én-3,20-dion-3,20-bisz-etilén -ketálja (33.*példa)
80. példa
3,3;20,20-bisz'etiléndioxi-17Z-metil-1 l/-(4-metíltio-fenil)-19-nor-pregn-9-én-5«<-ol (35. példa)
11^-(21-metíl-prop-1*-enÍl)-l^e-hid- 35 perc roxÍ“1Xtetinil“Ösztr-4,9“dién-3“
-on, op. 150°C
Elernanalízis számított: CZ: 82,24 HZ: 8,63 kapott: 82,! 8,5
Mo «-2l2.5e*3o (c - ÍZ CHClj)
11£-(3-metoxi“fenil)-17X-hidroxi“ 1 óra
-19-nor-pregna-4,9-dién-3,20-dion, op. 173°C Wo- +1O8,5°-2,5° (c - 0,5Z CHClj) lp-pro.píl-l 7et-metil-l 9~nor“pregna_4,9-dién-3,20-dion, op. 122°C 1 óra
Elemanalízis számított: CZ: 81,31 HZ: 9,67 kapott: 81,3 9,7
Wp “ -105**2° (c - 1Z CHCI3)
81. példa
3,3’,20,20-bisz-etiléndioxi-l 1£, 16Z“dimetil”t9-nor“pregn“9-én-5Z-ol (36. példa)
82. példa
3,3’,20,20-bÍ3z-etiléndioxi- 16Z-metil-1 l£-(4-metiltio-fenii)-19-nor-pregn-9-én-5X-ol (37. példa) ll£-*(4-metiltio-fenil)-1iy.-metil-19-· 2 óra 30 perc “nor-pregna-4,,9“dién-3,20-dion
Elernanalízis számított: CZ: 77,37 HZ: 7,88 SZ: 7,38 kapott: 77.6 8.0 7,4 fcC]7> - +263*i,5ó (c - 0,6Z CHClj)
11$, l6^-dimetil-19-nor-pregna*-4,9-di- 1 óra -én-3,20-dion, op. 155° Rf. - 0,26
83. példa
1l£~ciklopropil-3,3-etiléndioxi-17st-( prop-1-inil )-öszCr-9-én-5«^, 17j&-diói (38. példa) l6i<-metil-1 iy5-(4-metiltio-fenil)-l9- 1 óra -nor-pregna-4,9-dién“3,20-dion Elemanalízis számított: CZ: 77,37 HZ: 7,88 SZ: 7,38 kapott: 77,6 8,0 7,4 [Wj - +290°-5° (c - 0,62 CHC13)
11^-ciklopropil-17A-hidroxi-17t-(prop- 1 óra
-1-inil)-8sztr-4,9-dién-3-on
Elernanalízis számított: CZ: 82,24 HZ: 8,63 kapott: 82,2 8,7
Rf. - 0,28
84. példa terc-Butil- [11β- (3-metoxi-fenil) -3-oxo- 17a-(prop-1-Lnil)-17p-ösztra-4,9-dién-17-il-oxi]-acetát előállítása
A 39. példa szerint kapott terc-butil- [3,3-etiléndioxi-11β- (3-metoxi-fenil) -17a- (prop-1- inil) -17 β-08ζίΓ-9-έη-5α-Ηϊ0Γθχΐ-17-il-oxi] -acetátot felvesszük ’40 cm3 metanol és 4 cm3 2 n sósav-oldat elegyében. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, 50%-os hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, 5 percig keverjük, éterrel extraháljuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot ?zilikagélen kromatografáljuk (eluálószer petroléter/fp. 60-80°C/ és etil-acetát 7:3 arányú elegye). így 720 mg, cím szerinti terméket kapunk, amelyet közvetlenül használunk fel.
85. példa
111 β-(3-Metoxi-fenil) -3-oxo-17a- (prop-1 -inil) - 17p-ösztra-4,9-dién-17-il-oxi] -ecetsav előállítása g 84. példa szerinti terméket, valamint 500 mg p-toluolszulfonsav és 100 cm3 benzin elegyét 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott gyantát szárazra pároljuk, szilikagélen kromatografáljuk (eluálószer metilén-klorid/metanol 92,5:7,5 arányú elegye), így 886 mg cím szerinti terméket kapunk.
45 fa]j,= +50,5° (c=0,3% CHC13).
86. példa [ 11 β- (3-Metoxi-fenil) -3-οχο-17α- (prop-1 50 -inil)-^-ösztra-4,9-dién-17-il-oxi] -ecetsav· -nátriumsó előállítása
305 mg 85. példa szerinti sav és 3 cm3 0,2 mól/1 etanolos nátrium-hidroxid-oldat elegyét addig keverjük, míg az anyag feloldódik, g, majd az oldhatatlan fázist leszűrjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot izopropil-éterrel trituráljuk míg agglomerátumot kapunk. A kapott reakcióelegyet keverjük, el„ választjuk, izopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 280 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.>270°C.
Számított Na=4,63%, kapott Na=4,45%.
87. -91. példa
A vegyületeket a VI. táblázatban megadottak szerint állítjuk elő.
-17ο*+
VI. táblázat
Kiindulási vegyület
Végtermék
A visszafolyatás ideje
87. példa
3,3-etiIéndioxi-11J5-(4-izoproρil-£eni])-,7Z-(proρ-l-inil)-ösztr-9-én-5X, 170-diol (40. példa)
88. példa
3,3-etiléndioxi-1,/* (3-(wetil-tio)-fenií] -l7(C-(prop-1-inil)-ösztr-9-én-5ti, 17/-diol (41. példa)
89. példa
3,3-etiléndioxi-11/l-l3-(2-propeniloxi)“fenilj ”17A-(prop_1-inil)-ösztr—9-én,-5<K, 17/-diol (42. példa)
11/-(4-izopropil-fenil)-173-hídroxi-1 W.-(prop-1 -inil) -8sztr-4,9-dién-3-on, op. 192ecr/)D- +73’±2® (c - 0,7Z CHC13) l£-[3-(metil-tio)-fenil] -17/-hidroxi-1 ZZ.-(prop-1 -inil) -ösztr-4,9-dién-3-on
Elemanalízis számított: C’: 77,73 HZ; 7,45 kapott: 77,7 7,6
WJD - +52®-1,5° (c - IS CHCI3) perc óra
90. példa
3,3-etiléndioxi-11/-(tién-2-il)-17/-metil-5Z,21-dihidroxi-19-nor-pregn-9-én-20-on (43. példa)
91. példa
3,3-et i1énd ioxi-11/-ciklopent i1-1AÍ.-(prop-1-inil)-8sztr-9-én-5/, \7fi-diol (44. példa) !f-[3-(2-prnpeniloxi)-fenil] -17^-hidroxí-17iA-(prop-1-inil)-ösztr-4,9-dién-3-on Elemanalízis számított: CZ: 81,41 HZ: 7,74 kapott: 81,7 7,9 Wí - +52,5-2,5° (c - 0,72 CHC13)
11^-(2-tienil)-1ZÍ.-metil-2l-hiaroxi-19-nor-pregna-4,9(10)-dién-3,20-dion
Elemanalízis számított: CZ: 73,3 HZ: 7,5 SZ: 7,6 kapott: CZ: 73,13 HZ: 7,36 SZ: 7,81
IXlD - +138,5O±3,5° (c - 0,572 CiHfOH)
11j8-ciklopentil-17jS-hidroxi-17«Z· -(prop-i-inil)-8sztr-4,9-dién-3-on
Elemanalízis számított: CZ: 82,49 HZ: 9,05 kapott: 82,2 9,3
Wl) -+122-2,5® (c - O.9ZCHCI3) perc percen keresztül 60°C-on óra
92. példa
9α,10α-Εροχϊ-17β-ΙιίύΓθχϊ-1 ip-(4-metoxi- fen i I) - 17a- (prop-1 -inil) -ösztr-4-én-3-on előállítása 4g
1,3 g, 62. példa szerinti 11β- (4-metoxi-fenil)- 17p-hid roxi- 17a- (prop-1 -inil) -ösztra-4,9-dién-3-οη 25 cm3 metilén-kloridban készített oldatához 0°C hőmérsékleten keverés közben részletekben hozzáadunk 700 mg 85%-os m- 50 -klór-perbenzoesavat. A reakcióelegyet 1 órán át hagyjuk 0°C hőmérsékleten, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, 0,5 n vizes nátrium-tioszulfát-oldattal, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, 55 szárítjuk, az oldószert lepároljuk és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (eluálószer metilén-klorid/aceton 95:5 arányú elegye). így 1,075 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet metanol/izopropil-éter 60 elegyéből átkristályosítunk, op. 185-189°C.
93. példa
9a, 10a-Epoxi-17 β-h i d roxi-1 1 β- (4-metilszulfonil-fenil) -17a- (prop-1-inil) -ösztr-4-én- 65 -3-on előállítása
570 mg, 71. példa szerinti 11 β- [4-(metil-tio)- fenil] -17β-hidroxi - 17a-(prop-l-inil)-ösztra-4,9-dién-3-on 13 cm3 metilén-kloridban készített oldatához 0°C hőmérsékletei 5 perc alatt kis részletekben hozzáadunk 960 mg 85%-os m-klór-perbenzoesavat. A reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük 0°C hőmérsékleten nitrogénlégkörben, majd keverés közben 100 cm3 0,5 m vizes nátrium-tio-szulfát-oldatba öntjük és továbbkeverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet metilén-kloriddal extraháljuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott terméket szilikagélen kromatografáljuk (eluálószer benzin/etil-acetát 1:1 arányú elegye). 750 mg cím szerinti terméket kapunk, amelyet izopropil-éter/metilén-klorid elegyéből átkristályosítunk, op. 205-208°C, [a]D=+67,5°± 1,5° (c= = 1%, CHC13)
94. példa
3-Metoxiimino-11β- (4-bróm-fenil) -17a- (prop-1 -inil) -ösztra-4,9-dién-17β-ο1 szín (Z) és anti(E)-izomerjének előállítása
-18193269
Mintegy 700 mg, 70. példa szerinti 11 β- (4-bróm-fenil) -17β-1ιΐ droxi- 17a- (prop-1 -inil)-ösztra-4,9-dién-3-on 10 cm3 etanolban készített oldatához hozzáadunk 170 mg 0-metil-hidroxil-amint és a reakcióelegyet 2 órán át 5 keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet vízbe öntjük, éterrel, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, az oldószert lepároljuk és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografál- 1θ juk (eluálószer benzin/etil-acetát 9:1 arányú elegye). így a cím szerinti termék anti(E)-izomerjének 408 mg-ját (op. 185°C), valamint a szín(Z)-izomerjének 200 rng-ját kapjuk (op. 217°C). 15
Az anti-vegyület elemanalízise:
számított: C%: 68,01 H%: 6,52 N%: 2,83 kapott: 68,3 6,6 2,9
Br%: 16,16 20
16,0
95. példa lp-'(3-Fluor-fenil)-3-hidroxiimino-17a- 25 - (prop-1 -inil) -ösztra-4,9-dién-17β-ο1 szín (Z) és anti(E)-izomerjének előállítása
3,7 g, 74. példa szerinti 11 β-(3-fluor-fenil) -^-hidroxi-17a- í prop-1-inil) -ösztra-4,9-dién-3-on 44,4 cm3 absz. etanol és 7,6 cm3 piridin elegyében készített oldatához egyszerre hozzáadunk 1,2 g hidroxil-amin-hidrokloridot. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük 0°C hőmérsékletre, keverés közben 450 cm4 jeges-vízbe öntjük. A kapott reakcióelegyet metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyers terméket nyomás alatt kromatografáljuk (eluálószer ciklohexán/etil-acetát 7:3 arányú elegye). így 2,7 g anti(E)-izomert és 857 mg szín(Z)-izomert kapunk. Az anti-vegyületet 20 cm3 izopropil-éter és 10 cm3 metilén-klorid elegyéből átkristályosítjuk, így 2,145 g, tiszta terméket kapunk, op. 210°C, [αζ=+35β±2,5° (c=0,5% CHCl3). Elemanalízis számított: C%: 77,3 H%: 7,21 N%: 3,34 kapott: 77,3 7,5 3,3
96. és 97. példa
A vegyületeket a VII. táblázatban megadottak szerint állítjuk elő.
Vll^táblázat
Kiindulási vegyület
Végtermék
A visszafolyatás ideje
96. példa
20R-acetoxi-3,3-etiléndioxi-11p-(3-metoxi-feníl)-17t-metil-19-nor-pregn-9-én-5t-ol (46. példa)
97. példa.
3,3-etiléndioxi-116- L4-(3-metil-butil-tio)-fenil] -17X-(prop-1-inil)-ösztr-9-én-5d,17p-diol (45. példa)
20R-acetoxi-11£-(3-metoxi-fenil)-17oL- 2 óra
-metil-19-nor-pregna-4,9-dién-3-on, op. 145’C
Elemanalízis számított: CZ: 77,88 HZ: 8,28 kapott: 77,6 8,2
Ujp - +168O±2,5°(1Z CHClj)
11β- £4-(3-metií-butil-tio)-fertilJ -17β-hidroxi-17Z-(prop-1-inil)-ösztr-4,9-.
perc
-dién-3-on
Elemanalizis számított: CZ: 78,62 HZ: 8,25 SZ, kapott: 78,4 8,3
Wd - +133,5°-2,5° (c - 1Z CHC13)
6,56
6,4
98. példa β- (terc-Butil) -9a,10a-epoxi-175-hidroxi- 17a-(prop-1-inil )-ösztr-4-én-3-on előállítása
A 92. példában megadottakkal azonosan dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 2,11 g, 54. példa szerinti 11 β- (terc-butit) -17p-hidroxi-17oc- (prop-1 -inil) -ösztra-4,9-dien-3-ont és 2,92 g m-klór-perbenzoesavat alkalmazunk. Kromatografálás után 0,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, op. 186-187°C, [ajj»= ±1° (c=l% CHCI3). 60
Elemanalizis számított: C%: 78,49 H%: 8,96 kapott: ' 78,4 9,0
99. példa
116-Ciklopentil-9a,10a-epoxi-175-hidroxi- 65 -17a-(prop-l-inil)-ösztr-4-én-3-on előállítása
A 92. példában megadottakkal azonosan 50 dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 1,5 g, 91. példa szerinti 1 Ιβ-ciklopentil-^-hidroxi-17a-(prop-1-inil)-őszt ra'-4,9-dién-3-ont és 0,8 g m-klór-perbenzoesavat alkalmazunk. Kromatografálás után 0,7 g cím 55 szerinti vegyületet kapunk, op. 170°C, [a]„= =+6,5°±l° (C=l% CHClj).
Elemanalizis számított: C%: 79,15 H%: 8,68 Kapott: 79,6 8,7
100. példa
11β-(3-Metoxi-fenií)-9α, 10α-εροχί-17β-hidroxi-17a-(prop-1 -inil) -ösztr-4-én-3-on előállítása
A 92. példában megadottakkal azonosan dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy 1,05 g 61 19
-19példa szerinti 1 ip-(3-metoxi-fenil)-17p-hidroxi-17a- (prop-1 -inil) -ösztra-4,9-dién-3-ont és 0,608 g m-klór-perbenzoesavat alkalmazunk kiindulási anyagként. Kromatografálás után 0,65 g cím szerinti terméket kapunk, [a]„= =+43°±2,5° (c=0,6% CHCIj).
101. példa p-Fenil-9a, 10a-epoxi-17p-hidroxi-17a- (prop-1 -inil) -ösztr-4-én-on előállítása
A 92. példában megadottakkal azonosan dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy 1,15 g, 68. példa szerinti lip-fenil-17p-hidroxi-17a-(prop-1 -inil) -ösztr-4,9-dién-3-ont és 0,608 g m-klór-perbenzoesavat alkalmazunk. Kromatografálás után 0,85 g kristályos anyagot kapunk, op. 186-187°C, [a]D=+47,5°± 1,5° (c=l% CHC13).
Elemanalízis számított: C%: 80,56 H%: 7,51 kapott: 80,6 7,3
102. példa β-[4- (3-Met i 1 - buti L· szu 1 fon i 1) -f en i 1 ] -9α, 10a-epoxi-17p-hidroxi-17a-(prop-1-inil)-ösztr-4-én-3-on előállítása
A 93. példában megadottakkal azonosan dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként a 97. példa szerinti 11β- [4-(3-metil- buti 1 - tio) - fen i 11 -17p-hidroxi- 17a- (prop,-1 -inil)-ösztra-4,9-dién-3-ont alkalmazzuk. Így a cím szerinti vegyületet kapjuk, op. 174°C, [a]B=+62°±2,5° (c=0,6% CHC13).
103. példa
23-(N,N-dimetil-amino) -17p-hidroxi-l 1β- (3-metoxi-fenil) -19,21,24-trinor-17a-kola-4,9-dién-20-in-3-on előállítása
4,3 g, 47. példa szerinti 17a-(3-dimetilamino-l-propinil)-5a,17p-dihidroxi-l 1 β-(3-metoxi-fenil)-ösztr-9-én-3-on-ciklusos 1,2-etándiil-acetált szobahőmérsékleten 1 órán át keverünk 100 cm3 metanol és 3 cm3 2 n sósav-oldat elegyében. A reakcióelegyet 300 cm3 etil-acetát és 200 cm3 0,25 m vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyébe öntjük. A kapott reakcióelegyet dekantáljuk, etil-acetáttal visszaextraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, az oldószert lepároljuk és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (eluálószer metilén-klorid/metanol 95:5 arányú elegye és aceton/etil-acetát 3:1 arányú elegye). így 1,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet közvetlenül használunk fel a következő lépésben, [a]D= =+140°±l° (c=l% CHCIj).
104. példa
23-(N,N-dimetil-amino) -17p-hidroxi-l 1 β-(3-metoxi-fenil) -19,21,24-trinor-17a-kola-4,9-dién-20-in-3-on-hidroklorid előállítása
1,5 g, 103. példa szerinti vegyületet feloldunk 50 cm3 éterben és a kapott reakcióelegyet 10 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldhatatlan réteget elválasztjuk. Az 20 így kapott reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk
16,5 cm3 éteres sósav-gáz-oldatot. A kapott szuszpenziót 10 percig keverjük, elválasztjuk és éterrel mossuk. így 1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, op. 190°C, [a 1,,=+49° ± ±2° (c=0,5 víz).
p lom sí n fi 1 i7tQ számított: C%: 72,63 H%: 7,72 N%: 2.82 kapott: 72,5 7,7 2,7
105. példa
17β-ΗΐάΓθχΐ-17 α- (prop-1 -inil) -11 {5- (4-hidroxi-fenil) -ösztra-4,9-dién-3-on előállítása mg, 48. példa szerint kapott 3,3-etiléndioxi-11β- (4-hidroxi-fenil)-17α-(prop-Γ-inil)-ösztr-9-én-5a, 176-diolt szobahőmérsékleten 2 órán át 2 cm3 metanol és 0,3 cm3 2 n sósav-oldat elegyében keverünk. A kapott reakcióelegyet 50%-os jeges nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, éterrel, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (eluálószer metjlén-klorid/aceton 92,5:7,5 arányú elegye). így 71 mg cím szerinti vegyületet kapunk, fa]„=+67o (c= =0,25% CHCIj).
106. példa β- (3-Hidroxi-fenil) - 175-hidroxi- 17α- (prop-1-inil)-ösztra-4,9-dién-3-on előállítása
A lépés
3,3-Etiléndioxi-l 1β- [3-(2H-tetrahidro-piranil-oxi)-fenil] -17a- (prop-1 -inil) -ösztr-9-én-5a, 17β-όϊο1 előállítása
a) A magnéziumvegyület előállítása
20,6 g 3-(2-tetrahidropiranil-oxi)-l-bróm-benzolt nitrogénlégkörben beviszünk 160 cm3 tetrahidrofuránba. A kapott reakcióelegy 10 cm3-ét 2,2 g magnéziumforgácsra öntjük, majd a reakció megindulása után lassan hozzáöntjük a maradék reakcióelegyet, miközben a hőmérsékletet 52°C±2°C-on tartjuk. A kapott reakcióelegyet 30 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük 20°C hőmérsékletre.
b) A magnéziumvegyület adagolása
5,55 g 3,3-etiléndioxi-5a,10a-epoxi-17a-(prop-l-inil)-ösztr-9(l 1)-έη-17β-οΗ ínertgáz-légkörben feloldunk 55 cm3 tetrahidrofuránban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 0,36 g réz(II)-kloridot és 0,18 g lítium-kloridot. 102 cm3, fenti, a) lépés szerint kapott oldatot beviszünk 0-3°C hőmérsékleten 30 perc alatt az így kapott reakcióelegybe. A kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük 0°C hőmérsékleten, majd 50 cm3 jeges-vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük. Az így kapott reakcióelegyet dekantáljuk, etil-acetáttalfextraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (eluálószer metilén-klorid/aceton 95:5 arányú elegye l%0 trietil-20193269 •aminnal j. így 6,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet etil-éterből átkristályosítunk, op. 216°C.
B lépés .
β- (3-Hidroxi-fenil) - 17β-1ιΪ£ΐΓθχΐ-17α- (prop-1 -inil) -ösztra-4,9-dién-3-ori előállítása
5,42 g, fentiek szerint kapott terméket 20°C hőmérsékleten inertgázlégkörben bekeverünk 100 cm3 95°-os etanolba, majd hozzáadunk
5.5 g Redex CF gyantát és a reakcióelegyet
1.5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet szűrjük, az oldószert lepároljuk és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (eluálószer ciklohexán/etil-acetát 1:1 arányú elegye). így 3,8 g, cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet etil-acetátból, majd acetonból átkristályosítunk, op. 215°C, [αζ=+34,5°± 1° (c=l% CHC13) Elemanalízis a C27H30O3 összegképlet alapján: számított: C%: 80,56 H%: 7,51 kapott: 80,5 7,5
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai hatásának vizsgálata
A találmány szerinti vegyületek hatása hormonreceptorokra:
a) Patkányvese minerál-kortikoid-receptorára
140-160 g súlyú hím Sprague-Dawley EOPS patkányokat, amelyeknek a mellékveséjét 4-8 nappal előbb eltávolítottuk, megölünk és veséjükön in situ 50 ml puffért (10 mmól Trisz, 0,25 m szacharóz, HC1 7,4 pH-értékig) áramoltatunk át. Ezután eltávolítjuk a patkányok veséjét, dekapszuláljuk és 0°C hőmérsékleten Potter teflon edényben homogenizáljuk (1 g szövet 3 ml pufferban). A homogenizált anyagot 0°C hőmérsékleten 10 percig 800 g erővel centrifugáljuk.
A felülúszóhoz l0e végső koncentrációban 11 β, 17 β-d ihid roxi-21 -metil-pregna-1,4,6-trién-20-in-3-on-szteroidot adunk, hogy a tritiált aldoszteronnak a glükokortikoid receptorhoz való kötődését kiküszöböljük, mivel csak ez a vegyület kötődik a glükokortikoid-receptorhoz. A felülúszót 105 000 g erővel ultracentrifugáljuk 0°C hőmérsékleten. A kapott felülúszó azonos mennyiségeit 0°C hőmérsékleten állandó (T) tritiált aldoszteron-koncentráció mellett növekvő koncentrációjú (0-2500. 109 mól) hideg aldoszteron vagy hideg találmány szerinti vegyület jelenlétében inkubáljuk. A (t) inkubációs idő elteltével a kötött tritiált aldoszteron koncentrációját (B) dextrán/szén adszorpcióval határozzuk meg.
b) Patkányprosztata androgén-receptorára
160-200 g súlyú Sprague-Dawley hím patkányokat kasztrálunk. A kasztrálás után 24 órával az állatokat megöljük, a prosztatájukat eltávolítjuk, lemérjük és 0°C hőmérsékleten TS pufferben (10 mmól Trisz, 0,25 m szacharóz, HCl 7,4 pH-értékig) Potter teflon edényben homogenizáljuk (1 g szövet 5 ml pufterre számítva). A homogenizált anyagot 0°C hőmérsékleten ultracentrifugáljuk (105 000 g 60 percig). A kapott felülúszó azonos mennyiségeit 0°C hőmérsékleten állandó (T) tritiált tesztoszteron-koncentráció mellett növekvő koncentrációjú (0-1000.1 θ'9 mól) hideg tesz-, toszteron vagy találmány szerinti vegyület jelenlétében Ínkubáljuk (E) ideig. A kötött tritiált tesztoszteron koncentrációját (B) dextrán/szén adszorpcióval határozzuk meg.
c) nyulak méhének progesztogérr-receptorára:
Mintegy 1 kg súlyú fejletlen nyulaknak kután 25pgösztradiolt adunk. A kezelést követő 5. napon a nyulakat megöljük, a méhüket extraháljuk, lemérjük és 0°C hőmérsékleten TS pufferban (10 mmól Trisz, 0,25 m szacharóz, HCl 7,4 pH-értékig) Potter teflon edényben Ínkubáljuk (1 g szövet 50 ml pufferra számítva). A homogenizált anyagot ultracentrifugáljuk (105 000 g 90 percig) 0°C hőmérsékleten. A felülúszó azonos mennyiségeit 0°C hőmérsékleten állandó tritiált 17,21-dimetil-19-nor-4,9-pregnadién-3,20-dion koncentráció mellett növekvő koncentrációjú (0-2500.10*9 mól) hideg 17,21-dimetil-19-nor-4,9-pregnadién-3,20-dion vagy hideg találmány szerinti vegyület jelenlétében inkubáljuk (t) ideig. A kötött tritiált 17,21-dimetil-19-nor-4,9-pregnadién-3,20-dion koncentrációját (B) dextrán/szén adszorpcióval határozzuk meg.
d) patkánycsecsemőmirigy glükokortikoid-receptorára:
160-200 g súlyú hím Sprague-Dawley patkányoknak eltávolítjuk a mellékveséjét. 4-8 nappal az eltávolítás után az állatokat megöljük, csecsemőmirigyüket eltávolítjuk és 0°C hőmérsékleten pufferban (10 mmól Trisz, 0,25 m szacharóz, 2 mmól ditiotreitol, HCl
7,4 pH-értékig) Potter tetrafluor-etilén edényben homogenizáljuk (1 g szövet 10 ml pufferra számítva). A homogenizált anyagot 0°C hőmérsékleten ultracentrifugáljuk (105 000 g 90 percig). A kapott felülúszó azonos mennyiségeit 0°C hőmérsékleten állandó (T) tritiált dexamethason-koncentráció mellett növekvő koncentrációjú (0-2500.109 mól) hideg dexa-. methason vagy hideg találmány szerinti vegyület jelenlétében ínkubáljuk (t) ideig. A kötött tritiált dexamethason koncentrációját (B) dextrán/szén adszorpcióval határozzuk meg.
e) egér méhének ösztrogén-receptorára:
18-21 napos fejletlen nőstény egerek méhét eltávolítjuk, majd 0°C hőmérsékleten TS pufferban (10· mmól Trisz, 0,25 m szacharóz, HCl
7,4 pH-értékig) homogenizáljuk (1 g szövet 25 ml pufferra számítva). A kapott felülúszó azonos mennyiségeit 0, illetve 25°C hőmérsékleten állandó (T) tritiált ösztradiol-koncentráció mellett hideg ösztradiol vagy találmány szerinti vegyület jelenlétében (t) iderg inkubáljuk. A kötött tritiált ösztradiol koncentrációját (P) dextrán/szén adszorpcióval határozzuk meg.
A kötés relatív affinitásának meghatározása:
A kötés relatív affinitását (RAB) minden receptor esetén azonosan határozzuk meg.
-21Két görbét rajzolunk meg a következők szerint. A kötött tritiált hormon százalékát (γ-) a hideg referencia-hormon koncentrációja logaritmusának, illetve a hideg találmány szerinti vegyület koncentrációja logaritmusának függvényében ábrázoljuk. Az I50= (£-max-(-^-min)) /2 egyenlet egyenes vonalát meghatározzuk.
^-max=a kötött tritiált hormon %-aa tritiált hormonnak (T) koncentráció melletti inkubálása során £-min=a kötött tritiált hormon %-a (T) koncentráció mellett nagy feleslegben alkalmazott (2500.10'® mól) hideg hormon jelenlétében történő inkubálás során
Az I50 egyenes vonal és a görbék metszéspontjából meghatározható a hideg referencia-hormon (GH) és a hideg találmány szerinti vegyület (CX) koncentrációja, amely 50%-ban gátolja a receptor tritiált hormonjának a kötését.
A vizsgált vegyületek kötésének relatív affinitását (RAB) a következő egyenlet szerint határozzuk meg:
RAB_IOogiA kapott eredmények a következők:
VIII. tá
Inkubációs Minerál-kortikoid Androgén Progesztogén Glukokor- ösztrogén idő 0°C-on tikoid
Előállítási -v. ------------------------------------------------------------------------
páldascám s. 1 ° 24 ó 1/2 ó 24 ó 2 ó 24 ó 4 ó 24 ó 2 ó (25 O
X 66 56
Y 36 55
z 71 136
58 0,9 0,01 1.3 3 274 536 213 217 <0,01
59 1 0,1 11,5 1 160 80 274 249 <0,01
60 3,4 0,4 9,6 0,3 63 126 189 125 <0,01
71 0,4 0,04 6,3 12,4 236 910 210 227 <0,01
74 3, 1 0,2 7,7 2,0 33 ,29 210 106 <0,01
76 <0,01 40,1 0,6 ,08 513 164 204 <0,01
80 1,9 0,7 1.1 3,0 66 230 42 27 <0,01
82 0,5 0,1 0,4 1,6 38 176 65 43 <0,01
83 0,02 0,02 0,6 0,4 ,1 9 ,86 ,28 <0,0,
89 0,3 0,1 18 6,4 8,2 3,6 17, 1,7 <0,01
92 1,4 0,1 13 5,6 41 67 136 140 60,01
93 0,5 0,07 8,3 2,4 24 62 40 64 <0,01
95 0,35 0,04 0,13 0,05 ,9 16 ,60 100 3,5 0,80
2 46 2,6
10 274 213
11 ,60 274
12 6.3 189
14 136 279
iy 105 167
23 236 2,0
26 33 210
28 108 164
39 ,05 167
A vizsgált vegyületek, különösen a 71. példa szerinti vegyület jelentős affinitást mutat a glükokortikoid és a progesztogén receptorokkal szemben, kisebb az affinitása az androgén receptorokkal szemben.
Az eredmények alapján látható, hogy a találmány szerinti vegyületek agonisztikus és antagonisztikus hatásúak is a glükokortikoidokkal, progesztogénekkel és androgénekkel szemben.
Antiglükokortikoid aktivitás
A vizsgálatban egerek thymocilájának meghatározását Dausse és Coll (Moleculai 22
Pharmacolgy 13948-955(1977), „The relationship between glucocoticoid structure and eftects upon Thymocytes) szerint határozzuk meg.
Mellékveséjüktől megfosztott patkányok thymocitáit 37°C hőmérsékleten 3 órán át inkuDáljuk olyan tápközegben, amely 5.10'8 mól dexamethasont tartalmaz különböző koncentrációjú találmány szerinti vegyületek jelenlétében, illetve jelenléte nélkül. Ezután tritiált uridint adagolunk és az inkubálást 1 óráig folytatjuk. Az inkubált anyagot lehűtjük, 5%-os triθ5 klór-ecetsav-oldattal kezeljük, Whatman GF/ /A papíron szűrjük, háromszor 5%-os triklór-22193269
-ecetsav-oldattal kezeljük. Meghatározzuk a szűrőn maradt radioaktivitást.
A glükokortikoidok és különösen a dexamethason a tritiált uridin beépülésének csökkenését okozza. Az 58., 59., 60., 71,, 74., 80., 82., 83., 89., 92., 93. és 95. példa szerinti vegyület gátolja ezt a hatást.
IX± táblázat
4* * * Előállítási 5*10 dexamethason a dexamethason példaszám + megadott koncent- hatásának gátlá- rációjú találmány sa !?-ban szerinti vegyület
58 10'e mól 9
10'* mól 42
10’® mól 89
59 10'“ mól 19
107 mól 61
10'® mól 75
60 10'* mól 11
10'7mól 54
10’® mól 85
71 10’ mól 26
10’7 mól 64
10'® mól 85
74 10'® mól 11
10*’mól 45
10’® mól 93
80 10·’ mól 0
10” mól 4
10*® mól 100
82 10’* mól 0
10” mól 11
10'® mól 68
83 10'» mól 7
10’7 mól 22
10’® mól 61
89 10’® mól 15
10’7 mól 21
10’® mól 100
92 10'® mól 0
ΚΓ7 mól 23
10’® mól 65,5
93 10’® mól 13
10’7 mól 17
10’® mól 49
95 10’® mól 26
10’7mól 76
10’® mól 72
2 10’7 mól 32
10 10'7 mól 42
11 10’7 mól 61
12 10” mól 54
14 ΐσ7 mól 66
19 10‘7 mól 70
23 10”mól 64
26 10*7 mól 45
28 10” mól 100
39 10’7 mól 100
X 10” mól 10
Y 10’7 mól 13
Z 10’7 mól 12
-23A Vili. és IX. táblázatban felsorolt X, Y és
Z összehasonlító vegyületek a következők: X = 11 β- (p-metoxi-fenil) -17a-metil-Δ4'9-ösztradién-17β-οΙ-3-οη (4 233 296 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás 30. példája),
Y = 11 β-(p-fluor-fenil) -17a-etinil-Á4,9-ösz1^ίέη·17β·ο1-3-οπ (4 233 296 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás 33. példája),
Z = 11 β- (2-tienil) -17<z-etinil-A4’9-ösztradién-17β-οΙ-3-οη (4233 296 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás
15. példája)
A találmány szerinti vegyületek magukban nem fejtenek ki hatást a glükokortikoidokra.
A találmány szerinti vegyületek jelentős anti-glükokortikoid aktivitással rendelkeznek, amellett glükokortikoid hatást nem mutatnak fel.
Gyógyászati készítmény előállítása
A következők szerint készítünk tablettákat: 71. példa szerinti termék 50 mg kötőanyag (talkum, keményítő, magnézium-sztearát)
120 mg tabletta összsúlyig 120 mg

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (l) általános képletű vegyületek — a képletben
    R1 jelentése adott esetben egy halogénatommal helyettesített tienilcsoport, 2-furilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben egy hidroxilcsoporttal, egy halogénatommal és/vagy egy trifluor-metil-csoporttal, egy 1-4 szénatomos alkil-, egy vagy két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, egy adott esetben szulfonná oxidált 1-7 szénatomos alkil-tio-csoporttal, egy legfeljebb 6 szénatomos alkenil-oxi-csoporttal vagy egy fenil-oxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport vagy
    R' jelentése naftil- vagy fenil-fenil-csoport vagy legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkadienil-csoport,
    R2 jelentése metilcsoport,
    R3 jelentése
    a.) acetil-, b.) hidroxil-, vagy adott esetben egy 1-4 C atomos alkohollal észteresített vagy sójává alakított 2-4 szénatomos karboxi-alkoxi-csoport,
    c.) hidroxi-acetil-csoport vagy d.) acetoxi-(1-4 szénatomos alkil)-csoport,
    R4 jelentése R3 fenti jelentésétől függően a.) hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy metilcsoport, b.) adott esetben di-(l-4-szénatomos alkil)-amino-csoporttal helyettesített legfeljebb 5 szénatomos alkinilcsoport, c.) metilcsoport, d.) metilcsoport,
    R5 jelentése hidrogénatom vagy ha R3 acetil-csoport és R4 hidrogénatom, alfa helyzetű metilcsoport is lehet,
    X jelentése oxigénatom, vagy ha R4 prop-1-inil-csoport, R3.- OH csoport és AB kettős24 kötés, szín- vagy anti- helyzetű hidroxi -imino-csoport vagy 1-4 szénatomos alkoxi-imino-csoport' is lehet,
    A és B jelentése a 9- és 10-helyzetű szénatomok közötti kettőskötés vagy alfa-epoxi-csoport is lehet, ha R4 prop-l-inil-csoport, R3OH csoport és X oxigénatom, valamint R4 amino-alkmil-csoport jelentése esetén a vegyületek sóinak az előállítására, kivéve az olyan vegyületeket, amelyeknek képletében
    A és B jelentése a kapcsolódó szénatomok közötti második kötés,
    X jelentése oxigénatom,
    R5 jelentése hidrogénatom, és R2 jelentése metilcsoport, amely mellett R3 jelentése hidroxilcsoport és R1 jelentése etil-, propil-, izopropil-, vinil-, allil-, izopropenil-, fenil-, p-fluor-fenii-, metoxi-fenil- vagy tienilcsoport,
    R4 jelentése pedig etinilcsoport, vagy R3 jelentése acetilcsoport és
    Ϊ.) R1 jelentése etil-, vinil- vagy fenilcsoport, R4 jelentése pedig hidroxilcsoport, vagy ii.) Rl jelentése vinilcsoport és R4 jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet —a képletben K jelentése ketál-, tioketál-, oxim- vagy metil-oxim-alakban blokkolt oxocsoport,
    R’a jelentése megegyezik R3 jelentésével, jelenthet továbbá blokkolt acetilcsoportot,
    R’jelentése megegyezik R, jelentésével, jelenthet továbbá védett hidroxilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot, és R2, R4 és Rs jelentése a már megadott— olyan dehidratálószer rel kezelünk, amely a védett csoportokat is képes felszabadítani és egy kapott, az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező-a képletben X jelentése oxigénatom és A és
    B együtt a kapcsolódó szénatomok közötti második kötést képviseli — (IA) általános képletű vegyületben — a képletben R,, R2, R3, R4 és R5 jelentése a már megadott — kívánt esetben a kettős kötést A és B helyen epoxidcsoporttá és ha R, kénatomot tartalmaz, azt szulfoncsoporttá oxidáljuk, vagy az X helyén hidroxi-imino- vagy alkoxi-imino-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására az oxocsoportot hidroxií-aminnal vagy· ennek alkilszármazékával kezeljük, vagy egy R3 helyén észteresített karboxi-alkoxi-csoportot tartalmazó vegyületet kívánt esetben hidrolizálunk, majd sóvá alakítunk, vagy egy R4 helyén dialkil-amino-csoporttal helyettesített alkinilcsoportot tartalmazó vegyületet kívánt esetben sóvá alakítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű
    -2448 vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében R3 jelentése hidroxilcsoport, R4 jelentése propinilcsoport, R2 jelentése metil-csoport és Rs jelentése hidrogénatom.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelynek képletében RJ jelentése acetilcsoport, R4 jelentése metilcsoport vagy hidrogénatom és R] jelentése adott esetben az 1. igénypont tárgyi körében megadott módon helyettesített fenilcsoport.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében R’, jelentése ciklopropilcsoport, adott esetben egy vagy több klór- vagy fluoratommal, metil-tio-, metilszulfonil-, metoxi-, hidroxi- vagy allil-oxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport vagy klór- tienilcsoport és R4 jelentése propinilcsoport.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 11 β- (4-klór-fenit) -17p-hidroxi- 17cx-(prop-1 -inil) -ösztra-4,9-dién-3-on,
    11 β- (5-klór-2-tienil) -17 β-hid roxi-17ez- (prop-1 -inil) -ösztra-4,9-dién-3-on,
    11 |3-(3-klór-fenil)-17p-hidroxi-17a-(prop-1-inil) -ösztra-4,9-dién-3-on,
    11β- [4- (metil-tio) -fenil] -17β-1ιϊόroxi-17a- (prop-1 -inil) -ösztra-4,9-dién-3-on,
    11 β- (3-fluor - fen i 1) -17|J-hidroxi-17a- (prop-1 -inil) -ösztra-4,9-dién-3-on,
    11β- [4-metil-tio) - fenil] - 17a-metil - 19-nor-pregna-4,9-dién-3,20-dion,
    11β- [4-(metil-tio)-fenil] -16a-metil-19-nor-pregna-4,9-dién-3,20-dion,
    11 β-ciklop rop i 1- ^-hidroxi-17a- (prop-1 -inil) -ösztra-4,9-dién-3-on,
    11β- [3- (2-propeniloxi)-fenil ] -17β-ίιΐΗΓθχϊ-17a- (prop-1 -inil) -ösztra-4,9-dién-3-on, 9a,10a-epoxi-17|5-hidroxi-11 β- (4-metoxi-fe· nil)-17a-(prop-l-inil)-ősztr-4-én-3-on, 9a,l()a-epoxi-^-hidroxi-l 1β- [4- (metil-szulfonil) -fenil] -17a- (prop-1 - inil) -őszt r-4-én-3-on,
    11β- (3-fluor-fenil) -3-hidroxiimino-17a- (prop-l-inil)-Ósztra-4,9-dién-17p-ol, anti-ízomer, illetve
    17β-Η0Γθχΐ-17a- (prop-1 -inil) -11 β- (4-hidroxt-fenil)-ösztra-4,9-dién-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként
    3,3- (etilén-dioxi) -11 β- (4-klór-fenil) - 17a- (prop-1 -inil) -ösztr-9-én-5a, 17β-diait,
    3,3- (etilén-dioxi) -11 β- (5-klór-tién-2-il)-17a’ - (prop-1 -inil) -ösztr-9-én-5a, 17β-dióit,
    3.3- (etilén-dioxi) -1 ^-(3-klór-fenil)-17a- (prop-1-inil)-ösztr-9-én-5a, 17p-diolt,
    3.3- (etilén-dioxi) -11β- (4- (metil-tio) -fenil] -17a- (prop-1 -inil) -őszt r-9-én-5a, 17β-ύϊο11,
    3.3- (etilén-dioxi)-11β- (3-fluor-fenil )-l 7a- (prop-1 -inil) -ösztr-9-én-5a, 176-diolt,
    3.3- ; 20,20-bisz- (etilén-dioxi) -17a-metil-11 β- [4-(metil-tio)-fenil] -19-nor-pregn-9-en-5a-olt,
    3.3- ; 20,20-bisz- (etilén-dioxi) -16a-metil-11 β- {4- (metil-tio)-fenil J -19-nor-pregn-9-én-5a-olt,
    11 fi-ciklopropil-3,3- (etilén-dioxi) -17a- (prop-1 -inil) -ösztr-9-én-5a, 170-diolt,
    3.3- (etilén-dioxi) -11β- [3- (2-propenil-oxi) -fenil]-17a- (prop-l-inil)-ösztr-9-én-5a,173-diolt.
    a találmány szerinti eljárással előállított 11 β- (4-metoxi-fenil) -17β-Ιιί0Γθχϊ-17α - (prop-1-inil) -ösztra-4,9-dién-3-ont, a találmány szerinti eljárással előállított 11β- [4-(metil-tio)-fenil] -17β-1ιϊάΓθχϊ-17α-(ρΓορ-1 -inil) -ösztra-4,9-dién-3-ont, a találmány szerinti eljárással előállított 11β- (3-fluor-fenil)-17β-1ιϊ0Γθχΐ-17α-{prop-1-inil)-ösztra-4,9-dién-3-ont, illetve
    3,3- (etilén-dioxi) -1 lfj-(4-hidroxi-fenil)-17a- (prop-1-inil)-ösztr-9-én-5a, 17β^ΐο11 alkalmazunk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 11 β- [4- (metil-tio) -fenil] - 17β-1πύΓ0ΧΪ- 17α- (prop· l-inil)-ósztra-4,9-dién-3-on előállítására —, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként 3,3-(etilén-dioxi)-11β- [4- (metil-tio)-fenil] - 17a- (prop-1 -inil) -ö$ztr-9-én-5a, 17 β-d iol t alkalmazzuk.
  7. 7. Eljárás antiglükokortikoid hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább égy, 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet -a képletben R„ R2, R3, R4, R5, X, A és B jelentése a már megadott — a gyógyszergyártásban szokásos segédanyagokkal gyógyászati készítményekké alakítunk.
HU83690A 1982-03-01 1983-03-01 Process for preparing 3-oxo-delta up 4,9 - and 3-oxo-delta up 4-9,11-epoxy-19-norsteroids HU193269B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8203338A FR2522328B1 (fr) 1982-03-01 1982-03-01 Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto 4,9 19-nor steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicaments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU193269B true HU193269B (en) 1987-09-28

Family

ID=9271439

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU83690A HU193269B (en) 1982-03-01 1983-03-01 Process for preparing 3-oxo-delta up 4,9 - and 3-oxo-delta up 4-9,11-epoxy-19-norsteroids

Country Status (32)

Country Link
US (2) US4477445A (hu)
JP (2) JPS58201800A (hu)
KR (1) KR880001870B1 (hu)
AR (1) AR241187A1 (hu)
AT (1) AT396109B (hu)
AU (1) AU562739B2 (hu)
BE (1) BE896042A (hu)
CA (1) CA1206471A (hu)
CH (1) CH657368A5 (hu)
DE (1) DE3307143A1 (hu)
DK (1) DK89783A (hu)
EG (1) EG15881A (hu)
ES (1) ES520195A0 (hu)
FI (1) FI80049C (hu)
FR (1) FR2522328B1 (hu)
GB (1) GB2118186B (hu)
GR (1) GR78465B (hu)
HU (1) HU193269B (hu)
IE (1) IE54748B1 (hu)
IL (1) IL67920A0 (hu)
IT (1) IT1197592B (hu)
LU (1) LU84667A1 (hu)
MA (1) MA19716A1 (hu)
MX (1) MX7199E (hu)
NL (1) NL8300738A (hu)
PH (1) PH21308A (hu)
PT (1) PT76307B (hu)
SE (1) SE8300308L (hu)
SU (1) SU1340593A3 (hu)
WO (1) WO1983003099A1 (hu)
YU (1) YU47883A (hu)
ZA (1) ZA83982B (hu)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2528434B1 (fr) * 1982-06-11 1985-07-19 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor steroides substitues en 11b et eventuellement en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament
US5182381A (en) * 1982-03-01 1993-01-26 Roussel Ulcaf Intermediates for 3-keto-19-nor-Δ4,9 -steroids
FR2639045B2 (fr) * 1982-03-01 1994-07-29 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto-delta-4,9-19-nor steroides et leur application comme medicaments
DE3231827A1 (de) * 1982-08-24 1984-03-01 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 11ss-aryl-17(alpha)-alkinyl-17ss-hydroxy-4,9(10)- estradien-3-on-derivate, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3461090D1 (en) * 1983-02-18 1986-12-04 Schering Ag 11-beta-aryl-estradienes, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IT1212835B (it) * 1983-08-18 1989-11-30 Lehner Ag Derivati di acidi biliari, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche.
DE3347126A1 (de) * 1983-12-22 1985-07-11 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 11ss-aryl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4666898A (en) * 1983-12-28 1987-05-19 Jackson Lab. Treatment of obesity, diabetes and other symptoms of hypercorticoidism using etiocholanolones
DE3410880A1 (de) * 1984-03-21 1985-10-03 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin 17-substituierte estradiene und estratriene
DE3438500C1 (de) * 1984-10-18 1986-05-28 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur Herstellung 11ß-substituierter &Delta;&uarr;9&uarr;-19-Norsteroide
FR2573657B1 (fr) * 1984-11-29 1989-05-12 Roussel Uclaf Produit comprenant une substance antiprogestomimetique et une substance uterotonique
FR2576025B1 (fr) * 1985-01-14 1987-01-23 Roussel Uclaf Nouveaux steroides substitues en position 10, leur procede et les intermediaires de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les contenant
NZ214998A (en) * 1985-02-07 1989-06-28 Schering Ag 13-(methyl or ethyl)-11-beta-phenyl-gonane derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions
CA1241947A (en) * 1985-05-31 1988-09-13 Pierre R. Proulx Conjugated polyene sterol derivatives as membrane probes
GB8513723D0 (en) * 1985-05-31 1985-07-03 Erba Farmitalia 11-beta substituted steroids
US4686214A (en) * 1985-10-30 1987-08-11 Alcon Laboratories, Inc. Anti-inflammatory compounds for ophthalmic use
FR2598421B1 (fr) * 1986-05-06 1988-08-19 Roussel Uclaf Nouveaux produits 19-nor ou 19-nor d-homo steroides substitues en position 11b par un radical phenyle portant un radical alkynyle, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
DE3625315A1 (de) * 1986-07-25 1988-01-28 Schering Ag 11ss-(4-isopropenylphenyl)-estra-4,9-diene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4774236A (en) * 1986-09-17 1988-09-27 Research Triangle Institute 17α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compositions containing them
US5272140A (en) * 1987-01-23 1993-12-21 Akzo N.V. 11-aryl steroid derivatives
FR2610933B1 (fr) * 1987-02-18 1989-06-09 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor steroides substitues en position 7, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant
DE3708942A1 (de) * 1987-03-18 1988-09-29 Schering Ag 19,11ss-ueberbrueckte steroide, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US5446178A (en) * 1987-03-18 1995-08-29 Schering Aktiengesellschaft Process for preparing 19,11β-bridged steroids
US5075464A (en) * 1987-04-22 1991-12-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 17β-(cyclopropylamino)androstene derivatives
DE3723788A1 (de) * 1987-07-16 1989-01-26 Schering Ag 11(beta)-phenyl-4,9,15-estratriene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
FR2618783B1 (fr) * 1987-07-30 1991-02-01 Roussel Uclaf Nouveaux 17-aryle steroides, leurs procedes et des intermediaires de preparation comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2620707B1 (fr) * 1987-09-18 1989-12-08 Roussel Uclaf Nouveaux steroides comportant un cycle spirannique a 3, 4 ou 6 chainons en position 17, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4954490A (en) * 1988-06-23 1990-09-04 Research Triangle Institute 11 β-substituted progesterone analogs
DE3822770A1 (de) * 1988-07-01 1990-01-04 Schering Ag 13-alkyl-11ss-phenylgonane
JPH02188599A (ja) * 1988-11-16 1990-07-24 Roussel Uclaf ３―ケト―デルタ―４，９―１９―ノルステロイドから誘導される新物質及びそれらよりなる薬剤
US6790971B1 (en) * 1989-02-24 2004-09-14 Aventis Pharma S.A. 19-Nor-steroids
FR2665901B2 (fr) * 1989-02-24 1994-07-29 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor sterouides ayant en position 11beta une chaine carbonee comportant une fonction amide, leur preparation, leur application comme medicaments.
FR2643638B1 (fr) * 1989-02-24 1991-06-14 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor steroides ayant en position 11beta une chaine carbonee comportant une fonction amide ou carbamate, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
JP3202224B2 (ja) * 1989-08-04 2001-08-27 シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト １１β―アリール―ゴナ―４，９―ジエン―３―オン、その製造方法及びそれを含有する調剤学的調製剤
US5276023A (en) * 1989-08-08 1994-01-04 Roussel Uclaf 19-nor-steroid esters
FR2651435A1 (fr) * 1989-09-07 1991-03-08 Roussel Uclaf Nouvelle utilisation de composes anti-progestomimetiques.
FR2659233B1 (fr) * 1990-03-06 1994-01-21 Roussel Uclaf Nouvelle utilisation de composes anti-progestomimetiques chez les animaux d'elevage.
DE4008584A1 (de) * 1990-03-15 1991-09-26 Schering Ag Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten fuer die antigestagensynthese (onapristonsynthese)
DE4042004A1 (de) * 1990-12-22 1992-06-25 Schering Ag 14(beta)-h-, 14- u. 15-en-11(beta)-aryl-4-estrene
US5407928A (en) * 1990-08-15 1995-04-18 Schering Aktiengesellschaft 11β-aryl-gona-4,9-dien-3-ones
JP3029907B2 (ja) * 1991-12-20 2000-04-10 理化学研究所 抗肥満剤
JP3862295B2 (ja) * 1993-09-30 2006-12-27 独立行政法人理化学研究所 抗肥満剤
US5420120A (en) * 1993-12-17 1995-05-30 Alcon Laboratories, Inc. Anti-inflammatory glucocorticoid compounds for topical ophthalmic use
DK0683172T3 (da) * 1994-05-19 1998-03-30 Akzo Nobel Nv 11,21-bisphenyl-19-norpregnanderivater
US5780220A (en) * 1994-05-19 1998-07-14 Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and compositions for inhibiting HIV replication
US5639598A (en) * 1994-05-19 1997-06-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Method and kit for identification of antiviral agents capable of abrogating HIV Vpr-Rip-1 binding interactions
DE4434488A1 (de) * 1994-09-14 1996-03-21 Schering Ag Steroidester und -amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
US5929262A (en) * 1995-03-30 1999-07-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method for preparing 17α-acetoxy-11β-(4-N, N-dimethylaminophyl)-19-Norpregna-4,9-diene-3, 20-dione, intermediates useful in the method, and methods for the preparation of such intermediates
IL118974A (en) * 1995-08-17 2001-09-13 Akzo Nobel Nv History 11 - (Transformed Phenyl) - Astra - 4, 9 - Diane, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US6900193B1 (en) * 1996-05-01 2005-05-31 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Structural modification of 19-norprogesterone I: 17-α-substituted-11-β-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregnadienedione as new antiprogestational agents
EP0900234B1 (en) * 1996-05-01 2000-07-05 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA as represented by the SECRETARY OF THE DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES 21-substituted progesterone derivatives as new antiprogestational agents
IL122740A (en) * 1997-01-15 2003-09-17 Akzo Nobel Nv 16-hydroxy-11-(substituted phenyl)-estra-9,4-diene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE19745085A1 (de) * 1997-10-11 1999-04-15 Jenapharm Gmbh 11ß-Benzaldoxim-9alpha,10alpha-epoxy-estr-4-en-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate
JP3873097B2 (ja) * 1997-11-06 2007-01-24 独立行政法人理化学研究所 抗肥満剤及び脂質代謝改善剤
US6531462B2 (en) 1997-11-06 2003-03-11 Riken Medicament for treating obesity and improving lipid metabolism
US6020328A (en) 1998-03-06 2000-02-01 Research Triangle Institute 20-keto-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
US6262042B1 (en) 1998-05-29 2001-07-17 Research Triangle Institute 17β-amino and hydroxylamino-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
ES2546291T3 (es) * 2000-03-17 2015-09-22 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services 17-Alfa-sustituida, 11-beta-sustituida-4-arilo y 21-sustituida 19-norpregnadienodionas como agentes antiprogestacionales
US7250408B2 (en) * 2002-12-16 2007-07-31 Bayer Schering Pharma Ag Glucocorticoid receptor antagonists for prophylaxis and therapy of glucocorticoid-mediated hypogonadism, of sexual dysfunction and/or infertility
CA2516319C (en) * 2003-02-28 2012-09-18 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Se Cretary, Department Of Health And Human Services Method for preparing 17.alpha.-acetoxy-11.beta.-(4-n,n-dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates thereof, and methods for the preparation of such intermediates
CN101014349A (zh) * 2003-06-20 2007-08-08 病毒基因混和公司 抗病毒组合物及其使用方法
TWI477276B (zh) 2008-04-28 2015-03-21 Repros Therapeutics Inc 抗黃體素給藥方案
DE102009034525A1 (de) * 2009-07-21 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
SG10201504913UA (en) * 2010-03-22 2015-07-30 Repros Therapeutics Inc Compositions and methods for non-toxic delivery of antiprogestins
PL2576582T3 (pl) 2010-05-26 2020-06-29 Corcept Therapeutics, Inc. Leczenie dystrofii mięśniowej
IN2014DN10548A (hu) 2012-05-31 2015-08-21 Repros Therapeutics Inc
US9545411B2 (en) 2012-11-02 2017-01-17 Repros Therapeutics Inc. Methods and compositions for treating progesterone-dependent conditions
EP3079475B1 (en) * 2013-12-11 2020-10-07 Sloan-kettering Institute For Cancer Research Glucocorticoid inhibitors for treatment of prostate cancer
EP3265127B1 (en) 2015-03-02 2024-02-21 Corcept Therapeutics, Inc. Mifepristone and octreotide for use in the treatment of cushing's syndrome in a patient having an adrenocorticotropic hormone (acth)-secreting pancreatic neuroendocrine tumor
MX2017011885A (es) 2015-03-30 2018-02-19 Corcept Therapeutics Inc Uso de antagonistas de receptores de glucocorticoides en combinacion con glucocorticoides para tratar la insuficiencia adrenal.
ES2865334T3 (es) 2015-08-13 2021-10-15 Corcept Therapeutics Inc Método de diagnóstico diferencial de síndrome de Cushing dependiente de ACTH
WO2017112904A1 (en) * 2015-12-23 2017-06-29 Oric Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of glucocorticoid receptor
CA3009525A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Oric Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of glucocorticoid receptor
WO2017112902A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Oric Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of glucocorticoid receptor
KR102197526B1 (ko) 2016-01-19 2020-12-31 코어셉트 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 이소성 쿠싱 증후군의 감별 진단
NZ753142A (en) 2016-10-07 2020-08-28 Oric Pharmaceuticals Inc Inhibitors of glucocorticoid receptor
CA3065555A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 Corcept Therapeutics, Inc. Methods of treating neuroepithelial tumors using selective glucocorticoid receptor modulators
US20240269280A1 (en) 2020-12-18 2024-08-15 Instil Bio (Uk) Limited Processing of tumor infiltrating lymphocytes

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH571537A5 (hu) * 1970-04-24 1976-01-15 Sandoz Ag
CH558346A (de) * 1971-06-17 1975-01-31 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung neuer 3-oximino-17(alpha)-propadienyl-substituierter steroide.
BE787898A (fr) * 1971-08-26 1973-02-23 Roussel Uclaf Nouveaux composes steroides trieniques et procede de preparation
DE2636405C2 (de) * 1976-08-12 1982-07-08 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen &Delta;&uarr;1&uarr;&uarr;5&uarr;-17&alpha;-Chloräthinyl- und -Propinylsteroide der Östranreihe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
FR2377418A1 (fr) * 1977-01-13 1978-08-11 Roussel Uclaf Nouveaux derives steroides 4,9-dieniques 11b-substitues, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2377419A1 (fr) * 1977-01-13 1978-08-11 Roussel Uclaf Nouveaux derives steroides 11b-substitues 1,3,5 (10) trieniques, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2377417A1 (fr) * 1977-01-13 1978-08-11 Roussel Uclaf Nouveaux derives steroides substitues en 11b, ainsi que leur procede de preparation
FR2495621A1 (fr) * 1980-12-05 1982-06-11 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'estra 4,9-diene, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
ZA8231B (en) * 1981-01-09 1982-11-24 Roussel Uclaf New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained

Also Published As

Publication number Publication date
US4540686A (en) 1985-09-10
DK89783D0 (da) 1983-02-25
YU47883A (en) 1986-04-30
FR2522328B1 (fr) 1986-02-14
IL67920A0 (en) 1983-06-15
MA19716A1 (fr) 1983-10-01
SE8300308L (sv) 1983-09-02
BE896042A (fr) 1983-08-29
MX7199E (es) 1987-12-23
ES8401495A1 (es) 1983-12-01
PT76307A (fr) 1983-03-01
IE54748B1 (en) 1990-01-31
ZA83982B (en) 1984-03-28
GB8305558D0 (en) 1983-03-30
US4477445A (en) 1984-10-16
WO1983003099A1 (en) 1983-09-15
CH657368A5 (fr) 1986-08-29
LU84667A1 (fr) 1983-09-08
FI830652L (fi) 1983-09-02
JPH0443920B2 (hu) 1992-07-20
PH21308A (en) 1987-09-28
AR241187A1 (es) 1992-01-31
ATA71183A (de) 1992-10-15
FI80049C (fi) 1990-04-10
SU1340593A3 (ru) 1987-09-23
EG15881A (en) 1991-06-30
AT396109B (de) 1993-06-25
GR78465B (hu) 1984-09-27
KR840003649A (ko) 1984-09-15
JPH054397B2 (hu) 1993-01-19
AU1191383A (en) 1983-09-08
IE830429L (en) 1983-09-01
NL8300738A (nl) 1983-10-03
DK89783A (da) 1983-09-02
GB2118186B (en) 1986-04-23
GB2118186A (en) 1983-10-26
FR2522328A1 (fr) 1983-09-02
IT1197592B (it) 1988-12-06
DE3307143A1 (de) 1983-09-08
JPH02275895A (ja) 1990-11-09
SE8300308D0 (sv) 1983-01-21
CA1206471A (fr) 1986-06-24
PT76307B (fr) 1986-01-27
FI80049B (fi) 1989-12-29
KR880001870B1 (ko) 1988-09-23
AU562739B2 (en) 1987-06-18
IT8347820A0 (it) 1983-02-28
FI830652A0 (fi) 1983-02-28
ES520195A0 (es) 1983-12-01
JPS58201800A (ja) 1983-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU193269B (en) Process for preparing 3-oxo-delta up 4,9 - and 3-oxo-delta up 4-9,11-epoxy-19-norsteroids
SU1715205A3 (ru) Способ получени стероидов, замещенных спирановым циклом
KR0161975B1 (ko) 11베타-치환 프로게스테론 유사체
JP3418428B2 (ja) １７−スピロメチレンステロイド
US4774236A (en) 17α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compositions containing them
US4447424A (en) Steroid derivatives
FI104178B (fi) 17-spirofuran-3&#39;-ylideenisteroidit
JPH0443077B2 (hu)
US5064822A (en) Novel 3-keto-19-nor-Δ4,9 -steroids
JPH0772193B2 (ja) １０位置に置換基を持つ新ステロイド、それらの製造法及びそれらの薬剤としての使用
HU194904B (en) Process for producing 11-beta-phenyl-gonanes and pharmaceutical compositions containing them
PL180481B1 (pl) Nowe pochodne 11,21-bisfenylo-19-norpregnanu oraz zawierajaca je kompozycja farmaceutyczna o aktywnosci anty-glukokortykoidowej PL PL
HU209949B (en) Process for the production of 11beta-4-estrene-derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU208151B (en) Process for producing 11beta-phenyl-14beta-steroids and pharmaceutical compositions comprising same
US5182381A (en) Intermediates for 3-keto-19-nor-Δ4,9 -steroids
HU194276B (en) Process for producing new steroides substituted with groups containing double- or triple bond at the 10 position and pharmaceutical compositions containing them
JPH06505707A (ja) ６、７−変性１１β−アリール−４−エステレン
Philibert et al. Novel 3-keto-19-nor-Δ 4, 9-steroids
Philibert et al. 3-Keto-19-nor-Δ 4, 9-steroids
Philibert et al. Intermediates for 3-keto-19-nor-Δ 4, 9-steroids

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee