CA1206471A - Procede de preparation de nouveaux derives 3-ceto .delta.4,9 19-nor steroides - Google Patents

Abstract

RECIS DE LA DIVULGATION: L'invention concerne la préparation de produits de formule générale I: (I) <IMG> dans laquelle: R1 - thiényle ou phényle éventuellement substitués, furyle, cycloalkyle, naphtyle, phényl-phényle, alkyle ou alkényle; R2 = méthyle ou éthyle; R3 = H, OH, alkyle, alkényle, alkynyle éventuellement substitué, acétyle, hydroxyacétyle, carboxyalkoxy éventuellement estérifié ou salifié, hydroxyalkyle éventuellement estérifié; R4 = H, OH, alkyle, alkényle, alkynyle éventuellement substitué par amino, alkyl ou dialkyl amino, halogène, thioalkyle, alkoxy, trialkylsilyl ou cyano; R5 = H ou méthyle; X = O, hydroxyimino ou alkoxyimino; A et B = .alpha.-époxyde ou seconde liaison. Les produits I sont utiles comme médicaments, en particulier en raison de leurs remarquables activités antiglucocorticoïde, progestomimétique ou anti-progestomimétique, androgène ou anti-androgène.

Description

~ z~'7~

La présente invention a pour objet un procédé
pour préparer des produits de formule générale (I):

Rl~ ~ ~ 3 ~Y~ .
X ~ / ~ 5 dans laquelle soit Rl représente un radical thiényle éven-tuellement substitué, un radical furyle, un radical cyclo-alkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydro~y, halogene, trifluoro-méthyle r alkyle, alkoxy, alkylthio éventuellement oxydé
sous forme de sulfoxyde ou de sulfone, alkényloxy ayant au plus ~ atomes de carbone et phényloxy, soit Rl représente un radical naphtyle ou phényl-phényle ou un radical alkyle ou alkényle portant éventuellement plu-sieurs insaturations et ayant au plus 6 atomes de carbone;
R2 représente un radical méthyle ou éthyle;
R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle éventuellement substitué, un radical hydroxy, acétyle, hydroxyacetyle, carboxyalkoxy ayant de 2 à 4 atomes de carbone éventuellement esterifie ou salifie, hydroxyalkyle éventuellement estérifié;
R4 représente un atome d'hydrogène, un rad.ical hydroxy ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 12 . atomes de carbone éventuellement substitué par un radical alkylamino, dialkylaminp, ou par un halogene, un radical alkylthio, alkoxy, trialkylsilyl ou cyano;
R5 représente un atome d'hydrogene ou un radical méthyle en position ~ ou ~;

. .
- ,"~ .
,.. ~, . .....

~, . . ~ ~ . . . .... . .. . . . .

7~

X représente un atome d'oxygène ou un radical hydroxyimino ou alkoxyimino ayant de 1 a 4 atomes de carbone, en position syn ou anti;
A et B représentent une fonction ~-époxy ou la présence d'une seconde liaison entre les carbones 9 et 10;
ainsi que les sels de ces produits avec les acides lorsque R4 représente un radical comportant une fonction amino;
a liexception des produits dans lesquels A et B representent une seconde liaison entre les carbones qui les portent, X
represente un atome d'oxygene, R5 represente un atome d'hydrogène et:
a) R2 represente un radical methyle et:
.) R3 représente un radical hydroxy et:
i) Rl représente un radical éthyle ou phényle et R4 représente un atome d'hydrogène, ou ii) Rl représente un radical éthyle, propyle, isopropyle, vinyle, allyle, isopropényle, phényle, parafluorophényle, méthoxyphényle ou thiényle et R4 représente un radical éthynyle, ou:
iii) Rl représente un radical propyle, isopropyle, vinyle, allyle, isopropényle, p-méthoxyphényle ou thiényle et R4 représente un radical méthyle;
~) R3 représente un radical acétyle et:
i) Rl représente un radical éthyle, vinyle ou phényle et R4 représente un radical hydroxyle ou:
ii) Rl représente un radical vinyle et R4 représente un radical méthyle;
b) R2 représente un radical éthyle et:
Rl représente un radical vinyle, R3 représente un radical hydroxy et R~ représente un atome d'hydrogene.
Parmi les substituants du radical thienyle, on peut citer les radicaux halogènes tels que fluoro, chloro, . bromo, les radicaux alkyles tels que méthyle, éthyle, les radicaux haloalkyles tels que trifluorométhyle. Les radicaux cycloalkyles peuvent ê-tre les radicaux cyclopropyle, cyclo-butyle, cyclopentyle ou cyclohexyle. Parmi les substituants possibles du radical phényle que peut representer Rl, on peut citer les radicaux alkyles tels que methyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopen-tyle, hexyle. Les radicaux alkoxy et alkyl-thio derivent des radicaux alkyles precédemment cités. On préfare les xadicaux alkoxy et alkylthio.
Les radicaux alkényloxy sont de préférence les radicaux vinyloxy ou allyloxy.
Parmi les radicaux alkyles que peut représenter Rl, on peut citer les radicaux alkyles précédents.
Parmi les radicaux alkényles, on peut citer les radicaux vinyle et allyle. On peut également citer des radicaux comportant plusieurs insaturations tels que le radical propa 1,2-diényle.
Parmi les valeurs de R2 on préfère la valeur méthyle.
Parmi les valeurs de R3 au-tres que celles citées précédemment, on préfère les radicaux tert-butoxycarbonyl-méthoxy, carboxy méthoxy eventuellement salifié par exemple sous forme de sels de metal alcalin ou alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou dé base organique.
On peut citer, par exemple, les sels de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnesium ou d'ammonium. On peut citer, parmi les bases organiques, la methylamine, la propylamine, la trimethylamine, la diethyl-amine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxymethyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaine, la lysine, l'arginine, l'his-tidine, la N-méthylglucamine.
On préf~re le sel de sodium.
Lorsqu'il est substitué, R3 peut être substitué

12~ a7~.

par un radical alkylamino ou dialkylamino, par un halogené, un alkylthio, un alkox~ ou un trialkylsilyl.
Parmi les valeurs de R4, on peut citer particu-lierement les valeurs methyle, ethyle, ethynyle, prop-l-ynyle. On peut egalement citer les valeurs 3-dimethylamino prop-l-ynyle ou le radical 3-amino prop-l~ynyle.
Parmi les valeurs de R3 ou R~, on prefère les radicaux ayant au plus 4 atomes de carbone et specialement l'ethynyle ou le propynyle.
Parmi les alkyloximes que peut representer X, on prefere la valeur methyloxime.
Comme sels d'addition avec les acides, on peut citer les sels formes avec les acides chlorhydrique, aceti-que, trifluoroacetique, maleique, tartrique, methanesul~oni-que, benzene sulfonique, p-toluene sulfonique, phosphorique, sulfurique, bromhydrique.
L'invention a notamment pour objet un procede pour preparer les produits de ormule (I) telle que definie ci-dessus, dans laquelle soit le radical Rl represente un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical thienyle substitue, soit X represente un radical hydroxyimino ou alkoxyimino ayant de 1 à 4 atomes de carbone en position syn ou anti, soit les lettres A et B representent une fonction ~-epoxy, soit R5 represente un radical methyle.
L'invention a plus particulierement pour objet un procede pour preparer les produits de formule (I) telle que definie ci-dessus, dans laquelle R3 represente un radical hydroxy, R4 represente un radical propynyle, R2 represente un radical methyle et R5 represente un a~ome d'hydrogene et ceux dans laquelle R3 represente un radical acetyle, R4 represente un radical methyle ou un atome d'hydrogène et R
represente un radical phenyle eventuellement substitue.
Parmi les produits preferes obtenus selon l'inven-tion, on peut citer ceux dans lesquels le radical Rl repre-~z~

sente un cyclopropyle, un ~roupement phényle éventuellement substitué par l'un des radicaux choisis dans le groupe formé
par les radicaux chloro, fluoro, méthylthio, méthylsulfonyle, méthoxy, hydroxy et allyloxy ou un groupement chloro-thiényle et R4 représente un radical propynyle.
Une classe de produits préférés est également constituée par les produits de formule I dans laquelle les lettres A et B représentent un groupe époxy.
Bien entendu, les produits décrits ci-après dans les exemples constituent des produits particulièrement pré-férés. Il en est notamment ainsi pour les produits suivants:
(4-chloro) phényl7 176-hydroxy 17~-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one;
- 11~-L~(5-chloro) thiényl~ 17~-hydroxy 17~-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one;
- 11~-L~(3-chloro) phényl~ 17~-hydroxy 17~-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one;
~4-méthylthio) phényl7 173-hydroxy 17~-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one;
- 11~-L~3-fluoro) phényl~ 17~-hydroxy 17~-(prop l-ynyl) estra 4,9-dien-3-one;
- 11~-~(4-méthylthio) phényl~7 17~-méthyl l9-nor pregna 4,9-dien 3,20-dione;
- ll~-r(4-méthylthio) phényl~ 16~-méthyl l9-nor pregna 4,9-dien 3,20-dione;
cyclopropyl 17~-hydroxy 17~-(prop-1-ynyl) estra 4,9-. dien 3-one;
- ll~-L~(2-propényloxy) pheny y 17~-hydroxy 17~-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one;
- 9~, 10~-epoxy 17~-hydroxy 11~-(4-methoxyphenyl) 17~-(prop-l-ynyl) estr-4-en 3-one;
- 9~, 10~-époxy 17~-hydroxy 11~-~(4-méthylsulfonyl) phény~7 17~-(prop-1-ynyl) estr-4-en 3-one;
- 11~-~ 3-fluoro) phényl7 3-hydroxyimino 17~-(prop-1-ynyl) .. .. ,. ~ .. .. . . . . .. . . ..

~2~6~

estra 4,9-dien 17~ ol isomère anti;
- 17~-hydroxy 17~-(prop-1-ynyl) 11~-(4-hydroxyphényl) estra 4,9-dien-3-one;
et spécialement pour la:
- 11~-~(4-méthylthio) phényl~ 17~-hydroxy 17~-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one.
Le procédé de l'invention est caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule générale (II):

Ri~ ~R3 . ~ 4 II

OH

dans laquelle K représente un groupement cétonique bloqué
sous forme de cétal, de thiocétal, d'oxime ou de méthyl-oxime, R'3 a les valeurs de R3 indiquées ci-dessus, avec en plus la valeur acétyle bloquée, R'l a la valeur de Rl indiquée ci-dessus, avec en plus la valeur phényle substi-tuée par un radical hydroxy protégé, R2, R4 et R5 aya~t les valeurs indiquées ci-dessus, a l'action d'un agent de déshy-dratation susceptible de libérer la ou les fonctions pro-tégées, pour obtenir un produit de ~ormule générale IA:

~ ~ IA

o~

. , ~ .. . _ _ .. . . . . . ... . . . .. ... ... . ..

~2~ 7~L

correspondant à un produit de formule I dans laquelle X
rep~ésente un atome d'oxygène et A et B forment ensemble une seconde liaison entre les carbones qui les portent, produit de formule IA que si désiré, l'on soumet, dans un ordre quelconque, à l'une ou plusieurs des réactions sui-vantes:
a) oxydation de manière à obtenir les produits dans lesquels A et B forment une fonction époxyde et, lorsque Rl comporte un atome de sou~re, oxydation en sulfoxyde ou sulfone de cet atome;
b) action de l'hydroxylamine ou d'un derive alkylé de l'hydro-xylamine de manière à obtenir les produits dans lesquels X
représente un radical hydroxyimino ou alkoxyimino;
c) hydrolyse et salification éventuelles des produits dans lesquels R3 représente un radical carboxyalkoxy estérifié;
d) salification des produits dans lesquels R4 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle subs-titué par un radical amino, alkylamino ou dialkylamino.
Dans un mode de réalisation préféré du procédé, l'agent de déshydratation capable de liberer la ou les fonc-tions protégees qui sont des-fonctions cétone ou hydroxy est une résine sulfonique (forme acide), par exemple une résine sulfonique du commerce a support de polystyrene ou a support de polym~re styrène/divinylbenzène, mais on peut egalement utiliser un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique dans un alcanol inférieur, ou l'acide perchlorique dans l'acide acetique, ou un acide sulfonique tel que l'acide paratoluènesulfonique.
L'agent d'oxydation est de préférence un peracide tel que l'acide métachloroperbenzoique, l'acide peracétique ou l'acide perphtalique. On peut également utiliser l'eau oxygénée seule ou en présence d'hexachloro ou d'hexafluoro-acétone.
Bien entendu selon le nombre de fonctions pouvant 36~

faire l'objet d'une oxydation, on peut utiliser un ou plu-sieurs équivalents d'agent oxydant.
C'est ainsi par exemple que si l'on veut oxyder l'atome de soufre que comporte Rl en sulfone et la double liaison en époxyde on doit bien entendu utiliser au moins ~rois équivalents d'agent oxydant.
L'action de l'hydroxylamine ou d'un dérivé alkylé
de l'hydroxylamine, de préférence la méthylhydroxylamine, est effectuée de preference dans un alcool tel que l'ethanol.
On utilise egalement de preference un sel, en particulier le chlorhydrate.
~'hydrolyse eventuelle et la salification des pro-duits dans lesquels R3 comporte un radical carboxy alcoxy estérifie est effectuee dans les conditions usuelles.
L'hydrolyse peut être effectuee au reflux d'un sol-vant organique tel que le benzène, en présence d'un acide tel l'acide paratoluènesulfonique.
On peut également utiliser une hydrolyse basique en présence d'une base suivie d'une acidification.
La salification est effectuée dans des conditions usuelles. -On peut opérer par exemple en présence de soude ethanolique. On peut egalement utiliser un sel de sodium tel que le carbonate ou le carbonate acide de sodium ou de potassium.
De même la salification par un acide est realisee dans les conditions usuelles. On opere de preference avec l'acide chlorhydrique, par exemple en solution etheree.
Dans une execution préférentielle, on met en oeu-vre le procédé ci-dessus en utilisant des produits de formule II dans laquelle R'3 représente un radical hydroxy, R4 repré-sente un radical propynyle, R2 représente un radical méthyle et R5 représente un atome d'hydrogène ou ceux dans laquelle R'3 représente un radical acétyle, R4 représente un radical méthyle ou un atome d'hydrogène et R'l représente un radical 7~

phényle eventuellement substitue, enfin ceux dans laquelle le radical R'l represente un radical cyclopropyle, un groupement phenyle eventuellement subs-titue par l'un des radicaux choisis dans le groupe forme par les radicaux chloro, fluoro, methylthio, methylsulfonyle, methoxy, hydroxy et allyloxy, ou un groupement chlorothienyle et R4 represente un radical propynyle.
Les produits de formule I ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables sont des produits particulièrement interessants du point de vue pharmacologique; ils possèdent en particulier une remar-quable activite antiglucocortico;de comme le montrent les résultats des tests exposés ci-après.
L'etude des produits sur les recepteurs hormonaux a permis de mettre en évidence des activités progestomiméti-ques ou anti-progestomimetiques, androgènes ou anti-andro-gènes.
Les produits de formule I ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent donc etre utilises comme medicaments pour lutter princip~alement contre les effets secondaires des glucocor-tico;des, ils permettent de lutter également contre les troubles dus à une hypersecretion de glucocorticoides et notamment contre le vieillissement en general et plus par-ticulièrement contre l'hypertension, l'atherosclerose,l'osteoporose, le diabète, l'obesite ainsi que l'immuno-depression et l'insomnie.
Les produits de formule I ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables qui possedent des propriétés anti-progestomimétiques peuvent etre utilisés comme contraceptifs; ils peuvent etre utilises contre les dérèglements hormonaux; ils peuvent par ailleurs présenter un intéret dans le traitement des cancers hormono-dépendants.

~: , _ g _ .~.. ~, . ...... .. . ..

o~

Certains produits de formule I ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement accepta-bles peuvent egalement presenter des proprietés progestomi-métiques et peuvent ainsi être employées dans le traitement des aménorrhées, des dysménorrhées et des insuffisances lutéales.
Les produits de formule I ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables qui présentent des propriétés anti-androgènes peuvent être utilisés dans le traitemen-t des hypertrophies et du cancer de la prostate, de l'hyperandrogènie, de l'anémie, de l'hirsutisme et de l'acne.
Parmi les medicaments selon l'invention, on peut citer en particulier les produits suivants:
lS ~ - L~4-chloro) phenyl7 173-hydroxy 17~-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one;
- L~5-chloro) thienyl7 173-hydroxy 17~-lprop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one;
- 11~ - L~3-chloro) phenyl~ 17~-hydroxy 17~-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one;
~4-methylthio) pheny~7 17~-hydroxy 17~-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one;
- 11~ - [(3-fluoro) phenyl7 17~-hydroxy 17~-(prop-1-ynyl) estra 4,.9-dien-3-bne;
- 11~ - C(4-methylthio) pheny~7 17~-methyl l9-nor pregna 4,9-diene 3,20-dione;
~4-methylthio) phenyl7 16u-methyl l9-nor pregna 4,9-diene 3,20 dione;
- 11~ - cyclopropyl 17~-hydroxy 17~-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien 3-one;
3 (2-propenyloxy) phenyl~7 17~-hydroxy 17~-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one;
- 9~, 10~-epoxy 17~-hydroxy 11~-(4-méthoxyphenyl) 17~-(prop-l-ynyl) estr-4-en-3-one;

., .~., . ~ -~L2~47~

- 9~, 10~-epoxy 17~-hydroxy 11~-L~(4-methylsulfonyl) pheny y 17~-(prop-1-ynyl) estr-4-en 3-one;
- llR - L~3-fluoro) phény y 3-hydroxyimino 17~-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien 17~-ol isomère anti;
- 17~-hydroxy 17~-(prop-1-ynyl) 11~-(4-hydroxyphenyl) estra 4,9-dien-3-one;
et plus specialement la:
[(4-methylthio) phénylJ 17~-hydroxy 17~-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one.
La posologie utile varie en fonction de l'affec-tion ~ traiter et de la voie d'administration; elle peut varier par exemple de 10 mg à 1 g par jour chez l'adulte par voie orale.
Les nouveaux produits de formule I, et leurs sels, -tels que definis~ci-dessus peuvent etre employes pour pre-parer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits produits.
Les produits de formule I et leurs sels sont utilises par voie digestive, parenterale ou locale. Ils peuvent etre prescrits sous forme de comprimes simples ou drageifies, de gelules, de granules, de suppositoires, de preparations injectables, de pommades, de crèmes, de gels, lesquels sont prepares selon les methodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent y être incor-~5 pores à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme i arabique, le lactose, l'amidon, le stearate de magnesium, le bèurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou vegetale, les derivés paraffini-ques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou emulsifiants, les conservateurs.
Le procede de l'invention permet notamment de~pre-parer des produits inter~édiaires nouveaux, lesquels font l'objet de la demande divisionnaire n4 ~ ~ ~, a savoir les produits de formule generale (IIa):

` lB

-- ~Z~ 7~L

R l~ ~ 3 ~ 1; IIa OH

. dans laquelle R'l représente soit un radical thiényle éven-tuellement substitué, un radical furyle, un radical cyclo-alkyle ayant de 3 a 6 atomes de carbone, un radical phenyle eventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux halogène, hydroxy éventuellement protégé, trifluorométhyle, alkyle, alkoxy, alkylthio éven-tuellement oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone, 'alkényloxy ayant au plus 6 atomes de carbone et phényloxy, soit R'l représente un radical naphtyle ou phenyl-phényle ou un radical alkyle ou alkényle portant éventuellement plusieurs insaturations et ayant au plus 6 atomes de carbone, R2 représente un radical méthyle ou éthyle et ou bien R''3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle éventuellement substitué, un radical hydroxy, acétyle éventuellement protegé sous forme de cétal, hydroxyacétyle, carboxyalkoxy ayant de 2 à 4 atomes de carbone esterifie ou alcyloxyalkyle et R'4 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 12 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical amino, alkylamino ou diaIkylamino, par un halogène, un ' - rad'ical'alkylthio, alkoxy, trialkylsilyl ou cyanoj ou bien R''3 représente un radical cyano et R'4 un groupe-ment OH bloque sous orme diéther facilement clivable;
R5 représente un atome d'hydrogène ou un radica]. méthyle en .... .. . ... .. _ ~26~ L7~

position ~ ou ~;
K represente un groupement cetonique bloque sous ~orme de cetal, de thiocetal, d'oxime ou de methyloxime, à l'excep-tion des produits dans lesquels K represente un radical (1,2-éthanediyl) acetal, R5 represente un atome d'hydrogène et a) R2 represente un radical methyle et ~) R''3 represente un radical cyano, R'~ represente un radical trimethylsilyloxy et Rl represente un radical phe-nyle, methyle, éthyle, propyle, isopropyle, tert-butyle, vinyle, allyle, isopropényle, o-ou p-méthoxyphényle, thié-nyle, methoxyvinyle ou p-~luoro phenyle;
~) R''3 represente un radical hydroxy, R'4 represente un radical ethynyle et R'l represente un radical ethyle, pro-pyle, isopropyle, vinyle, isopropenyle, allyle, o- ou p-methoxyphényle ou thienyle;
~) R''3 represente un radical acetyle et:
i) R'4 represente un radical hydroxy et ~'1 represente un radical ethyle, phenyle ou vinyle ou:
ii) R'4 représente un radical methyle et R'l represente un radical vinyle;
b) R2 represente un radical éthy'e et:
R" 3 represente un radical hydroxy, R'l represente un radical vinyle et R'4 represente un atome d'hydrogene.
Parmi ces produits de formule IIa, les substituants du radical thienyle peuvent être ceux decrits ci-dessus. Il en est de même des radicaux cycloalkyles et des valeurs de R' identiques ~ celles de Rl.
Le radical hydroxy peut être protegé par un radi-cal protecteur classique en chimie organique. On peut citer, par exemple, les radicaux acyles tels que acetyle, chloroacetyle, tri~luoroacetyle, phenoxyacetyle.
On peut egalement citer les radicaux tels que les radicaux tetrahydropyrannyle, trityle, benzyle, benzhydryle 47~

ou t~iméthylsilyle.
Le radical acyloxyalkyle que peut representer R'13 est de preference le radical l-acetoxyethyle.
L'éther facilement clivable que peut représenter R'4 est de preference le trimethylsilyle.
Le groupement cétonique est de preference bloque sous forme d'éthanediyle.
Parmi les produits de formule IIa on préfere ceux dans laquelle R''3 représente un radical hydroxyle, R'4 represente un radical propynyle, R5 represente un atome d'hydrogene et R2 représente un rad.ical methyle.
Pour ce qui est de la valeur R'l on prefere les ; valeurs cycloalkyle, specialement cyclopentyle, la valeur phenyle eventuellement subs~itué par l'un des radicaux choisis dans le groupe forme par les radicaux chloro, fluoro, - méthylthio, methylsulfonyle, hydroxy methoxy et allyloxy enfin la valeur chloroth~ényle.
Ces produits interm~diaires de fon~e q~nerale IIa peuvent être prepares par action, sur un produit de formule génerale III:

; dans laquelle K, R2, R''3, R'4 et R5 ont la signification indiquee ci-dessus, d'un produit de formule:
tR'l)2 CuLi ou R'l Mg Hal ou R'lLi R'l ayant la signification precedente et Hal représentant un atome d'halogene, le cas écheant en presence d'une quan-)647~

tité catalytique d'halo~énure cuivreux, pour obtenir un produit de formule IIa, produi-t que si désiré l'on soumet, dans un ordre quelconque à l'une ou plusieurs des réactions suivantes:
a) action d'un complexe acétylure de lithium-éthylene diamine sur un produit dans lequel R''3 représente un radical cyano et R'4 un groupement OH bloqué sous forme d'éther facilement clivable, pour obtenir un produit de ormule IIa dans lequel R" 3 représente un radical hydroxyle et R'4 représente un radical éthynyle;
ou b) action d'un halogénure de methyl magnésium sur le même produit dans lequel R''3 représente un radical cyano et R'4 représente un groupement OH bloqué sous forme d'éther acilement clivable pour obtenir un produit dans lequel R''3 représente un radical acétyle et R'4 représente un radical hydroxyle;
c) déprotection des groupements hydroxyle ou acétyle proté-gés.
Lorsque l'on utilise le composé de formule (R'1)2CuLi, on opère de préférence a une température com-prise entre -1.00C et 0C.
Lorsque l'on utilise le composé de ormule R'lMg Hal, Hal représente de preference un atome de brome ou de chlore et l'on opère en présence d'une quantite cata-lytique de chlorure ou de bromure cuivreux de preference a une temperature comprise entre -40C et 0C.
Lorsque l'on utilise le compose de formule R'lLi, on opere en presence d'une quantité catalytique de chlorure ou de bromure cuivreux à une température comprise entre -40C et 0C.
L'halogenure cuivreux est eventuellement apporte sous forme de complexe avçc un dialcoyl sulure.
. . Dans tous les cas l'on opère de préférence au - sein d'un solvant organique ou d'un mélange de solvants . - 15 -..... ~ ... ~ ..... . . . ..... .... ..

~ ~z~

comme par exemple 1'éther éthylique, 1'éther isopropylique ou le tétrahydrofuranne. Dans un mode de realisation par-ticulier du procédé-:lorsque R'l représente un radical différent du radical allyle, on utilise pour introduire le substituant en 11~ le composé de formule R'lM~Br en présence d'une ~uantité catalytique de chlorure cuivreux en operant à une temperature comprise entre -40C
et -20C au sein de l'ether éthylique et/ou du tétrahydro-furanne, lorsque R'l représente le radical allyle, on utilise pour introduire le substituant en 11~ le compose de formule (R'1)2 CuLi, en opérant à une température com-prise entre -90C et -10C.
En outre, les produits de formule II2 dans lesquels R"3 représente un radical hydroxyle et R'4 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 12 atomes de carbone peuvent également être obtenus par action d'un halo-génure d'alkyle, alkényle, ou alkynyle magnésium sur un pro-duit de ~ormule générale IV:

R'l ~
IV

OH
dans laquelle K, R'l, R2 et R5 ont la signification précé-dente. Les produits de formule IV peuvent être préparés par action d'un produit de formule (R'1)2CuLi, R'lMgHal ou R'lLi dans les conditions indiquées précédemment sur un produit de formule générale V:

B - l6 -~2~69L7~

~f v ~ ~ 5 K

dans laquelle K, R~ et R5 ont la signification précedente.
Les produits de formules III ou V sont, pour beau-coup d'entre eux connus dans la litterature ou peuvent être facilement prépares à partir de produits de la littérature.
Ces produits sont préparés, en géneral par action d'un oxydant tel que l'eau oxygenee en presence d'un cata-lyseur ou un peracide organique sur un produit de formule:
R

'~`IJ` `i~

dans laquelle Ri3 et Ri4 ont les valeurs precedemment indi-quees pour R''3 et R'4 ou Ri3 et Ri4 forment ensemble un radical ceto.
On trouvera dans la partie experimentale ci-apres ; des exemples de preparation de produits de depart III ou V.
En plus des exemples suivants qui illustrent l'in-vention sans toutefois la limiter~ les produits suivants consti-tuent des produitc.de formule (I), p~uvant être obtenus dans le cadre de la presente invention et repondant a la formule suivante:

, ~

~2~6~

Rl ~ ~ 3 5 ~ R4 Rl R2 R3 R4 1~ EI ~ CH OH -C--C-H

' -C-C-Cl - ll " -CH2-C--C-H
~l " " -CH2-CH3 " " " -C_C-S-CH3 " -C=C-CH2-CH3 " " -C-C-H -OH
CH3 -C_C-H -OH
~ = C-CH2OH H
" " OH -C-C-H
" - " -C--C-CH3 -C-C-Cl CH3 ~ CH3 OH -CH -CH
" " " -C-C-H
-C-C-Cl - ~ CE~2-C-C-H
" " " -CH2-CH=CH2 " " -C_C-H -OH
" . ~ -C-CH2OH -H
CH3o~ CH2OH

~ , . ...... .. , . . . . ~ ..

Rl R2 R3 R4 - -OH -CH2-CH=CH2 - ' - -CH2 -CH=CH2 .. ~C CH3 -CH3 C 3 ~ -C~I3 - fi-CH -CH3 , o CH2--CH=CH2 - - - -CH2CE~3 ~ -CH3 -OH -CH2-CH=CH

.. - ~ C-CH3 -CH3 O~/
Preparation des produits intermediaires de formule II qui seront utilisés dans les exemples de préparation --a des produits de formule (I) objet de la présente invention.
Preparation 1: 3,3-éthylène bis(oxy) 17~-tprop-l~ynyl) lle-(2'-thiényl) estr 9-èn 5a, 17~-diol On introduit à -25~C sous azote 0,82 g de chlorure cuivreux dans 162 cm3 de bromure de thiényl magnésium dans le tétrahydrofuranne (1,05 M/l).
On ayite pendant 15 minutes et introduit goutte à
goutte de fa~on que la température ne s'elève pas au-dessus de -20C une solution de 15 g de 3,3-éthylene bis (oxy) 5~, 10~-époxy 17a (prop-l-ynyl) estr 9 (11) èn 17~-ol dans 80 cm3 de t~trahydrofuranne.
On laisse sous azote, agite ~ -25C pendant 17 heures ~ 35 puis 2 heures à 0C. On verse ensuite dans une solu-: `
: ` -- 19 --tion aqueuse glacee de chlorure d'ammonium.
On agite, extrait a l'ether, lave la phase orga-nique à l'eau, sèche et concentre sous pression réduite, on obtient 18,8 g de produit brut. On purifie en chromatogra-phian-t sur silice/éluant: chloroforme-acétate d'éthyle ~9-1)/ et isole 9,85 g de produit F = 250C.
Pré~aration du ~roduit de déeart:
Le 3,3-é-thylène bis (oxy) 5~, 10~-époxy 17a(prop-l-ynyl) estr 9 (11~ èn 17~-ol utilisé au depart de la pre-paration 1 a été preparé comme suit:a) 3,3 bis methoxy 17~ (prop-l-ynyl) estra 5 (10) 9 (11) dien-17~-ol ~) Bromure de propyne magnesium:
On introduit sous azote 350 cm3 de solution de bromure d'éthyl magnésium dans le tetrahydrofuranne (1,1 M/l). On refroidit à 0C et fait barboter du propyne pen-dant 2 heures en maintenant la température à +looc par un bain de glace.
On laisse remonter la température à 20C en conti-nuant le barbotage de propyne.
~) Condensation:
Dans la solution précedente on introduit à 20Cen 50 minutes une solution de 50 g de 3,3-bis méthoxy estra 5 (`10) 9 (11) dien-17-one dans 240 cm3 de tetrahydrofuranne et 2 gouttes de triéthylamine, agite 75 minutes puis verse dans une solution aqueuse glacée de chlorure d'ammonium.
On agite 15 minutes puis extrait à l'éther et lave avec une solution saturee de carbonate acide de sodium ~ dans l'eau contenant 2 gouttes de pyridine. On sèche, ~on-centre sous pression reduite et obtient 62,~ g de produitbrut, 97~ mg de ce produit sont chromatographiés sur silice /eluant: ether ethylique-ether de petrole (Eb. 60-80C) 3-1/, on obtient 744 mg de produit purifié que l'on recris-tallise à chaud dans un mélange contenant 5,5 cm3 d'éther ~Z~3~;~7~1L

isopropylique, 0,4 cm3 de chlorure de méthylène et des traces de pyridine. On fi.ltre, concentre, amorce la cris-tallisation, essore, lave à l'éther isopropylique, sèche et obtient 444 mg de produit pur F = 138C.
b) 3L3-~thylène bis ox~vL_17~ rop-1-~vn~vlL estra 5 110L 9 (llL dien-17~-ol:
__ ________ ___ On introduit sous azote 88,5 g de produit obtenu ci-dessus en a) dans 442,5 cm3 de glycol. On chauffe à
60C sous agitation et azote et introduit 4,425 g de chlo-rhydrate de pyridine. On laisse sous agitation 15 minutes à 60C puis refroidit à 20C, au cours du refroidissement (à 40C) on ajoute 17,7 cm3 de triéthylamine. La suspension à 20C est versée dans 3 1 d'eau glacée.
On garde 1 heure à 0C puis essore, lave à l'eau, sèche et obtient 75,4 g de produit F = 135-140C.
c) _L_-éthylène_b___(oxyL 5~L 10~-é~oxy 17~ l~ro~ n~vl) estr 9 ~llL èn 17~-ol:
_______ __ ______ ___ On refroidit a 0C 30 g de produit obtenu ci-dessus en b) dans 150 cm3 de chlorure de méthylène contenant

2 gouttes de pyridine, puis ajoute 1,8 cm~ de sesquihydrate d'hexafluoroacétone, on ajoute ensuite goutte à goutte 4,35 cm3 d'eau oxygénée à 85 %, agite a 0C pendant 72 heures puis verse dans un mélange de 250 g de glace dans 500 cm3 de thiosulfonate de sodium 0,2 N. On agite puis extrait au chlorure de méthylène. On lave la phase organi-que, la seche, concentre sous pression réduite et obtient 31,6 g de produit attendu.
Préparation 2: 3,3-éthylène bis (oxy) ll~-(p-fluorophényl) 17~-(prop-1-ynyl) estr 9-èn'5~-17~-diol:
On fait agir, dans les mêmes conditions qu'a la préparation l,.le bromure de p-fluorophényl magnésium sur le même produit 3,3-éthylène bis (oxy) 5~, 10~-époxy 17~
(prop-l-ynyl) estra 9 (11) èn 17~ ol en présence de chlorure cuivreux dans le tétrahydrofuranne.

Après chroma-tographie on obtient le produit atten-du [~7D = ~57,5 + 1,5 (c = 1 % CHC13).
Préparation 3: 3,3-éthylene bis (oxy) ll~-(p-trifluoro-mé~hyl phényl) 17~-(prop-1-ynyl) estr 9-en 5~, 17~-diol:
On opère comme aux préparations 1 et 2 en utilisant le bromure de p-tri~luorométhyl phenyl magnésium sur le même produit.
On obtient le produit attendu [~7D = -56 + 2,5 (c = 0,4 % C~C13).
Préparation 4: 3,3-bis-methox~ -méthyl 17~-(prop-1-ynyl) estr 9-èn 5~ 17~-diol:
On refroidit sous azote à 0C un mélange de 11,4 g d'iodure cuivreux dans 120 cm3 d'ether et ajoute en 30 minu-tes 69 cm3 de methyl lithium à- 1,74 M dans l'éther. On agite encore 10 minutes à 0C puis introduit goutte à goutte en 30 minutes, 5,5 g de 3,3 bis-méthoxy 5~, 10~-epoxy 17~-(prop-l-ynyl) estra 9 (11) èn 17~~ol dans 50 cm3 de tetra-hydro~uranne. On laisse 2 heures sous agitation à 0C puis verse dans une solution aqueuse glacee de chlorure d'ammonium.
On agite une heure à temperature ambiante. On extrait a lietherj lave, seche, concentre a sec sous pression reduite et obtient 5,7 g de produit brut.
On chromatographie 6,8 g de produit obtenu comme indiqué ci-dessus sur silice ~eluant chlorure de methylene-acetone (9-1) a 1 OO de triethylamine~. On obtient 4,05 g de produit attendu F = 155C. ~7D - 80 + 2 (c = 1 CHC13)-Pré~aration du ~roduit_de départ:
Le 3,3-bis methoxy 5~, 10~-epoxy 17~-(prop-1-ynyl) estr 9 (11) èn 17~-ol utilisé au départ de la preparation 4 a eté prépare comme suit:
On introduit sous azote 62,4 g de 3,3-bis méthoxy 17~ (prop-l-ynyl) estra 5 (10) 9 (11) dien-17~-ol prepare a la preparatio~ 1 dans 280 cm3 de chlorure de methylene.

, .
, .

___.. . , . _ ,. _ _ . . . . . . . ,, . , . . .. , . . , .. _._ ... . . . __ ~2~

On refroidit à 0C sous agitation et ajoute en une fois 8,5 cm3 de sesquihydrate d'hexafluGroacétone puis goutte a goutte 10,1 cm3 d'eau oxygenee â 85 %. On laisse 41 heures sous agitation à 0C, on verse dans un melange de 1,4 1 de solution de bisulfite de sodium 0,5 M/l, 200 g de glace et 5 gouttes de pyridine. On agite 15 minutes puis extrait au chlorure de méthylène contenant 2 gouttes de pyridine. On lave la phase organique à l'eau contenant des traces de pyridine, sèche, concentre à sec sous pression réduite et obtient 63,8 g de produit attendu.
Préparation 5: 3,3-bis méthoxy ll~-(propa 1,2-diényl) 17~-( ro~-l-vnvl~ estr 9 èn 5~, 17~-diol:
P ,. .
~) Allényl lithium (CH2 = C = CHLi) On refroidit a 0C 300 cm3 de tetrahydrofuranne sec et fait barboter du gaz allène jusqu'a dissolution d'environ 18 à 20 g. On refroidit ensuite à -70C et ajoute goutte à goutte en 30 minutes 180 cm3 de n-butyl lithium dans le n-hexane a 1,35 N. On agite 1 heure à

~) Diallényl cuprolithien L~CH2 = C = CH)2 CuLi~
A la suspension précédente, on introduit par petites fractions en 15 minutes environ 24,66 g de complexe di-méthyl sulfure, bromure de cuivre. On agite encore 1 heure 30 à -70C.
y) Condensation sur l'époxyde On introduit goutte à goutte à -70C et en 10 minutes une solution de 11 g de 3,3 bis méthoxy 5~, 10~-époxy 17~-(prop-1-ynyl) estr 9 (11) èn 17~-ol dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne sec et laisse revenir lentement à
~ -20C (environ + 5C). On agite sous azote 18 heures à
cette température.
On verse ensuite sous agitation dans une solution aqueuse glacée de chlorure d'ammonium. Apres 1 heure d'agi-tation à température ambiante, on extrait à l'éther, lave, .. . ... . . . . .. . . ....... .... . ..... .

sèche et concentre à sec sous pression réduite.
On obtient 11,2 g de produit brut attendu.
On chromatographie sur silice (éluant: chlorure de méthylène-acétone 9-1 a 1/oo de triéth lamine). On obtient 6,6 g de produit attendu.
~7D + -25 ~ 1 (c = 1 %, CHC13) Préparation 6: 3,3-bis méthoxy 17a-~prop-1-ynyl) ll~-tert-butyl estr 9-èn 5a, 17~-diol:
On procède comme indiqué à la prépara-tion 1 au départ de 13,8 cm3 de chlorure de tert-butyl magnésium a 0,65 M dans le tékrahydrofuranne et 1,1 g de 3,3-bis méthoxy 5a, 10a-époxy 17a (prop-l-ynyl) estra-9 (11) en 17~-ol.
Après une agitation de 3 heures a -20C on obtient le pro-duit a-ttendu F = 148-150C.
Preparation 7: 3,3-bis methoxy 11~-(2-furyl) 17~-(prop-1-ynyl) estr 9-en 5a, 17~-diol:
On procède comme à la préparation 5, le difuryl cuprolithien es-t condense sur le même produit 3,3-bis méthoxy 5a, 10~-époxy 17a (prop-l-ynyl) estra 9 (11) en 17~-ol.
on obtient le produit attendu ~aJD = -62 + 1,5 (c = 1 % CHC13).
Préparations 8 à 2B:
En operant comme a la préparation 1, on obtient les produits suivants:

- ~4 -.

~2{: ~;4 ~'~
~ _ ____ cn ~ O u~
Z ~; u~ ~ aJ c~ a) c~
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` U) ' ;.q ` I.q ` U) ` U~
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E~ ~ ~ u) I ~ u~ I ~ U~ I ~
P~ ~1 Q O ~ ~0 ~ ~0 ~ P~O ~ Q~O
0 1 Q O I ~ o I Q O I Q O I
c~ ~ C~l ~ 01 ~^ . 2~ QJ ~1_ a) c~ a) ~ a) ~1_ ~:; C--. ~ _ _ ~: _ 1 C ~ . C ~---,a~ I ,a) I . ,~ I ,a) I ,a~ I
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Préparation 29: 3,3-éthylène bis (oxy) 17~--triméthyl sil~loxy 11~-(2'-méthyl prop-l'-eny~) 5-~-hydroxy estr-9-èn 17~- carbonitrile:
On ajoute goutte à goutte a -~0C, 32 cm3 d'une solution 0,95 M de 2-méthyl prop-l-ényl lithium dans l'éther à 3,1 g de complexe diméthylsul~ure-bromure de cuivre en suspension dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute 4,16 g de 3-L~1,2-éthanediyl) acétalJ de 5~, 10~-époxy 17~-triméthyl silyl oxy 17~-cyano estr-9 (11) èn 3-one.
Après 30 minutes à -30C on verse dans une solu-tion de chlorure d'ammonium et extrait a l'éther. On sèche . la phase organique et chasse le solvant sous pression réduite. On obtient 5,~5 g de produit brut, on en prélève 570 mg que l'on purifie par chromatographie sur silice (éluant: benzene-acétate d'éthyle 8-2) et on isole 450 mg de produit pur F = 154Cr AnalySe C28H424NSi Calculé: C%: 69,38 H%: 8,73 N%: 2,89 Trouvé : 69,4 9,0 2,9 Préparation 29 A: 3,3-éthylène bis (oxy) 17~-éthynyl 11~-(2'-méthyl prop-l-ényl) estr-9-èn 5~, 17~-diol:
On dissout les 5,45 g de produit brut obtenus à
la préparation 29 dans 50 cm3 d'éthylène diamine. On agite sous azote à 50C et ajoute par petites fractions 6 g de complexe acétylure de lithium éthylène diamine. Apres 3 heures a la même température on verse le mélange réactionnel dans un mélange eau-glace et extrait à l'éther puis au chloroforme. Les phases organiques sont séchées, puis le solvant est évaporé sous pression réduite. On chromatogra-phie le produit brut sur silice (éluant: benzène-acétate d'éthyle 7:3 à 0,1 % de triéthylamine). et obtient 2,763 g de produit attendu Rf: 0,3 que l'on recristallise dans l'éther isopropylique F = 208C. (On obtient également, comme sous-produit, 0,26 g de produit 17-céto).

.

~c~

AnalYSe: C26H364 Calculé: C% 75,69 H% 8,80 Trouve : 75,9 8,8 Préparation 30: _,3-é-thylene bis (oxy) 17~--triméthylsilyl-oxy 11~-(3-méthoxy phényl) 5~-hydroxy estr-9-èn 17~-carboni-trile:
On opère de façon similaire à celle décrite à la préparation 1 à partir du même produit de départ que celui de la préparation 29 et du bromure de 3-méthoxy phényl magnésium. On obtient ainsi 9,406 g de produit recherché
F = 166C.
Analyse C31H43N5Si Calculé: C% 69,23 H% 8,06 N% 2,60 Trouvé : 69,4 8,1 2,6 Preparation 30 A: 3,3-éthylène bis (oxy) 5~, 17~-dihydroxy e- (3-méthoxy phenyl) 19-nor pregn-~-en 20=one:
On concentre 20 cm3 d'une solution de 1,3 M de bromure de méthyl magnésium dans le tétrahydrofuranne de manière à obtenir une solution 2 M (7 cm3 de tétrahydro-furanne sont éliminés). On ajoute 2,79 g de produit obtenu a la préparation 30 et chauffe au reflux pendant une nuit.
On rajoute 10 cm3 de solution 1,3 M de magnésium et distille

5 cm3 de tétrahydrofuranne et on chauffe a 100C pendant 7 heures. On hydrolyse à l'aide d'une solution aqueuse glacée de chlorure d'ammonium, extrait a l'éther, sache et evapore le soIvant sous pression reduite.
On chromatographie sur silice (éluant: benzène-acetate d'éthyle 6 : 4 à 0,1 % de triethylamine) et obtient 1,722 g de produit attendu pur que l'on recristallise dans un mélange ether isopropylique-chlorure de methylene.
F - 190C.
Analyse: C29H386 Calculé: C% 72,17 H% 7,94 Trouvé : 72,5 8,0 . ' .

3~;9L'7~

Préparation 31: 3,20 bis ethylène cetal du 17~-methyl 11~-propyl 5~-hydroxy l9-nor pregn-9-èn 3,20 dione:
On opère de fa~on similaire à celle decrite à la preparation 1 à partir du 3,20 bis ethylène cetal du 17N-méthyl 5~, 10~-époxy 19-nor pregna-9 ~11) èn 3,20-dione et du bromure de propylmagnésium ~2 heures à -30C).
Pré~aration du ~roduit de de~art:
Le 3,20 bis éthylene cetal du 17~-methyl 5~, 10~-epoxy 19-nor pregna-9 ~11) en 3,20 dione utilise au depart de la préparation 31 a éte prépare comme suit:
a) 3~20 bis ethylène cetal du 17a-methyl l9-nor ~reqna-5 (lL 9 illL diene~3~20-dione:
___ ___ __ ________ ________ On ajoute 1,5 g de monohydrate de l'acide para-toluènesulfonique à une solution de 21 g de 17~-méthyl 19-nor pregna-4,9-diène 3,20 dione dans un mélange de 200 cm3 de chlorure de methylène, 200 cm3 d'ethylèneglycol et 100 cm3 d'orthoformiate d'éthyle. On chauffe le melange réactionnel au reflux pendant 7 heures et ajoute 2 cm3 de triéthylamine. On élimine une partie du solvant par dis-tillation, ajoute de l'eau et recueille le précipite par filtration, puis le lave à l'eau, le dissout dans du chlorure de methylène et le sèche. Après addition d'ether isopropylique et concentration, le produit attendu cristal-lise (22,65 g). Un echantillon analytique est obtenu par chromatographie puis recristallisation dans l'éther iso-propylique F = 175C.
AnalYSe: C25H364 Calcule: C% 74,96 H% 9,06 Trouve : 75,0 9,1 b) 3L20 bis ethylène cé-tal du 17~_méthyl~_5~L 10~-é~oxy l9-nor ~re~na-9_(11L_èn__L20_d_one:
On dissout 100 mg de produit obtenu ci-dessus en a) dans 2 cm3 de chlorure de methylene. On ajoute 450 mg de carbonate acide de sodium et agite à 0C. On ajoute .:

~l2~ 7~

0,1 cm3 de chloral puis 0,1 cm3 d'eau oxygénee (110 volumes).
La réaction est terminee au bout de 4 heures. On verse le melange reactionnel dans une solution de thiosulfate de sodium, extrait au chlorure de methylène sèche et evapore le solvant sous pression reduite. On isole 98 mg d'epoxyde attendu.
Préparation 31 A: 3,20 bis ethylène cetal du 17~-methyl 11~-vinyl l9-nor pregn-9-èn 5~-ol:
On opere de façon similaire à celle decrite à la preparation 1 à partir du produit de depart de la prepara-tion 31 et de bromure de vinyl magnesium (2 heures à -30C).
On obtient le produit attendu F = 192C.
AnalYSe: C27H405 Calcule: C~: 72,94 H%: 9,07 Trouve : 72,7 ~,2 Préparation 32 à 35: voir tableau page 33 Préparation 36: C(3,3-ethylène bis oxy 11~-(3-methox~phenyl) 17a-(prop-1-ynyl) 17~-estr-9-èn 5~-hydroxy 17-yl~ oxy acetate de tert-butyle:
On refroidit à ~40C une solution de 960 mg de 3,3-ethylène bis oxy 11~-(3-methoxyphényl) 17~-(prop-1-ynyl) estr-9 èn 5~, 17~-diol préparé à la préparation 13 dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne, et ajoute goutte à goutte 3,2 cm3 de butyl lithium dans le n-hexane ~à 1,25 M/l). On laisse remonter a température ambiante puis ajoute goutte à goutte 1,3 cm3 de bromacétate de tert-butyle.
Après 1 heure 30 minutes on verse dans une 501u-tion aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait a l'éther, lave, sèche, évapore à sec et obtient le produit attendu.

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a: ~ ~~ a~ ~ ~ ~ m ~ o . _ __ _ -- _ Preparation 42: 3,3-ethylène bis oxy 11~-thien-2-yl 17~-methyl 5~, 21-dihydroxy l9-nor pregn-9-èn 20-one:
On ajoute 300 mg de chlorure cuivreux a 40 cm3 de bromure de thienyle magnesium a 0,5 M dans le tétrahydro-furanne. On refroid.it à -20C - 25C et laisse en con-tact 30 minutes. On ajoute ensuite goutte a goutte 2,02 g de 3,3-éthylène bis (oxy) 17~-méthyl, 5~, 10~-époxy 21-hydroxy l9-nor pregn-9 (11) èn-20-one en solution dans 20 cm3 de tekrahydrofuranne sec.
On laisse deux heures en contact à -20C - 25C
puis hydrolyse avec une solution aqueuse de chlorure d'ammo-nium. On extrait à l'éther éthylique et. obtient 2,218 g de résine que l'on chromakographie sur silice (eluant: benzène-acétate d'ethyle 1:1) et obtient 701 mg de produit attendu.
Rf = 0,29 F = 204C.
Pre~arat_on_du ~roduit de dé~art:
a) on refroidit à -50C un mélange de 120 cm3 de tétrahydro-~uranne et 6,6 cm3 de N-cyclohexyl isopropylamine et ajoute en 12 minutes 19,6 cm3 de n-butyle lithium dans l'hexanen On agite puis ajoute 8,9 g de 3,3-éthylène bis (oxy) 17~-méthyl 19-nor prègna 5 (10) 9 (11) dien-20-one.
On agite une heure à -35C - 40C puis ajoute 17,4 g de réactif d'oxydation/oxodiperoxo pyridino (hexa-méthylphosphoramido) molybdène VI décrit dans Bull. Soc.
1481 (1969) et agite à -30C - 35C pendant 1 heure trente minutes. On verse alors sur de l'eau glacée, extrait à
l'acétate d'éthyle, lave puis sèche et concentre à sec.
On chromatographie le residu sur silice (eluant:
benzène? et obtient 4,03 g de produit utilise tel quel pour le stade suivant.
b) On refroidit à 0/ ~5C une solution cle 1,826 g de 3,3-éthylènedioxy 17~-methyl 21-hydroxy l9-nor prègna 5 (10) 9 - (11) dièn-20-one obtenu ci-dessus dans 18,3 cm3 de chlorure de methylène et aj.oute 7,8 cm3 d'une solution molaire .. . . . . _ d'hydroperoxyde d'hexafluoroacetone dans le chlorure de methylène. On laisse 75 minu-tes a 0/ +5C puis verse dans une solution 0,5 M de thiosulfate de sodium. On extrait au chloroforme, lave, sèche et obtient 2,02 g de produit utilise tel quel.

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Preparation 48: 20R-acetoxy 3,3-éthylène bis loxy) 11~-(3-méthyloxyphényl) 17~-methyl l9-nor pregn-9-èn 5~-ol:
On opere comme indiqué précédemment a partir de 80 cm3 de bromure de 3-méthyloxyphényl magnésium a 0,9 M
dans le tétrahydrofuranne et 7,5 g de 20R acétoxy 5~, 10~-époxy 3,3-éthylène bis oxy 17~-méthyl l9-nor pregn-9 (11) ene. Après 18 heures d'agitation à -20C on obtient, après chromatographie sous pression, 5,4 g de produit attendu que l'on peut cristalliser dans l'éther. F = 160C.
[~7D = +19,5 + 1 (c = 1 ~, CHC13).
Pré~arat_on du_produ_t de_de~art:
a) On ajoute sous agitation a 25C, 2,7 g d'acide para-toluene sulfonique hydraté puis 40 cm3 de chlorure de méthylene a une suspension de 45 g de 20R acétoxy 17~-méthyI pregna-4,9 dièn-3-one dans 180 cm3 de glycol de 180 cm3 d'orthoformiate d'éthyle.
On agite 45 minutes à température ambiante sous azote puis ajoute 10 cm3 de triéthylamine.
On chasse le solvant sous pression réduite. On ajoute en une heure 500 cm3 d'eau glacée, verse sous agita-tion dans 2 litres d'eau glacée contenant de la pyridine.
Après agitation à 0C, on essore, lave, seche et obtient 50,5 g de produit que l'on recristallise par disso-lution à reflux dans 10 cm3 d'éther isopropylique à 1/oo de triéthylamine et recristallisation a froid. On obtient 450 mg de produit attendu. F = 148C.
~7~ = +121 + 3,5 (c = 0,5 %, CHC13).
b) On refroidit à 0C un mélange de 40 g de 20R acétoxy 3,3-éthylene bis oxy 17~-méthyl l9-nor pregna 5-9 diène préparé ci-dessus et 200 cm3 de chlorure de méthylène con-tenant 0,1 cm3 de pyridine, et ajoute 2,5 cm3 de sesqui-hydrate d'hexafluoroacétone et 1 cm3 d'eau oxygénée à 85%, puis 0,1 cm3 de pyridine. On agite pendant 6 a 7 heures à 0C, verse le mélange dans 1,5 1 de solution de thio-.

~ - 38 -sulfate de sodium a 0,2 M, 500 g de glace et 1 cm3 de pyridine.
On agite 10 minutes a temperature ambiante puis decante, extrait au chlorure de methylene, lave avec une S solution 0,2 M de thiosulEate de sodium, seche, concentre a sec sous pression reduite et obtient 4~ g de produit brut.
On repxend par 40 cm3 d'éther isopropylique a 1/oo de pyridine a 60C puis laisse revenir a température ambiante.
On obtient 27,6 g de produit attendu. F = 166C.
[~7D = ~4,5 + 1 (c = 1 %, CHC13).
Préparation 55: 1,2-ethanediyl acetal cyclique du 17~-[3-(dimethylamino prop-l-ynyl) 5u~ 17~ dihydroxy 11~-(3-methoxyphenyl~ estr-9-en-3-one~:
a) 3L3-éthylene bis oxy 11~_13-méthoxY) ~henyl 5~-hydroxy estr-9 èn 17-one ________________ On agite jusqu'a dissolution a temperature ambiante un mélange de 5 g de 3,3-éthylene bis oxy 5~, 10~-époxy estr-9 (11) en 17-one dans 50 cm3 de tetrahydrofuranne contenant 310 mg de chlorure cuivreux et 195 mg de chlorure de lithium.
On refroidit a -20C et ajoute ~outte à goutte 31 cm3 d'une solution 0,75 M de.bromure de 3-methoxyphenyl magnesium dans le tetrahydrofuranne.
On laisse une heure a -20C, rechauffe a -15C
puis rajoute la même quantité de ma~nesien.
On verse dans une solut-ion aqueuse glacee de chlo-rure d'ammonium, agite, extrait a l'ether puis au chlorure de méth~lène, lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, seche et évapore le solvant.
Après chromatographie on obtient le produit attendu.
b) lL2-tbaned_yl_acetal_~ycli~ue du_l7~-r -ldiméthylamlno ~ro~_l-ynylL 5~L 17~-dihydroxy 11~_13_méthoxy~hen~1L estr-9-en-3-one7:
On amene a -S0C 30 ml de diisopropylamidure de . - 39 -.... .... . ... .... , .. ~ .. . .. ........ . . . ...... ... . , . . ... _ .

~6~

lithium a 0,67 M/l dans l'éther (préparé selon J. Org. Chem, 43, 704 (1978) et ajoute lentement 3,9 cm3 de N,N-diméthyl-aminopropyne. On laisse remon-ter la température a 0C puis refroidit à -40C et introduit alors goutte a goutte 4 g de 3,3-éthylène bis oxy 113-(3-méthoxy) phényl 5~-hydroxy estr-9-en 17-one obtenue ci-dessus en solution dans 11 cm3 de tetrahydrofuranne.
On laisse remonter la température a 0C en 1 heure, verse dans 500 cm3 d'une solution saturee de chlorure -10 d'ammonium, extrait a l'acétate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, évapore le solvant et obtient 4,9 g de produit attendu.
600 mg de ce produit sont chromatographiés sur silice (é-luant: chlorure de méthylene-méthanol 92: 8) on obtient 200 mg de produit pur.
[~7D = -62 + 2,5 (c = 0,5 %, CHC13).
Analyse:
Calculé: C% 73,6 H% 8,3 Trouvé : 73,3 8,3 Préparation 57: 3,3-éthylene bis oxy 11~-(4-hydroxyphényl) 17~-(prop-1-ynyl) estr-9-en 5~, 173-diol~:
a) Pre~aration du bromure de 4-trimethylsilyloxy ~hényl maqnesium ______ On ajoute 7,8 g de p-bromophénol dissous dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne puis- 5,75 cm3 de chlorure de triméthyl-silyle a 50 cm3 d'une`solution 0,9 M de chlorure d'isopropyl magnésium dans le tétrahydrofuranne. On verse la solution sur 1,2 g de magnésium en tournure. On ajoute un peu de l,2-dibromoéthane puis 2 cm3 d'hexaméthyl phosphotriamide et chauffe ensuite 2 heures 30 minutes au reflux.
b) ~,3_éthylene bis oxy 11~-14-hydroxy~hényll 17~-(prop-1-ynylL_e_tr-g-en_5~L_17~-d_o ~
On ajoute 350 mg de chlorure cuivreux puis 1,45 g de 3,3-éthylene bis oxy 5~, 10~-époxy 17~-(prop-1-ynyl~ estr-9 (11) en 17~-ol dissous dans 15 cm de tétrahydrofuranne à 75 cm de la solution du magnésien décrite ci-dessus.
On verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait ~ l'éther, lave la phase organique avec une solution N de soude. On sèche puis évapore le solvant sous pression réduite.
Après chromatographie sur silice ~éluant: benzène-acétate d'éthyle 7-3), on isole 207 mg de produit cherché.
Analyse: C29H36O5 Calculé: C% 74,97 H% 7,81 Trouvé: 75,0 7,9 -~-7D = -58,5 + 2,5 (c = 0,5 %, CHC13) Exemples de prepar tion des composes de formule I
objet de l'invention.
-Exemple 1: 17~ hydroxy 17~-(prop-1-ynyl) 11~-(2-thiényl) estra 4,9-dièn-On introduit 9,85 g de produit obtenu a la préparation 1 dans 330 cm3 d'éthanol à 95. On chauffe au reflux et ajoute en une fois 9,85 g de résine Redex CF*. On laisse au reflux sous agitation et azote pendant 4 heures. On filtre, rince a l'ethanol et concentre sous pression reduite.
On obtient 9 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice (eluant: chloroforme-acetate d'ethyle 9-1). On isole 6,5 g de produit attendu que l'on recristallise dans l'ether isopropylique. On essore, rince à l'éther isopro-pylique, sèche et obtient 5,315 g de produit pur.
F = 192C
Analyse: C25 H28O2S
Calcule: C% 76,5 H% 7,18 S~ 8,16 Trouve: 76,4 7,5 8,0 -~-7D = ~83 + 2 (1%, CHC13~.

*(marque de commerce) B

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3LZ~5L7~

Exemple 36~ (3-methoxyphenyl) 3-oxo 17~-(prop-1-ynyl (17~) estra-4,9-dièn-17-yl~ oxy~ acétate de tert-butyle:
On reprend par 40 cm3 de methanol et 4 cm d'acide chlorhydrique 2 N le LL3,3-ethylène bis oxy 11~-(3-methoxy-phényl) 17~-(prop-1-ynyl) (17~) estr-9-èn 5~-hydroxy 17-yl~
oxy7 acetate de tert-butyle obtenu a la préparation 36.
Après une heure d'agitation a température ambiante on verse dans une solution aqueuse au demi de bicarbonate de sodium, agite 5 minutes, extrait à l'éther, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec sous pression réduite.
On chromatographie le residu sur silice (eluant:
éther de pétrole eb. 60-80C - acétate d'éthyle 7-3. On obtient finalement 720 mg de produit a-ttendu, utilisé tel quel.
Exemple 37: Acide ~Lll~-(3-méthoxyphényl) 3-oxo 17~-(prop-l-ynyl) (17~) estra-4,9-dièn-17-yl~ oxy7 acétique:
On chauffe au reflux pendant 5 heures un mélange de 5 g de produit obtenu comme a l'exemple 36, 500 mg d'acide paratoluenesulfonique et 100 cm3 de benzène. On évapore à sec la résine obtenue, la chromatographie sur - silice (éluant chlorure de méthylène-méthanol 92,5-7,5).
On recueille 886 mg de produit attendu. [~D = ~50~5~
c = 0,3 %, dans CHC13 Exemple 38: Sel de sodium de l'acide ~Ll1~-(3-méthoxy-phényl) 3-oxo 17~(prop-1-ynyl) (17~) estra 4,9-dièn-17-yl~
oxy~ acétique:
On agite jusqu'à dissolution un mélange de 305 mg d'acide obtenu à l'exemple 37 et 3 cm3 de soude éthanolique (0,2 M/l), filtre le léger insoluble. On évapore à sec sous pression réduite, triture le résidu avec l'éther isopropyli-que jusqu'a concrétion. On agite, essore et rince à l'éther isopropylique. On sèche et obtient 280 mg de produit attendu F > 270C. % calculé en Na: 4,63 % trouve : 4,45 ~ _ . . . ..

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Exemple 44: 9~, 10~-epoxy 17k-hydroxy 11~-(4-methoxyphényl) 17~-(prop-1-ynyl) es-tr-4-èn 3-one:
On ajoute sous agitation par fractions, 700 mg d'acide métachloroperbenzolque à 85 % à une solution à 0C
de 1,3 g de 11~(4-méthoxy)phenyl 17~-hydroxy 17u-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one préparé comme à l'exemple 14 dans 25 cm3 de chlorure de méthylène.
Apres une heure à 0C on laisse revenir à tempé-rature ambiante, lave à l'aide d'une solution aqueuse de thiosulfate de sodium 0,5 N puis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. On sèche puis évapore le solvant.
On chromatographie sur silice le résidu (éluant: chlorure de méthylèneacétone 95-5 et obtient 1,075 g de produit attendu que l'on recristallise dans un mélange méthanol, éther isopropylique F = 185-189C.
Exemple 45: 9~, 10~-époxy 17~-hydroxy llB-(4-méthylsulfonyl) phényl_l7~-(prop-1-ynyl) estr 4-èn 3-one:
On ajoute en 5 minutes par petites positions 960 mg d'acide métachloroperbenzoique a 85 % à une solution de 570 mg de 11~ ~(4-méthylthio) phényl~ 17~-hydroxy 17~-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one tel qu'obtenu à l'exemple 23 dans 13 cm3 de chlorure de méthylène refroidit à 0C.
On agite 1 heure 30 minutes à 0C sous azote puis verse sous agitation dans 100 cm3 de solution aqueuse 0,5 M
de thiosulfate de sodium et agite quelques instants à tem-pérature ambiante.
On extrait au chlorure de méthylène, lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, sèche et concen-tre à sec.
Le produit obtenu est chromatographié sur silice (éluant benzene-acétate d'éthyle 1 : 1). On obtient 750 mg de produit attendu que l'on recristallise dans un mélange d'éther isopropylique et de chlorure de méthylène.
F = 205-208C-.. .. ...

~D = +67,5 + 1,5 (c = 1 ~, CHC13) Exemple_46: 3-méthoxyimino 11~-(4-bromophényl) 17~-(prop-l-ynyl) estr~ 4,9-dièn-17~-ol ~lsomères syn (Z) et anti (E)~:
On ajoute 170 mg de chlorhydrate de méthylhydroxyl-amine à une solution de 700 mg environ de 11~(4-bromo) phenyl~ 17~-hydroxy 17~-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one tel qu'obtenu à l'exemple 22 dans 10 cm3 d'ethanol et agite 2 heures à temperature ambiante. On verse dans l'eau, extrait à l'ether puis au chlorure de methylène. On sèche la phase organique evapore le solvant et chromatographie le residu sur silice (éluant: benzène-acétate d'éthyle 9 ~
On obtient ainsi 408 mg de produit anti isomère (E~ F = 185C puis 200 mg de produit syn isomère Z.
F = 217C. Analyse du produit anti:
Calculé: C% 68,01 H% 6,52 N~ 2,83 Br% 16,16 Trouvé : 68,3 6,6 2,9 16,0 Exemple 47: 11~ (3-fluorophényl) 3-hydroxyimino 17~-(prop-l-yn~l) estra 4,9-dièn 17~-ol (isomères syn (Z) et anti (E)):
On ajoute en une seule fois 1,27 g de chlorhydrate d'hydroxylamine à une solution de 3,7 g de 11~-~(3-fluoro) phenyl~7 17~-hydroxy 17~-(prop-1-ynyl) extra-4,9~dièn-3-one tel qu'obtenu à l'exemple 26 dans 44,4 cm3 d'éthanol absolu et 7,6 cm3 de pyridine.
` On chauffe 1 heure au reflux, refroidit à 0C puis verse sous agitation dans 450 cm3 d'un mélange eau-glace.
On extrait du chlorure de methylène, lave les phases organi ques à l'eau, les sèche puis concentre sous pression reduite.
Le produit brut est chromatographié sous pression (éluant cyclohexane-acétate d'éthyle 7-3). On obtient fina-lement 2,7 g d'isomère anti isomère (E~ et 857 mg d'isomère syn isomère (Z).
Le produit anti est recristallise dans un m~lange de 20 çm3 d'ether isopropylique et 10 cm3 de chlorure de methylène. On obtient 2,145 g de produit pur. F = 210C.

gL7~L

~7D = +35C + 2,5 (c = 0,5 %, CHC13) Analyse: Calculé: C% 77,3 H% 7,21 N% 3,34 Trouvé : 77,3 7,5 3,3 Exemple 50~ tert-butyl 9~, 10~-époxy 17~-hydroxy 17~-(prop-l-ynyl) estr-4-èn-3-one:
En operant comme à l'exemple 44 en partant de 2,11 g de ll~-ter-butyl 17~-hydroxy 17~-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one tel qu'obtenu à l'exemple 6 et 2,92 g d'acide métachloroperbenzoique, on obtient, après chromatographie 0,55 g de produit attendu F = 186-187C.
Analyse: Calculé: C% 78,49 H% 8,96 Trouvé : 78,4 9,0 r~7D = +38 + 1 (c = 1 %, CHC13) Exemple 51: ll~-cyclopentyl 9~, 10~-époxy 17~-hyroxy 17~-(prop-l-ynyl? estr-4-èn 3-one:
On opère comme à l'exemple 44 au départ de 1,5 g de ll~-cyclopentyl 17~-hydroxy 17~-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one tel qu'obtenu a l'exemple 43 et 0,8 g d'acide métachloroperbenzo.~que. On obtient, après chromatographie 0,7 g de produit attendu. F = 170C.
Analyse: Calculé: C% 79,15 H~ 8,63 Trouvé : 79,6 8,7 ~a~D = ~6,5 + 1~ (c = 1 %, CHC13) Exemple 52: 11~-(3-méthoxyphényl) 9~, 10~-époxy 17~-hydroxy 17~-(pro~-1-ynyl) ~str- _èn 3-one:
On opère comme à l'exemple 44 au départ de 1,05 g de ll~-(3-méthoxyphényl) 17~-hydroxy 17~-(prop-1-ynyl) estra-4,9-dièn 3-one tel qu'obtenu à l'exemple 13 et 0,608 g d'acide - métachloroperbenzoique. On obtient après chromatographie 0,65 g de produit attendu.
r~7D: +43 + 2,5 (c = 0,6 %, CHC13).
Exemple 53: ll~-phényl 9~-10~-époxy 17~-hydrox~ 17~-(prop-l-ynyl) estr-4-en 3-one:
On opere comme a l'exemple 44 au départ de 1,15 g .

~2~6~

de ll~-phényl 17~-hydroxy 17~-(prop-1-ynyl) estr 4,9-dien-3-one tel qu'obtenu a l'exemple 20 et 0,608 g d'acide métachloroperbenzoique.
On obtient, apres chromatographie, 0,85 g de cristaux. F = 186-187C.
~nalyse: Calculé: C~ 80,56 H% 7,51 Trouvé : 80,6 7,3 Ca~D = +47~5 ~ 1,5 (c = 1 ~, CHC13) Exemple 54: 11~-~4-~(3-méthyl~ butyl sulfonyl~ phényl~
9~, 10~ époxy 173-hydroxy 17~(prop-]-ynyl) estr 4-an 3-one:
On opere comme à l'exemple 45 au départ du 11~-~4-[(3-méthyl) butylthio~7 phényl7 17~-hydroxy 17~-(prop-1-ynyl) estra-4,9-dien-3-one tel qu'ob-tenu à l'exemple 49.
On obtient le produit attendu. F - 174C.
C~7D = ~62 + 2,5 (c = 0,6 %, CHC13) Exemple 55: 23-N,N-diméthylamino 17~-hydroxy 11~-(3-méthoxyphényl) 19, 21, 2~-trinor 17~-chola 4,9-dien-20-yn 3-one-On agite 1 heure à température ambiante 4,3 g de 1,2-éthanediylacétal cyclique de 17~-L~3-diméthylamino l-propynyl~ 5~, 173-dihydroxy ll~ -méthoxyphényl~ estr-9-en 3-one tel qu'obtenu à la préparation 55 dans 100 cm3 de méthanol et 3 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N.
On verse dans un mélange de 300 cm3 d'acétate d'éthyle et 200 cm3 de solution aqueuse de carbonate acide de sodium 0,25 M. On décantev réextrait à l'acétate d'éthyle, réunit les phases organiques. On lave à l'aide d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sache, évapore le solvant, et chromatographie le résidu sur silice ~éluant: (chlorure de méthylène-methanol 95:5) ~acétone-acétate d'éthyle 3 ~ . On isole 1,7 g de produit attendu utilisé tel quel pour le stade suivant.
[~JD = +40 + 1 (c = 1 %, CHC13~
- Exemple 56: Chlorhydrate de 23-N,N-diméthylamino 17~-.. ._ ,.. , . . . ... , . . . , . . _ ~ ... ..

~L2~7~

hydroxy ll~-(3-methoxyphenyl) 19, 21, 24-trinor 17~-chola-4,9-dièn 20-yn 3-one:
On dissout 1,5 g de produit obtenu à l'exemple 55 dans 50 cm3 d'ether, asite 10 minutes à temperature ambiante et elimine le leger insoluble. On introduit alors goutte a goutte 16,5 cm3 d'une solution ethéree d'acide chlorhydrique gazeux. On agi-te 10 minutes la suspension puis essore, rince à l'éther et obtient 1,4 g de produit attendu~
F = 190C.
[~7D = +49 + 2 (c = 0,5 %, eau).
Analyse: Calculé: C% 72,63 H% 7~72 N% 2,82 Trouvé : 72,5 7,7 2,7 Exemple 57: 17~-hydroxy 17~-(pro~-1-ynyl) 11~-(4-hydroxy-phényl) estra 4,9-dièn-3-one:
On agite deux heures à température ambiante une solution de 90 mg de 3,3-éthylène bis oxy 113-(4 hydroxy-phényl) 17~-(prop-1-ynyl) estr-9-~ne 5~, 17~-diol (tel qu'obtenu à la préparation 57) dans 2 cm3 de méthanol et 0,3 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On verse dans une solu-tion glacée de carbonate acide de sodium au demi, extrait à l'éther puis au chlorure de methylène.
On lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium seche, concentre a sec sous pression réduite et chromatographie le résidu sur silice '(éluant: chlorure de methylene-acetone 92,5 - 7,5).
On obtient 71 mg de produit attendu~
~JD = ~67 (c = 0,25 %, CHC13).
'Exemple 58: 11~-(3-hy roxyphényl) 17~-hydroxy 17~(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one.
Stade A- 3L3-ethylène dioxY 11~ 2-tétrah~dro~yrannyl-xYL ~hényl~ 17~ rop-l-ynylL estr-9-ène 5~L17~-diol.
a) Pré~aration_du maqnes_en.
On mélange sous azote 20,6 g d'é-ther tétrahydro-pyrannylique du métabromo phényl et 160 cm3 de tétrahydro-..

3~2~3~4~

furanne. On verse 10 cm3 de la solution sur 2,2 g de tournure de magnésium, puis, après demarrage de la reaction, verse lentement le reste de la solution en maintenan-t la temperature à 52 + 2C. On por-te ensuite au reflux pendant 30 minutes et reEroidit à 20C.
b) Addition du magnesien.
______________ ______ On dissout sous gaz inerte, 5,55 g de 3,3-ethylène dioxy 5~,10~-époxy 17~-(prop-1-ynyl) estr-9 (ll)-en 17~-ol dans 55 cm3 de tetrahydrofuranne et ajou-te 0,36 g de chlorure cuivrique anhydre et 0,18 g de chlorure de lithium.
On ajoute à la solution en 30 minutes à 0,-~3C, 102 cm3 de la solution de magnesien obtenu ci-dessus. On maintient 1 heure sous agitation à 0C, puis introduit 50 cm3 de solu-tion aqueuse de chlorure d'ammonium. On decante, extrait à
l'acetate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau, la sèche et évapore le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au melange chlorure de methylène-acetone (95-5) a 1% de triéthylamine. On obtient 6,3 g de produit at*endu que l'on cristallise dans l'ether ethylique.
F = 216C.
Stade_B: 113-(3-hydroxy~henyl~ 17~-hydroxy 17~_1prop-1-ynylL estra 4L9-dien-3-one.
On met en suspension à 20C sous gaz inerte, 5,42 g de produit obtenu au stade A, dans 100 cm3 d'ethanol à 95. On ajoute 5,5 g de résine Redex CF puis porte au : reflux pendant 1 heure 30 minutes. On filtre~ évapore le solvant et chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle tl-l). On obtient 3,8 g de produit attendu que l'on cristallise dans l'acétate d'éthyle puis dans l'acétone. F = 215C.
r~D = ~34l5 + 1 (c = 1% CHC13).
Analyse C27 H30 3 (402~51) Calculé: C~ 80,56 H~ 7,51 Trouve : 80,5 7,5 _ ,,, ,_.. . .. .

~2i~4~.

Etude pharmacologique des produits de l'invention I/ Etude de l'activite des produits de l'invention sur les recepteurs hormonaux:
Recepteur mineralocorticoide du rein du rat:
Des rats mâles Sprague-Dawley EOPS, pesant 140 à
160 g, surrénalectomises depuis 4 à 8 jours sont sacrifies et leurs reins sont perfuses in situ avec 50 ml d'un tampon Tris 10mM Saccharose 0,25 M, HCl pH 7,4. Les reins sont ensuite preleves, decapsules et homogeneises à 0C a l'aide *

10 d'un Potter teflon-verre (1 g de tissu pour 3 ml de tampon).
L'homogenat est centrifuge pendant 10 minutes à 800 g à 0C.
Afin d'eliminer la fixation de l'aldosterone tri tiee sur le recepteur glucocorticoide, le 11~, 17~ dihydroxy 21-methyl pregna 1,4,6-trien 20-yn 3-one steroide se fixant 15 uniquement sur le recepteur glucocortico~de est additionne au surnageant à la concentration finale de 10 M. Ce sur-nageant est ultracentrifuge à 105 000 g pendant 60 minutes à 0C~ Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu sont incubees à 0C avec une concentration constante (T) d'aldo-20 sterone tritiée en presence de concentrations croissantes (0-2500. 10 9M) d'aldostérone froide ou du produit froid à
etudier. Après un temps (t) d'incubation, la concentration d'aldosterone tritiee liee (B) est mesuree par la technique d'adsorption au charbon-dextran.
Recepteur androgène de la prostate de rat:
Des rats males Sprague Dawley EOPS de 160 à 200 g sont castres. 24 heures apres la castration, les animaux ; sont sacrifies, les prostates sont prelevees, pesees et homogeneisees ~ 0C à l'aide d'un Potter teflon-verre dans 30 une solution tamponnee TS (Tris 10 mM, saccharose 0,25 M, HCl pH 7,4) ll g de tissu pour 5 ml de TS~ L'homogenat est ensuite ultracentrifuge (105 000 g pendant 60 minutes) a 0C. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubees a 0C pendant un temps E d'incubation avec une *(marque de commerce) B

~2CJ ~

concentration constante (T) de testostérone tritiée en présence de concentrations croissantes (0 - 1000. 10 M), soit de testosterone froide, soit du produit a tester. La concentration de testosterone tritiee liée (B) est ensuite mesuree dans chaque incubat par la technique d'adsorption au charbon-dextran.
Recepteur Pxogestogene de l'uterus de lapine:
Des lapines impubères d'environ 1 kg reçoivent une application cutanee de 25 ~g d'estradiol. 5 jours apres ce traitement, les animaux sont sacrifies, les uterus sont prelev~s, peses et homogeneises à 0C, ~ l'aide d'un Potter teflon-verre dans une solution tamponnee TS (Tris 10 mM, saccharose 0~25 M, HCl pH 7,4) ll g de tissu pour 50 ml de TS). L'homogenat est ensuite ultracentrifuge (105 000 g x 90 mn) a 0C. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubees a 0C pendant un temps t, avec une concentra-tion constante (T) de Produit R tritie (17,21-dimethyl 19-nor-4,9-pregnadiène-3,20-dione) en presence de concentrations croissantes (0 - 2 500. 10 9M) soit de R froid, soit de pro-gesterone froide, soit du produit froid ~ tester. La concen-tration de R tritie lie (B~ est ensuite mesuree dans chaque incubat par la technique d'adsorption au charbon-dextran.
Recepteur glucocorticolde du thymus de rat:
D~s rats mâles Sprague Dawley EOPS de 160 ~ 200 g sont surrenalectomisés. 4 a 3 jours apres cette ablation~
les animaux sont sacrifiés, et les thymus sont preleves et homogeneisés a 0C dans un tampon Tris 10mM, saccharose 0,25M, dithiothreitol 2mM, HCl pH 7,4, a l'aide d'un Potter polytetrafluoroethylene-verre ( 1 g de tissu pour 10 ml de TS). L'homogenat est ensuite ultracentrifuge tl05 000 g x 90 mn) a 0C. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubées ~ 0C pendant un temps (t) avec une concen-tration constante (T) de dexaméthasone tritiee en presence de concentrations croissantes (0 - 2 500.10 9M) soit de *tmarque de commerce~

, ~2~7~

dexamethasone froide, soit du produit froid a tester. La concentration de la dexamethasone tritiee liee (B) est ensuite mesuree dans chaque incubat par la technique d'ad-sorption au charbon-dextran.
Recepteur estrog~ne de l'uterus de souris:
Des souris femelles impub~res âgees de 18 a 21 jours sont sacrifiees, les uterus sont prelevés puis homo-geneises a 0C a l'aide d'un Potter teflon-verre dans une solution tamponnee TS (Tris 10m~, saccharose 0,25 M, HCl pH 7,4 (1 g de tissu pour 25 ml de TS). L'homogenat est ensuite ultracentrifuge (105 000 g x 90 mn) a 0C. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubees a 0C
ou a 25C pendant un temps (t~ avec une concentration constante (T) d'estradiol tritie en presence de concentra-tions croissantes (0 - 1000. 10 9M) soit d'estradiol froid, soit du produit froid a tester. I,a concentration d'estra-diol tritie lie (B) est ensuite mesuree dans chaque incubat par la technique d'adsorption au charbon-dextran.
Calcul de l'affinité relati~e de liaison:
Le calcul de l'affinite relative de liaison (ARL) est identique pour tous les recepteurs.
On trace les 2 courbes suivantes: le pourcentage de l'hormone tritiée liée B en fonction du logarithme de la T
concentration de l'hormone de reference froide et B en T
fonction du logarithme de la concentration du produit froid teste.
On determine la droite d'équation I50 (B max + BT min)/2. BT max = Pourcentage de l'hormone tritiée liee pour une incubation de cette hormone tritiee à la concentration (T). T min = Pourcentage de l'hormone *(mar~ue de commerce) B

6~3L

tritiee liée pour une incubation de cette hormone tritiée à
la concentration (T) en présence d'un grand excès d'hormone froide (2500.10 M).
Les intersections de la droite I50 et des courbes permettent d'évaluer les concentrations de l'hormone de référence froide (CH) et du produit froid testé (CX) qui inhibent de 50 % la liaison de l'hormone tritiee sur le récepteur.
L'af~inité relative de liaison ~ARL) du produit teste est determinee par l'équation (CH) ARL = 100 (CX) .

Les résultats obtenus sont les suivants:
~ . .. . _ .
\ Temps ~d ' incubation Mi nér a 1 o Pro- Gluco-\ à 0C corticolde Androgène gestogène corticolde Estrogène exemple~ 1 H 24 H 1/2H 24 H 2 H 24 H 4 H 24 H 2 H ¦(25C) --~r _ r 0,9 0,01 1,3 3 274 536 213 217 ~ 0,01 11 1 0,111, S 1 160 80 274 249 C 0,01 12 3,4 0t49,6 0,3 63 126 189 125 S 0,01 23 0,4 0,04 6,312,4 236 910 210 227 < 0,01 26 3,1 0,27,7 2,0 33 129 210 106 < 0,01 28 ~O,(:) ~<0,1 0,6 108513 164 204 ~ 0,01 32 1,9 0,71,1 3,0 66 230 42 27 ~: 0,01 34 0,5 0,10,4 1,6 38 176 65 43 ~ 0,01 .

0,02 0,02 0,6 0,4 11 9 186 128 ~: 0,01 41 0,3 0,118 6t4 8,2 3,6 171 117 ~: 0,01 44 1,4 0,113 5,6 41 67 136 140 ~ 0,01 0,5 0,07 8,3 2,4 24 62 40 64 ~ 0,01 D,35 ~1_ 0,13 0,OS l916 l60 100 =

.

3.2~

Conclusion:
Les produits étudiés, particulièrement le produit de l'exemple 23, presentent une affinité très marquee pour les recepteurs glucocorticoIde et progestogene, ainsi qu'une affinité moderée pour le récepteur androgene.
Des résultats obtenus on peut conclure que les produits peuvent présenter des activités agonistes ou anta-gonistes des glucocorticoides, des progestogenes et des androgènes.
II/ Activités antiglucocorticoldes:
La technique utilisée découle de la méthode décrite par Dausse et Coll dans Molecular Pharmacology 13, 948 - 955 (1977) (the relationship between glucocorticoid structure and effects upon Thymoxytes), pour des thymocytes de souris.
Des thymocytes de rats surrénalectomisés sont incubés à 37C pendant 3 heures, dans un milieu nutritif renfermant 5.10 8M de dexamethasone en presence ou non d'un produit a etudier a differentes concentrations. On ajoute d'uridine tritiee, et poursuit l'incubation pendant une heure. On refroidit les i~cubats~ les traite avec une solu-tion d'acide trichloroacetique a 5 %, les filtre sur papier Whatman GF/A*, les lave trois fois a l'aide d'une solution d'acide trichloroacetique a 5 %. On determine la radio-activite retenue par le filtre.
Les glucocorticoides et en particulier la dexa-methasone provoquent une diminution de l'incorporation d'uridine tritiee. Les produits des exemples 10, 11, 12, 23, 2~, 32, 34, 35, 41~ 44, 45 et 47 s'opposent a cet effet.

*(marque de commerce) B

rrO. UlC de 5.10 8 Dexaméthasone % d'inhlblt1on de l'exemple + produit à tester à l'effet de la . la concentration de : Dexamethasone

8 M
10_6M 489 1 ~7 71 10_6M 54 1 ~ ~634~

26 10 78M 11 .
. 10_6M 93 32 10_7M 0 1 0 6M ,100 . 1 _ 61 -6~ 100 44 10_7~ 0 . 1 _ 635,5 ~o_~U . 776 .

- 62 - .

~2~7~

Il a par ailleurs eté constate qu'u-tilises seuls les produits testes ne provoquent aucun effet du type glucocorticoide.
Conclusion:
Les produits etudies presentent une activite anti-glucocortico;de tres marquee tout en etant depourvus d'acti-vite glucocorticoide.
Compositions pharmaceutiques:
On a prepare des comprimes repondant à la formule suivante:
- Produit de l'exemple 23........................... 50 mg E~cipient (talc, amidon, stearate de magnesien) q.s. pour un comprime termine à................... 120 mg -,

Claims (41)

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé de préparation de produits de formule générale (I):

I

dans laquelle soit R1 représente un radical thiényle non-substitué ou substitué, un radical furyle, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical phényle non-substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxy, halogène, trifluorométhyle, alkyle, alkoxy, alkylthio, alkylthio oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone, alkényloxy ayant au plus 6 atomes de carbone et phényloxy, soit R1 représente un radical naphtyle ou phényl-phényle ou un radical alkyle ou alkényle portant une ou plusieurs insaturations et ayant au plus 6 atomes de carbone;
R2 représente un radical méthyle ou éthyle, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle non-substitué ou substitué, un radical hydroxy, acétyle, hydroxyacétyle, carboxyalkoxy ayant de 2 à 4 atomes de carbone non-estérifié, estérifié, non-salifié ou salifié, hydroxyalkyle non-estérifié ou estérifié, R4 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 12 atomes de carbone non-substitué ou substitué par un radical amino, alkylamino, dialkylamino, ou par un halogène, un radical alkylthio, alkoxy, trialkylsilyle ou cyano, R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle en position .alpha. ou .beta., X représente un atome d'oxygène ou un radical hydroxyimino ou alkoxyimino ayant de 1 à 4 atomes de carbone,en position syn ou anti;
A et B représentent une fonction .alpha.-époxy ou la présence d'une seconde liaison entre les carbones 9 et 10;
ainsi que les sels de ces produits avec les acides pharma-ceutiquement acceptables lorsque R4 représente un radical comportant une fonction amino;
à l'exception des produits dans lesquels A et B représen-tent une seconde liaison entre les carbones qui les portent, X représente un atome d'oxygène, R5 représente un atome d'hydrogène et:
a) R2 représente un radical méthyle et:
.alpha.) R3 représente un radical hydroxy et:
i) R1 représente un radical éthyle ou phényle et R4 représente un atome d'hydrogène, ou:
ii) R1 représente un radical éthyle, propyle, isopropy-le, vinyle, allyle, isopropényle, phényle, parafluorophény-le, méthoxyphényle ou thiényle et R4 représente un radical éthynyle, ou:
iii) R1 représente un radical propyle, isopropyle, viny-le, allyle, isopropényle, p-méthoxyphényle ou thiényle et R4 représente un radical méthyle, .beta.) R3 représente un radical acétyle et:
i) R1 représente un radical éthyle, vinyle ou phényle et R4 représente un radical hydroxyle ou:
ii) R1 représente un radical vinyle et R4 représente un radical méthyle, b) R2 représente un radical éthyle et R1 représente un radical vinyle, R3 représente un radi-cal hydroxy et R4 représente un atome d'hydrogène, caracté-risé en ce que l'on soumet un produit de formule générale (II):

II

dans laquelle K représente un groupement cétonique bloqué
sous forme de cétal, de thiocétal, d'oxime ou de méthyloxi-me, R'3 a les valeurs de R3 indiquées précédemment avec en plus la valeur acétyle bloquée, R'1 a la valeur de R1 indiquée précédemment avec en plus la valeur phényle substi-tué par un radical hydroxy protégé, R2, R4 et R5 ayant les valeurs indiquées précédemment, à l'action d'un agent de déshydratation susceptible de libérer la ou les fonctions protégées, pour obtenir un produit de formule (IA):
IA
correspondant à un produit de formule I dans laquelle X
représente un atome d'oxygène et A et B forment ensemble une seconde liaison entre les carbones qui les portent, produit de formule IA que, si désiré, l'on soumet, dans un ordre quelconque, à l'une ou plusieurs des réactions sui-vantes:
a) oxydation de manière à obtenir les produits dans les-quels A et B forment une fonction époxyde et, lorsque R1 comporte un atome de soufre, oxydation en sulfoxyde ou sulfone de cet atome;
b) action de l'hydroxylamine ou d'un dérivé alkyle de l'hydroxylamine de manière à obtenir les produits dans lesquels X représente un radical hydroxyimino ou alkoxy-imino;
c) hydrolyse ou hydrolyse et salification,des produits dans lesquels R3 représente un radical carboxyalkoxy estérifié;
d) salification des produits dans lesquels R4 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle substitué par un radical amino, alkylamino ou dialkylamino.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on met en oeuvre des produits de formule géné-rale (II) dans laquelle R'3 représente un radical hydroxy, R4 représente un radical propynyle, R2 représente un radical méthyle et R5 représente un atome d'hydrogène.

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on met en oeuvre des produits de formule géné-rale (II) dans laquelle R'3 représente un radical acétyle, R4 représente un radical méthyle ou un atome d'hydrogène et R'1 représente un radical phényle non-substitué ou substitué.

4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on met en oeuvre des produits de formule géné-rale (II) dans laquelle R'1 représente un radical cyclopro-pyle, un groupement phényle non-substitué ou substitué par l'un des radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux chloro, fluoro, méthylthio, méthylsulfonyle, méthoxy, hydroxy et allyloxy, ou un groupement chlorothié-nyle et R4 représente un radical propynyle.

5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'agent de déshydratation est une résine sulfoni-que (forme acide) ou un acide minéral.

6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'agent d'oxydation est un peracide ou l'eau oxygénée seule ou en présence d'hexachloro ou d'hexa-fluoroacétone.

7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que le dérivé alkylé de l'hydroxylamine est la méthylhydroxylamine.

8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que dans R1, le radical thiényle est substitué par un halogène, un radical alkyle ou halo-alkyle.

9. Procédé de préparation de produits de formule générale (I):
(I) dans laquelle R1 représente un radical phényle substitué
par un radical allyloxy et R4 représente un radical éthynyle ou propynyle, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule générale (II):
(II) dans laquelle K représente un groupement cétonique bloqué
sous forme de cétal, de thiocétal, d'oxime ou de méthyl-oxime, et R1 et R4 ont les significations précédentes, à l'action d'un agent de déshydratation susceptible de libérer la fonction protégée, pour obtenir le produit cherché.

10. Procédé de préparation de la 11.beta.-[(4-chloro) phényl] 17.beta.-hydroxy 17.alpha.-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one, caractérisé en ce que l'on soumet le 3,3-éthylène bis (oxy) 11.beta.[(4-chloro)phényl] 17.alpha.-(prop-1-ynyl) estr-9-èn 5.alpha.,17.beta.-diol à l'action d'un agent de déshydratation suscep-tible de libérer la fonction protégée pour former le produit recherché.

11. Procédé de préparation de la 11.beta.-[(5-chloro) thiényl] 17.beta.-hydroxy 17.alpha.-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one, caractérisé en ce que l'on soumet le 3,3-éthylène bis (oxy) 11.beta.-(5-chlorothiényl) 17.alpha.-(prop-1-ynyl)estr-9-èn 5.alpha.,17.beta.-diol à l'action d'un agent de déshydratation susceptible de libérer la fonction protégée pour former le produit recherché.

12. Procédé de préparation de la 11.beta.-[(4-méthyl -thio)phényl] 17.beta.-hydroxy 17.alpha.(prop-1-ynyl)estra 4,9-dièn 3-one,caractérisé en ce que l'on soumet le 3,3-éthylène bis (oxy) 11.beta.[(4-méthylthio)phényl] 17.alpha.-(prop-1-ynyl) estr-9-en 5.alpha.,17.beta.- diol à l'action d'un agent de déshydratation susceptible de libérer la fonction protégée pour obtenir le produit recherché que l'on isole ensuite.

13. Procédé de préparation de la 11.beta.-[(3-chloro) phényl] 17.beta.-hydroxy 17.alpha.-(prop-1-ynyl)estra 4,9-dièn-3-one, caractérisé en ce que l'on soumet le 3,3-éthylène bis (oxy) 11.beta.-(3-chlorophényl) 17.alpha.-(prop-1-ynyl) estr-9-èn 5.alpha.,17.beta.-diol à l'action d'un agent de déshydratation susceptible de libérer la fonction protégée pour former le produit recher-ché.

14. Procédé de préparation de la 11.beta.-[(3-fluoro) phényl]l7.beta.-hydroxy 17.alpha.-(prop-1-ynyl)estra 4,9-dièn 3-one, caractérisé en ce que l'on soumet le 3,3-éthylène bis(oxy) 11.beta.-[(3-fluoro)phényl]17.alpha.-(prop-1-ynyl)estr-9-èn 5.alpha.,17.beta.-diol à l'action d'un agent de déshydratation susceptible de libérer la fonction protégée pour obtenir le produit recherché que l'on isole ensuite.

15. Procédé de préparation de la 11.beta.-[(4-méthyl-thio)phényl]l7.alpha.-méthyl 19-nor pregna 4,9-diène 3,20-dione, caractérisé en ce que l'on soumet le 3,3-20,20-bis éthylène bis oxy 17.alpha.-méthyl 11.beta.-(4-méthylthiophényl) 19-nor pregn-9-èn-5.alpha.-ol à l'action d'un agent de déshydratation suscepti-ble de libérer la fonction protégée pour obtenir le produit recherché que l'on isole ensuite.

16. Procédé de préparation de la 11.beta.-[(4-méthyl-thio)phényl]16.alpha.-méthyl 19-nor pregna 4,9-diène 3,20-dione, caractérisé en ce que l'on soumet le 3,3-20,20-bis éthylène bis oxy 16.alpha.-méthyl 11.beta.(4-méthylthiophényl) 19-nor pregn-9-èn 5.alpha.-ol à l'action d'un agent de déshydratation susceptible de libérer la fonction protégée pour obtenir le produit recherché que l'on isole ensuite.

17. Procédé de préparation de la 11.beta.-cyclopropyl 17.beta.-hydroxy 17.alpha.-(prop-1-ynyl)estra 4,9-dièn 3-one, caracté-risé en ce que l'on soumet le 11.beta.-cyclopropyl 3,3-éthylène bis oxy 17.alpha.(prop-1-ynyl)estr-9-èn 5.alpha.,17.beta.-diol à l'action d'un agent de déshydratation susceptible de libérer la fonc-tion protégée pour obtenir le produit recherché que l'on isole ensuite.

18. Procédé de préparation de la 11.beta.-[3(2-propé-nyloxy)phényl]17.beta.-hydroxy 17.alpha.-(prop-1-ynyl)estra 4,9-dièn 3-one, caractérisé en ce que l'on soumet le 3,3-éthylène bis oxy 11.beta.[3-(2-propényloxy)phényl]17.alpha.-(prop-1-ynyl)estr-9-èn 5.alpha.,17.beta.-diol à l'action d'un agent de déshydratation susceptible de libérer la fonction protégée pour obtenir le produit recherché que l'on isole ensuite.

19. Procédé de préparation de la 9.alpha., 10.alpha.-époxy 17.beta.-hydroxy 11.beta.-(4-méthoxyphényl) 17.alpha.-(prop-1-ynyl) estr 4-èn 3-one, caractérisé en ce que l'on soumet le 3,3-éthylène bis (oxy) 11.beta.-(4-méthoxyphényl) 17.alpha.-(prop-1-ynyl) estr 9-èn 5.alpha., 17.beta.-diol à l'action d'un agent de déshydra-tation susceptible de libérer la fonction protégée pour obtenir la 11.beta.-[4-méthoxyphényl] 17.beta.-hydroxy 17.alpha.-(prop-1-ynyl)estra 4,9-dièn 3-one, puis soumet ce dernier à
l'action d'un agent d'oxydation pour obtenir le produit recherché que l'on isole ensuite.

20. Procédé de préparation de la 9.alpha., 10.alpha.-époxy 17.beta.-hydroxy 11.beta.-[(4-méthyl sulfonyl)phényl] 17.alpha.-(prop-1-ynyl) estr-4-èn 3-one, caractérisé en ce que l'on soumet le 3,3-éthylène bis (oxy) 11.beta.-[(4-méthylthio)phény] 17.alpha.-(prop-1-ynyl) estr-9-èn 5.alpha., 17.beta.-diol à l'action d'un agent de déshydratation susceptible de libérer la fonction protégée pour former la 11.beta.-[(4-méthylthio)phényl]
17.beta.-hydroxy 17.alpha.(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one, puis soumet ce dernier à l'action d'un agent d'oxydation pour obtenir le produit recherché que l'on isole ensuite.

21. Procédé de préparation du 11.beta.-[(3-fluoro) phényl] 3-hydroxyimino 17.alpha.-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn 17.beta.-ol isomère anti, caractérisé en ce que l'on soumet le 3,3-éthylène bis(oxy) 11.beta.-[(3-fluoro)phényl] 17.alpha.-(prop-1 -ynyl) estr-9-èn 5.alpha., 17.beta.-diol à l'action d'un agent de déshydratation susceptible de libérer la fonction protégée pour former la 11.beta.-[(3-fluoro)phényl] 17.beta.-hydroxy 17.alpha.- (prop-l-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one, puis soumet ce dernier à l'action de l'hydroxylamine pour obtenir le produit recherché que l'on isole ensuite.

22. Procédé de préparation de la 17.beta.-hydroxy 17.alpha.-(prop-1-ynyl) 11.beta.-(4-hydroxyphényl) estra 4,9-dièn-3-one, caractérisé en ce que l'on soumet le 3,3-éthylène bis oxy 11.beta.-(4-hydroxyphényl) 17.alpha.-(prop-1-ynyl) estr-9-ène 5.alpha., 17.beta.-diol à l'action d'un agent de déshydratation susceptible de libérer la fonction protégée pour obtenir le produit recherché que l'on isole ensuite.

23. Les produits de formule générale (I), tels que définis à la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.

24. Les produits de formule générale (I), tels que définis à la revendication 1, dans laquelle R3 représente un radical hydroxy, R4 représente un radical propynyle, R2 représente un radical méthyle et R5 représente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.

25. Les produits de formule générale (I), tels que définis à la revendication 1, dans laquelle R3 représente un radical acétyle, R4 représente un radical méthyle ou un atome d'hydrogène et R1 représente un radical phényle non-substitué ou substitué, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.

26. Les produits de formule générale (I), tels que définis à la revendication 1, dans laquelle R1 repré-sente un radical cyclopropyle, un groupement phényle non-substitué ou substitué par l'un des radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux chloro, fluoro méthylthio, méthyl-sulfonyle, méthoxy, hydroxy et allyloxy, ou un groupement chlorothiényle et R4 représente un radical propynyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceuti-quement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 4, ou ses équivalents chimiques manifestes.

27. Les produits de formule générale (I) tels que définis dans la revendication 1, dans laquelle R1 représente un radical thiényle substitué par un halogène, un radical alkyle ou halo-alkyle, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 8 ou ses équivalents chimiques manifestes.

28. Les produits de formule générale (I):

dans laquelle R1 représente un radical phényle substitué
par un radical allyloxy et R4 représente un radical éthy-nyle ou propynyle, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 9 ou ses équivalents chimiques manifestes.

29. La 11.beta.-[(4-chloro)phényl] 17.beta.-hydroxy 17.alpha.-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one chaque fois qu'elle est obtenue par un procédé selon la revendication 10 ou ses équivalents chimiques manifestes.

30. La 11.beta.-[(5-chloro)thiényl] 17.beta.-hydroxy 17.alpha.-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one chaque fois qu'elle est obtenue par un procédé selon la revendication 11 ou ses équivalents chimiques manifestes.

31. La 11.beta.-[(4-méthylthio)phényl) 17.beta.-hydroxy 17.alpha.-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one chaque fois qu'elle est obtenue par un procédé selon la revendication 12 ou ses équivalents chimiques manifestes.

32. La 11.beta.-[(3-chloro)phényl) 17.beta.-hydroxy 17.alpha.-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one chaque fois qu'elle est obtenue par un procédé selon la revendication 13 ou ses équivalents chimiques manifestes.

33. La 11.beta.-[(3 fluoro)phényl] 17.beta.-hydroxy 17.alpha.-(prop-1-ynyl) estra-4,9-dièn 3-one chaque fois qu'elle est obtenue par un procédé selon la revendication 14 ou ses équivalents chimiques manifestes.

34. La 11.beta.-[(4-méthylthio)phényl] 17.alpha.-méthyl 19-nor pregna 4,9-diène 3,20-dione chaque fois qu'elle est obtenue par un procédé selon la revendication 15 ou ses équivalents chimiques manifestes.

35. La 11.beta.-[(4-méthylthio)phényl 16.alpha.-méthyl 19-nor pregna 4,9-diène 3,20-dione chaque fois qu'elle est obtenue par un procédé selon la revendication 16 ou ses équivalents chimiques manifestes.

36. La 11.beta.-cyclopropyl 17.beta.-hydroxy 17.alpha.-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one chaque fois qu'elle est obtenue par un procédé selon la revendication 17 ou ses équivalents chimiques manifestes.

37. La 11.beta.-[3(2-propényloxy)phényl] 17.beta.-hydroxy 17.alpha.-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one chaque fois qu'elle est obtenue par un procédé selon la revendication 18 ou ses équivalents chimiques manifestes.

38. La 9.alpha.,10.alpha.-époxy 17.beta.-hydroxy 11.beta.-(4-méthoxy -phényl) 17.alpha.-(prop-1-ynyl) estr 4-èn 3-one chaque fois qu'elle est obtenue par un procédé selon la revendication 19 ou ses équivalents chimiques manifestes.

39. La 9.alpha.,10.alpha.-époxy 17.beta.-hydroxy 11.beta.-[(4-méthyl-sulfonyl)phényl] 17.alpha.-(prop-1-ynyl) estr-4-èn 3-one chaque fois qu'elle est obtenue par un procédé selon la revendi-cation 20 ou ses équivalents chimiques manifestes.

40. La 11.beta.-[(3-fluoro)phényl] 3-hydroxyimino 17.alpha.-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn 17.beta.-ol isomère anti chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 21 ou ses équivalents chimiques manifestes.

41. La 17.beta.-hydroxy 17.alpha.-(prop-1-ynyl) 11.beta.-(4-hydroxyphényl) estra 4,9-dièn 3-one chaque fois qu'elle est obtenue par un procédé selon la revendication 22 ou ses équivalents chimiques manifestes.