CA1215353A - PROCEDE POUR LA PREPARATION DE DERIVES DE 3-CETO 5.alpha.- HYDROXY .DELTA.9 19-NORSTEROIDES ET LES DERIVES AINSI OBTENUS - Google Patents

Abstract

L'invention concerne la préparation de produits de formule générale IIa: <IMG> (IIa) dans laquelle: R'1 = thiényle ou phényle éventuellement substitués, furyle, cycloalkyle, naphtyle, phényl-phényle, alkyle ou alkényle; R2 = méthyle ou éthyle; R"3 = H, hydroxy, alkyle, alkényle, alkynyle éventuellement substitué, acétyle, acétyle protégé sous forme de cétal, hydroxyacétyle, carboxyalkoxy, acyloxyalkyle ou cyano; R'4 = H, OH, OH bloqué sous forme d'éther facilement clivable, alkyle, alkényle, alkynyle éventuellement substitué par amino, alkyl ou dialkyl amino, halogène alkylthio, alkoxy, trialkysilyle ou cyano, R"3 et R'4 peuvent aussi représenter ensemble un groupement céto; R5 = H ou méthyle; K = O bloqué sous forme de cétal, de thiocétal, d'oxime ou de méthyloxime. Les produits IIa sont utiles comme produits intermédiaires lors de la préparation de dérivés 3-céto .DELTA. 4,9, 19-norstéroïdes qui possédent de remarquables activités antiglucocorticoïde, progestomimétique ou anti-progestomimétique, androgène ou anti-androgène.

Description

,l~3 ^r,,~j3 Ceci est une division de la demande de bre~et canadien n 422.503 du 28 février 1983.

La presente invention a pour objet un procédé pour preparer de nouveaux produits intermediaires de formule gene-rale (IIa~:

~ ~ 3 1 Il~) K
OH
dans laquelle R'l represente soit un radical thiényle even-tuellement substitue, un radical furyle, un radical cyclo-alkyle ayant de 3 a 6 atomes de carbone, un radical phenyle eventuellement substitue par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux halog~ne, hydroxy e~entuellement protégé, trifluorométhyle, alkyle, alkoxy, alkylthio éven-tuellement oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone, alkényloxy ayant au plus 6 atomes de carbone et phenyloxy, soit R'l represente un radical naphtyle ou phenyl-phenyle ou un radical alkyle ou alkényle portant eventuellement plusieurs insaturations et ayant au plus 6 atomes de carbone, R2 represente un radical methyle ou ethyle et ou bien R"3 represente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkenyle ou alkynyle eventuellement substitue, un radical hydroxy, acétyle éventuellement protégé sous forme de cétal, hydroxyacetyle, carboxyalkoxy ayant de 2 a 4 atomes de carbone esterifie ou alcyloxyalkyle et R'4 represente un atome d'hydrogene, un radical hydroxy ou un radical alkyle, alkenyle ou alkynyle ayant au plus 12 atomes de carbone, eventuellement substitue par un radical amino, alkylamino ou dialkylamino, par un halogene, un radical alkylthio, alkoxy, trialkylsilyle ou c~ano;

ou bien R"3 représente un radical cyano et R'4 un groupe-ment OH bloqué sous forme d'éther facilement clivable;
R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical methyle en position ~ ou ~;
K represente un groupement cetonique bloque sous forme de cetal, de thiocétal, d'oxime ou de methyloxime, à l'excep-tion des produits dans lesquels K represente un radical (1,2-éthanediyl) acétal, R5 représente un atome d'hydrogène et a) R2 represente un radical methyle et ~) R"3 represente un radical cyano, R'4 represente un radical trimethylsilyloxy et R'l represente un radical phenyle, methyle/ ethyle, propyle/ isopropyle/ tert-butyle vinyle/ allyle/ isopropényle/ o- ou p-methoxyphenyle, lS thienyle, p-fluoro phenyle ou p-trifluoromethylphenyle;
~) R"3 represente un radical hydroxy/ R'4 represente un radical ethynyle et R'l represente un radical ethyle/
propyle/ isopropyle/ vinyle/ isopropenyle/ allyle/ o- ou p-méthoxyphenyle ou thienyle;
y) R':3 represente un radical acetyle et:
i) R'4 represente un radical hydroxy et R'l représente un radical éthyle/ phényle ou vinyle ou:
ii) R'4 représente un radical méthyle et R'l représente un radical vinyle;
~) R"3 représente un radical hydroxy, R'4 represente un radical ethynyle et R'l represente un radical p-fluoro-phenyle; ou b) R2 represente un radical éthyle et:
R"3 représente un radical hydroxy/ R'l représente un radical vinyle et R'4 represente un atome d'hydrogene;
et a l'exception des produits dans lesquels K représen-te un radical éthylène cetal, propylene cetal, diméthyl-cétal ou diethylc~tal lorsque R5 represente un atome d'hydrogène, R2 represente un radical methyle, ., ~

R"3 represente un radical hydroxy, R'4 represente un radical méthyle et R'l représente un radical methyle.
L'invention concerne également les produits de formule IIa ainsi obtenus.
Parmi les substituants du radical thiényle, on peut citer les radicaux halogenes tels que fluoro, chloro, bromo, les radicaux alkyles tels que méthyle, éthyle, les radicaux haloalkyles tels que trifluoromethyle. Les radicaux cycl~alkyles peuvent être les radicaux cyclo-propyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle. Parmi les substituants possibles du radical phényle que peut représenter R'l, on peut - 2a -~ .

1?~

citer les radicaux alkyles tels que methyle, ~thyle, propyle, is~propyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle. Les radicaux alkoxy et alkyl-thio dérivent des radicaux alkyles precedemment cites. On préfere les radicaux alkoxy et alkylthio.
Les radicaux alkényloxy sont de préférence les radicaux vinyloxy ou allyloxy.
Parmi les radicaux alkyles que peut représenter R'l~ on peut citer les radicaux alkyles précédents, Parmi les radicaux alkenyles, on peut citer les radicaux ~inyle et allyle. On peut également citer des radicaux comportant plusieurs insaturations tels que le radical propa 1,2-diényle.
Le radical hydroxy peut etre protégé par un radi-cal protecteur classique en chimie organique. On peutciter, par exemple, les radicaux acyles tels que acétyle, chloroacétyle, trifluoroacétyle, phénoxyacétyle.
On peut également citer les radicaux tels que les radicaux tétrahydropyrannyle, trityle, ~enzyle, benzhydryle ou trimethylsilyle.
Le radical acyloxyalkyl~ que peut representer R"3 est de préférence le radical l-acétoxyethyle.
L'éther facilement clivable que peut representér R'4 est de préference le triméthylsilyle.
Le groupement cétonique est de préférence bloque sous forme d'éthanediyle.
Parmi les produits de formule IIa on prefere ceux dans laquelle R"3 représente un radical hydroxyle! R'4 représente un radical propynyle, R5 représente un atome d'hydrog~ne et R2 représente un radical méthyle.
Pour ce qui est de la valeur R'l on préfère les valeurs cycloalkyle, spécialement cyclopentyle, la valeur phényle eventuellement substitué par l'un des radicaux choisis dans le groupe forme par les radicaux chloro, fluoro, ~ 3~

méthylthio, méthylsulfonyle, hydroxy méthoxy et allyloxy enfin la valeur chlorothienyle.
Ces produits de formule IIa sont utile comme in-termédiaires lors de la préparation de dérivés 3-ceto ~ 4,9 l9-norsteroIde~ possedant de remarquables activités antiglucocorticoide, progestomimétique ou anti-progestomi-metique, androgene ou anti-androg~ne. Ces derivés font notamment l'objet de la demande principale et repondent a la formule genérale (I):-~ .R4 (I) dans laquelle soit Rl represente un radical thiényle éven-tuellement su~stitué,.un radical furyle, un radical cyclo-alkyle ayant de 3 a 6 atomes de car~one, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicauxchoisis parmi les radicaux hydroxy, halog8ne, trifluoro-methyle, alkyle, alkoxy, alkylthio éventuellement oxyde sous forme de sulfoxyde ou de sulfone, alkenyloxy ayant au plus 6 atomes de carbone'et phenyloxy, soit Rl represente un radical naphtyle ou phenyl-phenyle ou un radical alkyle ou al~enyle portant eventuellement plu-sieurs insaturations et ayant au plus 6 atomes de carbone;
R2 represente un radical methyle ou ethyle;
R3 représente un atome d'hydrogene, un radical alkyle, alkenyle ou alkynyle eventuellement substitue, un radical hydroxy, acetyle', hydroxyacetyle, carboxyalkoxy ayant de 2 ~ 4 atomes de carbone eventuellement estérifie ou salifié, hydroxyalkyle eventuellement esterifie;

S;~

R4 represente un atome d'h~drogane, un radical h~droxy ou un radical alkyle, alkenyle ou alkynyle ayant au plus 12 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical alkylamino, dialkylamino, ou par un halogane, un radical al~ylthio, al~oxy, trialkylsilyle ou cyano;
R5 represente un atome d'hydrog~ne ou un radical methyle en position a ou ~;
X représente un atome d'oxygene ou un radical hydroxyimino ou alkoxyimino ayant de 1 a 4 atomes de carbone, en position syn ou anti;
A et B representent une fonction ~-~poxy ou la présence d'une seconde liaison entre les carbones 9 et 10;
ainsi que les sels de ces produits avec les acides lorsque R4 represente un radical comportant une fonction amino;
~ l'exception des produits dans lesquels A et B representent une seconde liaison entre les carbones qui les portent, X
represente un atome d'oxygene, R5 represente un atome d'hydrogene et:
a) R2 représente un radical methyle et:
~) R3 représente un radical hydroxy et:
i) Rl représente un radical éthyle ou phényle et R4 représente un atome d'hydrogene, ou ii) Rl représente un radical ethyle, propyle, isopropyle, vinyle, allyle, isopropenyle, phenyle, parafluorophenyle, methoxyphenyle ou thiényle et R4 représente un radical éthynyle, ou:
iii) Rl représente un radical propyle, isopropyle, vinyle, allyle, isopropényle, p-méthoxyphényle ou thiényle et R4 représente un radical méthyle;
~) R3 représente un radical acétyle et:
i) Rl repr~sente un radical éthyle, vinyle ou phényle et R4 représente un radical hydroxyle ou:
ii) Rl représente un radical vinyle et R4 represente un radical methyle;

1?.1~

b) R2 représente un raaical éthyle et:
Rl represente un radical vinyle, R3 represente un radical hydroxy et R4 represente un atome d'hydrog~ne.
Les produits de formule générale IIa peuvent être prepares par action, sur un produit de formule générale III;
R~
"3 ~I r r 4 III
~f-- R~, ,~

dans laquelle K, R2, R"3, R'4 et R5 ont la signification indiquée ci-dessus, d'un produit de formule:

(R'1)2 CuLi ou R'l Mg Hal ou R'lLi R'l ayant la signification précédente et Hal représentant un atome d'halogene, le cas echeant en presence d'une quan-tite catalytique d'halogenure cuivreux, pour obtenir un produit de formule IIal produit que si desire l'on soumet, dans un ordre quelconque a l'une ou plusieurs des reactions suivantes:
a) action d'un complexe acetylure de lithium-ethylene diamine sur un produit dans lequel R"3 represente un radical cyano et R'4 un groupement O~ bloque sous forme d'ether facilement cli~abler pour obtenir un produit de formule IIa dans lequel R"3 represente un radical hydroxyle et R'4 represente un radical ethynyle;
ou b) action d'un halogenure de methyl magnesium sur le même produit dans lequel R"3 represente un radical cyano et R'4 represente un groupement OH bloque sous forme d'ether facilement clivable pour obtenir un produit dans lequel R"3 représente un radical acétyle et R'4 représente un radical hydroxyle,, c) deprotection des groupements hydroxyle ou acétyle prote-gés.
Lorsque l'on utilise le composé de formule (R'l)2CuLi, on opère de préférence a une température com-prise entre -lOO~C et 0C.
Lorsque l'on utilise le composé de formule R'lMg Hal, Hal représente de preference un atome de brome ou de chlore et l'on opere en présence d'une quantité cata-lytique de chlorure ou de bromure cuivreux de préférence une temperature comprise entre -40C et 0C.
~orsque l'on utilise le composé de formule R'lLi, on opere en presence d'une quantite catalytique de chlorure ou de bromure cuivreux fi une temperature comprise entre -40C et 0C.
L'halogénure cuivreux est eventuellement apporté
sous for,me de complexe avec un dialcoyl sulfure.
Dans tous les cas l'on opere de préférence au sein d'un solvant organique ou d'un melange de solvants comme par exemple l'éther ethylique, l'éther isopropylique ou le tetrahydrofuranne. Dans un mode de réalisation par-ticulier du procédé de l'invention: lorsque R'l représente un radical différent du radical allyle, on utilise pour introduire le substituant en ll~ le compose de formule R'lMgBr en présence d'une quantité catalytique de chlorure cuivreux en opérant a une temperature comprise entre -40C
et -20~C au sein de l'éther éthylique et/ou du tétrahydro-furanne, lorsque R'l represente le radical allyle, on utilise pour introduire le substituant en'll~ le composé
de formule ~R'l)2 CuLi, en operant a une temperature com-prise entre -90C et -10C.
Les produits de formule IIa dans lesquels R"3 l~t.~3~;~

represente un radical hydroxyle et R'4 represente un radical alkyle, alkenyle ou al~ynyle aya~t au plus 12 at~mes de car~one peuvent également être obtenus par action d'un halo-génure d'alkyle, al~enyle, ou alkynyle magnésium sur un pro-duit de formule genérale IV:
R ~f ~0 ~ R5 IV

OH
dans laquelle R, R'l, R2 et R5 ont la signification préce-dente. Les produits de formule IV peuvent être prepares par action d'un produit de formule (R'1)2CuLi, R'lMgHal ou R'lLi dans les conditions indiquees precedemment sur un produit de formule generale V:

~ V

dans laquelle K, R2 et R5 ont la signification precedente.
Les produits de formules III ou ~ sont, pour beau-coup d'entre eux connus dans la litterature ou peuvent ~tre facilement prepares à partir de produits de la litterature.
Ces produits sont prepares, en general par action d'un oxydant tel que l,eau oxygenee en presence d'un cata-A ~ 3 lyseur ou un peracide organique sur un produit de formule:

~2 Ri4 K/ ~ " ~~' dans laquelle Ri3 et Ri4 ont les valeurs précédemment indi-quées pour R"3 et R'4 ou Ri3 et Ri4 for~lent ensemble un radical ceto.
On trouvera dans la partie experimentale ci-apres des exemples de préparation de produits de depart III ou V.
Préparation 1: 3,3-ethylene bis (oxy) 17~-(prop-1-Ynyl) 11~-(2'-thienyl) estr 9-en 5a, 17~-diol On introduit a -25C sous azote 0,82 g de chlorure cui~reux dans 162 cm3 de bromure de thiényl magnesium dans le tetrahydrofuranne (1,05 M/l).
On agite pendant 15 minutes et introduit goutte a goutte de façon que la température ne s'éleve pas au-dessus de -20C une solution de 15 g de 3,3-éthylene bis (oxy) 5~, 10a-epoxy 17a (prop-l-ynyl) estr 9 (11) ene 17~-ol dans 80 cm de tétrahydrofuranne.
On laisse sous azote, agite a -25C pendant 17 heures puis 2 heures a 0C. On verse ensuite dans une solu-~ 3 ~ ~

tion aqueuse glac~e de chlorure d'ammonium.
On agite, extrait a l'~ther, lave la phase orga-nique a l'eau, seche et c~n~entre s~us pressi~n r~duite, ~n obtient 18,8 ~ de produit brut. On purifie en chr~mat~gra-phiant sur silice/~luant: chloroforme-acétate d'éthyle (9-1)/ et isole 9,85 g de produit F = 250C.
Pre~aration du ~roduit de de~art:
___ __________ ______~,.____ __.
Le 3,3-éthylene bis (oxy) 5~, 10~-epoxy 17~(prop-l-ynyl3 estr 9 (11) ~n 17~-ol utilise au depart ae la pre-parati~n 1 a ~té préparé comme suit;a) 3,3 bis méthoxy 17~ (prop-l-ynyl) estra 5 (10) 9 (11) dien-17~-ol a) Bromure de propyne magnesium:
On introduit sous azote 350 cm3 de solution de bromure d'ethyl magnesium dans le tetrahydrofuranne (1,1 M/l). On refroidit a 0C et fait barboter du propyne pen-dant 2 heures en maintenant la température a ~10C par un bain de glace.
On laisse remonter la temperature ~ 2~C en conti-0 nuant le barbotage de propyne.~) Condensation:
Dans la solution précédente on introduit ~ 20C
en 50 minutes une solution de 50 g de 3,3-bis méthoxy estra 5 (10) 9 (11) dien-17-one dans 240 cm3 de tetrahydrofuranne et 2 gouttes de triéthylamine, agite 7~ minutes puis verse dans une solution aqueuse glacée de chlorure d'ammonium.
On agite 15 minutes puis extrait a l'ether et lave avec une solution saturee de carbonate acide de sodium dans l'eau contenant 2 gouttes de pyridine. On sèche, con-centre sous pression reduite et obtient 62,4 g de produitbrut, 974 mg de ce produit s~nt chromat~graphiés sur silice /eluant: ether ethyligue-ether de pétrole (Eb. 60-80C) 3-1~, on obtient 744 mg de produit purifie que l'on recris-tallise ~ chaud dans un melange contenant 5,~ cm3 d'ether 3~Ci3 isopropylique, 0,4 cm3 de chlorure de méthylène et des traces de pyridine. On filtre, concentre, amorce la cris-tallisatio~, essore, lave ~ her isopropylique, seche et o~tient 444 mg de pr~duit pur ~ = 138C.
b) 3,3-~thyl~ne_bis_o~yL_17U-l~r~ ~Ynyl~-estra-5-~lol-2 e-n--l7B-ol On introduit sous azote 88,5 g de produit obtenu ci-dessus en a) dans 442,5 cm3 de glycol. On chauffe à
60C sous agitation et azote et introdui~ 4,425 q de chlo~
rhydrate de pyridine. On laisse sous agitation 15 minutes a 60C puis refroidit a 20C, au co~rs du refroidissement (~ 40~C) on ajoute 17,7 cm3 de triéthylamine. La suspension a 20C est versee dans 3 1 d'eau glacée.
On garde 1 heure a 0C puis essore, lave a l'eau, seche et obtient 75,4 g de produit F = 135-140C.
c) 3L3-~t-h-ylen-e-bi--l-oxy~ o~-e-~oxy-~ r estr_2_111L_~n-17~-l On refroidit ~ 0C 30 g de produit obtenu ci-dessus en b) dans 150 cm de chlorure de methylene contenant

2 gouttes de pyridine, puis ajoute 1,8 cm de sesquihydrate d'hexafluoroacetone, on ajoute ensuite goutte a goutte 4,35 cm3 d'eau oxygénee 'a 85 %, agite a 0C pendant 72 heures puis verse dans un melange de 250 g de glace dans 500 cm3 de thiosulfonate de sodium 0,2 N. On agite puis extrait au chlorure de méthyl~ne. On lave la phase organi-que, la sèche, concentre sous pression reduite et obtient 31,6 g de produit attendu.
Preparation 2: 3,3-éthylene bis (oxY) ll~-(p-fluorophenyl) 17~-(prop-1-ynyl) estr 9-~n 5a-17~-diol:
On fait agir, dans les mêmes conditions qu'a la préparation 1, le bromure de p-fluorophenyl magnesium sur le même produit 3,3-éthylene bis (oxy) Sa, 10a-epoxy 17a (prop-l-ynyl) estra 9 (11) ~n 17~ ol en presence de chlorure cui~reux dans le tétrahydrofuranne.

3~3 Après chromatographie on obtient le produit atten-du ~7D = ~57~5 ~ 1,5 ~c = 1 ~ C~C13).
Prl~earation 3: 3 3-ethvl~ne bis (oxv) ll~-(~-trifluoro-m~th 1 ~n 1? 17~-( ro -l-vnvl) estr 9-~n 5~, 17~-di~l-Y P Y 3~ P
On opere co~me aux pr~parations 1 et 2 en utilisant le bromure de p-trifluorométhyl phenyl magn~sium sur le même produit.
On obtient le produit attendu [~7D = -56 ~ 2,5 (c = ~,4 % C~C13).
Préparation 4: 3,3-bis-méthoxy ll~-méthyl 17~-~prop-1-ynyl) estr 9-en 5~, 17~-diol:
On refroidit sous azote ~ 0~ un mélange de 11,4 g d'iodure ~uivreux dans 120 cm3 d'ether et ajoute en 30 minu-tes 69 cm3 de méthyl lithium à 1,74 M dans l'éther. On agite encore 10 minutes a 0C puis introduit goutte ~ goutte en 30 minutes, 5,5 g de 3,3 bis-méthoxy 5~, 10~-epoxy 17~-~prop-l-ynyl) estra 9 ~11) en 17~-ol dans 50 cm3 de tetra-hydrofuranne. On laisse 2 heures sous agitation ~ 0C puis verse dans une solution aqueuse glacee de chlorure d'ammonium.
On agite une heure a temperature ambiante. On extrait ~
l'ether, lave, seche, concentre a sec sous pression réduite et obtient 5,7 g de produit brut.
On chromatographie 6,8 g de produit obtenu comme indiqu~ ci-dessus sur silice ~éluant chlorure de methylène-acétone (9-1) ~ 1 OO de triethylamin~7. On obtient 4,05 g de produit attendu F = 155C. ~7D = 80 ~ 2 ~c = 1 %
CHC13) .
Pre~aration du ~roduit de depart:
___ ___________ ____________ ___ Le 3,3-bis methoxy 5a, 10~-epoxy 17~-(prop-1-ynyl) estr 9 (11) èn 17~-ol utilise au depart de la preparation

4 a ete prepare comme suit:
On introduit sous azote 62,4 g de 3,3-bis methoxy 17~ (prop-l-ynyl) estra 5 (10) 9 (11) dien-17~-ol prepare à la preparation 1 dans 280 cm3 de chlorure de methylène.

~ 3~3 On refroidit ~ 0C sous agitation et ajoute en une fois 8,5 cm3 de sesquihydrate d'hexafluoroac~tone puis goutte a goutte 10,1 cm3 d'eau oxygén~e ~ 85 %. On laisse 41 heures sous asitation ~ 0C, on ~erse dans un mélange de 1,4 1 ~e solution de bisulfite de sodium 0,5 M/l, 200 g de glace et

5 gouttes de pyridine. On agite 15 minutes puis extrait au chlorure de methylene contenant 2 gouttes de pyridine. On lave la phase organique a l'eau c~ntenant des traces de pyridine, s~che, concentre ~ sec sous pression reduite et obtient 63,8 g de produit attendu.
Préparation 5: 3t3-bis méthoxy llB-~propa 1,2-diényl) 17a-(prop-l-ynyl) estr 9 èn Sa, 17~-di~1:
a~ Allényl lithium (CH2 = C = CHLi) On refroidit a 0C 300 cm3 de tetrahydrofuranne sec et fait barboter du gaz allene jusqu'a dissolution d'environ 18 ~ 20 g. On refroidit ensuite a -70C et ajoute goutte a goutte en 30 minutes 180 cm3 de n-butyl lithium dans le n-hexane a 1,35 N. On agite 1 heure a -70C.
~) Diallenyl cuprolithien L~CH2 = C = CH)2 CuLi~
A la suspension précédente, on introduit par petites fractions en 15 minutes environ 24,66 g de complexe di-méthyl sulfure, bromure de cuivre. On agite encore 1 heure 30 à -70C.
y) Condensation sur l'époxyde On introduit goutte a goutte a -70C et en 10 minutes une solution de 11 g de 3,3 bis methoxy 5a, 10~-époxy 17~-~prop-1-ynyl) estr 9 (11) en 17~-ol dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne sec et laisse revenir lentement a -20C ~environ + 5C). On agite sous azote 18 heures à
cette température.
On verse ensuite sous agitation dans une solution aqueuse glacee de chlorure d'ammonium. Apres 1 heure d'agi-tation a temperature ambiante, on extrait à 1'ether, lave, 3~3 sèche et concentre ~ sec sous pression réduite.
On obtient 11,2 g de produit brut attendu.
On chromatographie sur silice (eluant: chlorure de methyl~ne-acetone 9~1 ~ 1/oo de triethylamine). ~n o~tient 6,6 g de produit attendu.
fi~7D I -25 + 1 (c = 1 ~, C~C13) Preparation_6: 3,3-bis methoxY 17a-(proP-l-ynyl) ll~-tert-butyl estr 9-~n 5~, 17~-diol:
On procede comme indiqué a la préparation 1 au départ de 13,B cm3 de chlorure de tert-butyl magnésium ~
0,65 M dans le tétrahydrofuranne et 1,1 g de 3,3-bis méthoxy 5~, 10~-epoxy 17a (prop-l-ynyl) estra-9 (11) en 17~-ol.
Apres une agitation de 3 heures ~ -20C on obtient le pro-duit attendu F = 148-150C.
Pr~paration 7: 3,3-bis méthoxy llB-(2-furyl) 17a-(pro~-1-ynyl) estr 9-en 5a, 17B-diol:
On procede comme a la preparation 5, le difuryl cuprolithien est condense sur le même produit 3,3-bis methoxy 5a, 10a-poxy 17a (prop-l-ynyl) estra 9 (11) en 17~-ol.
On obtient le produit attendu ~7D = -62 + 1,5 (c = 1 % CHC13).
Préparations 8 ~ 28:
En op~rant comme a la preparation 1, on obtient les produits suivants:

53~
., _,_ `: ~
C: to ~ ~ ~ ~ ~ t~ ~ ~, o ~ ~ ~. ~ ~ ~. ~ o ~ o Ç~ ~ O ~ O Ll O ~ O ~ O
E~ ~ ~ O . O ::~ O ~ --~ ~e ~ ~ 3 ~ ~ -- .c: I c Z ~ .c I l .C I a~,~ _,~
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5.3~3 Pr~para~ion 29: 3,~-~thyl~ne bis (oxyl 17~-trim~thyl silyloxy 11~-~2'-m~thyl prop-l'-enyl) 5--hydroxY estr-9-~n 17~- car~oni~rile:
0~ ajoute goutte ~ goutte ~ -409C, 32 cm3 d'une S s~lution 0,95 M de 2-méthyl prop-l-ényl lithium dans l'~éther 3,1 g de c~mplexe dim~thylsulfure-bromure de cuivre en suspension dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute 4,16 g de 3-~1,2-éthanediyl) ac~tal~ de 5~, 10-~poxy 17a-triméthyl silyl oxy 17~-cyano estr-9 (11) en 3-one.
Apres 30 minutes a -30C on verse dans une solu-tion de chlorure d'ammonium et extrait à 1'éther. On seche la phase organique et chasse le solvant sous pression r~duite. On obtient 5,45 g de produit brut, on en préleve 570 mg que l'on purifie par chromatographie sur silice (éluant: benzene-ac~tate d'éthyle 8-2) et on isole 450 mg de produit pur F = 154C.
Analyse; 28 42 4 Calculé: C~: 69,38 H%: 8,73 N~: 2,89 Trouve : 69,4 9,0 2,9 PreParation 29 A: 3,3-éthylene bis (oxy) 17a-ethynyl 11~-(2'-méthyl prop-l-ényl) estr-9-en 5a, 17~-diol:
On dissout les 5,45 g de produit brut obtenus a la préparation 29 dans 50 cm3 d'éthyl~ne diamine. On agite sous azote a 50C et ajoute par petites fractions 6 g de complexe acétylure de lithium éthylene diamine. Apr~s 3 heures a la même température on verse le mélange réactionnel dans un mélange eau-glace et extrait a l'éther puis au chloroforme. Les phases organiques sont séchées, puis le solvant est evapore sous pression reduite. On chromatogra-phie le produit brut sur silice (eluant: benzène-acetate d'~thyle 7:3 a 0,1 % de triethylamine) et obtient 2,763 g de produit attendu Rf: 0,3 que l'on recristallise dans l'ether isopropylique F = 208C. ~On obtient également, comme sous-produit, 0,26 g de produit 17-céto).

AnalYSe: C26H364 Calcule: C~ 75,69 H% 8,80 Trouv~ : 75,9 8,8 Preparation 30: 3,3-~thyl~ne bis (oxy) 17~-trimethylsilyl-oxY 11~-(3-methoxy phényl) 5a-hydroxY estr-9-en 17~-carboni-trile:
On opere de fa~on similaire a celle decrite à la pr~paration 1 a partir du même produit de depart que celui de la preparation 29 et du bromure de 3-m~thoxy phenyl magnesium. On obtient ainsi 9,406 g de produit recherche F = 166C.

Calcule: C% 69,23 H% 8,06 N% 2,60 Trouve : 69,4 8,1 2,6 Préparation 30 A: 3,3-éthylene bi~ (oxy) 5~, 17~-dihydroxy 11~-(3-methoxy phenyl) l9-nor pregn-9-en 2~-one:
On concentre 20 cm3 d'une solution de 1,3 M de ~romure de méthyl magnésium dans le tetrahydrofuranne de maniere ~ obtenir une solution 2 M (7 cm3 de tétrahydro-furanne sont elimines). On ajoute 2,79 g de produit obtenua la preparation 30 et chauffe au reflux pendant une nuit.
On rajoute 10 cm3 de solution 1,3 M de magnesium et distille 5 cm3 de tetrahydrofuranne et on chauffe a 100C pendant 7 heures. On hydrolyse ~ l'aide d'une solution aqueuse glacee de chlorure d'ammonium, extrait ~ 1'éther, seche et evapore le solvant sous pression reduite.
On chromatographie sur silice (eluant: benzene-acetate d'ethyle 6 : 4 a 0,1 % de triéthylamine) et obtient 1,722 g de produit attendu pur que l'on recristallise dans un melange éther isopropylique-chlorure de methylene.
F ~ 190C.
Analyse: C29H386 Calcule: C% 72,17 ~% 7,94 Trou~é : 72,5 8,0 Preparation 31: 3,20 bis éthylène c~tal du 17a-methyl 11~-propyl S~-hydroxy l9-nor pregn-9-~n 3~20 dione:
On op~re de facon similaire à celle décrite à la preparation 1 ~ partir du 3,20 bis ~thylene cétal du 17~-méthyl 5a, 10-8poxy l9-nor pregna-9 (11) ~n 3,20-dione et du bromure de propylmagnésium (2 heures ~ -30C).
Pre~aration du ~rodu_t de de~art:
Le 3,20 bis éthylene cétal du 17a-méthyl 5~, 10~-époxy l9-nor pregna-9 (11) en 3,20 dione utilise au départ de la préparation 31 a ete préparé comme suit:
a) 3L2Q_b___ethylene_cétal_du_17~_methyl_19_nor_~re~na_5 ~10L 9 lllL diene-3L20-dione __ ___ __ ________ ________ On ajoute 1,5 g de monohydrate de l'acide para-toluènesulfonique a une solution de 21 g de 17~ méthyl 19-lS nor pregna-4,9-diane 3,20 dione dans un mélange de 200 cm3 de chlorure de methy7ene, 200 cm3 d'ethyleneglycol et 100 cm3 d'orthoformiate d'ethyle. On chauffe le melange réactionnel au reflux pendant 7 heures et ajoute 2 cm3 de triéthylamine. On élimine une partie du solvant par dis-tillation, ajoute de l'eau et recueille le précipité par filtrati~n, puis le lave a l'eau, le dissout dans du chlorure de méthylene et le seche. Apr~s addition d'éther isopropylique et concentration, le produit attendu cristal-lise (22,65 g). Un échantillon analytique est obtenu par chromatographie puis recristallisation dans l'~ther iso-propylique F = 175C.
~nalySe: C25H364 Calcul~: C% 74,96 H% 9,06 Trouve : 75,0 9,1 b) _L2Q_b s_éthylene_cétal_du_a7~-methylL_5~L_l_~-éPoxy 2-(lll-en---L2--d--one On dissout 100 mg de produit obtenu ci-dessus en a) dans 2 cm3 de chlorure de méthylene. On ajoute 450 mg de carbonate acide de sodium et agite a 0C. On ajoute 0,1 cm3 de chloral puis 0,1 cm3 a 'eau oxyg~n~e l110 ~olumes), La r~action est termin~e au ~out de 4 heures. On verse le mélange réact~onnel dans une solution de thiosulfate de sodium, extrait au chlorure de méthyl~ne s~che et ~vapore le solvant sous pression reduite. On isole 98 mg d'~poxyde attendu~
Préparation 31 A: 3,20 bis éthylene cetal du 17-methyl 11~-vinyl l9-nor pregn-9-èn S~-ol:
On opere de fa~on similaire a celle décrite ~ la préparation 1 ~ partir du produit de départ de la prepara-tion 31 et de bromure de vinyl magnesium (2 heures a -30C).
On obtient le produit attendu F = 192UC.
Analyse: C27H405 Calcule: C%: 72,94 H%: 9,07 Trouvé : 72,7 9,2 Preparation 32 a 3S: voir tableau page 33 Préparation 36: ~3,3-éthylene bis oxy 11~-(3-methoxyphenyl) 17~-(prop-1-ynyl) 17B-estr-9-en 5~-hydroxy 17-yl~ oxy acetate de tert-butyle:
On refroidit ~ -40C une solution de 960 mg de 3,3-éthylene bis oxy 11~-(3-méthoxyphényl) 17~-(prop-1-ynyl) estr-9 ~n 5a, 17~-diol prépar~ a la préparation 13 dans 30 cm3 de tetrahydrofuranne, et a~oute goutte a goutte 3,2 cm3 de butyl lithium dans le n-hexane ~a 1,25 M/l). On laisse remonter a temperature ambiante puis ajoute goutte a goutte 1,3 cm3 de bromacetate de tert-butyle.
Apres 1 heure 30 minutes on verse dans une solu-tion aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait a l'éther, lave, seche, evapore ~ sec et obtient le produit attendu.

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Preparation 42: 3,3-éthylène bis oxy 11~-thièn-2-yl 17a-méthyl 5~, 21-dihydroxy l9-nor pregn-9-~n 20-one:
On ajoute 300 mg de chlorure cuivreux ~ 40 cm3 de bromure de thiényle magnesium ~ 0,5 M dans le tétrahydro-furanne. On refr~idit à -20C - 25C et laisse en ~ontact 30 minutes. On ajoute ensuite goutte ~ goutte 2,02 g de 3,3-ethylene bis (oxy) 17a-methyl, 5~, 10~-epoxy 21-hydroxy l9-nor pregn-9 (11) en-20-one en solution dans 20 cm3 de t~trahydrofuranne sec.
On laisse deux heures en contact a -20C - 25C
puis hydrolyse avec une solution aqueuse de chlorure d'ammo-nium. On extrait ~ l'ether ethylique et obtient 2,218 g de resine que l'on chromatographie sur silice (eluant: benz~ne-ac~tate d'~thyle 1:1) et obt$ent 701 mg de produit attendu.
Rf = 0,29 F - 204~C.
Pré~aration du ~roduit de dé~art:
___ ___________ ____________ ___ a) on refroidit a -50C un mélange de 120 cm3 de tétrahydro-furanne et 6,6 cm3 de N-cyclohexyl isopropylamine et ajoute en 12 minutes 19,6 cm3 de n-butyle lithium dans l'hexane.
On agite puis ajoute 8,9 g de 3,3-éthylene bis toxy) 17a-méthyl l9-nor pregna 5 (10) 9 (11) dien-20-one.
On agite une heure a -35C - 40C puis ajoute 17,4 g de r~actif d'oxydation/oxodiperoxo pyridino (hexa-méthylphosphoramido) molybdene VI d~crit dans Bull. Soc.
1481 (1969) et agite a -30C - 3SC pendant 1 heure ~rente minutes. On verse alors sur de l'eau glacée, extrait a l'acétate d'éthyle, lave puis seche et concentre a sec.
On chromatographie le résidu sur silice (éluant:
benzène) et obtient 4,03 g de produit utilise tel quel pour le stade suivant.
b) On refroidit a 0/ ~5C une solution de 1,826 g de 3,3-éthylenedioxy 17a-méthyl 21-hydroxy l9-nor pregna 5 (10) 9 (11) di,en-20-one obtenu ci-dessus dans 18,3 cm3 de chlorure de m~thylene et ajoute 7,8 cm3 d'une solution molaire d'hydrop~roxyde d'hexafluoroac~t~ne dans le chl~rure de methyl~ne. On laisse 75 minutes ~ 0/ +5C puis ~erse dans une solution 0,5 M de thiosulfate de sodium. On extrait au chloroforme, lave, s~c~e et obtient 2,02 g de produit utilisé
tel quel.

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~paration 48: 20R-acetoxy 3,3-ethylene bis ~oxy~
~3-methyloxyph~nyl) 17a-m~thyl l9-nor pregn-9-~n S~-ol:
On opere comme indiqué précédemment a partir de 80 cm3 de bromure de 3-méthyloxyphény~ magnésium à 0,9 M
5 dans le t~trahydrofuranne et 7,5 g de 20R acétoxy 5~, 10~-époxy 3,3-éthylene bis oxy 17a-méthyl l9-nor pregn-9 ~11) ene. Apres 18 heures d~agitation ~ -20C on obtient, apres chromatograph~e sous pression, 5,4 g de produit attendu que l'on peut cristalliser dans l'éther. F = 160C.
~D = +19,5 ~ 1~ (c = 1 %, CHC13).
Pre~ar,ation du ~roduit_de_d~art:
a) On ajoute sous agitation ~ 25C, 2,7 g d'acide para-toluene sulfonique hydraté puis 40 cm3 de chlorure de méthyl~ne a une suspension de 45 g de 20R acétoxy 17~-méthyl pregna-4,9 dien-3-one dans 180 cm3 de glycol de 180 cm3 d'orthoformiate d'éthyle.
On agite 45 minutes a température ambiante sous azote puis ajoute 10 cm3 de triéthylamine.
On chasse le solvant sous pression réduite. On ajoute en une heure 500 cm3 d'eau glacée, verse sous agita-tion dans 2 litres d'eau glacée contenant de la pyridine.
Apr~s agitation a 0C, on essore, lave, sèche et obtient 50,5 g de produit que l'on recristallise par disso-lution à reflux dans 10 cm3 d'éther isopropylique a 1/oo de triéthylamine et recristallisation a froid. On obtient 450 mg de produit attendu. F = 148C.
~7D = +121 + 3,5 (c = 0,5 %, CHC13).
b) On refroidit a 0C un mélange de 40 g de 20R acétoxy 3,3-ethylene bis oxy 17~-méthyl l9-nor pregna 5-9 diene pr~paré ci-dessus et 200 cm3 de chlorure de méthylene con-tenant 0,1 cm3 de pyridine, et ajoute 2,5 cm3 de sesqui-hydrate d'hexafluoroac~tone et 1 cm3 d'eau oxygénée ~ 85%, puis 0,1 cm3 de pyridine. On agite pendant 6 a 7 heures a 0C, verse le mélange dans 1,5 1 de solution de thio-sulfate de sodium ~ 0,2 M, 500 g de glace et 1 cm3 de pyridine.
On agite 10 minutes ~ temperature ambiante puis décante, extrait au chlorure de methylene, lave avec une solution 0,2 M de thiosulfate de sodium, seche, concentre a sec sous pression réduite et obtient 44 g de produit brut.
On reprend par 40 cm3 d'éther isopropylique à 1/oo de pyridine ~ 60C puis laisse revenir ~ température ambiante.
On obtient 27,6 g de produit attendu. F = 166C.
[qJD = ~4~5 ~ 1 ~c = 1 %, CHC13).
Preparation 55: 1,2-ethanediYl acétal cYclique du 17-~3-(dim~thYlamino prop-l-ynyl) 5~, 17~-dihydroxy 11~-~3-méthoxyphényl) estr-9-en-3-on~7:
a) 3 3-~thylene bis oxy 11~-~3-méthoxyL ~hényl 5a-hydroxy _L_____ ___________ ___ _ ________ _ ___ ______ ____ e_tr_9-en_17_one On agite jusqu'a dissolution ~ température ambiante un mélange de 5 g de 3,3-éthylene bis oxy 5a, 10~-époxy estr-9 (11) ~n 17-one dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne contenant 310 mg de chlorure cuivreux et 195 mg de chlorure de lithium.
On refroidit a -20C et ajoute goutte a goutte 31 cm3 d'une solution 0,75 M de bromure de 3-méthoxyphényl magnésium dans le tetrahydrofuranne.
On laisse une heure a -20C, rechauffe a -15C
puis rajoute la même quantité de magnésien.
On verse dans une solution aqueuse glacée de chlo-rure d'ammonium, agite, extrait a l'éther puis au chlorure de méthylene, lave la phase organique avec une soluti~
aqueuse saturée de chlorure de sodium, seche et évapore le solvant.
Apr~s chromatographie on obtient le produit attendu.
b) 1,2-ethaned_yl_acetaa_cyca ~ue_du_17~-L~-ld_methylam_no ~ro~- l-ynyl L 5 ~ 17~-d_hydroxy_ll~-~_-methoxy~henyl L _estr_9-8n-3-one7:
_ _ __ __ _ _ _ On amene a -50C 30 ml de diisopropylamidure de ~2~S3~3 lithium a 0,S7 M/l dans l'~ther ~pr~paré selon J. Org. Chem, 43, 704 (1978) et ajoute lentement 3,9 cm3 de N,N-dim~thyl-aminopropyne. On laisse remonter la température à 0C puis refroidit a -40C et introduit alors goutte a goutte 4 g de 3,3-éthylene bis oxy 11~-(3-m~thoxy) ph~nyl 5a-hydroxy estr-9-~n 17-one obtenue ci-dessus en solution dans 11 cm3 de tétrahydrofuranne.
On laisse remonter la température ~ 0C en 1 heure, verse dans 500 cm3 d'une solution satur~e de chlorure d'ammonium, extrait a l'acetate d'~thyle, lave avec une solution aqueuse satur~e de chlorure de sodium, seche, évapore le solvant et obtient 4,9 g de produit attendu.
600 mg de ce produit sont chromatographiés sur silice (é-luant: chlorure de méthylene-méthanol 92: 8) on obtient 200 mg de produit pur.
[~7D = -62 1 2,5 ~c = 0,5 ~, CHC13).
Analyse:
Calcule: C~ 73,6 H% 8,3 Trouve : 73,3 8,3 Pr~Paration 57: r~3,3-éthylene bis oxy 11~-(4-hydroxyphényl) 17~-(prop-1-ynyl) estr-9-en 5a, 17~-diol~:
a) Pr~aration du bromure de_4-trimethylsilyloxy ~henyl ma~nesium:
On ajoute 7,8 g de p-bromophénol dissous dans 15 cm3 de tetrahydrofuranne puis 5,75 cm3 de chlorure de triméthyl-silyle ~ 50 cm3 d'une solution 0,9 M de chlorure d'isopropyl magnésium dans le tétrahydrofuranne. On verse la solution sur 1,2 g de magnésium en tournure. On ajoute un peu de 1,2-dibromoethane puis 2 cm3 d'hexaméthyl phosphotriamide et chauffe ensuite 2 heures 30 minutes au reflux.
b) ~ 3-éthylene_b___oxy_11~_14_bydroxy~hényll 17~ ro~-1-ynylL_eStr_2-en--5 L 17 ~-di~
On ajoute 350 mg de chlorure cuivreux puis 1,45 g de 3,3-ethylene bis oxy 5~, 10~-epoxy 17~-(prop-1-ynyl) estr-~lS3~i3 9 (11) en 17~-ol dissous dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne a 75 cm3 de la solution du magn~sien décrite ci-dessus.
On verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait a l'éther, lave la phase organique avec une solution N de soude. On s~che puis évapore le solvant sous pression réduite.
Apres chromatographie sur silice (éluant: benzene- -acetate d'ethyle 7-3), on isole 207 mg de produit cherche.
Analyse: C2gH36O5 Calcule: C~ 74,97 H% 7,81 Trouve : 75,0 7,9 ~7D = -58,5 ~ 2,5 (c = 0,5 ~, CHC13)

Claims (34)

Les réalisations de l'invention, au sujet desquel-les un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé de préparation d'un produit de formule générale (IIa):
(IIa) dans laquelle R'1 représente soit un radical thiényle non-substitué ou substitué, un radical furyle, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical phényle non-substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux halogène, hydroxy, hydroxy protégé, trifluorométhyle, alkyle, alkoxy, alkyl-thio, alkylthio oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone, alkényloxy ayant au plus 6 atomes de carbone et phényloxy, soit R'1 représente un radical naphtyle ou phényl-phényle ou un radical alkyle ou alkényle portant une ou plusieurs insaturations et ayant au plus 6 atomes de carbone, R2 représente un radical méthyle ou éthyle et ou bien R"3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle non-substitué ou substitué, un radical hydroxy, acétyle, acétyle protégé sous forme de cétal, hydroxyacétyle,carboxyalkoxy ayant de 2 à 4 atomes de carbone estérifié ou acyloxyalkyle et R'4 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 12 atomes de carbone, non-substitué ou substitué par un radical amino, alkylamino ou dialkylamino, par un halogène, un radical alkylthio, alkoxy, trialkylsilyle ou cyano, ou bien R"3 représente un radical cyano et R'4 un groupe-ment OH bloqué sous forme d'éther facilement clivable, ou bien R"3 et R'4 représentent ensemble un groupement céto, R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle en position .alpha. ou .beta.;
K représente un groupement cétonique bloqué sous forme de cétal, de thiocétal, d'oxime ou de méthyloxime, à l'exception des produits dans lesquels K représente un radical (1,2-éthanediyl) acétal, R5 représente un atome d'hydrogène et a) R2 représente un radical méthyle et .alpha.) R"3 représente un radical cyano, R'4 représente un radical triméthylsilyloxy et R'1 représente un radical phényle, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, tert-butyle, vinyle, allyle, isopropényle, o- ou p-méthoxyphényle, thiényle, p-fluoro phényle ou p-trifluorométhylphényle;
.beta.) R"3 représente un radical hydroxy, R'4 représente un radical éthynyle et R'1 représente un radical éthyle, propyle, isopropyle, vinyle, isopropényle, allyle, o- ou p-méthoxyphényle ou thiényle;
.gamma.) R"3 représente un radical acétyle et:
i) R'4 représente un radical hydroxy et R'1 représente un radical éthyle, phényle ou vinyle ou:
ii) R'4 représente un radical méthyle et R'1 représente un radical vinyle;
.delta.) R"3 représente un radical hydroxy, R'4 représente un radical éthynyle et R'1 représente un radical p-fluoro-phényle; ou b) R2 représente un radical éthyle et;
R" 3 représente un radical hydroxy, R'1 représente un radical vinyle et R'4 représente un atome d'hydrogène;
et à l'exception des produits dans lesquels K représen-te un radical éthylene cétal, propylène cétal, diméthylcétal ou diéthylcétal lorsque R5 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical méthyle, R"3 représente un radical hydroxy, R'4 représente un radical méthyle et R'1 représente un radical méthyle;
caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule:
(R'1) CuLi ou R'1 Mg Hal ou R'1 Li dans laquelle R'1 a la signification précédente et Hal représente un atome d'halogène, - soit, lorsque R"3 et R'4 ne représentent pas ensemble un groupement céto, sur un produit de formule III;

(III) dans laquelle K, R2, R"3, R'4 et R5 ont la signification indiquée ci-dessus, R"3 et R'4 ne représentant pas ensemble un groupement céto, le cas échéant en présence d'une quantité catalytique d'halogénure cuivreux, pour obtenir un produit de formule IIa recherché, produit que si désiré l'on soumet, dans un ordre quelconque, à l'une ou plusieurs réactions suivantes:
a) action d'un complexe acétylure de lithium-éthylène diamine sur un produit dans lequel R"3 représente un radical cyano et R'4 un groupement OH bloqué sous forme d'éther facilement clivable, pour obtenir un produit de formule IIa dans lequel R"3 représente un radical hydro-xyle et R'4 représente un radical éthynyle;
ou b) action d'un halogénure de méthyl magnésium sur le même produit dans lequel R"3 représente un radical cyano et R'4 représente un groupement OH bloqué sous forme d'éther facilement clivable pour obtenir un produit dans lequel R"3 représente un radical acétyle et R'4 représente un radical hydroxyle;
c) déprotection des groupements hydroxyle ou acétyle protégés;
- soit, lorsque R"3 et R'4 représentent ensemble un groupe-ment céto, sur un produit de formule générale V:

(V) dans laquelle K, R2 et R5 ont la signification précéden-te, pour former un produit de formule IV:
(IV) dans laquelle K, R'1, R2 et R5 ont les significations précédentes et correspondant à un produit de formule IIa où R'3 et R'4 représentent ensemble un groupement céto.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que lorsque R'1 représente un radical différent du radical allyle, on utilise pour introduire le substituant en 11.beta. le composé de formule R'1 MgBr en présence d'une quantité catalytique de chlorure cuivreux en opérant à une température comprise entre -40°C et -20°C au sein de l'éther éthylique et/ou du tétrahydro-furanne.

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que lorsque R'1 représente le radical allyle, on utilise pour introduire le substituant en 11.beta. le composé
de formule (R'1)2 CuLi, en opérant à une température comprise entre -90°C et -10°C.

4 Procédé de préparation de produits de formule générale (IIa) telle que définie dans la revendication 1, dans lesquels R"3 représente un radical hydroxyle et R'4 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 12 atomes de carbone, K, R2 et R5 ayant la signification indiquée dans la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on fait agir un halogénure d'alkyle, alkényle ou alkynyle magnésium sur un produit de formule générale IV:

(IV) dans laquelle K, R'1, R2 et R5 ont la signification précé-dente, pour former les produits recherchés.

5. Procédé de préparation de produits de formule générale:
dans laquelle K représente un groupement cétonique bloqué
sous forme de cétal, de thiocétal, d'oxime ou de méthyl-oxime, R'1 représente un radical phényle substitué par un radical allyloxy et R? représente un radical éthynyle ou propynyle, caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule:
(R'1)2 CuLi ou R'1 Mg Hal ou R'1 Li dans laquelle R'1 a la signification précédente et Hal représente un atome d'halogène, sur un produit de formule:

dans laquelle K a la signification précédente, R"3 repré-sente un radical hydroxyle ou cyano, R'4 représente un radical éthynyle, propynyle ou un radical hydroxyle bloqué
sous forme d'éther facilement clivable, le cas échéant en présence d'une quantité catalytique d'halogénure cuivreux, pour obtenir ou bien le produit cherché, ou bien un produit de formule:

dans laquelle K et R'1 ont les signification précédentes, R"3 représente un radical cyano et R4 représente un radical hydroxyle bloqué sous forme d'éther facilement clivable, que l'on fait alors réagir avec un complexe acétylure de lithium-éthylènediamine pour obtenir le produit correspondant cherché où R'4 représente un radical éthynyle.

6. Procédé de préparation du 3,3-éthylène bis (oxy) 11.beta.-[4-chloro)phényl] 17.alpha.-(propyl-1-ynyl) estr- 9-èn- 5a,17.beta.-diol caractétisé en ce que l'on fait agir le bromure de 4-chloro phényl magnésium sur le 3,3-éthylène bis (oxy) 5.alpha., 10.alpha.-époxy 17.alpha.-(prop-1-ynyl,) estra 9 (11) èn 17.beta.-ol pour former le produit recherché que l'on isole ensuite.

7. Procédé de préparation du 3,3-éthylène bis (oxy) 11.beta.-(5-chlorothiényl) 17.alpha.-(prop-1-ynyl) estr-9-èn 5.alpha., 17.beta.-diol caractérisé en ce que l'on fait agir le bromure de 2-chloro thièn-5-yl magnésium sur le 3,3-éthylène bis (oxy) 5.alpha., 10.alpha.-époxy 17.alpha.-(prop-1-ynyl) estra 9 (11) èn 17.beta.-ol pour former le produit recherché que l'on isole ensuite.

8. Procédé de préparation du 3,3=éthylène bis (oxy) 11.beta. [(4-méthylthio)phényl] 17.alpha.-(prop-1-ynyl) estr-9-èn 5.alpha., 17.beta.-diol caractérisé en ce que l'on fait agir le bromure de 4-méthyl thiophényl magnésium sur le 3,3-éthylène bis (oxy) 5.alpha., 10.alpha.-époxy 17.alpha.(prop-1-ynyl) estra 9 (11) èn 17.beta.-ol pour former le produit recherché que l'on isole ensuite.

9. Procédé de préparation du 3,3-éthylène bis (oxy) 11.beta.-(3-chlorophényl) 17.alpha.-(prop-1-ynyl) estr-9-èn 5.alpha., 17.beta.-diol caractérisé en ce que l'on fait agir le bromure de 3-chloro phényl magnésium sur le 3,3-éthylène bis (oxy) 5.alpha., 10.alpha.-époxy 17.alpha.-(prop-1-ynyl) estra 9 (11) en 17.beta.-o1 pour former le produit recherché que l'on isole ensuite.

10. Procédé de préparation de 3,3-éthylène bis (oxy) 11.beta.-[(3-fluoro)phényl] 17.alpha.-(prop-1-ynyl) estr-9-èn 5a, 17.beta.-diol caractérisé en ce que l'on fait agir le bromure de 3-fluoro phényl magnésium sur le 3,3-éthylène bis (oxy) 5.alpha., 10.alpha.-époxy 17.alpha.-(prop-1-ynyl) estra 9 (11) èn 17.beta.-ol pour former le produit recherché que l'on isole ensuite.

11. Procédé de préparation du 3,3-20,20-bis éthylène bis oxy 17.alpha.-méthyl 11.beta.-(4-méthylthiophényl) 19-nor pregn-9-èn-5.alpha.-ol caractérisé en ce que l'on fait agir le bromure de 4-méthyl thiophényl magnésium sur la 3,20-bis éthylène cétal du 17.alpha.-méthyl 5.alpha., 10.alpha.-époxy 19-nor pregna-9 (11) èn 3,20-dione pour forme le produit recherché
que l'on isole ensuite.

12. Procédé de préparation du 3,3-20, 20-bis éthyl-ène bis oxy 16.alpha.-méthyl 11.beta. (4-méthylthiophényl) 19-nor pregn-9-èn 5.alpha.-ol caractérisé en ce que l'on fait agir le bromure de 4-méthylthiophényl magnésium sur la 3,3-bis éthylène cétal du 16.alpha.-méthyl 5.alpha., 10.alpha.-époxy 19-nor pregna 9(11)èn 3,20-dione pour former le produit recherché que l'on isole ensuite.

13. Procédé de préparation du 11.beta.-cyclopropyl 3,3-éthylène bis oxy 17.alpha.(prop-1-ynyl) estr-9-èn 5.alpha., 17.beta.-diol caractérisé en ce que l'on fait agir le cyclopro-pyl cuprolithien sur le 3,3-éthylène bis oxy 5.alpha., 10.alpha.-époxy 17.alpha.(prop-1-ynyl) estr-9 (11)èn 17.beta.-ol pour former le produit recherché que l'on isole ensuite.

14. Procédé de préparation du 3,3-éthylène bis oxy 11.beta.[3-(2-propényloxy)phényl] 17.alpha.-(prop-1-ynyl) estr-9-èn 5.alpha., 17.beta.-diol caractérisé en ce que l'on fait agir le bromure de 3-(2-propényloxy) phényl magnésium sur le 3,3-éthylène bis oxy 5à, 10.alpha.-époxy 17.alpha.(prop-1-ynyl) estr-9(11)èn 17.beta.-ol pour former le produit recherché que l'on isole ensuite.

15. Procédé de préparation du 3,3-éthylène bis (oxy) 11.beta.-(4-méthoxyphényl) 17.alpha.-(prop-1-ynyl)estr 9-èn 5.alpha., 17.beta.-diol caractérisé en ce que l'on fait agir le bromure de 4-méthoxy phényl magnésium sur le 3,3-éthylène bis (oxy) 5.alpha., 10.alpha.-époxy 17.alpha.-(prop-1-ynyl) estra 9 (11) èn 17.beta.-ol pour former le pro-duit recherché que l'on isole ensuite.

16. Procédé de préparation du 3,3-éthylène bis (oxy) 11.beta.-[(3-fluoro)phényl] 17.alpha.-(prop-1-ynyl) estr-9-èn 5.alpha., 17.beta.-diol caractérisé en ce que l'on fait agir le bromure de p-fluoro-phényl magnésium sur le 3,3-éthylène bis (oxy) 5.alpha., 10.alpha.-époxy 17.alpha.(prop-1-ynyl) estra 9(11) èn 17.beta.-ol pour former le produit recherché que l'on isole ensuite.

17. Procédé de préparation du 3,3-éthylène bis (oxy) 11.beta.-(4-hydroxyphényl) 17.alpha.-(prop-1-ynyl) estr-9-ène 5.alpha., 17.beta.-diol caractérisé en ce que l'on fait agir le bromure de 4-triméthylsilyloxy phényl magnésium sur le 3,3-éthylène bis oxy 5.alpha.,10.alpha.-époxy 17.alpha.-(prop-1-ynyl) estr-9 (11)èn 17.beta.-ol pour former le produit recherché que l'on isole ensuite.

18. Les nouveaux produits de formule générale (IIa):
(IIa) dans laquelle R'1 représente soit un radical thiényle non-substitué ou substitué, un radical furyle; un radical cyclo-alkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical phényle non-substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choi-sis parmi les radicaux halogène, hydroxy, hydroxy protégé, trifluorométhyle, alkyle, alkoxy, alkylthio, alkylthio oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone, alkényloxy ayant au plus 6 atomes de carbone et phényloxy, soit R'1 représente un radical naphtyle ou phényl-phényle ou un radical alkyle ou alkényle portant une ou plusieurs insaturations et ayant au plus 6 atomes de carbone, R2 représente un radical méthyle ou éthyle et ou bien R"3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle non-substitué ou substitué, un radical hydroxy, acétyle, acétyle protégé sous forme de cétal, hydroxyacétyle, carboxyalkoxy ayant de 2 à 4 atomes de carbone estérifié ou acyloxyalkyle et R'4 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 12 atomes de carbone, non-substitué ou substitué par un radical amino, alkylamino ou dialkylamino, par un halogène, un radical alkylthio, alkoxy, trialkylsilyle ou cyano;
ou bien R''3 représente un radical cyano et R'4 un groupe-ment OH bloqué sous forme d'éther facilement clivable, ou bien R''3 et R'4 représentent ensemble un groupement céto;
R5 represente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle en position .alpha. ou .beta.;
K représente un groupement cétonique bloqué sous forme de cétal, de thiocétal, d'oxime ou de méthyloxime, à l'excep-tion des produits dans lesquels K représente un radical (1,2-éthanediyl) acétal, R5 représente un atome d'hydrogène et a) R2 représente un radical méthyle et .alpha.) R''3 représente un radical cyano, R'4 représente un radical triméthylsilyloxy et R'1 représente un radical phényle, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, tertbutyle, vinyle, allyle, isopropényle, o- ou p-méthoxyphényle, thiényle, p-fluoro phényle ou p-trifluorométhylphényle;
.beta.) R''3 représente un radical hydroxy, R'4 représente un radical éthynyle et R'1 représente un radical éthyle, propyle, isopropyle, vinyle, isopropényle, allyle, o- ou p-méthoxyphényle ou thiényle;
.gamma.) R''3 représente un radical acétyle et:
i) R'4 représente un radical hydroxy et R'1 re-présente un radical éthyle, phényle ou vinyle ou:
ii) R'4 représente un radical méthyle et R'1 repré-sente un radical vinyle;
.delta.) R''3 représente un radical hydroxy, R'4 représente un radical éthynyle et R'1 représente un radical p-fluoro-phényle; ou b) R2 représente un radical éthyle et:
R''3 représente un radical hydroxy, R'1 représente un radical vinyle et R'4 représente un atome d'hydrogène;
et à l'exception des produits dans lesquels X représen-te un radical éthylène cétal, propylène cétal, diméthylcétal ou diéthylcétal lorsque R5 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical méthyle, R''3 représente un radical hydroxy, R'4 représente un radical méthyle et R'1 représente un radical méthyle; chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.

19. Les nouveaux produits de formule générale (IIa) telle que définie dans le revendication 18, dans laquelle R'1 représente un radical différent du radical allyle, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.

20. Les nouveaux produits de formule générale (IIa) telle que définie dans la revendication 18, dans laquelle R'1 représente le radical allyle, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.

21. Les nouveaux produits de formule générale (IIa) telle que définie dans le revendication 18, dans laquelle R"3 représente un radical hydroxyle et R'4 repré-sente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 12 atomes de carbone, K, R2 et R5 ayant la signification indiquée dans la revendication 18,chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.

22. Les produits de formule générale:

dans laquelle K représente un groupement cétonique bloqué
sous forme de cétal, de thiocétal, d'oxime ou de méthyl-oxime, R'1 représente un radical phényle substitué par un radical allyloxy et R4 représente un radical éthynyle ou propynyle, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.

23. Le 3,3-éthylène bis(oxy) 11.beta.- [(4-chloro) phényl] 17.alpha.-(prop-1-ynyl) estr-9-èn 5.alpha.,17.beta.-diol chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 6 ou ses équivalents chimiques manifestes.

24. Le 3,3-éthylène bis(oxy) 11.beta.-(5-chlorothiényl) 17.alpha.(prop-1-ynyl) estr-9-èn 5.alpha.,17.beta.-diol chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 7 ou ses équi-valents chimiques manifestes.

25. Le 3,3-éthylène bis (oxy) 11.beta.[(4-méthylthio) phényl] 17.alpha.-(prop-1-ynyl) estr-9-èn 5.alpha.,17.beta.-diol chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 8 ou ses équivalents chimiques manifestes.

26. Le 3,3-éthylène bis (oxy) 11.beta.-(3-chloro-phényl) 17.alpha.(prop-1-ynyl) estr-9-èn 5.alpha.,17.beta.-diol chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 9 ou ses équivalents chimiques manifestes.

27. Le 3,3-éthylène bis (oxy) 11.beta.-[(3-fluoro) phényl] 17.alpha.-(prop-1-ynyl)estr-9-èn-5.alpha.,17.beta.-diol chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 10 ou ses équivalents chimiques manifestes.

28. Le 3,3-20,20-bis éthylène bis oxy 17.alpha.-méthyl 11.beta.(4-méthylthiophényl)19-nor pregn-9-èn-5.alpha.-ol chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 11 ou ses équivalents chimiques manifestes.

29. Le 3,3-20,20-bis éthylène bis oxy 16.alpha.-méthyl 11.beta.(4-méthylthiophényl)19-nor pregn-9-èn 5.alpha.-ol cha-que fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendica-tion 12 ou ses équivalents chimiques manifestes.

30. Le 11.beta.-cyclopropyl 3,3-éthylène bis oxy 17.alpha.
(prop-1-ynyl) estr-9-èn 5.alpha.,17.beta.-diol chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 13 ou ses équivalents chimiques manifestes.

31. Le 3,3-éthylène bis(oxy) 11.beta.[3-(2-propényl-oxy) phényl] 17.alpha.-(prop-1-ynyl) estr-9-èn 5.alpha.,17.beta.-diol chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la reven-dication 14 ou ses équivalents chimiques manifestes.

32. Le 3,3-éthylène bis (oxy) 11.beta.-(4-méthoxy-phényl) 17.alpha.-(prop-1-ynyl)estr 9-èn 5.alpha.,17.beta.-diol chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 15 ou ses équivalents chimiques manifestes.

33. Le 3,3-éthylène bis(oxy)11.beta.-[(3-fluoro) phényl] 17.alpha.-(prop-1-ynyl) estr-9-èn 5.alpha.,17.beta.-diol chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 16 ou ses équivalents chimiques manifestes.

34. Le 3,3-éthylène bis(oxy) 11.beta.-(4-hydroxy-phényl) 17.alpha.-(prop-1-ynyl)estr-9-ène 5.alpha.,17.beta.-diol chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 17 ou ses équivalents chimiques manifestes.