CA1199907A - PROCEDE POUR LA PREPARATION DE DERIVES DE STEROIDES HYDROXYLES EN 5.alpha., ET LES DERIVES AINSI OBTENUS - Google Patents

Abstract

L'invention concerne un procédé pour la préparation d'un composé de formule générale (II): (II) < IMG > dans laquelle K représente un groupement cétonique bloqué, R1 représente un radical organique renfermant de 1 à 18 C, contenant au moins un atome d'azote, de phosphore ou de silicium, l'atome immédiatement adjacent au carbone en 11 étant un atome de carbone, R2 représente un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 8 C et X représente le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal non-substitué ou substitué et pouvant être porteur d'insaturation. Les composés de formule II sont notamment utiles comme réactifs de départ dans la préparation de dérivés stéroïdes substitués en 11.beta. et doués de propriétés antiglucocorticoïdes.

Description

9~7 Ceci est une division de la demande de brPvet canadien n 393.808 déposée le 8 janvier 1982.
~ a presente invention a pour objet un procede pour la preparation d'un compose de formule generale (II):

X ~II) L
K~ I
GH
dans laquelle K représente un groupement cétonique bloque sous forme de cétal, de thiocétal, d 7 oxime ou de methyloxime, Rl représente un radical organique renfermant de 1 a 18 atomes de carbone, contenant au moins un atome d'azote, de phosphore ou de silicium, l'atome immédiatement adjacent au carbone en 11 etant un atome de carbone, R2 représente un radical hydro-carbone renfermant de 1 ~ ~ atomes de carbone et X represente le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal non-substitue ou substitue et pouvant être porteur d'insaturation~
La présente invention a également pour objet ces composes de ormule II obtenus par la mise en oeuvre du procede ci-apres mentionne.
Ce procéde selon l'invention objet de la presente demande, est caracterisé en ce que l'on soumet un compose de formule génerale (III~:

¦ ~ X (III) OJ
K

dans laquelle ~, R2 et X conservent la meme signification que precedemment, a l'ac~ion d'un composé choisi dan~ le groupe constitué par les composés de formule (R1~2 Cu Li, de formule RlMg Hal et de formule RlLi, ~ lesquel~es ~ conserve la meme signification que précedemment et Hal représente un atome d'halogene, le cas echéant, en presence d'halogenure cui~reux, pour obtenir le compose de formule (II~ cherché.
R2 represente de préference un radic~l alkyle sature, lineaire ou ramifie, renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple un radical méthyle, ethyle, n-propyle ou butyle.
Avantageusement, R2 represente un radical methyle.
X reprQsente de preference le reste d'un cycle pentagonal éventuellement substitue.
Avantageusement, X represente le reste d'un cycle de formule:

~ ~R

dans lequel R2 conserve la même signification que precedemment, le trait pointille en 16-17 symbolise la présence éventuelle d'une double liaison, Y represente un radical rR5~

-LR6!n dans lequel n represente le nombre 1 ou 2, R5 represente un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 ~ 8 atomes de carbone, un radical alkenyle ou alkynyle renfermant de 2 ~ 8 atomes de carbone, un radical aryle renfermant de 6 a 14 atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant de 7 a 15 atomes de carbone, R6 identique ou different de R5, .S3~ 7 peut prendre l'une des valeurs indiquees pour R5 et peut egale-ment representer un radic~l hydroxyle, R3 et Rg~ identique ou differents, representent soit un atome d'hydrog~ne, soit un radical OH, Oalc4, O-CO-alc5, alc4 et alc5 representant un radical alkyle renfermant de l a ~ atomes de carbone ou aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, soit un radical alkenyle ou alkynyle renfermant de 2 ~ 8 atomes de ca.rbone, soit un radical - C - CH20H, soit un xadical -COCH20COalc5, dans lequel alc6 represente un radicalalkyle renfermant de l a 8 atomes de carbone eventuellement substitue ou un radical aralkyle renfermant de 7 a 15 atomes de carbone, soit un radical CO-CO2H ou CO-CO2alc7 dans lequel alc7 represente un radical alkyle renfermant.de 1 a 8 atomes de carbone, soit un radical H IHalc8 ~ C=OJ soit un radical -C=O ~ dans lequel alc8 représente un radical alkyle renfermant de l à 8 atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant de 7 a 15 atomes de carhone, soit un radical -C_N, soit R3 et R4 forment ensemble un radical c~3 ~C-O Zl dans lequel Zl represente un atome d'hydrogène, un _~ --Z
radical alkyle ou un radical acyle renfermant de 1 a 8 atomes de carbone et Z2 un radical alkyle renfermant de l à 8 atomes de carbone~
R5 est de preférence différent de R6.
Lorsque R5 et R6 represente un radical alkyle, il s'agit de preference du radical méthyle ou éthyle.
Lorsque R5 ou R6 représente un radical alkényle, il s'ag.it de préférence du radical vinyle, isopropenyle ou allyle.

Lorsque R5 ou R~ xepresente un-radical alkynyle, il s'agit de preference du radical ethynyle ou propynyle.
Lorsque R5 ou R6 represente un radical aryle ou aralkyle, il s'agit de préférence du radical phenyle ou benzyle.
Lor5que R3 ou R4 rep~esente un radical Oalc~ ou OCOalc5, alc~ et alc5 representent de preference un radical methyle, ethyle, n-propyle, butyle, pentyle, hexylP ou benzyle.
Lorsque R3 ou R4 represen~e un radical alkenyle, il s'agit de preférence du radical vinyle, isopropenyle,allyle ou

2-methylallyle.
Lorsque R3 ou R~ représe~te un radical alkynyle, il s'agit de pxeference du radical -C-CH, ou -C-C alcg, alcg representant de preference un radical methyle, ethyle, propyle, isopropyle, isopropenyle, butyle, benzyle ou trifluoromethyle.
Alc6, alc7 et alc8 representent de preference une des valeurs preferentielles de alc4 ou alc5.
De preference, ltin~ention concerne un procede pour la preparation de composes ou les radicaux R3 et R4 sont ~ifferents sauf dans le cas ou R3 et R4 represente chacun un atome d'hydrogèneO

Parml les valeurs preferes du radical ~ C

on peut citer les radicaux OH OH OH

--1 " ; --I " ; --I "
~C _ C CH~~C - CH 'C C - CF3 R ~ C~2H/ ~ - CH20H Cll-NH(CH )2CH3 'OH ~ /OH

I /

ou f ~ \Zl dans lequel Zl represente un atome ~ 2 d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 a 8 atomes de car-bone ou un radical acyle renfermant de 2 a 8 atomes de carbone, par exemple un radical acétyloxy ou benzoyle et Z2 représente un radical alkyie renfermant de 1 a 8 atomes de car~one, par exemple un radical méthyle. Rvantageusement, R5 et R6 représentent un atome d'hydrogene et n est éga~ a 1.
Plus particulièrement, l'invention concerne un procédé
pour la préparation de composés de formule II dans laquelle Rl represente un radical hydrocarboné renfermant de 1 ~ 18 atomes de carbone et contenant au moins un atome d'azote.
Paxmi ces composes, on peu~ citer tout specialement les compose~ pour lesquels Rl représente un radical alkyle primaire, secondaire ou tertiaire, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis dans le groupe constitue par l'oxygène~ l'azote et le soufre, dont au moins un atome d'azote, ou substitué par un heterocycle renfermant au moins un atome d'azote.
Par radical alkyle~ on entend de préference, les radicaux mèthylel ethyle,n-propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, terbutyle, pentyle, hexyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclo penty~e ou cyclohexyle.
Par heterocycle renfermant au moins un atome d'azote, on peut citer les radicaux 3,4- ou 2~pyridyle, les radicaux thiazolyle ou piperidinyle.
On peut egalement citer comme composés préféres obtenus par un procedé selon l'invention, les composés pour lesquels R
represente un radical hetérocyclique comportant au moins un atome d'azote, éventuellement substitué par un radical alkyle '7 renfermant de 1 a 8 atomes de carbone.
Par radical hétérocyclique, on entend de preférence l'un des radicaux men~ionnes ci-dessus.
I,orsque Rl représente un radical heterocyclique compor-tant au moins un atome d'azote, substitue par un radical alkyle, il s'agit le plus souvent d'un héterocycle substitué par un radical méthyle, éthyle ou n-propyle.
Parmi les composés preferes obtenus par un procédé selon l'invention, on peut citer egalement les composés, pour lesquels Rl représente un radical aryle ou aralkyle portant une fonction amine / ~7 \ R
dans laquelle R7 et R8 représentent un radical alkyle renfermant de 1 a 8 atomes de carbone, ou un radical alkyle primaire, secondaire QU tertiaire renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, comportant un ou plusieurs hetéroatome~ choisis dans le groupe constitué par l'oxygene, llazote et le soufre, dont au moins un atome d'azote, ou substitué par un hétérocycle comportant au moins un atome d'azote.
Par radical alkyle, on entend de préférence l'un des radicaux mentionnés ci-dessus.
Par radical aryle ou aralkyle~ on entend de préference le radical phenyle ou benzyle.
Par radical héterocyclique, on entend de préférence l'un des radicaux hétérocycliques mentionnés ci-dessus.
L'invention a tout spécialement pour objet un procedé
pour préparer des composés pour lesquels R1 représente un radical 2,3 ou 4-pyridyle, un radical 9g)7 : CH3 ( 2~n CH3 (n ~ 31 un radical ~/ \~0 -- \

un radical ~3 \

un radical N

ou un radical L'invention a egalement en particulier pour objet un procede pour preparer des composés psur lesquels Rl représente un radical ( 3)3 `,~
~, Dans un mode de realisation tout ~ fait préféré du procédé de l'invention:
- la reaction a lieu à la temperature ambiante, - on soumet le composé de formule (III) a l'action d'un compose de formule RlMg Hal en présence de sels cuivreux.
Llinvention a tout particulierement pour objet un procede pour la préparation d'un composé de formule générale (II'):

Rl~ ~ R3 ~R~ (II') OH

dans laquelle Rl, R2 et K sont définis comme précédemment, R'3 represente un radical hydroxy ou un radical ORC dans lequel Rc represen~e le r~ste alc~ d'un groupemen~ ether ou COalc5 d'un groupement ester, alc4 et alc5 representant un radical alkyle renfermant de 1 à ~ atomes de carbone ou aralkyle renfermant de 7 a 15 atomes de carbone et R'4 represente un atome a ~ hydrogène ou un radical alkenyle ou alkynyle comportant de 2 à 8 atomes de carbone~ caracterise en ce que l'on soumet un compose de formule (IV):

~ R

J: ' dans laquelle K et R2 sont définis comme précédemment, à
l'action d'un composé choisi dans le groupe constitué par les composés de formule ~Rl)2 Cu Li, de formule RlMgHal et de formule RlLi, dans lesquelles Rlest défini comme precedemment et Hal représente un atom~ d'halogene, le cas échéant en présence d'halogenure cuivreux, pour o~tenir un composé de formule (V): R
: 2 . I (V) ,~ I I I
~ ~,\
K

OH
dans la~uelle K, Rl et R2 sont définis comme précedemment, que l'on soumet ensuite - soit ~ l'action d'un agent de réduction pour obtenir le compose 17-hydroxy correspondant, - SGit à l'action d'un ma~nesien appropri.e pour obtenir le composé 17~-hydroxy 17a-substitué correspondant, - soit ~ l'action d'un dérivé organométallique tel qu'un lithien ou un derive de potassium, pour obtenir le compose 17~-hydroxy 17~substitue correspondant, - soit a l'action d'un agent de cyanuration pour obtenir le composé 17~-cyano 17~-hydroxy correspondant, dont on protege la fonction hydroxy, puis à l'action d'un derive organometallique _ 9 _ ~; tel que deerit precedemment, pour obtenir le compose 17~-hydroxy 17a-substitué correspondant, et que, le cas échéant, l'on soumet l'un et l'autre des composes 17-hydroxy obt0nus ci-dessus, a l'action d'un agent d'esterification ou d'e-therification, et que, le cas echeant, l'on soumet l'un ou l'autre des composés 17-substitués obtenus ci-dessus, aans lesquels le substituant en 17 comporte un triple liaison, ~ l'action d'un agent de réduction, pour ohtenir l'éthylenique correspondant.
Dans un mode de realisation prefere du procede de 17 inven-tion, la reaction du compose ~IV3 avec le compose RlMg Hal, (Rl)2 Cu Li ou Rl Li est effectuee dans les conditions deja decrites precedemment.
Les dif~erents reactifs ~ue l'on fait reagir sur le com--pose de formule ~V3 sont bien connus dans la chimie des steroïdes. La partie experimentale ci-apres, decrit quelques unes des reactions avec le compose de formule (V).
Parmi les composes de formllle (II) ainsi que les composes de formule (V), on peut citer plus particulierement:
- le 11~-~4-~trimethylsilyl~phenyl7 3,3-/1,2-ethanediyl bis (oxy)/ 17a-(prop-1-ynyl1 estr-9-èn 5a,17~-diol, - le 11~-(4-pyri~yl) 3J3-/1,2-ethanediyl bis (oxy)/ 17a-(prop-l-ynyl) estr-3-~n 5a,17~-diol, ; ~
; - le 11~-/3-(N,N-dimethylamino~propyl7 3,3-Ll,2-ethanediyl bis (oxy)/ 17a-(prop-1-ynyl) estr-9-en 5a,17~- diol, - le ll~ dimethylaminophenyl) 3,3-/2-ethanediyl bis (oxy)7 17a-(prop-1-ynyl) estr-9-en 5a,1/~-diolf -- . _ - le 3,3-~ethanediyl bis~oxy)7 11~ /4-(N,N-dimethylaminoethyl-oxy) phényl7 17N-(prop-l-ynyl) estr-9-èn 5~,17~-diol, - 1R 21 chloro 3,3-/1,2-ethanediyl bis(oxy)7 11~-(4-dimethyl-aminophenyl) (17~) l9-nor pregn-9-èn-20-yn 5~,17~-diol, - le 11~-(4-dimethylaminophenyl) 3,3-L1,2-ethanediyl bis (oxy)/
17a-prop-2-ynyl) estr-9-èn 5~rl7~-diol.
Les composes de formule (III) et notamment, parmi ceux-ci, les composes de formule (IV), util~ses pour preparer les composes de formule (II) ou ~V) sont des produits connus dlune façon generale, qui peuvent êtr~ prepares en soumettant les composes ~5(10~, 9(11) correspondants à l'action d'un agent d'epoxydation selective de la double liaison 5~10). C'est ainsi que l'on peut soumettre les composes ~5(10~ 9(11) par exemple à l'action de l eau oxygenee utilisee en présence d'hexachloroacétone ou d'hexafluoroacetone, selon le procede decrit et revendique dans le brevet français n 2.423.486. Le 3,3-Ll,2-ethanediyl bis (oxy)7 17~-(1-propynyl) estr-9~ èn 5~,10~-epoxy 17~-ol est un produit non décrit, dont la preparation est donnee plus loin dans la partie experimentale.
Les composes de formule II objet de la presente invention sont notamment utiles pour preparer selon le procede de la demande princ~pale, des composes de formule (I'):
Rl R2 X (I') ~ ~/ ~
1~ C I
/~\ ~

dans laquelle Rl represente un radical organique renfermant de 1 a 18 atomes de carbone, contenant au moins un atome d'azote, de phosphore ou de silicium, l'atome immediatement adjacent au carbone en 11 etant un atome de carbone, R2 repre-sen~e un radical hydrocarbone renfermant de 1 a 8 atomes de carbone, X représente le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal eventuellement substitué et eventuellement porteur d'insatura-tion, le groupement C = A en position 3 represente un groupement oxo, libre ou bloque sous forme de cetal, un groupement H H H
C \ , C` , C \ , un groupement C=~lOH, OH Oalc1 O-CO-alc un groupement C=NO-alc3 ou un groupement C~2, alcl, alc2 et alc3 representant un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupement aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone et B et C ensemble une double liaison ou un pont epoxyde.
Ces composes de formule (I') ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiques acceptables sont des produits particulierement interessants du point de vue pharmacologique; ils possedent en particulier un remarquable -Ces composes de formule (I'), objet de l'invention de la demande principale, sont obtenus par un procedé carac-terise en ce que l'on soumet un compose de formule generale (II) r objet de la présente invention;

Rl R2 ¦ X (II~
~ ~1~
I
~' , K
,, I
OH

:l dans laquelle K represente un groupement cetonique bloque sous forme de cetal, de thiocétal, d'oxime ou de méthyloxime, Rl, R2 et X conservent la meme signification que precedemment, l'action d'un agent de deshydratation susceptible de libérer la fonction cetone, pour obtenir un composé de formule (I'A):

Rl \~\
l X (I~A) / /) ~' dans laquelle Rl, R2 et X conservent la meme signification que précédemment, que l'on soumet, le cas echéant, soit ~ l'action d'un agent de cetalisation pour obtenir le composé de formule (I'B) dans laquelle la fonction catone en 3 ~ 13 est bloquée sous forme de cetal, R~
l X (I'~) ~ J

cetal dans laquelle Rl, R2 et X conservent la même signification qu~
precedemment, soit a l'action de l'hydroxylamine NH2OH libre, ou bloquee sous forme NH2-O~alc3 dans laquelle alc3 conserve sa signi-fication precedente, pour obtenir le compose de formule C

1 ~ tI'c) dans laquelle R represente un atome d'hydrogène ou un groupement alc3, Rl, R2 et X conservent la même significa-tion que precedemment, soit à l'action d'un agent de rec3uction capable de reduire sélectivement la fonction cétone en 3, pour obtenir le com-pose de formule (I'D) ~ Rl 2 1/`--~
l X (IID~
~ \`~ ~ /

HO

dans laquelle Rl, R2 et X conservent la meme signification ~ue précedemment, que 1'on soumet, le cas echéant, ou bien l'action d'un agent d'etherification susceptible d'in-troduire le radical alcl pvur obtenir un compose de for-mule (I'E) Rl 2 /\ /----\

~ X (I~E

alclo dans laquelle alcl, Rl, R2 et X conservent la meme signi-fi~ation que precedemment, que l'on soumet, le cas echeant, ou bien à l'action d'un agent dlesterification susceptible d'introduire le groupement CO alc2 dans lequel alc2 conserve la signification precedente, pour obtenir un composé de formule (I

_ 15 Rl ~2 /\~~\
l X (I'F) `~ J
alc2COO

dans laquelle alc2, Rl, R2 et X conser~ent la même signification que preced~mment, ou compose de formule (I'A)I que l'on transforme, le cas echeant, selon les methodes connues, en derivé pour lequel C=A represente un grou-pement~H2 et, composé de formules (I'A), (I'B~, ¦I'C), (I'D), ~I'E~ ou (I'F) que, le cas echeant, l'on soume~ à l'action d'un acide pharmaceutiquement acceptable pour obtenir un sel, ou ~
l'action d'un agent dloxydation, pour obtenir soit, si le radical Rl comporte un atome d'azote, un derive comportant en 11 ~
un radical dont l'atome d'azote est oxyde et dans lequel les radicaux B et C forment eventuellement un pont epoxyde, soit, si le radical Rl ne comporte pas d'atome d'azote, un derive dans lequel les radicaux B et C forment un pont epoxyde, et, compose dans lequel ~ la fois le radical Rl comporte un atome dlazote oxyde et B et C forment ensemble un pont epoxyde que, le cas echeant, l'on reduit selectivement au niveau de l'atome d'azote oxyde contenu dans le radical Rl et que, le cas echeant, l'on soumet a l'action d'un acide pharmaceutiquement acceptable pour obtenir un sel.
Dans un mode de realisation prefere du procede de la demande principale pour l'obtention des composes de formule I', l'agent de déshydratation capabl.e de liberer la fonction cetone est une resine sul~onique (forme acide), par -.16 -exemple, une résine sulfonique du commerce a support de poly-styrène ou à support de polymere styrene/di~inylbenzene; mais on peut également utiliser un acide mineral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique dans un alcanol inferieur ou l'acide perchlorique dans l'acide acetique, ou un acide sulfonique comme l'acide paratoluène sulfonique.
L'agent de cétalisation est de préférence un alcool ou un dialcool en présence d'un acide organique, com~e par exemple l'acide oxalique ou l'acide paratoluene-sulfonique.
L'agent de reduction de la fonction cetone est de préférence un hydrure de métal alcalin. (Voir à ce sujet l'article de E.R~ Walkis dans Chemical Society Reviews 1976, Vol. 5, n 1, page 23.) L'agent d'etherification est de preference un halogenure d'alcoyle en presence d'une base.
L'agent dlesterification est de preference un dé-rive d'acide carboxylique, par exemple un chlorure ou un anhydride, en présence d'une base telle que la pyridine.
Il va de soi que lorsque l'un des radicaux R3 ou R4 des produits de formule II') obtenus précedemment repré-sente un radical OH, on peut soumettre ledit radical OH de ces produits de formule (I'), a l'action d'un agent d'ethé-rification ou d'estérification.
Cet agent d'éthérification ou d'estérification est de preference llun de ceux qui ont été mentionés cl-dessus.
Lorsque R3 ou R4 représente un radical acyloxy en 17, on peut eventuellement saponifier ce groupement acyloxy. Llagent de saponification utilise es-t de prefe-rence une base comme la soude, la potasse, l'amidure de potassium ou le terbutylate de potassium, la réaction de saponification etant realisee de préference au sein dlun ,`
alcool in~rieur comme le méthanol ou l'éthanol, il peut etre egalement l'acétylure de lithium dans l'éthyl~ne diamine.
L'agent d'oxydation est de pxéférence un peracide comme l'acide métachloroperbenzoique, l'acide paracétique ou l'acide perphtalique ou encore l'eaw oxygénée seule ou en présence d'hexachloro ou d'hexafluoroacétone. Lorsque f` 1 ~ on désire obtenir un compose dans lequel seul l'atome r d'azote du radical Rl est oxydé, on utilise un équivalent - d'agent d'oxydation. Lorsque l'on désire obtenir un compo-se dans lequel, en outre, B et C forment un pont epoxyde, on u~ilise deux équivalents d'agent dloxydation.
L'agent de réduction selectif de la fonction N-oxyde est de preference la triphenylphosphine et l'on peut operer par exemple au sein de l'acide acetique.
Exemple 1: Preparation du 11~-(4-pyridyl-3 3,3-a ,2-ethanediyl bis (oxy)~ 17~- tproP-l-ynyl3__estr-g-èn 5h~ 17~-diol et ap~Plica-tion de ce compose à la preparation du 17~-hydroxy 17~-_ . _ . . _ _ . _ [prop-l-ynyl) 11~-(4-pyridyl) estra-4,9-dièn 3-one.
Stade A ~ p~aration du 11~-(4-pyridyl~ 3,3-Ll,2-ethaned~ bis (oxy)J 17~- (prop-l- yl~ estr-9-èn 5a, 17~ diol.
On ajoute a 20C, 100 cm3 d'une solution de bromure de 4-chloropyridinyl magnesium dans le tetrahydro-furanne ~solution 0,5 - 0,6 M preparée à partir de 15 g de 4-chloropyridine et de 6 g de magnesium~ dans une solution renfermant 6,16 g de complexe dimethyl sulfure, bromure cuivreux dans 40 cm3 de tetrahydrofuranne. On agite 20 minutes à la temperature ambiante SOllS atmosph~re inerte et ajoute en 10 minutes une solution renfermant 3,7 g de

3,3-~1,2-ethanediyl bis (oxyl~ 5~, 10~-époxy 17~-(prop~
l-ynyl~ estr~9(11)-èn 17~-ol. On agite pendant une heure : ~ la temperature ambiante et verse dans un melange d'eau froide et de chlorure d'ammonium~ On agite le melange reactionnel pendant une demi~heure a la temperature ambiante et ~xtrait à l'ether~ On lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on s~che et concentre ~ sec sous pression reduite. On obtient 6 ~ d'un produit que l'on chromatographie sur silice en eluant par le melange chlorure de methylène-acetone 1-1 contenant 1 pour mille de triethylamine. On isole ainsi 3,15 g de produit que l'on s~che sous un vide de 0,1 mm de mercure vers 60C. On obtient ainsi le produit recherche ~D ~ -52 + 1,5 (c=1% CHC13) Stade B: /yl~ c~a~ u compos~ pr~~~dtr~At obtenu a la preparation du 17~-hydroxy 17~(prop~ nYl) 11~ ( estra 4,9-di~n-3 one.
On agite pendant 3 heures à la temperature ambiante sous a-tmosphère inerte une solution renfermant 2,9 g du pro- -duit prépare au stade A, 14 cm3 de méthanol et 7 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On ~joute ensuite une solution renfermant 200 cm3 d'ether et 90 cm3 d'une solution sa-turee de carbonate acide de sodium. On agi-te pendant 15 minutes ~ la t~mperature ambiante, decante et extrait à l'ether. On lave les extraits avec une solution saturee de chlorure de sodium, puis l'on sèche et concentre à sec sous pression reduite. On obtient 2,3 g d'un produit que l'on chromatographie sur silice en eluant par le mélange chlorure de methylène-acetone 6-4. On isole 1,7 g de produit que l'on seche sous pression de 0,1 mm de mercure pendant 24 heures dont 8 heures ~ 80C. On obtient ainsi le produit recherche ~7D = + 305 ~ 1 ~c=1% CHC13).
De la meme maniere on peut preparer le 17~-hydroxy, 17~-~prop-1-ynyl) 11~-(3-pyridyl) estra 4,9-dièn 3-one (~7D = + 14 c = 1~ CHC13) et le 17~-hydroxy 17~-(prop-1-ynyl) 11~-t2 pyridyl) es~ra-4,9-di~n 3-one ~7D = -2 (c = 1% CHC13) Exemple 2: Pr~ ation du 11~-~3-(N,N-dimethylamino) propyl~

3,3~ 2-ethanediyl bis (oxy~17~-(prop-1-yn~l? estr-9-èn 5~,17~-diol et application de ce compose a~ eparation du 17~-hydroxy 11~3-(N,N-dimethyl amino) proleylJl?~-(prop-l-ynyl) estra-4,9-dien 3-one.
Stade A: Preparation du 11~-~3-(N,N dimethylamino) propy~7 3,3-1,2-éthanediyl_bls (oxy~__7~-~rop-1-ynyl)estr-9-èn 5u,17~-diol.
On ajoute en 5 minutes à 0C 12,33 g de complexe dimethyl sulfure bromure cuivreux dans 141 cm3 du chlorure de 3-(N,N-diméthylamino) propyl magnésium, ~solution 0,85 M
préparée à partir de 42 g de chloro 3-N,N-diméthylamino propane et 10,5 g de magnésium. On maintient sous agitation 25 minutes a 0C et introduit goutte ~ goutte 3,70 g de 3,3-Ll,2-ethanediyl bis (oxy)J 5~, 10~ epoxy 17~ propynyl) estra-9(11)-en -17~-ol en solution dans 50 cm3 de tetrahydrofuranne. On maintient le melange reactionnel pendant 3 heures à 0C sous agitation et le verse dans un melange renfermant 40 g de chlorure d'ammo-nium et 200 cm3 dleau glacée. On agite pendant 15 minutes à la temperature ambiante, puis extrait à l'ether. On lave avec une solution saturee de chlorure de sodium, on seche et concen-tre à sec sous pression reduite. On obtient 4,6 g d'un produit que l'on chromatographie sur silice en eluant avec un melange chlorure de methylene - methanol ~8 - 2). On isole 2,55 g de produit.
~7D = -86 ~ 1,5 ~c ~ dans le chloroforme.J
Stade B; Application_du composé précédemment obtenu a la préparation du 17~-hydroxy 11~ ~3-(N!N_dimethylamino) pro y V
17~ (prop-l-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one.
On agite a la temperature ambiante pendant 4 heures sous atmosphère inerte, 2,4 g du produit prépare au stade A, 14 cm3 de methanol et 7 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On ajoute ensuite 200 cm3 d'éther isopropylique et 90 cm3 d'une solution saturée de carbonate acide de sodium. On agite une a9~(~7 demi-heure a la température ambiante, decante et extrait ~
l'e~her. On lave avec une solution saturee de chlorure de sodium et sèche. On concentre à sec sous pression reduite et on obtient 1,8 g d'un produit que l'on chromatographie sur silice en eluant par le mélange chloroforme - methanol 8 - 2.
On obtient ainsi 1,30 g d'un produit que l'on seche ~ 30 - 40C
~; environ sous pression réduite de 0,1 mm de mercure. On obtient ; ainsi 1,25 g de produit recherche fi~1D = - 114 + 2,5 (c - 1% CHC13).
; 10 Exem21e_3_ _Preparation du 3,3-ethanediyl_bis (oxy~ [4-(N,~-dimethyl amlno ethyloxy) pheny17 17~-(pro~l=y3~L~ tr~
9-en 5~, 17~-diol et ctpplication de ce compose a la_~reparat on du 11~-~4=~N,N-dim~ethyl amino ethy oxy) pheny~7 17~-hydrox~
17~-(prop-1-yn~ estra 4,9-dièn-3-one.
Sta~e A:_ Preparation du 3,3-ethanedlyl bis (ox~y) 11~-~4-(N,N-dimethyl amino ~thyloxy) pheny~7 17~-(prop-1-ynyl) estra-9-èn 5a, 17~-diol.
a) magnesien de 4-~N,N-dim~thylamino ethyloxy) bromo-ben~ène.
On introduit goutte à goutte en 45 minutes une solution renfermant 24 g de 4-(N,N-dimethylamino ethyloxy) bromobenzene dans 90 cm3 de tetrahydrofuranne anhydre. On catalyse la reaction par addition de 0"2 cm3 de 1,2-dibro-moethane. L'introduction terminee, on agite encore pendant une heure à 25C. On obtient ainsi une solution 0,7M que llon utilise telle quelle.
b) condensation On ajoute la solution preparee precedemment dans une solution ren~ermant 6,16 g de complexe dimethyl sulfure, bromure cuivreux dans 20 cm3 de tetrahydrofuranne. On agite 20 minutes a la température ambiante et ajoute, goutte à

goutte, en yuelques minutes, 3,7 g du 3,3-L1,2-(ethanediyl 3g9~7 bis ~oxy3J 5a, 10a-époxy 17~-(prop-1-ynyl) estra- 9(11~ ~n 17B-ol dans 50 cm3 de tetrahydrofuranne. On agite ensuite pendant une heure sous atmosphère inerte, puis verse le me-lange reactionnel dans une solution renfermant 15 y de chlorure d'ammonium dans 200 cm3 dleau glacee. On extrait a l'ether et lave avec une solution aqueuse saturee de chlo-rure de sodium. On seche et concentre sous pression réduite.
On obtient ainsi 18,3 g d'une huile que l'on chromatographie sur alumine, élue au chloroforme et obtient ainsi 4,5 g du produit recherché.
f~JD = ~ 44 + 1,5~ (c = 1% CHC13) Stade B Application du com~ose precedemment obtenu a_la ?~paration du 11~-f4-(N,N-dimethylamino ethylox~ phen~l~ 17~~
hydroxy 17~-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one.
On ajoute 9,5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N dans une solution renfermant 4,5 g du produit prepare au stade A dans 20 cm3 de methanol. On maintient la solution sous agitation pendant 2 heures à la temperature ambiante et ajoute 260 cm3 dlether et 110 cm3 d'une solution saturee de carbonate acide de sodium. on maintient sous agitation pendant 15 minutes à la temperature ambiante, decante et extrait à l'ether. On sèche et on concentre à sec sous pression réduite. On obtient 3,3 g d'un produit que l'on chromatographie sur silice en eluant par le melange chlo-rure de methylène - methanol 192,5 - 7,5). On obtient ainsi 1,8 g de produit attendu amorphe.
~7D = + 71 (C = 1% CHC13) Exemple 4: Pre~aration du 11~ (4~diméthylamino phenxl) 3,3-~ 2-ethane_iyl bix (oxy)~ 17~(prop-1-ynyl) estr 9-en-5~,17~ diol et application de ce compose ~ la preparation du 17~-hydroxy , _ . . . _ _ 11~-(4-diméthylamino phényl) 17~-(prop-1-ynyl) estra 4~9-dièn-... . _ _ .. ... . ~ _ .
3-one.

Stade A 11~ (4-diméthylamino phényl? 3,3-~1,2-éthanediyl .
bis (oxy)~ 17~(prop-1-yn~l) estr 9-en-5~,17~-diol.
On ajoute une solution renfermant 38 mmoles de bromure de p-dimethylamino phényl magnesium dans du tetra-hydrofuranne à une suspension renfermant 4,1 g de complexe bromure cuivreux-diméthyl sulfure dans 20 cm3 de tetrahydro-furanne. On ajoute ensuite 2,45 g de 3,3-Ll.2-ethanediYlbis (oxy)~ 5~, 10~ époxy 17~-(prop-1-ynyl~ estr 9(11) ene 17~-ol en solution dans du tetrahydrofuranne. On maintient le melange reactionnel sous agitation pendant 10 minutes, on hydrolyse avec 50 cm3 d'une solution sa~uree de chlorure d'ammonium. On decante, extrait a lYether, la~e la phase organique ~ l'eau et la seche. On évapore les solvants sous pression réduite et l'on obtient 11 g de produit re-cherché brut que l'on chromatographie sur silice en eluant par le melange cyclohexane-acétate d'ethyle 6 - 40. On obtient ainsi 1,8 g du produit recherche (11~) et 750 mg du produit lla. On recristallise dans 17 ether d'isopropyle et l'acetate d'ethyle F - 210C ~7D = - 665 (1~ CHC13).
Stade B _ Application du compose precedemment obtenu à la preparation_du 17~-hydrox~ -(4-dime-thylamino phenyl~ 17~-(prop-l-ynyl)_estra-4,9-dièn-3-one.
On ajoute 2 cm3 d'une solution d'acide chlorhydri-que concentre a une solution renfermant 1,53 g du produit prepare au stade A dans 60 cm3 de methanol. On agite 30 minutes à la temperature ambiante~ et ajoute 150 cm3 d'ether, puis 50 cm3 d'une solution aqueuse de soude M. On agite le milieu réactionnel pendant 15 minutes et l'on decante, seche la phase organique. On evapore les solvants sous pression reduite et l'on obtient 1,4 g de produit brut que l'on purifie sur silice en eluant par le melange cyclohexane-acetate d'ethyle (7 - 3). On obtient 0,932 g, du produit recherché a F = 150C
C~7D = +138,5 (C = 0,5% CHC13) Exemple 5: Preparation du 11~(4-triméthylsi~yl)phényl~3,3L~, 2-ethanediylbis (oxy~ 17~-(prop ~ n~ estr-9-en 5~,_17B-diol et a lication de ce compos~ à la préparation du 17~-P P .. ~
hydroxy 17a-[prop-1-ynyl) 11~(4-triméthylsilyl) phényL7 estra 4,9-dièn-3-one_.
Stade A. Pré~aration_du ll~r(4-trimethylsilyl?phény V 3,3~1,2-éthanedlylbis _(oxy)~ 17~-(prop~ nyl) estr-9-èn-5a, 17~_diolO
On ajoute ~ 30C sous atmosphere inexte dans 45cm3 d'une solution 0,65 M de bromure de 4-trimethylsilyl phenyl magnesium dans le tetrahydrofuranne, 200 mg de chlorure cuivreux, puis goutte fi goutte, en maintenant la tem~erature ~ -20C, une solution de 3,3 g de 3J3~1,2 ethanediylbis (oxy)~ 5~, 10~-epoxy 17a-(prop-1-ynyl) estr 9(11~-en 17~-ol dans 25 cm3 de tetrahydrofuranne. Apres une heure r on hydrolyse au moyen d'une solution aqueuse de chlcrure d'ammonium, extrait à l'ether, seche et évapore les solvants sous pression reduite. On chromatographie sur silice en eluant par le mélange chlorure de méthylène-acetone (94 - 6) à 0,1% de triethylamine. On isole 2,087 g du produit recherche que l'on purifie par recristallisation dans l'ether isopropylique puis dans l'acetate d'éthyle F = 226C.
f~J~ = - 60 ~ 1,5 (c = 0,9% CHC13).
Stade B: A~lication du compose precedemment obtenu a la preparation du 17~-hydroxy 17~-(pro~-1-ynyl) 11~-~(9-trimethyl-silyl)pheny~7 estra-4,9-dlèn-3-one.
On ajoute 1,7 g de resine sul~onique Redex dans une solution renfermant 1,68 g du produit prepare au stade A dans 17 cm3 d'alcool à 90 bouillant. On chauffe au reflux pendant 30 minutes, essore la resine, la rince au chlorure de methylene, e~ evapore le filtrat sous pression reduite.
On reprend le résidu ainsi obtenu au chlorure de methylène, sèche et chasse le solvant sous pression reduite. On chromatographie le residu obtenu sur silice en eluant par le melange benzene-acétate d'ethyle (85 - 15~ On obtient ainsi 1,217 g du produit recherche fondant a 212C.
~a~ 94 (c = 0,3~ CHC13) De la même manière, on a prepare le 17~-hydroxy-17~-(prop-1-ynyl) 11~-~(3-trimethylsilyl) phenyl~ estra-4,9-dièn-3-one.
~7D = ~ 52,5 + 2 Ic = 1~ CHC13) Le produit de depart du Stade A a ete prepare comme suit:
Stade a: 3 ! 3-l~,2-ethanedi~l_bis_~oxy)_1 17~-(pro~ n~
estra 5(10) 9l11) - diene 17~-ol.

.... . _ . . _ _ _ On refroidit a 0C, sous agitation, 207 cm3 d'une solution de bromure d 7 ethyle magnesium dans le tetrahydro-furanne à 1,15~, on fait barboter pendant 1 heure 30 minutes a 0C, du propyne gaz prealablement seché sur chlorure de calcium. On laisse revenir a la température ambiante et agite encore 1 heure tout en maintenant le barbotage. On ajoute ensuite a 20 - 25C en une demi-heure, une solution renfermant 30 g de 3,3-~1,2-ethanediyl bi~ (oxy)~ estra 5(10 9(11) di~ne 17-one dans 120 cm3 de tetrahydrofuranne anhydre et une goutte de triethylamine anhydre. On agite a temperature ambiante pendant 2 heures et verse dans un melange d'eau distillée, de chlorure d'ammonium et de glace.
On agite a e~trait a l'ether éthylique trois fois. On lave la phase organique a l'eau, la sèche, et la concentre sous pression reduite. Le residu est seche sous vide. On cb-tient 35,25 g du produit recherche.
Spectre RMN CDC13ppm 0,83 H du methyle en 18 1,85 H du méthyle en C - C-CH3 5,65 H du carbone en 11

4 H de l'ethylène cetal Stade b: 3,3-~1,2-ethylènedioxy bl (oxy)~ 17~-(prop-1-yn~l) estr 9(11)-en 5~, 10~-époxy 17~-ol.
On introduit sous agitation et barbotage d'a~ote 30 g du produit prepare au stade a dans 150 cm3 de chlorure de methylene. On refroidit a 0C puis ajoute en une seule fois 1,3 cm3 de sesquihydrate dlhexafluoroacetone, puis sous agitation 4,35 cm3 d'eau oxygenee a 85%. On maintient le mélange reactionnel sous agitation et ~arbotage d'azote a 0C pendant 72 heures. On verse ensuite la solution reac-tionnelle dans un melange renfermant 250 g de glace et 500 cm3 de thiosulfate de sodium 0,2N On agite quelques instants puis extrait au chlorure de methylene~ On lave la phase organique a l'eau distillee, la seche sur sulfate de soude en presence de pyridine, puis concentre sous pres-sion reduite. On seche le residu sous pression reduite.
On obtient 31,6 g d'un produit que l;on chromatographie sur silice, eluant benzene - acetate d'ethyle 90 - 10. On obtient ainsi le produit recherche.
Spectre RMN CDC13ppm 0,82 H du methyle en 18 1,83 H du methyle du radical c - C -CH3 6,1 H du carbone en 11 3,92 H du cetal le 6: Pre~aration du 3,3-dimethoxy 5~-17~-hydroxy 11~-_ (4-dimethyla ~ 17~-ethYnyl estr-9-ene et ap~lication de ce comPose ~ la ~reParation du 17~-ethYnvl 17~-hydroxy 11~-. .
[4-dimethylaminophenyl) estra 4,9-diène 3-one.

Stade A: 3,3-dimethoxy 5a-17~-hydroxy 11~-(4-diméthyl m ~ -_ nyl~ 17~-éthynyl estr-9-ène~
On melange sous gaz inerte 2,8 g de 3,3-diméthoxy 5a- 10a-époxy 17~-ethynyl 17~-hydroxy estr-9~ ène, 56 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et 80 mg de chlorure cuivreux anhydre. On agite pendan~ 5 minutes à température ambiante puis place dans un bain d'eau glacee et ajoute goutte ~
goutte 33 cm3 d'une solution 0.95 M de bromure de (4-dimé-thylaminophényl~ magnesium dans le tétrahydrofuranne. On laisse ensuite remonter a température ambiante.
A une suspension du complexe bromure de cuivre-sul-fure de dimethyl (6,15 g) dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute 63 cm3 de bromure de (4-diméthylaminophényl) magnesium de facon à ce que la temperature reste inferieure à 28~5. On laisse pendant 30 minutes sous agitation, puis ajoute goutte a goutte la solution obtenue ci-dessus. On maintient pendant 18 heures sous agitation à température ambiante, verse dans une solution saturee de chlorure d'ammonium, agite pendant 10 minutes, extrait au chloroforme, lave la phase organique à l'eau, la sèche et evapore 1~ sol-vant. On chromatographie le residu sur silice en éluant au melange ether de pétrole-acétate dlethyle fl-l) a 0,5 pour mille de triéthylamine, obtient 1,28 g de produit~ On purifie à nouveau ce produit par chromatographie sur silice en éluant au meme melange, et obtient 0,84 g de produit attendu.
Stade B: A~lication_du compose p ~
paration du 17~-éthynyl 17a-hydroxy 11~-(4-di~thy~minophényl) estra 4,9-dièn-3-one.
On melange 0,76 g du produit obtenu au stade A avec 15 cm3 de méthanol et 1,6 cm3 d'acide chlorhydrique 2N.
On agite pendant 1 heure et demie puis verse dans une solution t aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, extrait au chloroforme, seche la phase organique et evapore le solvant.
On obtient 0,76 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice en eluant au melange ether de petrole-acetate d'ethyle (1-13 puis en eluant au mélange ether éthylique-ether de petrole (3-1~. On obtient 0,435 g de produit attendu, que l'on cristallise dans l'ékher isopropylique.
F=14~C.
~7~ = ~ 235,5 + 4,5 (c = 0,45 ~ chloroforme).
Le produit de depart du stade A a ete preparé co~ne suit:
Stade a: 3,3-diméthoxy 17~-hydroxy 17B-éthynyl estra 5(10) 9(11)diene.
On agite pendant 5 minutes a temperature ambiante un mélange de 16,8 g de 3,3-diméthoxy 17~-hydroxy 17~-ethynyl estra 5(10) 9-(11) diene, 175 cm3 de tetrahydrofurane anhydre, 4,35 g de bromure de lithium puis refroidit ~ -60C
et ajoute 37 cm3 d'une solution 1,35 M de butyllithium dans l'hexanne. On laisse pendant 30 minutes sous ayitation puis ajoute 3,9 cm3 de chlorure de methane sulfonyle et laisse pendant 1 heure à -60C sous agitation. On verse ensuite dans 500 cm3 d'une solution aqueuse saturee de chlorure d'ammonium, agite pendant 10 minutes, extrait au chlorure de methylener sèche la phase organique, ajoute 2,5 cm3 de pyridine puis évapore à sec sous pression rédui-te a 0C. On ajoute 75 cm3 de tétrahydrofuranne au résidu obtenu, puis 12,5 cm3 d'eau renfermant 0,75 g de nitrate d'argent. On maintient pendant 18 heures ~ -30C, puis pendant 4 heures a température ambiante. On verse dans 500 cm3 d'une solution aqueuse demi - saturee de chlorure d'ammonium, contenant 5 g de cyanure de sodium. On agite pendant 30 minutes a 20C, extrait au chloro~orme, lave i ~ ~a951l0~

avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore le solvant. On chromatographie sur silice en éluant au melange ether de petrole-acetate d'ethyle (9-1).
On obtient 3 g de produit attendu. F ~150C.
t~7D = + 125 + 2,5 (c = 1% chloroforme).
Stade b: 3,3-diméthoxy 5~-10~-époxy 17~-éthynyl 17~-hydroxy estr-9(11~-ène.
On mélange 2,6 g du produit obtenu au stade b, 12 cm3 de chlorure de méthylene et une goutte de pyridine.
On refroidit à 0C, ajoute 0,12 cm3 d'hexachloroacetone et 0,65 cm3 d'eau oxygénée (200 volumes~. Apres une heure sous agitation, on ajoute 13 cm3 de chloroforme puis pour-suit l'agitation pendant 18 jeures. On verse dans 100 cm3 d'une solution saturée de thiosulfate de sodium, agite pendant 10 minutes, extrait au chloroforme, lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, seche et évapore le solvant On obtient 2,8 g de produit attendu, utilisé tel quel pour le stade suivantA
lLe produit renferme une faible proportion d'epoxyde ~.
Exemple 7: Préparation du_3,3-~1,2-ethanediyl bis loxy)~ 5~, 17~-dihydroxy 11~-(4-dimethylaminophenyl~17~-phényl est_ 9-ène et application de ce compose a la preparation du 17~-hydroxy 17~-pheny~ (4-diméthylaminophenyl)estra 4,9-dien-3-one.
Stade A_ 3,3-fl,2-éthanediyl bis ~oxy)~ 4-dimeth~lamino-phényl) estr-9-ene ~-hydrox~ 17-one.
a) préparation du ma~nesien.
On melange sous gaz inerte 29 g de tournure de magnesium et 50 cm3 de tetrahydrofuranne anhydre. On in-troduit en 2 heures et demie en maintenant la temperature ~ 35C _ 5C, un melange de 200 g de 4-dimethylamino bromo benzene dans 950 cm3 de tetrahydrofuranne anhydre. On obtient ainsi une solution 0,8 M de magnesien attendu.

_ 29 -b) a _ tion du magnesien.
On mélange sous gaz inerte 25 g de 3,3-L~,2-éthanediyl bis (oxy)~ ~-10~-époxy estr-9(11)-ene 17-one, 500 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et 0,757 g de chlorure cuivreux.
On refroidit a 0,~5C et ajoute goutte à goutte en 1 heure 15 minutes 284 cm3 de la solution de ma~nésien préparée ci-dessus. On agite ensuite pendant 15 minutes, verse dans une solution saturée de chlorure d'ammonium, extrait a l~acétate d'ethyle, lave la phase organique avec une solution saturee de chlorure d'ammonium puis avec une solution satu-ree de chlorure de sodium. On sèche la phase organique et évapore ~ sec sous pression reduite. On obtient 46 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice en eluant au melange éther de petrole-acétate d'ethyle ~1-1) à 1 pour mille de triéthylamine, on obtient 17,76 g de produit atten-du. F = 178C.
Les fractions impures de produit obtenu sont à
nouveau chromatographiees sur silice en eluant au melange ether de petrole acetone (8~2) a 1 pour mille de triethyla-mine. Qn obtient a nouveau 6,35 g de produit attendu.F - 176C. Le produit ainsi obtenu est utilise tel quel pour le stade suivant~
Stade B: 3,3-rl,2-ethanediyl bis (o~y~5~, 17~-dihydroxy 11~-(4~dimethylaminophen~1) 17~_phenyl estr-9-ene.
On ajoute en 30 minutes ~ +25C à une solution de 33,3 cm3 de phenyllithium (1,5M), une solution de 4,51 g du produit obtenu au stade A dans 45,1 cm3 de tetrahydrofu-ranne anhydre. On agite pendant 4 heures ~ temperature ambiante, verse une solution aqueuse saturee de chlorure d'ammonium, extrait a l'éther, lave la phase organique avec une solution aqueuse saturee de chlorure de sodium, sèche et evapore le solvant. On obtient 5,6 g de produit brut ;~ ~
que l'on chromatographie sur silice en eluant au melange chlorure de methylène-acétone (9 1) ~ 1 pour mille d~ trie-thylamine. On obtient 1,16 g de produit attendu que l'on cristallise dans le melange chlorure de methyl~ne-ether isopropylique. F = 240C.

C~7D - ~53 ~ 2,5 ( C = 0,5 ~ Ch1OrOfOrm2).
Stade C_ _~ ication du_compose obtenu precedemment ~ la préparation du 17~-hydroxy 17~-phényl 11~-(4-dimethylamino~ xl estra 4l9-di~n-3-one.
~ -- _ On melange sous gaz inerte, 1,5 g du produit obtenu au stade B, dans 45 cm3 de methanol. On refroidit a 0,~5C et introduit 3 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On agite pendant une heure à 0,+5C, puis ajoute 90 cm3 d7ether i et 90 cm3 d'une solution aqueuse 0,~5 M de bicarbonate de sodium. On agite pendant 5 minutes, décante, extrait à l'ether, lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodiuml seche et évapore le solvant.
, on obtient 1,30 g de produit que llon purifie par chroma-tographie sur silice en éluant au mélange ether de petrole-acétate d'éthyle (1-1~. On obtient 0,93 g de produit atten-du, que l'on cristallise dans le melange chlorure de mé-thylène-ether isopropylique. F = 226C. C~7D = 151,5 ` Ic = 0,4~ chlo~oforme).
Le produit de départ du stade A a ete ~reparé comme suit.
~` On mélange 11,18 g de 3,3-~1,2-ethanediyl bis ` (oxy~ estr-5 l10) 9 (11) dièn-17-one et 56 cm3 de chlorure de methylène, ajoute 2 gouttes de pyridine, refroidit à
0C et introduit 4,3 cm3 de sesquihydrate d'hexafluoroacétone, puis ajoute 1,6 cm3 d'eau oxygenée à 85~. On maintient sous agitation et sous gaz inerte à 0C pendant 23 heur~s. On verse ensuite dans un melange renfermant 200 cm3 de solution 0-5M de thiosulfate de sodium et 200 g de glace. On main-tient pendant 30 minutes SOU5 agitation puis on extrait au chlorure de méthyl~ne renfermant une trace de pyridine.
On lave la phase organique à l'eau, la seche et évapore le solvant. On obtient 11,4 g de produit attendu, utilisé
tel quel pour le stade suivant.
Exemple 8: Préparation du 3~3~ 2-éthanediyl bis (oxy)l (4-diméthylaminopheny]? 23-m th~l (17~) 19,21-dinorchola-9,23-dl n-20-yn-5~-17~-d~ol_et a~plication de_ce composé à la préparation du 11~-(4-dimethylaminophényl~ 17~-hydroxy 23-méthyl ~17~) 19,21-dinorchola-4,9,23-trien-20-yn-3-one.
Stade A: Préparation du 3,3-~1,2-éthanediyl bis~oxy~7 11~-(4-diméthylaminoph2nyl~ 23-méth~l (17a) 19,21-dinorchola-9,23-di~n-20-yn-5a-17~-diol.
On mélange sous gaz inerte 4,5 g de terbutylate de potassium avec 90 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On refroidit ~ -10C et ajoute 10,61 cm3 ~e 2-méthyl l~butèn 3-yne. On agite pendant 15 minutes a -10C, puis ajoute en 15 minutes une solution de 4,5 g de produit obtenu au stade A de l~exemple 7, dans 45 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On agite pendant 30 minutes a -10C puis pendant 4 heures a 0,+5C. On verse dans 500 cm3 une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, extrait à l'acé-tate d'éthyle, lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore a sec. On obtient 5,56 g de produit attendu brut.
F = 205C. Le produit est utilisé tel quel pour la suite de la synth~se~
Le produit brut, chromatographie sur silice en éluant au mélange chlorure de methylene-acétate d'éthyle (9~ 1 pour mille de triéthylamine puis recristallise dans l'acetate d'éthyle, fond à 215C.

_ 32 _ 9~17 Stade B:_ Application du composé précedemment obtenu ~ la préparation du 11~-l4-dimethylaminophényl) 17~-hydroxy 23-méth~1 (17~) 19,21-dinorchola 4,9,23-trien-20-yn-3-one.
On melange sous gaz inerte 5 g du produit obtenu au stade A avec 300 cm3 de méthanol et 10 cm3 d'acide chlorhy-drique 2N. On ayite pendant 15 minutes à 20~C, ajoute 300 cm3 de chlorure de méthylene puis 300 cm3 dlune solution aqueuse 0,2SM de bicarbonate de sodium. Apres 10 minutes sous agitation, on décante, extrait au chlorure de methylene~
lave la phase organique a l'eau, seche et évapore a sec.
On obtient 4,5 g de produit attendu brut que l'on chromato-graphie sur silice en éluant au melange éther de pétrole- -acetate d'éthyle (1-1~. On obtient apres recristallisation du produit dans l'oxyde de diisopropyle, 2,01 g de produit attendu. F = 185C.
Ca~D = +88,5 ~ 1,5 (c = 1% chloroforme).
Exemple 9: Méthode pour la préparation du 11~(4-diméthylamino-phén~l) 17~-méthoxy 23-méthyl ~17~ 19,21 - dinor~--hola -4 r9~23~
trièn-20-~n-3-one_dans la~uelle un compose de formule II est un intermediaire reactionnelO
_ . _ r On melange sous gaz inerte 4~5 g de tert-butylate de potassium dans 90 cm3 de tetrahydrofuranne anhydreO On refroidit la suspension a -10C puis ajoute, goutte ~ goutte, 10~61 cm3 de 2-méthyl 1-butèn-3-yne. On agite pendant 15 minutes a -10C, puis ajoute en 15 minutes, 4,5 g du pro-duit obtenu au stade A de l'exemple 7, dans 45 cm3 de tetra-hydrofuranne anhydre. On agite pendant 30 minutes a -10C, puis pendant 4 heures à 0,~5C. On ajoute ensuite 7,5 cm3 d'iodure de methyle puis maintient pendant 30 minutes sous agitation dans un bain de glace. On verse ensuite le melange dans 500 cm3 d'acide chlorhydrique 0,lN. On ayite pendant 30 minutes a température ambiante, extrait ~ l'a-_ 33 9~C~7 cetate d'ethyle, lave la phase organique par une solutionaqueuse saturee de bicarbonate de sodium, puis par une so-lution aqueuse saturee de chlorure de sodium.
On seche et evapore le solvant. On chromatographie le residu sur silice en eluant au melange chlorure de methylène-acetate d~ethyle (95 5). On obtient 2,7 g de produit attendu, que l'on recristallise dans le methanol.
F = 105C.
Exemple 10: Preparation du 21-chloro 3,3Ll~2-ethanediyl bis (oxy V 11~(4 dimethylaminophenyl~ (17a)19-nor pregna-9-en 20-yn 5a, 17~-diol et application de ce compose a la preparation du 21-chloro 17~-hydroxy 11~(4-diméthylaminophényl~ (17a)19-.~
nor regna-4 9-dièn-20-yn 3-one.
Stade~A: 21-chloro 3,3~1,2-ethanediyl bis (o~y)J11~(4-dimethyl-aminophenyl) (17~)19-nor pregna-9-en 20-yn 5~, 17~-diol.
Preparation du lithien On melange sous gaz inerte 77,5 cm3 d'une solution lM de butyllithium dans l!hexane avec 310 cm3 d'ether ethy-lique anhydre. On refroidit a 0,+5C et ajoute en 45 minu-tes une solution de 7 cm3 de trichlorethylène dans 28 cm3 d'ether ethylique anhydre. On agite pendant une heure en laissant revenir la temperature a 20C.
Condensation On refroidit à 0,+5C le melange obtenu ci~dessus et y a~oute goute a goutte, en trente minutes, une solu-tion de 7 g du produit obtenu au skacle A de l'exemple 7 dans 70 cm3 de tetrahydrofuranne. On agite pendant trente minutes, a 0,+5C, puis laisse la temperature revenir a 20C, verse lentement dans une solution aqueuse saturee de chlorure d'ammonium, decante, extrait au chlorure de methyl-lene, lave la phase organique à l'eau, la s~che et évapore le solvant. On obtient 8,5 g de produit brut ~F = 220C) que l'on introduit dans 42,5 cm3 d'oxyde de diisopropyle.
On agite pendant 30 minutes, essore et obtient 6,38 g de produit attendu. F = 230C.
On peut purifier le produit par chromatographie sur silice en eluant au melange benzène - acetate d'ethyle 17~3) a 1 pour mille de triethylamine. Par dissolution de ce produit dans le chlorure de methylene et addition d'oxyde de diisopropyl~, on obtiellt un produit cristallisé fondant à 240C.
~7D= 83,5 + 1,5 (c = 1 % chloroforme).
Stade B: _Application du compose précédemment obtenu ~ la preparation du 21-chloro 17~-hydroxy 11~(4-diméthylamino-phenyl) _(17~Ll9_nor ~re~na-4,9-dièn 2-yn 3-one.
On mélange sous gaz inerte 6,38 g du produit obtenu au stade précedent et 191,4 cm3 d'ethanol a 95~ On ajoute 15 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, agite pendant 1 heure, ajoute 300 cm3 de chlorure de methylene puis 200 cm3 d'une solution aqueuse 0,25 M de bicarbonate de sodium. On de-cante, extrait au chlorure de methylene, lave la phase organique a l'eau, sèche et evapore le solvant. On obtient 6 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice en ~eluant au melange benzène-acetate d'éthyle (7-13). On o~tient 3,95 g de produit attendu, que l'on cristallise dans l'acetate dléthyle. F = 240C. ~a~D = ~111 + 2 (c = 1% chloroform2).
Exemple 11 Preparation du 21-phenyl 3,3L~12-ethanediyl bis (oxy~ -l4-dimethylamino phenyl) 5~-17~-dihydroxy (17~) l9-nor-pregn-9- n-20-yne et application de ce compose a la preparation 17~-hydroxy 11~-(4-dimethylaminophenyl)_21-phenyl ~17a) 19-nor-pregna-4,9-dien-20-yn-3-one.
Stade A: Preparation du 21-phenyl 3,3L~!2-ethanediYl bis (oxy~7 11~-(4-dimethylamino phenyl) 5~-17B-dihydroxy (17 l9-nor-pregn-9-en-20-~ne.

On melange sous gaz inerte, 4,17 g de te.rbutylate de potassium dans 83 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On agite pendant 5 minutes puis refroidit ~ -10C et ajoute goutte ~ goutte 4,5 cm3 de phenyl acétylène. On agite la ` suspension pendant 5 minutes puis ajoute goutte à goutt~
a -10C, une solution de 4,17 g de produit obtenu au stade A de l'exemple 7 dans 41 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre.
A la fin de l'introduction, on amène la température à
0C, puis après 1 heure on verse le melange dans une solu-tion saturee de chlorure d'ammonium. On extrait ~ l'ether, lave la phase or~anique à l'aide d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, seche, concentre ~ sec et obtient 4,7 g de produit que l'on chromatographie sur silice en eluant au mélange chlorure de methylène-acetone ~95-5~.
On obtient 3,71 g de produit attendu. F = 168C.
; ~7~ = -119,5 + 2 (c = 1% chloroforme).
Stade B Application du compose precedemmen~ obtenu a la ~ pre~ ation du l?~-hydroxy 11~-~4-dimethyl minophenyl) 21-phenyl (17~) 19-nor-pr-e--gna-4~9-dièn-2o-yn-3-one~
: 20 On dissout 3,49 g de produit obtenu comme decrit au stade précedent, dans 68 cm3 de methanol puis ajoute 6,3 cm3 d'acide chlorhydr-que 2N. Après 30 minutes sous agitation, on ~erse dans un melange de 180 cm3 d'ether ethylique et 90 cm3 d'une solution 0~25 M de bicarbonate , de sodium. On.agite pendant 5 minutes, decante, extrait l'ether, lave les phases organiques avec une solution 0,25 M de bicarbonate de sodium pUi5 avec une solution sa-turee de chlorure de sodium. On sèche, evapore le solvant . et obtient 4,35 g de produit que l'on purifie par chromato-graphie sur silice en eluant au melange chlorure de methy-: lène-acetone (95-5). On obtient 2,13 g de produit atten-du, après crista~lisat,ion dans l'ether isopropylique.

~7~ = ~22,5 + 1 (c = 1~ chloroforme).
Exemple 12._ Preparation des 11~-(4-dimethYlaminophenyl) 3,3-Ll,2-ethanediyl bis (oxy~ 17~-~propa~1,2-dienyl) estr -9-èn-5a-17~dioletll~~(4-diméthylaminophén 1) 3,3-L~,2-ethanediyl bls (oxy)~ 17~-~prop-2-ynyl) str -9-èn-5a-17~-diol et applica-tion de ces composés a la ~reparation du 17~-hydroxy 11~-(4-dimethylaminophenyl) 17~-_(propa-1,2-dienyl) estra-4,9-dien-3~ne, et du 17 ~-hYdroxY 11 ~-(4-dimethYlamunoPh~nYl) 17 a(proP-2-Ynyl)estra 4,9-- dian-3-one.
Stade A: Preparation des 11~-(4-dimethylaminophenyl~ 3,3-2-ethanediyl bis ~oxy~7 17a-(propa-1,2-diénYl) estr -9-èn-

5~-17~ diol et 11~-(4-dimethylamino~hényl3 3,3-f~,2-ethanedixl bis (oxyL7 17a-(prop-2-ynyl) estr -9-en-5a-17~-diol.
Preparation du lithien.
Dans 50 cm3 de tetrahydrofuranne anhydre à 0,~5C, on fait barboter de l'Allene jusqu'à absorption de 2,1 g.
On refroidit a -70C et ajoute en 15 minutes 23,9 cm3 d'une solution 1,3M de butyllithium dans l'hexane. On agite le melange obtenu pendant 15 minutes a -70C.
Condensation -~ la solution de lithien obtenue ci-dessus, on ajoute a -70C en 25 minutes une solution de 3~5 g du produit obtenu au stade A de l'exemple 7 dans 35 cm3 de te-trahydrofuranne anhydre. On agite pendant 1 heure à -70C, verse lentement dans une solution aqueuse saturee glacee, de chlorure d'ammonium. On extrait ~ l'ether, lave la pha-se organique avec une solution saturee de chlorure de so-dium, seche et evapore le solvant. On obtient 3,4 g de produit que l'on chromatographie sur silice en eluant au melange ether de petrole-acetate d'ethyle ~1-1) à 1 pour mille de triethylamine. On isole ainsi:

a) 1,73 g d'isomere 17~-(propa-1,2-diényl) F = 178C. r~7D = -32 + 2 (c = 0,7% chloroforme);

~g~

b) 1,5 g d'isomère 17~-(prop-2-ynyl) F = 150C [~?D = -15 + 2 (c = 0,9% chloroforme~.
Stade B: ApE~ication du 11~-(4 imethylaminophényl) 3,3-L~,2-ethanedi 1 bis (ox )~ 17~-( ro ~-1,2-dien 1) estr -9-en-5~-17~-Y _Y P~ ~
n du 17~-hydroxy 11~ (4-dimethylaminophényl) 17~-Ipropa-1,2-diényl) estra-4,9 dien~3-one.

On melange sous gaz inerte 1,73 ~ d'isomère 17~-(propa-1,2-diényl) obtenu au stade A, 51,8 cm3 d'éthanol à

95% et 3,5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On agite a 20C
pendant 1 heure, ajoute 50 cm3 de chlorure de méthylene puis 50 cm3 d'une solution 0,25 M de bicarbonate de sodium;
on decante, extrait au chlorure de methylene, lave a l'eau~
sèche et évapore le solvant. On obtient 1,51 g de produit que l'on dissout dans 10 cm3 de chlorure de méthylene à
chaud~ On y ajoute 15 cm3 d'éther isopropylique, concen~
tre et laisse au repos. On isol~ ainsi 1,23 g de produit attendu que l'on cristillise à nouveau dans le mélange chlorure de methylene-éther isopropylique. On obtient finalement 1,11 g de produit attendu. F = 228C.
~JD = +139,5 + 3 (c = 0,8% chloroforme).
Stade B': Application du 11~-14-diméthylaminophenyl~ 3,3~ 2-éthanediyl bis (oxy)3 17~-(prop-2-ynyl) estr -9-en-5~-17~-diol a la préparation du 17~-hydroxy 11~-(4-diméthylaminophényl~
17~-(prop-2-ynyl) estra-4,9-dien-3-one.
On mélange 0,94 g d'isomère 17a-(prop-2-ynyl) ob-tenu au stade A de l'exemple 15, 28,2 cm3 d'éthanol a 95%

et 2 cm3 d'acide chlorhydrique 2M. On agite a 20C pendant 1 heure, ajoute 50 cm3 de chlorure de méthylene et 50 cm3 d'une solution 0,25 M de bicarbonate de sodium, agi-te pen-dant 5 minutes, decante et extrait au chlorure de méthylene.

On lave la phase organique a l'eau, la seche et évapore le solvant. On chromatographie le produit obtenu sur silice en eluant au melange ether de petrole-acetate d'ethyle (1-1). On obtient ainsi 0,42 g de produit attendu amorphe.
~a~D = +143 + 3 (c = 0,8% chloroforme).
~3~ 13: Preparation du 17a-ethyrlyl 3,3-~ethanediyl bis (oxy)~ (4~dimethylamino~henyl) estr-9-èn-5a-17~-diol et application de ce compose à la preparation du 17a~ethynyl 17~-hydxoxy ll~-(4-dimethylamlnophenyl) estra_4,9-dien-3-one.
Preparation du 17a-éthynyl 3,3-~ethanediyl bis_(oxy~
(4-diméthylaminophényl) estr-9-èn-5~-17~-diol.
Sta~e A: _17~-cyano 11~-~4-diméthylaminophen 1) 3,3 L~f2-éthanediyl bis (oxy~J 17~-(trimethyl silyloxy) estr-9-en-5~-ol.
On ajoute sous gaz inerte a température ambiante, ; ~ une suspension de 2.05 g de complexe bromure de cuivre-diméthyl sulfure dans 10 cm3 de tetrahydrofuranne anhydre, une solution de 18 m/m~les de bromure de (4-dimethylaminophe-nyl) magnesium dans le tetrahydrofuranne anhydre, pUiS on agite pendant 20 minutes et ajoute 20 cm3 de triethylamine anhydre. On ajoute ensuite, 0,95 g de 17~-cyano 17a-(tri-methyl silyloxy) 3,3-f~2-ethanediyl bis (oxy)~ 5~-lOa-epoxy estr-9-(11) ene en solution dans le tétrahydrofuranne anhydre, agite pendant 15 heures a température ambiante, verse dans 50 cm3 une solution saturée de chlorure d'ammo-nium, décante, extrait a l'ether~ lave la phase organique a l'eau, seche et evapore le solvant. On purifie le residu par chromatographie sur silice en eluant au melange benzène-acétate d'éthyle (8-2). On obtient 1~1 g de produit atten-du que l'on recristallise dans l'éther isopropylique.
F = 247C.
fa~D = -12,5 (c = 1% chloroforme).
Stade B: 17a-éthynyl 3,3-~ethanediyl bis (oxy)~ -(4~dime-thylaminophenyl) estr-9-èn-5a-17~-diol.
- 3~-A 0,8 g de produit obtenu au stade A dans 8 cm3 d'e-thylene diamine, on a~oute 1 g de complexe acétylure de ; lithium éthylène diamine, puis maintient sous agitation et sous gaz inerte a ~50C pendant 1 heure et demie. On re-froidit à 20~C puis verse dans une solution de chlorure d'ammonium. On extrait a l'éther et au chlorure de mé~
thylene. On sèche la phase organique et évapore le solvant.
On chromatographie le résidu sur silice en eluant au me-lange benzene-acetate d'éthyle (7-33, recristallise le produit obtenu dans l'éther isopropylique et obtient 0,43 g de produit attendu. F = 199 c.
r~7D = ~43~ + 1,5 ~c = 1~ chloroforme3.
Stade_C- Appllcation du composé précédemment obtenu à la pre-~aration du 17~-éthYnvl 17~-hvdroxY 11~-(4-diméthYlaminoPhenvl~
estra-4,9-dien-3-one.
A une solution de 0,25 g de produit obtenu au stade B, dans 6 cm3 de méthanol, on ajoute 1 cm3 d'acide chlorhy-drique 2N. On ayite pendant 40 minutes a 20C, verse dans de l'eau contenant 2,5 cm3 d'hydroxyde de sodium lN, extrait à l'éther, seche la phase organique et evapore le solvant.
On chromatographie le residu sur silice en éluant au mélange benz~ne-acétate d'éthyle (7-3), et obtient 0,25 g de produit attendu.
Ana_yse C28H33N2 ~415~54) Calculé : C~ 80/92 H~ 8,00 N~ 3,37 Trouvé : 80,7 8,1 3,1 Exempl ~ ation du 11~-(4-dimethylaminophén~l) 3~3 ~, 2-éthanedi 1 his (ox 37 5~-17~-dihydro~Y 17~-éthynyl estr-9-ene _ _ ~ . Y _ _ ..
et aPPlication de ce compose a la pré~aration du l? -éthynyl 17e-hydrox 11~-(4-diméthylamino~hényl) estra 4,9-di~n-3-one.
Y . __ Stade A: Préparation du 11~-(4-d ~ thylaminophenyl)3,3-/1,2-ethanediyl bis (oxy)~ 5~-17~~dihydroxy 17a- éthynyl estr-9-ène.

_ 40 ~

On dissout sous gaz inerte 6 g de produit obtenu au stade A de l'exemple 7, dans 180 cm3 de tétrahydrofuranne, puis ajoute 12,25 g du complexe acétilure de lithium-éthyl~ne diamine. On porte la température a 55C, agite pendant 4 heures, refroidit, puis verse dans 600 cm3 d'une solution saturée glacée de chlorure d'ammonium. On extrait a l'éther, lave la phase organique avec une solution saturée de chlo-rure de sodium, seche et évapore le solvant. On purifie le r~sidu obtenu par chromatographie sur silice en éluant au melange benzene-acetate d'ethyle (7-3) a 1 pour mille de triethylamine et obtient 4~5 g de produit attendu que l'on ~eut recristalliser dans le mélange chlorure de me~
thylene-oxyde de diisopropyle. F = 202C.
~?D = 47l5~ f 1,5 tc = 1~ chloroforme) Stade B: Ap~lication du composé_précédemment obtenu à la pre~aration du 17~-éthynyl 17~-hydroxy 11~-(4-diméthylamino-phenyl) estra 4,9-di~n-3-one.
On mélange 2 g du produit obtenu au stade A dans 50 cm3 d~éthanol ~ 95%. On ajoute ~a la suspension 5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On maintient sous agitation pen-dant 1 heure fi 20C/ ajoute 100 cm3 d'ether éthylique puis 100 cm3 d'une solution 0,25M de bicarbonate de sodium.
On décante, extrait à l'éther, lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, seche et evapore a sec. On chromatographie le residu obtenu sur silice en éluant au mélange éther de pétrole-acétate d'e-thyle ~6 4~ et isole 1,52 g de produit attendu que l'on peut recristalliser dans l'oxyde de diisopropyle.
F = 172C.
~720 = fl82 f 2,5 IC = 1% chloroforme)O
Exemple 15:_ Preparation du 11~-(3-diméthy~aminophényl) 3,3-J
1,2-éthanediyl bis (oxy)~17~-(prop-1-ynyl) estr-9-en-5~-17~-diol et application de ce com~ose à la preparation du 17~-hy_rcx~ (3-dimethylamino ~ nyl) estra-4,9-dien-3-one.
Stade A: Preparatlon du 11~-l3-d ~ thylaminophe ~l) 3,3 ,2-ethanediyl bis (oxy)717~ nyl? estr-9-en-5~-173 diol.
Preparation du magneslum.
On melange sous gaz inerte 1,46 g de magnesium et 5 cm3 de tetrahydrofuranne anhydre. On introduit en 45 minutes en maintenant la temperature vers 50C, 10 g de metahromodimethylaniline dans 45 cm3 dP tetrahydrofuranne anhydre. (La reaction a eté amorcee par addition de di-bro~.omethane). On maintient pendant 1 heure sous agita-tion et obtient une solution 0,95 M du magnesien attendu.
Condensation On melange sous gaz inerte 3,7 g de 3,3-L~,2-ethylene dioxy bis (oxy)~17~-(prop-1-ynyl) estr-9 (11) èn-5~-10~-epoxy 17~-ol, 74 cm3 de tetrahydrofuranne anhydre et 9g mg de chlorure cuivreux. On refroidit à 0,+5C, pUi5 ajoute en 30 minutes 42,2 cm3 de la solution de magne-sien obtenue ci-dessus. On agite pendant 30 minutes à
0,+5C, verse dans une solution aqueuse saturee de chlorure d'ammonium, extrait a l'ether, lave la phase organique avec une solution aqueuse saturee de chlorure de sodium, sèche et evapore le solvantO On chromatographie le résidu sur silice en eluant au melange chlorure de methylène-acetone (9-1) à 1 pour mille de triethylamine. On obtient 3,5 g de produit attendu.
F = 262C
~7D = -64 + 1,5 (c = 1~ chloroforme).
On isole egalement 0,66 g de l'isomère 5~0H cor-respondant. F ~ 210C. ~7D = +32,5 + 1 (c = 0,8%
chloroforme).

Stade B: Application du composé precédemment_obtenu ~ la préparation du 17~-hydroxy 11~-(3-diméthylaminophényl) 17~-(prop-l-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one.
On mélange sous gaz inerte 3,3 g du produit obtenu au stade A avec 100 cm3 de méthanol, refroidit ~ 0,+5C
et ajoute 10cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On agite pendant 1 heure a 0,+5C, ajoute 200 cm3 d'oxyde de diéthyle, puis 200 cm3 d'une solution 0,25 M de bicarbonate de sodium.
On agite pendant 5 minutes, décante, extrait a l'oxyde de diethyls, la~e la phase organique avec une solution saturee de chlorure de sodium, seche et évapore le solvant. On obtient 3 g de produit que l'on chroma~ographie sur silice en eluant au mélange benz8ne-acétate d'éthyle (7-3). On isole 1,43 g de produit attendu amorphe.
[~7D = +43 ~ 2,5 (c = 1~ chloroforme).
Exemple 16- Méthode pour la_préparation du 11~-(4=diméthyl-aminophényl) 17~-hydroxy estra 4,9-dien 3-one, dans laquelle un compose de formule II est un intermédiaire réactionnel.
On melange 1 g du produit obtenu au stade A de l'exemple 7 dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne à 10~ dleau.
Apres dissolution, on ajoute 106 g de borohydrure de sodium, agite pendant 1 heure~ verse dans ~00 cm3 d'eau, extrait au chlorure de methyl8ne, lave la phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, seche et evapore le solvant. On obtient 1~3 g de produit 5~-17~-dihydroxyO
On introduit 0,63 g de produit obtenu ci-dessus dans un melange de 12 cm3 de methanol et 2,4 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On agite pendant 1 heure 30 ~ tempéra-ture ambiante, verse dans une solution de hicarbonate de sodium, extrait à l'éther, lave la phase organique avec une solution saturee de chlorure de sodium, sèche et eva-pore le solvant. On chromatographie le residu sur silice en éluant au melange ether de petrole-acetate d'ethyle (6-4~. On triture le residu dans l'ether de pétrole, l'essore et obtient 0,38 ~ de prcduit attendu. F = 130C.
~aJD = 277 ~ 5 (c = 0,5% chloroforme).
Exemple 17: Preparation du 3,3-~~,3-ethanediyl bis (oxy)~
11~ _(4-dimethylamin~phényl) 17a-(pro~-2-ényl) estra -9-ene 5~-17~-diol et application de ce compose à la preparation du ; 17~-hydroxy_11~-(4-dimethylaminophenyl) 17~ e~=a=~
estra 4,9-dlen-3-one.
Stad~ A- Prép~ration du 3_3-/ 2- thane~iyl bis (o~y?7 11~-~4~ ethYlamino-phényl) 17~-~prop-2-ényl) estra-9-ène 5~-17~-diol.
Dans 55,5 cm3 d'une solution 0,7 M de bromure d'allyl magnésium dans l'éther, on introduit sous gaz inerte ~ 20C en 15 minutes~ une solution de 3,5 g du produit i~ obtenu au stade A de l'exemple 7 dans 35 cm3 de te-trahydro-furanne. On agite à 20C pendant 1 heure, verse dans une solution a~ueuse saturée de chlorure d'ammonium, extrait a l'ether, lave la phase organique avec une solution aqueuse saturee de chlorure de sodium, sèche et évapore le solvant.
On dissout le résidu obtenu dans 10 cm3 de chloxure de mé-thyl~ne. On y ajoute 15 cm3 d'oxyde de diisopropyle, con-centre, puis laisse au repos. On essore les c?~istaux for-mes, les rince a l'oxyde de diisopropyle, les seche et obtient 2,76 g de produit attendu. F = 198C.
Y 31 43 4 ( Calculé : C% 74,72 H~ 8,78 N% 2,83 Trouve : 74,0 8,7 2,9 Stade B: _A~ cation du composé precedemment_obtenu~ a la preparation du 17~-hydroxy 11~~(4-dimethylaminophenyl) 17~-(prop-2-enyl) estra 4,9-di~n-3-one.
on met en suspension 2,2 g du produit obtenu au -- ~4 --s~ade A dans 66 cm3 de méthanol, puis ajoute 4,5 cm3 d'a-; cide chlorhydrique 2N. On agite pendant 30 minutes a 20C, ajoute 132 cm3 d~oxyde de diethyle, puis 132 cm3 d'une solution aqueuse 0,25 M de bicarbonate de sodium~ On décan-te, extrait à l'oxyde de diethyle, lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore le solvant On chromatographie le résidu sur silice en éluant au melange benzene-acetate d'ethyle (7-3), reprend le pro-duit obtenu dans un melange de 15 cm3 d'oxyde de diisopropyle e~ 7,5 cm3 de chlorure de methylene, concentre puis laisse ~ au repos. On essore et rince a l'oxyde de diisopropyle ; les cristaux obtenus, et obtient 1,365 g de produit attendu.
F = 1~2C.
r~7D = +20~,5 + 3 (c = 1% chloroorme).
xemple 18: Preparation du 3 t 3-~1,2-ethanediyl bis (oxy 4-(N,N-dimethylaminomethyl) phenylJ 17~-(prop-1-ynyl) estr-9-en-5~-17~-diol et application de ce co~pose_à la _ préparation du 17~-hydroxy 11~-~4-(N,N-diméthylaminomethyl3 pheny V 17~-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one.
Stade A:Préparation du 3,3- ~ 1-aminomethyl) pheny~7 17~-(prop-1-ynyl) estr-9-en-5~-17~-diol.
Preparation du magnesien.
On melange sous gaz inerte 5,5 g de magnesium et 10 cm3 de tetrahydrofuranne anhydre. On introduit en 1 heure 30 minutes en maintenant la temperature a + 45/+50C, 42,8 g de 4-~N,N-dimethylaminomethyl~ bromobenzene dans 190 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. La reaction a ete amorcee par addition de dibromoethane. Apres la fin d'in-troduction, on maintien sous agitation pendant 1 heure. Onobtient ainsi la solution de magnesien attendue 0,85M.

~.

- 45 ~

9~

On mélange sous gaz inerte 10 g de 3,3-~1,2-~thanediyl bis (oxy)~ 17~-(prop-1-ynyl) estr-9, (ll)-en-5~-10~-époxy 17~-ol, 200 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et 0,27 g de chlorure cuivxeux. On refroidit a 0,+5C
et introduit en 1 heure 127 cm3 de la solution de magnésien preparée ci-dessus. On agite ensuite 15 minutes, verse dans une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, ex~-trait à l'éther, lave la phase organique avec une solution aqueuse saturee de chlorure de sodium, seche et évapore le sol~an~. On chromatographie le résidu sur silice en élu-ant au mélange chlorure de methylene-methanol (9-1) à 1 pour mille de triéthylamine. On o~tient 10,1 g d~ produit que l'on cristallise par dissolution dans le chlorure de methylene et addition de quelques cm3 de methanol puis d'oxyde de diisopropyle. Après concentration et maintien au repos pendant 6 heures~ on essore le produit obtenu et obtient 7,37 g de produit attendu. F = 186C.
~7D = -63 + 2,5 (c = 0,5% chloroforme).
Stade B: Application du composé precedemment obtenu a la preparation du 17~-hydroxy 11~-~4-(N,N-dimethylaminomethyl) phenyl~ 17a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one.
3n melange sous gaz inerte 7,37 g du produit obte-nu au stade A dans 147!4 cm3 de méthanol et 15 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On agite ~ 20C pendant 1 heure, ajoute 300 cm3 d'oxyde de diethyle et 300 cm3 dlune solution aqueu-se 0,25 M de bicarbonate de sodium, decante, extrait ~
l'oxyde de diéthyle, lave la phase organique avec une so-lution aqueuse s-aturee de chlorure de sodium, s~che et évapore le solvant. On recristallise le produit obtenu en le dissolvant dans un mélange d'oxyde de diisopropyle et de chlorure de méthylene, puis en concentrant la solu-tion et en laissant au repos. On essore et seche les cristaux formes. On obtient ainsi 3,74 g de produit atten-du. F = 190C.
~J~ = +84,5 + 2 (c = O,8% chloroforme).
Exem~e 19: Préparation du 3,3-L~2-ethanediyl bis (ox 11~-(4-pyrrolidinyl phény~ 17~-(prop-1 ynyl) estr-9-en-5a~173-diol et application de ce composé à la préyaration du 17~-hydroxy 11~-(4-pyrrolidi~l phényl 17~-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one.

-Stade A Pré~aration du 3,3 h, 2- thanedi~l bis (oxy~J 11~-(4-~y~_oli~yl phenyl~ 17~ pro~P-l- vl~ estr-9-en 5a-17~-diol.
Preparation du magnesien.
On melange sous gaz inerte 4 g de magnesium et 10 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On introduit en 1 heure en maintenant la température a 45-50C, 34 g de 4-pyrrolidinyl bromo benzene dans 140 cm3 de tétrahydro-furanne-anhydre. La réaction a-ete amorcee par addition de dibromoethane. On obtient ainsi une solution lM de magnesien attendu.
Condensation sur l'époxyde.
On melange sous gaz inerte 8 g de 3,3-~1,2-éthanediyl bis (oxy)J 5a-10a-epoxy 17a-(prop-1-ynynl~ estr-9 (11) èn-17~-ol, 160 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et 216 mg de chlorure cuivreux. On refroidit à 0,+5C et introduit en 1 heure 30 minutes 86,4 cm3 de la solution de magnesien preparée ci-dessus. On agite pendant 1 heure, verse dans une solution aqueuse saturee de chlorure d'ammonium, extrait a l'oxyde de diethyle, lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et evapore le solvant. On purifie le résidu par chromato-graphie sur silice en éluant au mélange chlorure de méthyl-lène-acétone (95-5) a 1 pour mille de triéthylamine. On - ~7 -9'3~7 obtient ainsi 8,3 y de produit attendu que l'on recristallise dans un mélange chlorure de methylene-éther isopropylique.
,; F - 185C.
/ ~-7D = -67 + 1,5 (c = 1% chloroforme3.
Stade B: Application du compose précedemment obtenu à la prépa-, ration du 17~-hvdro~y 11~-(4-pyrrolidinylphenyl3 17r~ rop-l-ynyl~ estra 4,9-dien-3-one.
On dissout 6,4 g de produit obtenu au stade A dans 128 cm3 de methanol puis ajoute 13 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On agite a 20~C pendant 1 heure, puis ajoute 256 cm3 d'oxyde de diethyle et 256 cm dlune solution a~ueuse 0,25 M de bicarbonatP
de solium. On decante7 extrait a l'oxyde de diethyle, lav~ la phase o~gani-que avec une solution aqueuse 0,25M de bicarbonate de sodium, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore le solvant.
On chrcmat~graphie le résiau sur silice en el~ant au melange ether de petrole-aceta~e d'ethyle (1-1) et obtien~ 5,25 g de produit attendu que l'on recristallise dans un melange chlorure de méthylene-oxyde de diisopropyle, F = 190C.

/ ~ 7 = +120 + 2,5 (c= 1,2~ chloroforme)~
-- -- D
Exemple 20: Préparation du 3,3-/1,2-éthanediyl bis (oxy)7 11~-(4-diméthylaminophenyl) 17~-ethenyl estr-9-èn-5~-17~-diol et ap~lication de ce comp sé a la préparation du _ ~-hydroxy 11~-(4-dimeth laminophenyl3 17a-ethén~estra 4,9-dien-3-one.
Stade A: Préparation du 3,3-/192-éthanediyl bis (oxy3/ 11~-(4-dimethylaminophenyl) 17~-éthenyl estr-9-èn~5~-17~-diol.
On mélange 3 g de produit obtenu au stade B de l'exemple 13 avec 60 cm de pyridin~ anhydre et ajoute 0,6 g de palladium a 5% sur carbonate de calcium. On fait passer un courant d'hydrogene dans le mélange à températur~ ambiante pendant 1 heure On essore le catalyseur, évapore le filtrat ~ sec, reprend le résidu au toluène et évapore de nouveau a sec. On obtient ainsi 2,94 g de produit attendu, utilisé tel quel : pour la suite de la synthese. F = 181C. Le produit peut etre recristallisé dans un mélange chlorure de methylene-oxyde de X diisopropyle. F= 182C.
/ a / = -6 ,5 + 2 (c = O, 7% chloroforme).
-- -- D
Stade B: Applica ion du compose précedemment obtenu à la prépa-ration du 17~-h~dro_y 11~-14-dim thylamlnophenyl) 17~-éthényl estra 4,9-dien-3-one.
On melange sous gaz inerte 2,94 g du produit obtenu au stade A avec 60 cm3 de methanol puis ajoute 6,2 cm3 d'a~ide chlorhydrique 2N. On agite la solution a 20C pendant 1 heure, ajoute 120 cm3 d'ether et 120 cm3 d'une solution aqueuse a 0/25M
de bicarbonate de sodium, maintient sous agitation pendant 10 minutes, décante et extrait a l'ether. On lave la phase organi-que avec une solution aqueuse 0,25M de bicarbonate de sodium puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium.
On s~che- e.-évapore le solvant. On -obtient 2,65 g de produit que l'on chromatographie sur silice en eluant au melange benzène-acétate d'éthyle (7-3) puis que l'on cristallise dans un mëlange oxyde de diisopropyle-chlorure de méthylene. On obtient finale-ment 1,51 g de produit attendu F = 150C.
- ~-7D = +243 ~ 3 (c = 0,8~ chloroforme) Exemple ?1: Préparation du 3,3-/1,2 éthanediyl bis (_xy37 11~-(4-diéthylaminophenyl) 17~-~prop-1-ynyl) es r-9-èn 5~-17~-diol et application de ce compose a la preparation du 17~ ~ydroxy 11~-(4-d _thy amin ~ ) 17~ ro~ ynyl) estra 4,9 dièn-3-~ne . _ _ _ _ .
Stade A: Pre~aration_du 3,3-/1,2-ethanediyl bis (ox~?7 11~-~4-diethylaminophenyl)_ 17~-(prop-1-ynyl) estr-9 èn 5~- 17~-diol.
Formation du maynesien.
On melange sous yaz inerte 3,9 g de magnesium dans 10 cm3 de te~rahydrofuranne. On ajoute goutte à goutte 34,2 g de 4-(N,N-diethylamino) bromo benzène dans 110 cm de tétrahydrofuranne en maint-enant la température ~ environ 35C. On obtient une solution lM du magnésium attendu.
Condensation.
~ _ . . _ _ On dissout 7,4 g de 3,3-~1,2-éthanediyl bis (oxy~ 5~- 10~- époxy 17~-(prop-1-ynyl~ estr-9 tll) ène 17~-vl dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne anhydreO On ajoute 0,25 g de chlorure cuivreux. On agite a 0,~5C sous gaz inerte et ajoute lentement 80 cm3 de la solution de ma-gnésien préparée ci-dessus. On maintient pendant 17 heures sous agitation a 20C, verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait à l'ether, lave la phase or-ganique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, s~che et évapoxe le solvant. On empate le residu a l'ether de pétrole puis le traite au charbon actif dans l'ether et le recristallise dans l'ether isopropylique. On obtient ainsi 4 g de produit attendu.
r~7~ = -61 + 2,5 ~c = 0,7~ chl~roforme~.
Stade B: Application du com~osé précédemment obtenu à la pre~aration du 17~-~ydroxy ll~ -diethylaminophenyl) 17~-~prop-l-~nyl) estra 4,9-di~n-3~one.
A une solution de 3,12 g de produit obtenu au stade A dans 45 cm3 de méthanol, on ajoute 8 cm3 d'acide chlorhydrique 2N et agite a 20C sous gaz iner-te pendant 45 minutes. On verse dans l'eau, neutralise par addition d'hydroxyde de sodium 2N, extrait au chlorure de methyl~ne, ; sèche et evapore le solvant. On chromatographie le residu sur silice ~n éluant au melange benzene-acetate d'ethyle (1-1) et obtient 1,34 g de produit attendu.
~7D = 144~5 ~ 3~ (c = 0,8~ chloroforme).
Analyse : C31H39NO2 (457,63) Calcule ~ C~ 81,36 H% 8,59 N% 3,06 Trouve : 81,7 8,8 2,09 Le 4-(N,N-diethylamino) bromo benz~ne utilisé
au depart du stade A a été préparé comme suit.
A une solution de 86 y de N,N-diéthylaniline dans 400 cm3 d'acide acétique, on ajoute goutte à goutte 93 g de brome. Apres la fin de l'introduction, on verse dans un mélange eau-glace~ extrait au chlorure de méthyl~ne, lave la phase organique avec une solution aqueuse de bi-carbonate de sodium, la sèche et evapore le solvant~ On obtient 125 g de produit attendu. Eb: 0,6 = 97~C.
Exemple 22: Pxéparation du 3,3-L~,2-éthanediy~bis (oxy)~
~4-~m_thyl(3-methyl butyl) amino~ phény1~ l?~-~propl-ynyl) estr-9-ène 5~-17~-diol et a lication de ce com osé a la P P ~ P
préparation _u 17~-hydroxy~ -c4-~méthyl (3-méthylbutyl) amin~ pheny~J 17~-~prop-1-ynyl)estra 4,9-dien-3-one.
Stade A: Préparation_du 3,3- h ,2-ethaned yl bis (oxy)~_ll~-~4-fméthyl~3-méthyl butyl) amin~ pheny~1 17~-1erop-1-yny~l`
estr-9-en 5a-17~-diol.
Preparation du magnesien.
On melange 50US gaz inerte 4,12 g de magnesium et 10 cm3 de tetrahydrofuranne. On introduit quelques cm3 de N-méthyl N-(3-methylbutyl) 4-bromo benzènamine en solu-tion dans le tetrahydrofuranne et amorce la reaction par addition de C,2 cm3 de 1,2-dibromoéthane. On ajoute ensuite en 40 minutes le reste de la solution de N-méthyl N-(3-méthyl-butyl) 4-bromo benzenamine dans le tétrahydrofuranne anhydre (32,6 g dans 90 cm3). On laisse ensuite revenir a tempera-ture ambiante puis maintient sous agitation pendant 1 heure.
On obtient ainsi une solution 0,9 M du magnesien attendu.
Condensation On melange 8 g de 3,3-{1,2-ethanediyl bis (oxy)~
5~-10~-epoxy 17~(prop-1-ynyl) estr-9 (11) en 17~-ol avec 30 cm3 de tetrahydrofuranne anhydre et 3,77 g de chlorure cuivreux. On agite pendant 20 minutes a +5C sous gaz inerte, puis ajoute 100 cm3 de la solution de magnesien preparee ci-dessus. On verse ensuite le melange dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait a l'éther additionné de triéthylamine puis au chlorure de méthylène de triéthylamine. On lave les phases organiques réunies par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, seche et evapore à sec. On obtient 31,2 g de produit attendu, utilise tel quel pour le stade suivant. On peut purifier le produit par chromatographie sur silice en éluant au mélange chlorure de methylene-acétone-triethylamine (96,5-4,5-0,5~.
~1D ~ ~59~5 t 2,5 (c = 0,7% chloroforme).
Stade B~ 3~1_______du compose_precedemment obtenu ~ la preparation_du 17~-hydroxy 11~ ~4-~methyl (3-methylbutyl) aminQ7 pheny ~ 17a-(prop-1-ynyl) estra _4,9-dièn-3-one.
On dissout 26 g de produit obtenu au stade A dans 200 cm3 de methanol puis ajoute 52 cm3 d'acide chlorhydri-que 2N. Après 1 heure sous agitation, on verse le melange dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, extrait à llether, puis au chlorure de methylene, lave les phases organiques reunies avec une solution aqueuse saturee de chlorure de sodium, seche et évapore le solvant. On puri-fie le produit par chromatographie sur silice en eluant au melange toluène-acetate dlethyle (92-8) et obtient 3,23 g de produit attendu.
~a~D = +125 + 3,5 (c = 0,6~ chloroforme).
AnalySe : C33 ~43 NO2 ( Calculé ~ C% 81,6 H~ 8,92 N~ 2,88 Trouve : 81,4 9,0 2,7 L'amine utilisée au depart du stade A a ete prepa-rée comme suit.

Stade a : N-méthyl N-(3-m ~ lbutyl~ aniline.

On melange 86 g de N-methyl aniline, 500 cm3 de benzene anhydre et 81 g de triëthylamine anhydre. On ajoute goutte a goutte 121 g de bromure d'isoamyle, porte au reflux pendant 100 heures. On filtre le melange, lave le filtrat a l'eau, seche et evapore le solvant. On distille le residu et obtient 90 g de produit at~endu. Eb 18 = 132C.
Stade b N~methyl N-(3-meth~lbutyll 4 br~n~ c~ LiAG

_ On melange 64 g de produit obtenu au stade a avec 300 cm3 d'acide acétique, puis ajoute goutte à goutte en l heure a environ 15C, 58 g de brome en solution dans 60 cm3 d'acide acetique. On porte la température à 80C, agite pen-dant 8 heures, verse ensu-l~e dans l'eau glacée, extrait au chlorure de méthylene, lave la phase organique avec une solution de bicarbonate de sodium puis à l'eau, sèche et evapore le solvant. On distille le residu et obtient 70 g -de produit attendu. Eb. 0,5 = 119C.

Exemple 23~ Preparation du 3,3-L~,2-ethanediYl bis (oxy)~

[4-!N,N-dimethylaminoethylthio) pheny V 17~-(prop-1-ynyl) estr-9~èn 5~-17~-diol et application de ce compo~ L~ e~e~

au 17~-hydroxy 11~-~4-N,N-diméthylaminoéthylthio) pheny~7 17~-_rop-l-ynyl3 estra 4,9-dièn 3-one.

Stade A: _Preparation du 3,3-~lr2-ethanediyl bis (ox~

4-(N,N-dimethylaminoéthylthio) phényl7 17~-(prop l-ynyl) estr-9-èn_5a-17~-diol.

Préparation du magnésien.
;

On melange sous gaz inerte 2 g de magnesium et 15 cm3 de tetrahydrofuranne anhydre. On introduit ensuite en 45 minutes en laissant la temperature s'elever jusqu'à
56C une solution de ~0 g de 4-(NrN-dimethylaminoethylthio) l-bromobenzene dans 40 cm3 de tetrahydrofuranne anhydre.
On a amorce la reaction par addition de 1,2-dibromoethane.
On laisse ensuite revenir a 20C puis maintient sous agi-~g~

tation pendant 45 minutes sous ga~ inerte. On obtient ainsi une solution 1,05 M du magnésien attendu.
Conaensatio~
On refroidit ~ -20C sous gaz inerte 38 cm3 de la svlution de maynésien obtenue ci-dessus. On y ajoute 1,730g de chlorur~ cuivreux, maintient sous agitation pendant 20 minutes puis ajoute 5 g de 3,3-~1,2-éthanediyl bis (oxy)~ 5~-10~-epoxy 17~-(prop-1-ynyl) estr-9 (11) en 17~-ol dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On main-tient a 20C sous gaz inerte pendant 2 heures 45 minutes.
On verse le mélange dans 600 cm3 d'eau glacée, contenant 60 g de chlorure d'ammonium. On maintient sous agitation penaant 45 minutes, décante, extrait la phase aqueuse par de l'oxyde de diéthyle additionné de triéthylamine, lave les phases organiques reunies par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, seche et évapore le solvant.
On chromatographie le résidu sur alumine en eluantau mélange chlorure d~ méthylène-acétone (95-53 et obtient 10,3 g de produit attendu.
Spectre IR.
Absorption à 3600 cm ~OH), 2240 cm (C=C) 1705 e~ 1670 cm 1 (C) et CO conjugué) 1615 et 1490 cm 1 (bandes aromatiques).
Stade B: A~plication du composé precdemment obtenu ~ la preparation du 17~-hydroxy 11~-~4-(N,N-diméthylaminoethylthio phenylJ 17~-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one.
On mélange sous gaz inerte 10,3 g de produit ob-tenu au stade A avec 72 cm3 de methanol puis ajoute 20,6 cm3 dlacide chlorhydrique 2N. On maintient sous agitation a 20C pendant 1 heure 15 minutes, neutralise par addition d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, ajoute 200 cm3 d'oxyde de diéthyle, décante, extrait ~

l'oxyde de diéthyle, lave les phases organiques réunies par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et concentre à sec. On chromatographie le residu sur silice en eluant au melange chlorure de methyl~ne-methanol ~9-1~ et obtient 3 g de pxoduit attendu que l'on cristalli-se par empatage dans l'oxyde de diisopropyle. F = 145C.
[~7D - +125 ~ 2 (c = 1~ chloroforme~.
L'amine utilisee au départ du stade A a ete pré-paree comme suit.
On dissout 20 g de soude en pastilles dans 500 cm3 d'ethanol. On dissout par ailleurs 23,5 g de chlorhy-drate de chloroethyldimethylamine dans 75 cm3 d'ethanol, puis ajoute 160 cm3 de la solution de soude preparee ci-dessus~ On dissout par ailleurs 30 g de parabromothiophenol dans 100 cm3 d'ethanol puis ajoute 160 cm3 de la solution de soude prëparee ci-dessus. On aJOute ensuite en 2 minutes à 20C, la solution d'amine preparee ci-dessus. On porte au reflux pendant 3 heures, evapore le solvant, ajoute de l'eau, extrait au chlorure de methylène, lave la phase or-ganique avec une solution aqueuse 0,1 N de soude puis à
l'eau, seche et evapore le solvant. On distille le résidu et obtient ~5,5 g de produit attendu. Eb. 0,1 = 110C.
Exemple 24: Preparation du 11~-(4-dimethylaminophenyl~_ 3,3~1, 2-ethanediyl bis (oxy)~ 21-(trimethylsilyl~ (17~) l9-nor pregn-9-en-20-yn 5a- 17~-diol_et application de ce_ o~ose a la pr_paration du 11~-(4-dimethylaminophenyl) 17B-hydroxy 21-(trimethylsilyl) (17~) 19-nor pregna 4,9-dien-20-yn-3-one.
Stade A: Préparation du 11~-(4-dimethylaminophényl) 3C3-~1,2-ethanediy1 bis (oxy3~ 21-(trimethylsilyl) (17~) l9-nor pr~
9-en-20=yn 5~-_17~-diol.
On melange sous gaz iner-te 13 cm3 dlune solution 1,6M de bromure d'ethyl magnesium dans le ttrahydrofuranne, avec 13 cm3 de -tetrahydrofuranne anhydre. On agite pen-- 55 ~

dant 5 minutes ~ 0,+5C puis ajoute goutte à goutte 3,4 cm3 de trimethylsilyl acetylène. On laisse remonter la tempé-rature a 20C et poursuit l'agitation pendant ~0 minutes, puis introduit goutte à goutte une solution de 1,12 g du produit obtenu au stade A de l'exemple 7 dans 10 cm3 de té
trahydrofuranne anhydre. On maintient pendant 15 heures à
temperature ambiante sous agitation, verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, agite pendant 10 minutes a température ambiante, extrait au chlorure de méthylene, lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange éther de pétrole-acétate d'éthyle (6-4) et obtient 680 mg de produit attendu.
~7D = -76,5 ~ 3 (c = 0,5% chloroforme).
Stade B: Application du composé precéde~ment obtenu à la préparation du _ . ... . . _ _ ~ -(4-dim~éthylaminophényl) 17~-hydroxy 21-~trimethylsilyl) (17~) ~ j . _ . ... . _ _ _ . . .
l9-nor ~r~a 4,9-dièn-20-yn-3-one~
Gn melange 562 ~.g de produit obtenu au stade A a~ec 15 cm3 de methanol et 1 cm3 diacide chlorydrique 2N. On maintient scus agitation a t~rature ambiante pendant 40 mLnutes, ver~e dans un~ solution-aqueuse de bicarbonate de sodium, extrait à l'éther, lav~ la phase ~rganique avec une solution aqueuse saturee de chlorure de sodium, s~che et evapore le solvant. On chromatographie le residu sur silice en éluant au mélange éther de petrole-acetate d'éthy-le (6-4) et obtient 364 mg de produit attendu.
[~7D = +9715~ + 3 (c - 0,35~ chloroforme).
Analyse : C31 H41 NO2Si (487,76) Calcule : C% 76,33 H% 8,47 N% 2,87 Trouvé : 76,4 8,7 2,8 Exemple 25: Préparation du 3,3-~1,2-éthanediyl bis (oxy)~
, 4-(N!N-di~ropy~amino) phény~7 17a-(prop-1 ynyl) estr-9-en 5~-17~-diol et application de ce compo _ à la preparation du 17~-hydroxy ll~-f~-(N,N-dipropylamino) phény~7 17~-~prop-1-ynYl) estra 4,9-dien-3-one.
Stade A: 3,3-Ll,2-éthanediyl bis (oxy~J ll~-f4-(N,N-dipro-pylamino) phényl7 17~-(prop-1-ynyl~ estr~9-~n 5~~17~-diol.

_ Preparation du ma~nésien.
On mélange sous gaz inerte 5 g de magnésium avec 15 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute goutte a goutte une solution de 52 g de 4-bromo N,N-dipropylaniline dans 110 cm3 de tetrahydrofuranne en maintenant la tempera-ture a 40C. On obtient ainsi une solution 1,1 M de magne-sien attPndu.
Condensation On melan~e sous gaz inerte une solution de 5~55 g de 3,3 ~1,2-ethanediyl bis ~oxy)~ 5~-10a-époxy 17~-(prop-1-ynyl) estr-9 (11~ -en 17~-ol du-stade A de l'exemple 7 avec 200 mg de chlorure cuivrique. On agite a 0,+5C, puis ajoute en 15 minutes 50 cm3 de la solution de magnésien obtenue ci~dessus. On agite ensuite pendant 1 heure à 20C, verse dans une solution aqueuse sature de chlorure d'ammo-nium, extrait ~ l'ether, sèche la phase organique et évapo-re le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange toluene-acetate d'éthyle (7-3) et obtient 5,3 g de produit attenduO
~a~D ~ -56 ~ 2 ~c = 0,8% chloroforme).
Analyse C35 H49 NO4 (547~75) Calculé : C% 76,74 H% 9,02 N~ 2,56 Trouvé : 76,6 9,2 2,5 Stade B: Application du composé précédemment obtenu a la préparation du 17~ hydroxy~ 4-(N,N-dipropylamino) pheny~7 17~-(prop-1-ynyl3_ estra 4,9-dièn-3-one.
A une solution de 5,83 g de produit obtenu au stade A dans 80 cm3 de méthanol on ajoute 10 cm3 dlacide chlorhydrique 2N e~ agite à 20C pendant 50 minutes. On neutralise par addition de soude N, evapore le solvant sous pression reduite et reprend le résidu au chlorure de methylene. On lave la phase organique a l'eau, sèche et evapore .le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange toluene-acétate dléthyle (75-25 : et obtient 3,81 g de produi.t attendu.
S~ectre IR (chloroforme) Absorption a 3600 cm 1 tOH?, 1654 cm 1 [C=O), 1610-1595-1558 et 1517 cm 1 ~4,9 + bandes aromatiques), 2240 cm 1 ~C=C).

Claims (5)

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé pour la préparation d'un composé de formule générale (II):

(II) dans laquelle K représente un groupement cétonique bloqué
sous forme de cétal, de thiocétal, d'oxime ou de méthyloxime, R1 représente un radical organique renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, contenant au moins un atome d'azote, de phosphore ou de silicium, l'atome immédiatement adjacent au carbone en 11 étant un atome de carbone, R2 représente un radical hydro-carboné renfermant de 1 à 8 atomes de carbone et X représente le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal non-substitué ou substitué et pouvant être porteur d'insaturation, caractérisé
en ce qu'il est préparé en soumettant un composé de formule générale (III):

(III) dans laquelle K, R2 et X conservent la même signification que précédemment, à l'action d'un composé choisi dans le groupe constitué par les composés de formule (R1)2 Cu Li, de formule R1Mg Hal et de formule R1Li, dans lesquelles R1 conserve la même signification que précédemment et Hal représente un atome d'halogène, le cas échéant, en présence d'halogénure cuivreux, pour obtenir le composé de formule (II) cherché.

2. Procédé pour la préparation d'un composé de formule générale (II'):

(II') dans laquelle K représente un groupement cétonique bloqué sous forme de cétal, de thiocétal, d'oxime ou de méthyloxime, R1 représente un radical organique renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, contenant au moins un atome d'azote, de phosphore ou de silicium, l'atome immédiatement adjacent au carbone et 11 étant un atome de carbone, R2 représente un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, R'3 représente un radical hydroxy ou un radical ORc, dans lequel Rc représente le reste alc4 d'un groupement éther ou COalc5 d'un groupement ester, alc4 et alc5 représentant un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone et R'4 repré-sente un atome d'hydrogène ou un radical alkényle ou alkynyle comportant de 2 à 8 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'il est préparé en soumettant un composé de formule générale (IV):

(IV) dans laquelle K et R2 sont définis comme précédemment, à
l'action d'un composé choisi dans le groupe constitué par les composés de formule (R1)2CULi, de formule R1MgHal et de formule R1Li, dans lesquelles R1 est défini comme précédemment et Hal représente un atome d'halogène, le cas échéant, en présence d'halogénure cuivreux, pour obtenir le composé de formule (V):

(V) dans laquelle K, R1 et R2 conservent la même signification que précédemment, que l'on soumet - soit à l'action d'un agent de réduction pour obtenir le composé 17-hydroxy correspondant, - soit à l'action d'un magnésien approprié pour obtenir le composé 17.beta.-hydroxy 17.alpha.-substitué correspondant, - soit à l'action d'un dérivé organométallique pour obtenir le composé 17.beta.-hydroxy 17.alpha.-substitué correspondant, - soit à l'action d'un agent de cyanuration pour obtenir le composé 17.beta.-cyano 17.alpha.-hydroxy correspondant, dont on protège la fonction hydroxy, puis à l'action d'un dérivé organo-métallique pour obtenir le composé 17.beta.-hydroxy 17.alpha. - substitué
correspondant, et que, le cas écheant, l'on soumet l'un ou l'autre des composés 17-hydroxy obtenus ci-dessus, à l'action d'un agent d'estérification ou d'éthérification, et que, le cas échéant, l'on soumet l'un ou l'autre des composés 17-substitué obtenus ci-dessus, dans lesquels le substituant en 17 comporte une triple liaison, à l'action d'un agent de réduction, pour obtenir l'éthylénique correspondant.

3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le dérivé organométallique est choisi dans le groupe comprenant les lithiens ou les dérivés de potassium.

4. Composés de formule (II):

(II) dans laquelle K représente un groupement cétonique bloqué
sous forme de cétal, de thiocétal, d'oxime ou de méthyloxime, R1 représente un radical organique renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, contenant au moins un atome d'azote, de phosphore ou de silicium, l'atome immédiatement adjacent au carbone en 11 étant un atome de carbone, R2 représente un radical hydro-carboné renfermant de 1 à 8 atomes de carbone et X représente le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal non-substitué ou substitué et pouvant être porteur d'insaturation, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.

5. Composés répondant à la formule générale (II'):

(II') dans laquelle K représente un groupement cétonique bloqué sous forme de cétal, de thiocétal, d'oxime ou de méthyloxime, R1 représente un radical organique renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, contenant au moins un atome d'azote, de phosphore ou de silicium, l'atome immédiatement adjacent au carbone en 11 étant un atome de carbone, R2 représente un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, R'3 représente un radical hydroxy ou un radical ORc dans lequel Rc représente le reste alc4 d'un groupement éther ou COalc5 d'un groupement ester, alc4 et alc5 représentant un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, et R'4 re-présente un atome d'hydrogène ou un radical alkényle ou alkynyle comportant de 2 à 8 atomes de carbone, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.