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; PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES STEROIDES
ET PRODUITS AINSI OBTENUS.
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La présente invention est relative à des composta stéroïdes et à des procèdes pour les préparer, La. présente invention concède, plus particulièrement, des procédés pour augmenter l'activité progestative de 17Ó-éthyhyl stéroïdes de la série de l'estrane en substituant l'atome d'hydrogène en position @ du groupe éthylnyle par un atome d'halogène.
La présente invention est également relative à de nouveaux intermédiaires et à des procèdes par lesquels ces composée sont préparés.
Les composés préparés en utilisant les nouveaux procédés suivant la présente invention peuvent être repré- sentée par la formule:
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dans laquelle X est du chlore ou du brome
Selon la présente invention., l'activité progestative de 17Ó-étynyl-17ss-hydroxy-estra-4,9(10)-dièn-3-one est augmentée en remplaçant l'hydrogène du groupe éthynyle par un atome d'halogène, tel que du chlore ou du brome.
Le composé éthynyle peut être obtenu en faisant réagir la estradiène-
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3,17-dione avec un acétylure de métal dans de l'ammoniac liquide, par exemple, un acétylure de métal alcalin ou alcalino-terreux, de préférence, de l'acétylure de aodium, de potassium ou de calcium.
Dans un procédé pour remplacer l'atome d'hydrogène du groupe 17Ó-éthynyle par un atome d'ahylogéne, le compose de départ, c'est-à-dire la 17Ó-éthynyl-17ss-hydroxy-estra-4,9- (10)-dièn-3-one est d'abord protégé en position C-3 par un groupe aisément éliminable, par exemple, par conversion du composé en un cétal, un éther énolique ou un dérivé pyrolidi- nique par réaction avec l'agent de dérivation approprié. Le dérivé est ensuite converti en un 17ss-éther, par exemples un éther tétrahydropyranylique. Le composé ainsi obtenu est alors transformé en un anion éthynylique qui est mis en réaccion avec un halogène positif.
La série de réactions illustrant ce procédé peut être représentée de la manière suivante:
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Dans les formules qui précèdent, X possède la si- gnifioation susmentionnée,
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Les composas 3-alkylbneoxy pont aisément préparés par réaction avec des (alkylène intérieu)d1ol&.
Le dérivé éthylènedioxy est prépaye en faisant réagir le stéroïde avec un excès d'éthylène lyool dans un solvant inerte vis-à-vis de la faction, constitué par un hydrocarbure inférieur ou un hydrocarbure halogéné, tels que le benzène, le toluène ou
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le biolilorure d'éthylène, en présence d'acides catalyseurs.
On peut utiliser des aoidea organiques ou inorganiques, tels que la-'ide p.toluênesulfonïque ou l'acide sulfurique. L'eau forta6e oowaa sous-produit de la réaction est éliminée de manière continue.
Dans un autre procédé, on utilise un dioxolane tel
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que le 2-éthyl-2-mé"hyl-1,5;àioxolaaie, au lieu d'éthylène glyool. Dans des conditions réactionnelles analogues, le sous-produit qui est la cétone formée par la décomposition du dioxolane; par exemple, la butanone est également éliminée de manière continue..
On prépare de même d'autres oétals, tels que les (alkylène inférieur)dioxy oétals ou contenant jusqu'à 7 ato-
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mon de carbone< Les éthers dnoliques peuvent être préparés parl'addition d'orthoformiatae d'alkyle, tels que l'orthoòrmiate d'éthyle et d'un catalyseur acide, tel que l'aoido p-toluène
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sulfonique, à une solution du stéroïde dans un solvant de réaction inerte, tel que du dioxane et par agitation pendant environ 1 à environ 3 heures à une température comprise entre environ 2000 et environ 35 C.
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Les dérivés N-pyrolidiniques sont préparés en chauffant un mélange du stérolde et de pyrolidine, de préférence, en léger excès, dans un solvant alkanolique infé- rieur contenant jusqu'à 5 atones de carbone. Il convient de chauffer le mélange au reflux dans un alcanol tel que le méthanol pendant environ 1 à 3 heures.
La position 17ss est protégée par conversion en un éther, de préférence, un éther tétrahydropyranilique. Ceci peut être effectua en mélangeant le stéroïde et du dihydropyrane dans un solvant de réaction inerte ou dans un excès de dihydropyrane et on laissant le mélange reposer à une température comprise entre environ 20 et' environ 35 C pendant environ 10 à envir@ 20 heures en présence d'un catalyseur acide, Comme catalyse\.( -'.' appropris on. peut citer le chlorure de p-toluène sulfonyle et chloru- re de 2,4-dinitrobenzène sulfonyle...
Dans une variante de l'étape base-halogène illustrée ' plus haut, le stéroïde, c'est-à-dire le stéroïde protégé en Position 3 et en position 17, est converti en un sel de métal alcalin, de préférence, un sel de sodium ou de potassium et ce composé est mis en réaction avec une N-haloacylimide telle que la N-bromo- ou la N-chlorosuccinmimde. Le sol peut être prépare en ajoutant un notai alcalin soue, forme métallique à de l'ammoniac liquide contenant une trace d'un sel ferrique, tel que du chlorure ferrique et en ajoutant ensuite une solution de stéroïde dans un solvant de réaction inerte, telle que du tétrahydrofurane. La réaxtion est terminée, par exemple, en agitant pendant environ 1 à environ 3 heures.
On laisse ensuite évaporer l'ammoniac et on ajoute une solution de la N-haloacylimide choisie dans un solvant de réaction inerte.
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On laisse reposer le mélange, de préférence, en agitant pendant 12 à environ 18 heaures jusqu'à obtenir une réaction complète.
Le produit peut être isolé de n'importe quelle manière appropriée. Dans un procédé, le mélange réactionnel est versé dans de l'eau froide et est extrait par de l'éther.
La couche organique est lavée à l'aide d'une base aqueuse, puis elle est lavée à l'aide d'eau et séchée sur un agent siccatif anhydre, tel que du sulfate de magnésium anhydre. L'agent siccatif est éliminé et le solvant est évaporé, de manière à donner le produit désiré sous forme de résidu : Ce oomposé peut être purifié par chromatographie.
Dans un autre procédé de préparation d'un sel de mtal alcalin,le stéroïde et une suspeension d'une amide de métal alcalin, telle que la sodamide, dans un solvant de réaction organique inerte, tel qu'un hydrocarbure,de pré- férenoe du benzène ou du toluène et un léger.excès d'ahlogé- nure de sulfonyle sont chauffés, de préférence sous atmosphè- re d'azote, à une température comprise entre environ 80 C et environ 100 0 pendant environ 1 à environ 4 heures. Comme halogénure de sulfonyle, on préfère utiliser le chlorure de p-toluène sulfonyle.
Le produit peut être isolé du solvant organique de la mme maniàre que celle qui est utilisée pour isoler le même produit comme décrit au paragraphe précédent.
Ces deux réactions peuvent être décrites générique- ment comme étant des réactions du stéroïde avec une source d'halogène positif en présence d'une base forte,
Un autre procédé encore est disponible pour la substitution de l'atome d'hydrogène du roupe éthynyle par
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un atome d'14uloim$ QaJ1e qu'il soit n6nosnairo do protéger le Groupe 3-Oxoo 0epo dan%, Il tat yeacasnndable de protéeer Ion eroupea par oonvaroton en un .t1uu..., tol que l'éther Danc ce prooddd# le mataf compose.
de deptirt utilis6 plue haut est d'abord converti en un cther et ensuite en un composa 20,21-diht\10 qui est alors
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déshydrohalogénd de manière à donner le coopooé désiré noua
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forme d'un dérivé éther,
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Le acheta réactioluiel de ce oomposa ont illus%r4
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de la manière suivante!
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Le dérivé 17ss-tétrahydropyranyloxy est formé de la même manière que celle décrite plus haut. Il est ensuite con- verti un dihalostéroïde.
Le dihalostéroïde ainsi formé . est' le plus facilement désigné comme étant un dérivé du préganne et cette nomenclature est adoptée dans le présent mé- moire,
Le 1?$-éther ainsi préparé est ensuite dihalogéné dans le groupe éthynyle. Un procédé convenant par lequel l'halogénation est effectuée réside dans l'halogénation di- reote à l'aide d'un agent ±'halogénation moléculaire, tel que
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du chlore ou du brome.
Dans ce procédé, une solution du stéroïde dans un solvant de réaction organique inerte, de préférence un hydrocarbure inférieur halogène, tel que du chloroforme ou du bichlorure de méthylène est mélangé, de préférence par addition lente, à une solution de l'halogène, de.préférence,dans le même solvant. La réaction est une réaction (lui se déroute à température peu élevée et il est préférable de maintenir la température entra environ -10 0 et environ 10 au cours de la formation du 20,21-dihalo stéroïde.
Le produit peut être isolé par n'importe quel procédé qui convient. Dans un procédé approprie, le mélange réactionnel est d'abord lavé par une base aqueuse, telle qu'une solution saturée de bicarbonate de sodium et il est ensuite levé à l'aide d'eau. La couche organique est séparée, séchée sur un agent siccatif anhydre, tel que du sulfate de sodium anhydre, filtré et le solvant en est chassé de manière à donner le produit désiré sous forme de résidu.
Le composé 20,21-dihalo peut également être préparé
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en traitant le stéroïde par une lt-haloacylimide telle que la I3-oh.arosuco:in:itaida ou la H-bromosuccil1.imide en présence d'un halogénure de.métal alcalin, de préférence du chlorure ou du bromure de lithium, de sodium ou de potassium. La tem- pérature de la réaction n'est pas critique, Pour des raisons de facilité, il est préférable de mélanger les ingrédients dans un solvant de réaction inerte du type décrit plus haut en ce qui concerne la réaction avec l'halogène moléculaire à
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la température ambiante, c' esx-à-âixe de 20C à 3 0. La réaction est GtSn6rnlc;H:mt tel'lainúe en environ 10 minutez environ 4 heures.
Pour des raisons d'éconouie, on préfère utiliur un icGer oxcù,-,, c'eat-a-dire un cxooa molaire
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allant jusqu'à 10%, de l'agent d'halogénation afin d'assurer une réaction aussi complète que possible du stéroïde. Ceci n'est cependant pas essentiel. Le produit peut être récupéré de la même manière que celle décrite au paragraphe préoédent.
On obtient les meilleurs rendements dans ce pro- cède, en utilisent des mélanges de la N-haloacylimide et de l'halogénure de métal alcalin qui sont préparés et récupérés ensemble. Par exemple, un mélange de N-bromosuccinimide et de bromure de potassium peuvent être obtenus par coprécipitation à partir d'un alcanol inférieur solvant. Le précipité est formé en ajoutant du brome moléculaire à un mélange équimolai. re de suocinimide et d'hydroxyde de potassium dans un alcanol tel que du méthanol.
Le 20,21-dihalo stéroïde est ensuite déshydrohalo- gêné à l'aide d'une base forte dans un solvant de réaction inerte. Le groupe bloquant en position 17 est ensuite enlevé de manière à donner le produit désiré. La réaction est effec- tuée en traitant le stéroïde à une température élevée, par exemple, à une température comprise entre environ 75 et envi- ron 120 C, dans un solvant de réaction organique inerte, de préférence un hydrocarbure inférieur halogéné, avec une solution d'un alkoxyde inférieur de métal alcalin, tel que du t-butoxyde de potassium, de préférence dans le même solvant.
Il est le plus aisé de reprendre simplement les réactifs dans un solvant dont le point d'ébullition est compris entre les limites susindiquées et de chauffer au reflux pendant environ 3 à 5 heures. Le mélange réactionnel est ensuite aci- difié, par exemple, par l'addition d'un.acide minéral aqueux, ! tel que de l'acide chlorhydrique aqueux dilué, à une températu- re comprise entre environ 20 C et environ.35 0 pendant environ
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8 à environ 16 heures,
Le produit qui se tome peut être réoupéré de la manière décrite plus haut pour le composé dihalo.
L'atome d'hydrogène du groupe éthynyle peut également étre remplace par un atome d'halogène en faisait d'abord réagir le composa éthynylique avec un alcanoate inférieur de métal lourd, tel que de l'acétate mercurique, afin d'obtenir le sel de métal de distéroïde correspondant qui, par traitement avec de l'halogénure moléculaire, donne ls produit désiré. Ce procédé peut être illustré de la manière suivante:
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Le sel de métal lourd, par exemple le sel de mercure ou d'argent, est formé par réaction entre le stéroïde et un aloanoate de métal lourd choisi dans un solvant organi- que basique, par exemple, une (alkyl inférieur) amine, de préférence de la butylamine.
Il convient d'ajouter une solution du stéroïde dans le solvant choisi a une solution du sel dans
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la même solvant à une température comprise entre environ 20 C et environ 35 C, Il y a un dégagement initial de chaleur et lorsque ce dégagement de chaleur cesse, le produit désiré peut être isolé.
Un procédé d'isolation approprié consiste à ajouter le Mélange réactionnel à un acide minéral aqueux dilue froide tel que de l'acide sulfurique 0,3 N à 1,0 N. Le produit est récupéré du mélange aqueux par attraction avec un solvant organique non miscible à l'eau, tel que de l'acétate d'éthyle, cette opération ôtant suivie de l'élimination du solvant.
Le sel de métal du stéroïde est converti en le 17Ó-halo@thynyl steroïde désiré par réaction avec de l'halogè- ne moléculaire. Cette conversion est effectuée en ajoutant une solution de l'halogène molééulaire choisi dans un solvant de réaction organique inerte à une solution du sel de métal lourd du stéroïde dans de préférence le même solvant. On termine la réaction en agitant pendant environ 10 minutes à environ 1 heure après l'addition. Comme solvants appropriés, on peut citer les hydrocarbures aromatiques solvants, tels que le benzène, toluène et le xylène. Parmi ces composes, on prière utiliser le benzène.
Le produit peut être récupéra-par évaporation du solvant sous vide et il peut être purifié par chromatographie.
Par exemple, on reprend le résidu dans de l'éther de pétrole contenant jusqu'à 10% en poids de benzène et on lave ensuite dans une colonne à cha rbon de bois contenant une partie pour 10 de charbon de bois supportant 10 % de palladium. Le produit purifié est récupéré par élimination du solvant.
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On prépare un certain nombre d'intermédiaires nouveaux et intéressants par les procédés selon la présente in-
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vention, Parmi oetix-cil on peut citer le 3-cétal, l'éther 3- énolique et les dérivés 3-PYrrolidinîques de 1'la-t,tY,,ynyl et de l7-haloÓthynyl-17P-tétrahydropyranyloxy-aatrn-5(lO)t9(11). dibn-3-one pouvant être représentés par les fonu1eB suivaiitest
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dans ces formules THP représente un groupe tétrahydropyranyle, R est un radical alkyle inférieur et Y est de l'halogène, du chlore ou du brome,
D'autres nouveaux composée sont les dérives 17ss-
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tëtrahydropyranyloxy de 20,21-dihalo-pregna-'4t9t20-trën-3'- one pouvant être représentes par la formule;
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Dans ces formules THP et X possèdent les significations susindiquées.
Les sels de métal lourd des stéroïdes préparés , selon la présente invention sont également nouveaux. Ce sont
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les sels de métal lourd de .a-éthynyl-7.7-hydroxy-esra-.4 g.- dièn-3-ones et peuvent être représentés par la formule:
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dans cette formule M est un métal lourd tel que du mercure ou de l'argent.
EXEMPLE 1
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A une solution de 1 g de 17 -±thynyl-17#-hydroxy- 439-estxad3.ène.-3-one dissous dans 75 ml de benzène, on ajou- te 7$5 ml d'éthyléne glycol en même temps que 50 mg d'acide bzz toluène sulfonique. Le mélange réactionnel est chauffe au reflux avec un séparateur d'eau pendant 20 heures, Le mélange réactionnel est refroidi et l'on ajoute une solution de bi- carbonate, le mélange réactionnel étant ensuite extrait par de l'éther. Les extraits réunis sont lavés à l'aide d'eau,
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séché$ sur du sulfate de sodium et évapores jusqu'à alcoïtd do mmliére à donner du 3-etlenodioxy-17'-thynyl'-17P''hydroxy'- :A ) , 9 ( 11-e atradine.
BXHIJPLE 2..
3 N1 de pyrrolidine sont ajoutée à uno solution de 2,7 g de l7ac-dthyny3.-17-hydroy . 9-satxadins--ona dans 30 mlde méthanol, La solution est chauffée au reflux sous atmosphère d'azote pendant 1 heure. La solution est réduite de volume.sous vide, en prenant aoin d'exclure l'humidité, Le produit cristallise par refroidissement et est recristal-
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lise de manière à donner du 3-N prrrol3dylj-.7a-étlyny.-.7^ hydxoy-3,-(10,9x1)-estxatr3.ène, nonniblement pur, Ei,''.'TE 3 , Un mélange de 1 g de 17 -dthynyl-17P-hydroxy-4#9*- estradiène-3-onep de 100 mg d'acide d'acide p-toluène sulf0t j nique monohydreoé et de 20 ml de 2-dthyl-2-méthyl-103-dioxo- lane est chauffe et la butanone libérée,
est mélangée au réactif dioxolanique, puis on distille lentement à travers
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une petite colonne de Claisen-Vigreux à la pression a%moo- phérique pendant 5 heures. Le mélange réactionnel refroidi -
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est dilue à l'aide de benzène, lavé successivement a. l'aide d'une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium et à l'aide d'eau, séché sur du sulfate de sodium et concentré jusqu'
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à siccité. La cristallisation donne du 3-'éthylenedioxy- .?a-thynyl-1.7hydroxy-5(7.Oa,9(1,1)-eatradiène, Ex2i,tPL" 4.
4'une solution de 100 mg de 1.7t-éthyny.-1?-hydroay.
4, 9--eetxadine-3-one dans 3 ml de dioxane on ajoute 2 al d'orthoformiate d'éthyle et 10 mg d'acide 2#4-dinitrobonzène
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âulfonitlue. Lo ' mélange re.ctionnel est agité à température ambiante pondant 3 heures et on ajoute 1 ml de pyridine, cette addition étant suivie de l'addition goutte à goutte de 5 ml d'eau. La phase aqueuse est séparée et extraite à l'aide de benzène. lien extraits organiques sont lavée à l'aide d'une solution de bicarbonate do sodium et ensuite à l'aide d'eau jusqu'à, co que les liqueurs de lavage soient neutres.
La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium et concentrer
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sous vide de manière 4 donner du 3-étlioxy-17 -éthynyl-175- y&roy''3t5(10),9(ll)-estrtrieno. , 1 due $-ébhjléxiedioXy-17 -éthynyl-175-hyùroxy- est dissous dans 5 ml de 2,3-dihydro- pyrane fraîchement distillé, on ajoute 0,1 g de chlorure de
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p -tùluùnei>ùlfonylv et le mélange est laissé au repos pendant 14 heures à la température ambiante.
On ajoute 100 ml d'éther : et on lave le mélange suocessivement par une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium et de l'eau, la couche éthérée est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat '
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est évaporé de manière à donner de l'éther 5-é%hylénedioxyl7oe-dthynyl-l'Iµ-hfidroxy-5(lÔ),9(11)-es trcdiéne-17)-éétral%yàro- pyranylique, sensiblement pur.
En répétant le mode opératoire décrit ci-dessus
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mais en partant de 3-(N-pyrrolidyl)-17 -é%hynyl-17µ-ùydioxy- 3e5(10)t9(ll)-estratriène et de 3-éthoxy-17a-êthynyl-17Phyàroxy-3,5(ÉG),9(?1)-ea%raÉriéne au lieu de 3-étllylènedioxyl7"-Óthynyl-17-hydrox-5(10),911)-estradiène, on obtient de l'éther 3-(X-PYrrolïdYl)-17g-êtIlYnYl-17p-hydroxy.-3s5(10)9 " 9(11)-eatratrièna-17tétruhydropyranylique et du 3-éthoxy- 17 -éthynyl-17-11ydoxY-3t5 .<10),9(11)-vstoeatriéne.
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EXEMPLE 6
On introduit 30 ml d'ammoniac liquide dans un flacon à trois tubulures qui a été refroidi dans de la glace sèche, ce flacon étant équipe d'un agitateur, d'un tube d'en- trée et d'un tube de sortie.
On ajoute par petits morceaux 78 mg de potassium métallique. On ajoute une trace de chloru- re ferrique cristallin et le mélange est agité jusqu'à ce que la couleur bleue disparaisse. On ajoute ensuite 788 mg d'éther
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3-éthoxy-1?a-éthymy.-3, 5 (10 j , 9 (-1 )-$e'ratx3,ènow3.?-.tétrahydro pyranylique dans 10 ml de tétrahydrofurane. Le mélange est agité pendant 3 heures et on laisse l'ammoniac s'évaporer jusqu'au lendemain sous un lent courant d'azote, en prenant bien soin d'exclure toute humidité et tout oxygène.
On ajoute ensuite 50 ml de tétrahydrofurane sec et le mélange est agité ! de manière à donner une suspension du sel de potassium de
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l'éther 3-éthoxy-.'Ta-éthynyl-,5(.0),9(11)-.estratriñe 17P- tétrahydropyrany7, qui est utilisé sans autre purification. En répétant le mode opératoire décrit ci-dessus mais en partant de lithium, de sodium et de calcium au lieu de potassium, on obtient le sel de lithium, de sodium ou de potassium corres- , pondant, pondant, En répétant le mode opératoire décrit ci-dessus,
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mais en utilisant de l'éther 3-éthylènedioxy-17ct-éthynyl'- 5(.J) s(lâ.)-eatrac.ene..'l-té'rahydropyrazy.ique et de l'éther -(N-pyrraaidy.).-ÏJ.?a-éthynyl-3,5.)r9.-)-estratr.
ne-17p-tétrahydropyranylique au lieu d'éther 3-éthoxy-17a-éthynyl-17fi-hyàr'oxµ-5,5(10),9(11)-eBtratriéne tètrahydropyr M li. que, on obtient le sel de métal de l'éther 3.-é rhylnedioxy.1?a- étynYl (10) 97.1)-estradine-1"-tétrahydropyrany.ique et le sel de métal de l'éther 3-(N-pyrro.idyl)-,?a.-éthynyl-3,(10) 91.)-estratriène-1?rtétrahydxopyrany.3que correspondants,
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EXEMPLE '--. A une suspension de sel de potassium d'éther 3-
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êthoxy-.7a-cthynyl-3 , 5 (10 ) a 9 ( 11 )-eatratrine-1?-tétrahydropyranylique dans du tétrahydroeurane on ajoute une solution de P..ahlorosuoa3:nim.de dans du tétrachlorure de carbone. Le mélange est agite à la température ambiante pendant environ
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18 heures, Le mèlangeéactionnel entier est versé dans de l'eau et extrait à l'aide d'éther.
Les extraits éthérés sont 1 avés avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et ensuite à l'aide d'eau, L'extrait éthéré est séché
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sur du sulfate de sodium, filtre et évaporé jusqu'à'eiccité, Le résidu huileux est filtre à travers de l'oxyde d'aluminium de manière à donner une autre huile qui est ohromatographiée sur de l'alumine alcaline activée; L'élution donne de l'éthér
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3-éthoxy--1?a-chlnroéthynyz-3,5(10j,(li)-eatratriéné-Z?- ,, ,tétrahydrapyranyl3.que, ..' ,En répétant le mode opératoire décrit ci-dessus, ' ' mais en utilisant de la !{-c1!Dl'OJ:!tosuccinimide au lieu de N- chio" 'roeucc.nim.de on obtient de l'éther.3-éthoxy..1?a-bramoéthy.. nyl-3,5t1),9(11)-estratr.iêne-1?-tétrahydrapyranylicPue.
En répétant le mode opératoire décrit ci-dessus mais en 'par- tant d'un sel de métal de l'éther 3-éthyléne,àioxy-17 -é%Éynyl- 5(,0)9(l.j-eetradiëne-1?-tétrahydrapyranylique et d'un sel de métal de l'éther 3-(N-PYrrolidy.)-17a-éthynyl-3,5(.0)9(J..)-: estratriëne-l7P-tétrahydropyranylique au lieu d'un sel de métal de l'éther 3-éthoxY-17a-6thynyl-335(10)09(ll)-estratriène-17P-t6tral'YclroPYranYliquQi on obtient l'éther ;-éthylène- di,oxy-1?a-ha7.oéthny.-5(1n),g(.a)-eetradiéne-.1?-tétrahydxopy- ranylique et l'éther 3-(N-pyrrol.dyl).-.?a-halcéthynyl-3,5(ln).. 9(llj-estratribne-17p-tétrahydropyranylique correspondant,
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EXEMPLE 8.
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Uno solution de l'éther 3-u"tlioxy-17 -dtliynyl- #5.)..-atxatxna-.?.ttaydrapyxatrà..cua (0,2 mole) est ajoute, tout en agitant vlaourousemoiitt à une suspension de Ot2 mole de sodanide dans du boxizéne et l'on ajouta ensuite lentement une solution de 41,9 g (0,22 mole) de chlorure de p-to.uénssul"an5rle dans 100 mi de bonzënet 4près chauffage sous reflux pendant 1 haure, le mélange idactionnel est déoonposé à l'aide d'acide clilorliydrique dilue et la couche benzénique est adparde, lavéo à l'aide d'une solution saturée aqueuse de bicarbonate de sodium et ensuite à l'aide d'eau.
L'extrait benzénique est séché sur du sulfate de sodium, filtre et concentré sous vide de manière à donner un résidu huileux qui est filtré à travers de l'oxyde d'aluminium, de manière à donner une autre nulle qui est
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chrotnatographiee sur de l'alumine alcaline activée, L'elution - dgnne de l'éther 3-thoxy-x'a-ohloro thynyl-3, 5 ( 24 i , 9 ( ..
estratriène-17p-tétrahydropyranylique, En répétant le mode opératoire décrit ci-dessus mais en partant de bromure de p-toluène sulfonyle au lieu de chlorure de p-toluène sulfonyle, on obtient de l'éther 3-
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éthoxy-.?c-bromoéthynyl-3,5(.0),9(1.)estratxièno-7.?-tdtra- hydropyranylique,
En répétant le mode opératoire décrit ci-dessus,
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mais en partant d'éther -thylnedioy...?a-6tïyny.-5(1.4),- 9(ll)-estradiene-17p-tétrahydropyranylique et d'éther (11-pyr- rolidy.)-1,?a-éthynyl-3, 5 (-0) 9(il )-eatxatriène-1?-ttrahydropyranylique au lieu de l'éther 3-éthoxy-17a-éthynyl- 3,5(10),9(11)-estratriène-1?-tétxahydropyrany7.ique, on obtient l'éther -éthyléned.oxy.-17a-halothynyl-(lti,9(..)
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estraàLéne-1?fi-%±trahyàropyrRhyligua at l'éther 5-(1;-pyrr0- 1 idyl)-17t<."httl0ëtnynyl ,5 (10) ,9(ll)-'MtratxiBne'-17P-ttra- iiydropyranyliquo oecxQspondMts, ¯ f ! *Ûne solution de 400 mg d'éther µ-é%hoxy-17ù-0hloro- ) ùthynyl-3,5(10),9(11)-estra%riéne-175-%ét>al1¯vdrory>anylique dune 40 ml de méthanol, on ajouta 0)8 ml d'acide ohlorhydri-' que concentre et le mélange réactionnel est agité jusqu'au
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leyideràuin à la température ambiante. La méthanol est ensuite - chassé sous pression réduite, on ajoute de l'eau et le mélange
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t',1actioel est extrait à l'aide d'éther.
Les extraits éthé- rés réunis sont lavés à l'aide d'eau et séchés sur du sulfate de sodium, filtrés et évaporés de manière à donner de la
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17 -ohloroéthynyl-17fi-hydroxy-4,9-estradiéne-5-one.
En répétant le mode opératoire décrit oi-deesue maîn en partant d'éther '...thoXY",,17rx..bromoéthynyl..3,5(lO),...
9(11)-eotratriànQ17..tétrahydropyranyliqueJ d'éther 3-éthyl énedicxy-17 -cliloroé%hynyi-5(10),9(11)-estradiéne-17fiet ² t6tre,hydropY).'8nyli,(:!.ue ,(dT é'cher 3-6thylènedioxy-17,,-bromoéthynyl-5(10),9(ll)-estradiàne-.17p-tetrahydropyrari.ylique, d'éther 5-(Îl-pyrtnliàô'l)-17 -ohloroé%hy'nyl-3,5(10),9(11)-es%ratriéne- 17-tútruhydropyrany1iqut d'éther 3-(.i-PYrrolidYl)-17g-bro- 'moét}lynyl-3,5(lO)t9(11)-estratriène-17-tétrahydropyrany1ique au lieu d'éther 3-éthoxy-17 -chloroéthynyl-3,5(10)t9(ll)- estratriène-17-tétrahydropyranyliquet on obtient le 17 -halo- Jthynyl-17-hydroxY-4.9-&stradiène-;-Qne correspondante EXEMPLE 10.
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A une solution d'éther 17ct-éthynyl-4t9"estradiene- 3-Qne-17-t6traldropyranylique dans du chloroforme qui est refroidi à 0 C, on ajoute goutte à goutte et tout en agi- tant, une solution de chlore dans du chloroforme. La solution
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est lavée à l'aide d'une solution aqueuse saturée de bicar- bonate de sodium et à l'aide d'eau, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée jusqu'à siucité de manière à donner de
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l'éther 20, .-d.ah.oro-4, 9 r ,1-nornrwnatx.ne-3.-one-.7- tetrahydropyranylique qui peut être utilisé sans autre puri- f ication.
En répétant le mode opératoire décrit ci-dessus mais en utilisant du brome au lieu de chlore, on obtient de l'éther
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2t3, 21-d.bramo-4 , 2C-19-nor-pré;natx.ne-3-one tdtraliydropy- 1 ranylique, EXEMPLE 11
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400 . d'éther .7a--thyny.-4 9-estrad.ène-3--one-17tétrahydropyranylique sont dissous dans 10 ml e tétrachlorure de carbone et un mélange de 205 mg de i-bromc,uca.n3.miùo à 61 1; 1 (contenant 125 mg o.e n-brotlosuccinimide et 80 I.;: de bro- mure de potassium) sont chauffés au reflux pendant 14 heu@@s, Le mélange est refroidi et filtré, le filtrat est lavé à l'a@de d'une solution aqueusesaturée de bicarbonate de sodium et ensuite à l'aide d'eau.
La solution au tétrachlorure de carbone est ensuite séchée'sur du sulfate de sodium, filtrée et va-
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porée de manière a. donner de ltéther 20,21-dibromo-4.,9,20-19nor-prna.tràéne-3-one-l'i-ttrahydxopyxajxyïiyue sensiblement pur.
2n . 1 unt le mode opératoire décrit oi-desxun maiz en utilisant du bromure de sodium ou du bromure de lithium au lieu du bromure do potassium, on obtient le même produit!.
De même, en utilisant un chlorure de métal alcalin
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en présence de 3:--ehlorouuec.niuide au lieu d'un bromure de métal alcalin en présence de H-broTJ1oDuociuirnidet on obtient l'éther 20, ,d,a,o.o- x , G-1.t.tor-yfc,'tt'L7e''toâo.ew7tù%Tlli13'di QpyraÎlyli4uo*
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Les mélanges N-halosuccinimide/halogénure de métal alcalin 1 tels qu'utilisée ci-dessus, peuvent être préparés de la manière; suivantes A un mélange de 200 ml de méthanol et de 400 ml d'eau, on ajoute 65 g d'hydroxyde de potassium. La solution est refroi- die jusqu'à 0 C et l'on ajoute 99 g (1 mole) de sucoinimide, -coût en agitant vigoureusement. Dès que toute matière insolu- ble est éliminée par filtration, on ajoute rapidement et tout en agitant 160 g 91 mole) de brome.
Le mélange précipité
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N-bromoeuccinimide-bromure de potassium est séparé par filtra- tion, lavé avec 3 fractions de 100 ml de méthanol et séché sur du pentoxyde de phosphore sous vide. Le rendement est.de
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150 g. Le contenu en N-bromo-auccinimide est déterminé par iodo métrie et la teneur en bromure de potassium est déterminée par réduction en cendrès avec de l'acide perchiorique.
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E.J#MPLE 12. "-
On dissout du potassium dans du t-butanol. Le t-butanoi est chassé par distillation sous atmosphère d'azote et sous pression réduite et remplace par du benzène sec auquel
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on ajoute une solution d'éther 20,21-àiahloio-4,9,20;19-noi- j prégnatriène-3-one-17P-tétrahydropyranylique dans du benzène.
Le mélange est chauffé sous reflux pendant 4 heures et après refroidissement il est acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique ,aqueux (4 N) et agité jusqu'au lendemain. La couche benzéni-
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que est lav'e à l'aide d'une lolut1on aqueuse saturde de bicarbonate de sodium et à l'aide d'eau, 8Íohée sur du sulfate de sodium et évaporée jusqu'à siccité sous vide de manière à donner de la l.'a-ahlaroëthynyl-.?S-hydroxy-°r9-estradiéne-- one.
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En répétant le mode opératoire décrit ci-dessus
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nuia en partant d'éther 20,1.-d3.lxoaa-,9,0-.9-nox-prdgnatrine--on$-ï'R-tétrah3raropyrrnyliuo, au lieu d'éther 20921dàoh,aro-$ 9 a --nor-prdgnatr.èo-onol7-tdtrab.ydropyru nylique, on obtient de la 1?a-brom.o;th3'n3'1¯.?hydrocy-4 9estradiène-3-one* X.:b'2 13.
Une solution de 17a-ctlayyyl-.?-ydxoxy-4,9^dta- diène-'-o1e dans 10 ml de n-butylamine est ajoutée à uno so.u- . tion d'acétate mercurique dans 15 ml du même solvant. Aprs 2 minutes, lorsque le dégagement de chaleur a cessé, le mélange est versé dans 50 ml d'acide aulfuriquo 0,5 N glaoé et la 'fraction neutre est extraite par de l'acétate d'éthyle.
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L'extrait a l'acétate d'éthyle est SéOAé sur du sulfate de so- dium et évaporé jusqu'à sicaité. Le résidu est reoriatalliaé dans du benzène de manière à donner du di(17 -±thynyl-17fihydroxy*-4t9-'e8tradiënG-3-ono)mercure# E7,.
A une solution agitée de à.(,?a. dtyzrl..xp..h3'a.'oY^ 4,9--sstradiana-3-ane mercure dans 150 ml de benzène, on ajou- te goutte à goutte une solution de 1,81 g de brome dans 20 ml de benzène. Une teinte rouge persiste après que 80 % du brome aient été ajoutés. Lorsque l'addition est terminée, le mélange est agité pendant 10 minutes supplémentaires et le solvant est chassé sous vide à 60 C.
Le résidu est extrait à plusieurs reprises avec un mélange refroidi de pétrole léger et do bon.
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séné et l'extrait est débarrassé du bromure me'rourique par passage à travers une courte colonne de charbon de bois contenant une partie pour 10 de charbon de bois supportant 10 % de palladium. L'évaporation de l'éluat suivie de la recirstal-
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liaation dans de l'acétate d'éthyle, donne la 17e-bromoethynyl- 17P**hydroxy-419-e8tradiene-'3-'one< En utilieant le procède oi-dessua, mais en utilisant du chlore dans du tétrachloi-ure de carbone, au lieu de brome dans du benzène, on obtient de la 17 -obloroé%hynyl-17µ-hy- droxy-4'9-est&dien9'<3'<6s.e.
En répétant le mode opératoire décrit ci-dessus mais en partant de l'acéthylure d'argent correspondant au lieu de
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taoétylure de meroure. on obtient le mome produit. ro.'VENDI,9AT IOlTf6...
1.- Prooédé pour augmenter l'activité progestative de 179-dthynyl st44roïdes de la série de l'estrane. oaraotëpi- ! sé en ce qu'on remplace l'atome d'hydrogène du groupe éthyny- le par un halogène..
2. - Procédé pour augmenter l'activité progestative
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de 17 -éthynyl stéroïdes de la série de leestranet caractéri- sé en ce qu'on remplace l'atome d'hydrogène du groupe éthyny-
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Io par ùu b'.t'QtIll3.
3, Procède pour augmenter l'aativît4 progestative de 179-éthynyl 4%étùldesde la série de l'estrane, caraotéri- , sé en ce qu'on remplace l'atome d'hydrogène du groupe éthynyle par du chlore: ' '
4.- Procède pour augmenter l'activité progestative
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de 17 -éthynyl steroldea de la série de l'estrane, caraotéri.- :
né en oe qu'on forme un dérivé 3-elkylênedioxy d t une 17a- étliynyl-17P-liydroxy-ootra-4i9-dibn-3-one, en ce. qu'on fait r6agir ledit dérivé avec du dihydropyrane, en ce qu'on fait ' réagir l'éther À?-tèt5ahydropyTanyliguo ainsi obbenu avec un
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m6tal alcalin dans de l'amnoniao liquide, en ce qu'on fait réagir le sel de métal alcalin ainsi obtenu avec une N-halo-
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acylimide et en ce qu'on hydrolyse le compose 17o:'-haloethynylique. de, manibre à eliuiner les groupes alitylénodioxy et tatra-
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hydropyranyle.
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5.- Proc6dé pour augmenter l'activité progestative 4a 17 -éthynyi staroldes de la série de l'estrune, caractério6 en ce qu'on fait réagir une 17cc-ethynyl-17p'-hydroxy-cstra-' 4,9-diônL5-one avec de l'ëthylcne slyool, en ce qu'on fait réagir le composé 3'-ëthylenedioxy ainsi obtenu avec du dihydropyrane, en ce qu'on fait réagir l'éther 17-tetrahydropyranyli-
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que ainsi obtenu avec du sodium dans de l'ammoniac liquide, en ce qu'on fait réagir le sel de sodium ainsi obtenu avec de
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la ri-chlorosucciniiiiide et en ce qu'on hydrolyse le composé l7ahaloethynyliquc ainsi obtenu de manière a éliminer les groupes thy7 nedà.o;r et tJtta1iydrcpàrmùiyle.
6.- rrocedd pour augmenter l'activité progestative de 17a-ethynyl stcroidds de la s;x.e de l'estrane, oaiaotéii- j sé en ce qu'on fait z,àajin une 17 -éthynyl-17fi-hyàroxy-ea%ra- 4,9-dien-3-one avec du 2-thy7.-2--nthyl.-.,-dioxolane, en ce qu'on fait réagir le composa 3-thylrtedioxy ainsi obtenu avec du dihyàroh3rrane , en ce qu'on fait réagir l'éther 17- tetrahydropyranilique ainsi obtenu avec du sodium dans de l'ammoniac liquide, en ce qu'on fait réagir le sel de sodium ainsi obtenu avec de la il-clilorozucoiniiùiùe et en ce qu'on hydrolyse le coiZ,-,os,7i l'ioe-1:aloétliô n:rligue r.inzi obtenu de manière él imincr les groupes ethylcnedioxy Jt t-trElyü.rOpy.-
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ranyle.
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7,- Procède pour au:j:entar l'activité progestative de 17a-6thynyl steroldes de la série de l'estrane, caractérise en ce qu'on forr-te un dtlier enolique d'une 3.?a-thynyl-173iyd:o ty-estza-$¯dièn-3-o2ae, en 00 qu'on fait réagir ledit uther avec du trihydropyrane, en ce qu'on fait iGnzir l'dthcr
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17-tétrahydropyranilique ainsi obtenu avec un métal alcalin dans de l'ammoniac liquide, en ce qu'on fait réagir le sel de métal alcalin ainsi obtenu avec une N-haloacylimide et en ce
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qu'on hydrolyse le composé ''Ta.hal.oéthynyl3cue obtenu afih de régénérer les groupes 3-oxo- et 17P-hydroxyle.
8.- Procédé pour augmenter l'activité progestative
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de 17a"-éthynyl stéroldes de la série de l'estrane, aaraetéx3gé , en ce qu'on fait réagir une .7a-éthynyl,.1?-hydraxy :estra- 4,9-dién-3-one avec de l'orthoformiate d' éthyle, en ce qu'on fait réagir l'éther 3-éthoxyénolicue ainsi obtenu avec du di- hydropyrane, en ce qu'on fait réagir l'éther 17-tétrahydropy- ranilique ainsi obtenu avec du sodium dans de l'ammoniac liquide, en ce qu'on fait réagir le sel de sodium obtenu
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avec de la ii-ahiorosuàainimide et en ce qu'on hydrolyse le composé 17a-chloroéthynylique obtenu afin de régénérer les grou- pes 3-oxo'-' et 17P-hydroxyle.
9.- Procédé pour augmenter l'activité progestative de 17a-éthynyl stéroldes de la;série de l'estrane, caractérisé
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en ce qu'on fait réagir une 17 -éthyny]-17p-hydroxy-estra- 4,9-dièn-3-one avec de la pyrrolidine, en ce qu'on fait
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réagir le composé 3-(N-pyrrolidînyle) obtenu avec du dihydro- pyrane, en ce qu'on fait réagir l'éther 17-tétrahydropyrani- lique obtenu avec un métal alcalin dans de l'ammoniac liquide, en ce qu'on fait réagir le sel de métal alcalin ainsi obtenu
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avec une ii-haloacylimide et en de qu'on hydrolyse le composé 1Ta-hal.athynylique obtenu afin de régénérer les groupes 3- oxo et 173-hydror:y.e.
10.- Procédé pour augmenter l'activité progestative de L7a-étlWnyl stéroïdes de la sarie'de l'estrane, caractérisé en ce qu'on fait réagir une 17 -éthynyl-17p-hydroxy-estra-
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4t9'-'din-5-ono Mreo de la pyrrolidinc, en ce qu'on fait rnsir le compooë obtenu avec du dihydropyrano, en ce qu'on fait réagir l'-\$1ïher 17-tétrahYdroJfy;:un111que obtenu avec du aodiua àinx de l'ammoniao liquide, en ce qu'on fait réagir le sel de sodium ainsi obtenu avec de la Ï!-chlorosuocînïmide et en ce qu'on hydrolyse le composa 17<t-haloéthrnyliquo obtonu afi;
i do ejadnérde los groupas 3"oxc-' et 170-
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hydroxyle,
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11.- Prooédé pour aucrmenter l'activité progoetntive !
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de 17 -6thynyl stéro'Cdea de la série de Itentranc, oaraotérisé en ce qu'on forme un dérivé 5-alltylidéneàioxy de 170e-ôthynyl- 17µ-hyÉroxyeBtra-4+9=àién-3-one, en ce qu'on fait réail' le- dit dérivé avec du dillydropyrane, en ce qu'on fait rÓn6ir l'éther L7-%1t>allyàropyoeciniliçue ainsi obtenu avoo une amide de métal alcalin et un halogénure de ouleonyle, et en ce qu'on ! hydrolyse le composé 17<x-halo3thynylique obtenu afin do régénérer les groupes µ-oxo- et 7p-hydroxyle.
12.- Proc6dé pour augmenter l'activité proGestfttiva ! de 17<t-'ethynyl sturoldes ue ia sdrio de i'estrnne, cM':<otri<{6 en ce qu'on fait réagir une 170e-é%iqnyl-17p-iiydroxyon%r;-4,9dièn-3-one avec du ci% ce qu'on fait réagir le compose éthylèned1o)..'7{ (11n131 obtenu avec du dihydropyrane, en ce qu'on fait réagir .L'éther 1'l-%±traliyàro- ' pyranylique ainsi obtenu avec de la sodanide et du chlorure de P-toluène sulfonyle et en ce qu'on hydrolyse le composa l7a-ch1oroéthyny1ique afin de régénérer les groupes 3-axe et 17-hydroxy1e.
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13.- Procédé pour augmenter l'activité progestative
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de 17a-éthyny1 stéroîdes de la série de l'estrane, caractérie6 en ce qu'on foiine un éther él10lique d'une l7o.-ÓthYl1yl..17hydro;y-estra-4,9-dién-j-one, en ce qu'on fait réagir ledit
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ether t,Vf1C du 011 ce qu'on. fait réagir l'éther 17- fétrahydropyranilique ainsi obtenu avec une aaide de métal alcalin ot un halegénure do sulfonyle et en ce qu'on hydrolyse le composa 17"-haloÓthynyle ainsi obtenu afin de régéndrer les groupes 3-oxo- et 17-hydroxyle.
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14.- Procédé pour augmenter l'activité progestative
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de 17'&'"uthynyl a%±rvsdes ùo la. o.loeioe du 1'eEttanet C:It\:t.'aot6x-:1.$d an ou tU\ 1 Ol fait eu*a6le nuo l?K-4Hiyyl'-'l?*.'hydroxy-9at'E'a-' 4t9-di11-5-une avec de deéthylse en ce qu'on fait r6acir l'6ther ains4- obtenu avec du dthydropyt'ane, e1. ce qu'on fait r6agie l'éther 17'-'ttahydro'pyreniliquc ainsi obtenu avec de la sodamide et du chlorure do P-tolubnesulfo-ayle et en ce qu'on hydrolyse le composé 17"-Qhlooêthynyliquo ainsi obtenu afin de règénrer les grou.
p3 5-oxo- et 1?µ--hjtàroXyla, 15t- Procédé pour augmentar l'activité progestative de 17-thY1Yl stro1des de la série de Ilestrane, caractérisé en ce qu'on fait reagir une 17c.-9tliynyl-17p'-hydroxy-eatra-4,9-' dibn-3-one avec de la pyrrolidine, en ce qu'on fait réagir le composé 5-(N-pyrrolidinyle) ainsi obtenu avec du dihydropyrana, en oe qu'on fait réagir l'éther 17-tétrahydropyranilique ainsi
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obtenu avec de la sodamide et du chlorure de p-toluène sulfo-
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nsrle et en ce qu'on hydrolyse le composé 1qa-chlo-zoét-hynylique obtenu afin de régénérer les groupes 3-oxo et 17P-hydroXy-
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le.
16.- Procède pour augmenter l'activité progestative
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- de'17ec-éthynyl stêrolçles de la série de l'estrane, caractérisé '..en..ce qu'on fait réagir une 17 -étl,.Ynyl-17P-hYdroXY-estra-4t9dle'n-3-ohe avec du dihydropyiane, en ce qu'on fait réagir ,lléthoi, tétrahydropyranylique ainsi obtenu avec du brome mole.- 'c'ulaire> en ce qu'on soumet le ainsi
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obtenu à une déshydnobromnnation par réaction aveo un alkoxyde inférieur de métal alcalin et en ce qu'on hydrolyse pour régénérer le groupe .7-h:doxyl.e, z.'1*.- Procédé pour <:.1"±;JJlenter l'activité progestative de 1.7a-éthynyl stéroïdes de la série de l'estrane, caractérisé en ce qu'on fait réabir une 1?a-t'riyny .-1?-hdroty.-ertao- 4,9-dièn-3-one avec du dihydropyrane, en ce qu'on fait 1'611[;
ir
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l'éther tétrahydropyranilique ainsi obtenu avec du chlore
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moléculaire, en ce qu'on soumet le 20,21-dichloroprgnatriena
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ainsi obtenu à une dëshydrochloruration par réaction avec un
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,
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alkoxyde inférieur de aetal alcalin et en ce qu'on hydrolyse pour régénérer le groupe 17!3-hydroxyle.
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.8*- Procédé pour augmenter l'activité progestative , de 17a-éthynyl steroldes de la série de 1'estran, caractérise en ce qu'on fait réagir une 17a-dtl',Yy'Yl-17P-lYdroXY-estra-
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°,g-â.n-3-one avec du dihydropyrane, en ce qu'on fait r00.:.;1:1:' l'éther tétrahydropyr±tltilique ainsi obtenu avec du broiae mole'-' ! culaire, on ce qu'on soumet le 20,21-àibroiTiopréànatriône ainsi j obtenu à une dëshydrobronuration 1>ù,r réaction avec du t-butoxyde de pata5sztk. et en ce qu'on hydrolyse pour régénérer le groupe 17p-hydroxyle.
19.- Procède pour augmenter l'activité progestative de 17tï-ethynyl stéroïdes de la série de l'esta.ane, carcct6ri3é !
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en ce qu'on fs-it i,éejà.4> une 17 -6 hliàrnyl-17µ-liydroxy-eJtra- 4,9-diùl1.-3-one avec du dihydropY1.'!U16, en cc qu'on fait. 1, :..'0:1011' 11 éther ttr.izyd.xol5rimzil.:ue pinsi obtenu avec du chlore tlo10culail'e, en ce qu'on sounet le 20t21-diohloroprcguatriene #li;si obtenu à une ù!;d:yÙl'ochlol.'1.1':".tion pur xt:scti.ozr avec du 4-buto.%-ydo de potassium çi m'. ce ;;i;'Ji< nydrolysu pour rcgdnurer le eJ..'V1.11JO 17-hydro::yle.
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20. - Procède pour augmenter l'activité progestative '
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de 170e-éthynyl et6rordes de la série de'l'estrane, caractérisé en ce qu'on fait réagir un .7a.éthynyl--.'-hydroxy-estra- 4,9-diène avec du dihydropyrane, en ce qu'on fait réagir l'éther tétrahydropyranilique ainsi obtenu avec une N-haloacy- lamide et un sel de métal alcalin, en ce qu'on soumet le
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2021-dihalaprtsgne.trïne ainsi obtenu à une déshydrohalogéna- .
tion par réaction avec un alkoxyde inférieur de métal alcalin
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et en ce qu'on hydrolyse paur régénérer le groupe 17p-hydroxyle.,i 21,- Procédé pour augmenter l'activité progestative
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de 170e-éthynyl stéroïdes de la série de l'estrane, caractérisé ,f en ce qu'on fait réagir une 17<ï-éthynyl-17p-hydroxy-estra- 4,9-àién-3-one avec du di2iydropyrane, en ce qu'on fait réagir l'éther- tétrahydropyranilique ainsi obtenu avec de la N-chloro- succinimide et un chlorure de métal alcalin, en ce que l'on soumet le 20,21-dichloroprégnatriène. ainsi obtenu à une déshydrochloruration par réaction avec du t-butoxyde de potas- sium et en ce qu'on hydrolyse pour régénérer le groupe 17ss- hydroxyle.
22.- Procédé pour augmenter l'activité progestative de 17Ó-thylnyl stéroïdes de la série de l'estrane, caractérisé
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en ce qu'on fait réagir une 17 -éthynyl-17#-hyàroxy-estra- 419-dibli-3-orie avec du dihydropyrane, en ce qu'on fait réagir l'éther tétrahydropyranlique ainsi obtenu avec de la N-bromo- succinimide et un bromure de métal alcalin, en ce que l'on soumet le 20,21- dibromoprégnatriène ainsi obtenu à une déshy- drobromuration par réaction avec du t-butoxyde de 'potassium.
23.- Procédé pour augmenter l'activité progestative
EMI32.6
cie 7,7a-éthynyl. et6o1des de la série de l'estrane, caractérisé en ce qu'on fait réagir une 170e-éthyn>rl-17P-hydroxjr-extra-
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4,9-diun-5-o>ào !tveo un aloanollte ini<6rieur do métal lourd et en ce qu'on fait réagir le cor.1poaJ oinvi obtenu avec du chlore moléculairet 24.- ?10aédé pour augmenter l'activité proàonlative de 17"-&trnyl et6ro!des de ia a6ric de 1'istrmio, eurot,e4 en ce qu'on fait ràajii une .?atkynyï-.?-ydxo,xy-estrss.-4,9 .
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din-one avec un elkanoate 1nj=ôà.ieui% de actal lourd et en .' ae qu'on fait réagir le oomposé aino1 obtenu avec du brome III 0160u1a11'e.
25.- 9roaédô pour auennenter l'activité progeotative de l7a-éthynyl stÓ1"o!des de la série as l'estrane, onroot6r1aé en ce qu'on fait réagir une .?a-ttl.yny7.-17-xxydxo:,y.-estru4, : di.n-3one avec do l'aaéiate mercuriquo et en ce qu'on fait
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réagir le compose ainsi obtenu avec du chlore moléculaire.
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26.- Procédé pour au;.2eutur l'activité progestative de 17 -éthynyl st6roldes de la surie de l'ol3truno, carc:.ctúr1sÓ en ce qu'on fait ;:C':at;ir une 17 -é%hyn%1-17)-hydroxy-estri- , 4,9-dîén-µ-on; avec de 1'aoé%ate serourique et en ce qu'on
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fait réaGir le a0mpox6 ainsi obtenu avec du brorae uo1éuluiG.
27.- 3 au. éther )-n11quo ut dérives ,-pyrrolidiniques dérives du 17cx-Óthynyl et de 17 -haloôthynyl-17µtétrah.ydrpyrza.y.oxy-estre-5 10? f (1w i-dï,n -.3-.ozaes.
28.- 3-'éthyleneâioxy-17p-tetrfhydropyranyloxy-17K- > 'hyny.7,'eSt'c-\-I fl^J-,"(i..tXlE.', 29.- 5-ôtiiyiénedioxy-170-tétraiiydropyraiiyloxy-17 - brono c;tynyl-e srs-5 i J.b i f 9 . i dbne, 30.- -thylzedioy.-x7-''r; hydxopyrsznyloay-.?ach.oxoc:hyny.-.estra-57.0) r9(1.) dii:ne.
31.... 5-é%lioi;y-17fi-#étnaliyànopyriKnyloxy-170e-h;.ao- éthyny.-estr - f 5 (1? , 9 C .1 -tr.ne,
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32.- -::thoxy--173--ttroîiydropyrdnyloxy-.?a-ehloro éthynyl-estxu-f5-Q)f9Z1)-txiènn,
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." ât:czor? tx.aydxcrzxzylox;.?e-bromocitzyty-.aatxa-3i -( ) 9(i t.. 'xzQ.
34.-. 3-(1T-pyrrolidinyJ.)-17p-td%roliydropyranyloxy- 17?GC""hsl.O Câ'rhyu2àT,,^"f3e'.i',7.'F,"T y .i.(é ! ( . ""tri'âne.
35*-' ia?sa,la.y,..twtrahydropyrayloxy- ,?r-ah.oxatkzyxzy.-atxa a t 2 a-txina.
36t" )-(N-pyrrolidinyl)-17P-tétrahydropyrany1oxy- ,?x M âaz;iomLéfiziyn,l-es tra-3 5 9i 1z 'x..a 37.'- ,21ü.halt3.?-tétWiydropyxanyloxy,pé;ra- 9: " tr:i.n- aoraa, µ8,- 20,21-diohloro-17#-tétrahydropy>auyloXy-prégna- 4, 9, 20-trièn-3-one.
39.- 20,21-dibiono-17p-tétrahydropyranyloxy-prégna- 4 J s''^-'xi.3..ano .
40<- Sels de métaux lourds de la 17 -é%hynyl-17µhyxox;,,r.-aLrm4 9-d.n.3-ona.
41.- Sel de mercure de la 17u-étllynyi-17µ-hydroxyatxaMA., 9dixz.3 wona, 4." Sel d créent do la 17 -ôthynyl-17fi-liYdr0XYoztru-4,9-diôn-1-ona,