CH659251A5 - Derives dichlores du 16alpha-methyl pregnane, leur preparation et les compositions therapeutiques les renfermant. - Google Patents
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Description
L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule générale (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R représente un radical 3-triméthylsilylphényle ou cyclododécyloxy et plus particulièrement la 9a, llß-dichloro 16a-méthyl 21-//(3-triméthylsi-lylphényl) carbonyl/oxy/prégna 1,4-diène 3,20-dione.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 9a, 1 lß-dichloro 16a-méthyl 21-hydroxy-prégna 1,4-diène 3,20-dione avec un composé de formule:
R-C-Hal I!
o dans laquelle Hai représente un atome d'halogène et R a la signification indiquée à la revendication 1 et obtient le composé attendu.
5. Médicament constitué par les composés de formule (I) selon la revendication 1.
6. Médicament selon la revendication 5, constitué par les composés selon l'une des revendications 2 et 3.
7. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, l'un au moins des composés selon l'une des revendications 1 et 2.
25
R-C-Hal
II
O
La présente invention concerne de nouveaux dérivés dichlorés du 16a-méthyl prégnane, leur procédé de préparation et les médicaments constitués par ou renfermant ces dérivés.
L'invention a pour objet les produits de formule générale (I):
cho0c-r
2 il dans laquelle R représente un radical triméthylsilylphényle, cyclododécyloxy, dicyclopentylméthoxy ou cyclohexylméthoxy.
Les composés de l'invention font partie d'une famille connue de composés qui peuvent être préparés, par exemple, selon le procédé décrit dans le brevet français numéro 2.342.738 ou dans le certificat d'addition numéro 2.381.065.
Le brevet cité ci-dessus décrit et revendique les composés de formule: O
J:-ch2ol dans laquelle L représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, et dans laquelle Hai représente un atome d'halogène et R a la signification indiquée ci-dessus et obtient le composé attendu. Hai représente 30 de préférence un atome de chlore ou de brome et l'invention a en outre pour objet un procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir la 9a, llß-dichloro 16a-méthyl 21-hydroxy prégna 1,4-diène 3,20-dione avec le chlorure de l'acide 3-triméthylsilylbenzoïque pour obtenir la 9a, llß-dichloro 16a-méthyl 21-//(3-triméthylsilylphényl) 35 carbonyl/oxy/prégna 1,4-diène 3,20-dione.
La réaction est réalisée de préférence en présence d'un agent basique tel que par exemple la pyridine ou la collidine.
Les composés de l'invention sont non seulement nouveaux mais ils possèdent de plus de remarquables propriétés pharmacologiques 40 et, notamment, une activité anti-inflammatoire «in loco» surprenante, limitée au lieu de l'inflammation où ils ont été administrés, les composés étant dénués d'effets systémiques.
La partie expérimentale exposée ci-après montre clairement les différences d'activité inflammatoire «in loco» entre un composé de 45 l'invention et les composés du brevet 2.342.738 cité et, notamment, la 9a, llß-dichloro 16-méthyl 21-acétoxy prégna 1,4-diène 3,20-dione qui est un autre ester de la 9a, llß-dichloro 16-méthyl 21-hydroxy prégna 1,4-diène 3,20-dione.
La partie expérimentale montre également la meilleure activité 50 de composés de l'invention par rapport à la 9a, llß-dichloro 16a-méthyl 21-oxycarbonyldicyclohexylméthyloxy prégna 1-4-diène 3,20-dione décrite dans la demande française 2.462.443. Les composés de l'invention sont de plus inactifs par voie orale.
La dissociation entre l'activité anti-inflammatoire «in loco» et 55 l'activité par voie générale est particulièrement intéressante car elle permet d'utiliser les composés de l'invention à des doses où il n'y a pas à redouter les effets secondaires classiques du type cortisonique.
Cette dissociation entre l'activité anti-inflammatoire «in loco» et l'activité anti-inflammatoire par voie générale et, notamment, par 60 voie buccale, est particulièrement intéressante pour l'utilisation en aérosol.
Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés en thérapeutique, pour lutter contre l'asthme et également contre les œdèmes, les dermatoses, les prurits, les diverses formes d'eczéma et «s les érythèmes solaires, les inflammations locales telles que les colites, etc.
L'invention a donc pour objet les composés de l'invention à titre de médicament et plus particulièrement les composés de formule (I),
3
659 251
dans laquelle R représente un radical 3-triméthylsilylphényle ou cy-clododécyloxy.
L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant, comme principe actif, les médicaments définis ci-dessus.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie locale en application sur les muqueuses ou sur la peau.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme les préparations en aérosol, les poudres, les pommades, les crèmes et les gels, les lavements, les comprimés à délite-cence colique.
Elles sont préparées selon les méthodes usuelles de l'industrie pharmaceutique. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les alcools comme les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs ainsi que le talc et l'amidon.
La posologie utile varie notamment en fonction du sujet à traiter et de l'affection en cause, elle peut être comprise par exemple entre 1 et 6 pulvérisations par jour d'une préparation en aérosol permettant l'administration de 0,1 à 2 mg de principe actif par bouffée pour le composé de l'exemple 1.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1 :
9a, llß-dichloro 16-omêthyl 21-j/(3-trimêthylsilylphényl)carbo-nyljoxy/prégna 1,4-diène 3,20-dione a) Préparation du chlorure de l'acide 3-trimêthylsilylbenzoïque
On fait barboter de l'anhydride carbonique dans 15 cm3 de solution 0,9 M de bromure de 3-triméthylsilylphényl magnésium dans le tétrahydrofuranne. Après la fin de la réaction exothermique, on verse dans l'eau, alcalinise par de la soude 2N et lave deux fois à l'éther. On acidifie la phase aqueuse par de l'acide chlorhydrique 2N puis extrait à l'éther. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium anhydre et évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu est mis en solution dans 5 cm3 de chlorure de thionyle et conservé à température ambiante pendant 2 heures.
On évapore ensuite le chlorure de thionyle sous pression réduite, reprend 3 fois dans le benzène anhydre et l'évaporé. Le chlorure d'acide ainsi obtenu est utilisé tel quel pour l'estérification.
b) Estêrification
On ajoute 5 cm3 de pyridine au produit brut obtenu ci-dessus, agite au bain de glace et ajoute 600 mg de 9a, llß-dichloro 16a-méthyl 21-hydroxy prégna 1,4-diène 3,20-dione.
On verse ensuite dans une solution aqueuse de carbonate acide de sodium, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'acide chlorhydrique 2N et la sèche. On évapore le solvant sous pression réduite.
On Chromatographie le résidu obtenu sur silice (éluant: benzène-acétate d'éthyle 9:1).
On obtient 520 mg de produit attendu que l'on recristallise dans le méthanol.
Analyse pour C31H38Cl204Si:
Calculé: C 64,91 H 6,68 Cl 12,36%
Trouvé: C 65,3 H 6,8 Cl 12,6 %
Exemple 2:
9a, llß-dichloro 16a-mêthyl 21-jj(cyclododëcyloxy)carbo-nylloxylprégna 1,4-diène 3,20-dione
A une solution de 2 g de 9a, 11 ß-dichloro 16a-mêthyl 21-hydroxy prégna 1,4-diène 3,20-dione dans 4 cm3 de pyridine et 8 cm3 de dioxanne, on ajoute en 1 h 30, sous agitation et sous azote, une solution de 4,3 g de chloroformiate de cyclododécanol dans
8 cm3 de dioxanne. On continue d'agiter à température ambiante pendant 16 heures.
On verse dans 200 cm3 d'eau glacée, extrait à l'acétate d'éthyle puis au chloroforme. Les phases organiques sont lavées séparément à l'acide chlorhydrique 0,1N puis réunies et séchées.
On évapore les solvants sous pression réduite et Chromatographie le résidu sur 125 g de silice (éluant: chloroforme-acétate d'éthyle 94:6) pour obtenir 2,51 g de produit attendu et 120 mg de produit impur.
On empâte les 2,51 g dans l'éthanol chaud, laisse revenir à température ambiante, glace et essore.
Après avoir séché 16 heures à 70CC sous une pression de 0,5 mm de mercure, on obtient 2,418 g de produit attendu.
Analyse pour C35H50Cl2O5:
Calculé: C67,52 H 8,11 Cl 11,41%
Trouvé: C 67,5 H 8,1 Cl 11,5%
Exemple 3:
9a, llß-dichloro 16a-méthyl 21-/j(dicyclopentylméthoxy )carbo-nyljoxyjprégna 1,4-diène 3,20-dione
A une solution de 1 g de 9a, 1 lß-dichloro 16a-méthyl 21-hydroxy prégna 1,4-diène 3,20-dione dans 2 cm3 de pyridine et 4 cm3 de dioxanne, on ajoute en 2 heures sous agitation et à température ambiante une solution de 2 cm3 de chloroformiate de dicyclopentylmé-thanol dans 4 cm3 de dioxanne. Après la fin de l'introduction on agite encore 4 heures à température ambiante. On verse dans un mélange eau-glace, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'acide chlorhydrique 0,1N, sèche et évapore le solvant. On Chromatographie le produit obtenu sur silice, et obtient 1,387 g de produit attendu.
Après recristallisation dans l'éthanol absolu, on obtient un échantillon analytique (F = 170°C).
Analyse pour C34H46C1205:
Calculé: C 67,42 H 7,66 Cl 11,71 %
Trouvé: C 67,5 H 7,7 Cl 11,7%
Le chloroformiate de dicyclopentylméthanol utilisé au départ de l'exemple 3 a été obtenu comme suit:
a) Dicyclopentylméthanol
A 450 cm3 d'une solution 0,7 M de bromure de cyclopentylma-gnésium dans le tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte, à température ambiante et sous azote, 12 cm3 de formiate d'éthyle puis agite à température ambiante pendant 60 heures. On verse dans une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, extrait à l'éther, sèche et évapore le solvant sous pression réduite à 40 C. On distille le résidu. On obtient 11 g de cyclopentylméthanol (Eb = 35°C sous 0,3 mm de mercure.
Le produit résiduel est distillé sous pression réduite. On obtient 8,3 g de produit attendu (Eb = 100" C sous 0,4 mm de mercure).
b) Chloroformiate de dicyclopentylméthanol
A 31 cm3 d'une solution à 0,13 g/'ml de phosgène dans le benzène, on ajoute 2,7 g de N,N-diméthylaniline puis ajoute goutte à goutte et sous agitation une solution de 3,1 g de dicyclopentylméthanol dans 6 cm3 de benzène.
On agite à température ambiante pendant 42 heures puis refroidit au bain de glace. On acidifie par addition de 12 cm3 d'acide chlorhydrique N, décante, lave à l'eau et sèche. On évapore le solvant sous pression réduite et obtient 7,5 g de produit brut. 5,5 g de ce produit sont distillés sous pression réduite. (Eb ~ 135°C sous 1 mm de mercure). On obtient 2 g de produit attendu.
Rf = 0,68 (éluant: chloroforme-acétate d'éthyle 9:1).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
'50
55
60
65
659 251
Exemple 4:
9a, llß-dichloro 16a-méthyl 21-// (cyclohexylméthoxy )carbo-nyl/oxy/prégna 1,4-diène 3,20-dione
A une solution de 1 g de 9a, llß-dichloro 16a-méthyl 21-hydr-oxy prégna 1,4-diène 3,20-dione dans 2 cm3 de pyridine et 4 cm3 de dioxanne, on ajoute en 2 heures à température ambiante 2,1 g de chloroformiate d'hexahydrobenzyle en solution dans 4 cm3 de dioxanne. Après introduction, on agite encore une heure à température ambiante, verse dans 100 cm3 d'eau glacée et extrait à l'éther. On lave à l'acide chlorhydrique 0,1N, sèche et évapore le solvant sous pression réduite.
On Chromatographie sur silice (éluant chloroforme-acétate d'éthyle 92:8) puis recristallise dans l'éthanol pur. On obtient 1,054 g de produit attendu (F = 150°C).
Analyse pour C30H40Cl2O5:
Calculé: C 63,35 H 7,31 Cl 12,86%
Trouvé: C65,0 H 7,3 Cl 10,0 %
Exemple 5:
Composition pharmaceutique
On a préparé un aérosol délivrant des doses contenant chacune:
produit de l'exemple 1 0,5 mg
émulsifiant 0,15 mg propulseur 50 mg
Etude pharmacologique des produits de l'invention
Dans les tests suivants, le produit dénommé produit X est la 9a, llß-dichloro 16a-méthyl 21-acétoxy-prégna 1,4-diène 3,20-dione décrite à l'exemple 1 du brevet français 2.342.738, le produit Y est la 9a, llß-dichloro 16a-méthyl21-pentanoyloxy prégna 1,4-diène 3,20-dione décrite à l'exemple 5 du brevet français 2.381.065 et le produit dénommé produit Z est la 9a, llß-dichloro 16a-méthyl21-oxycar-bonyldicyclohexylméthyloxy-prégna 1,4-diène 3,20-dione décrite dans la demande de brevet français 2.462.443.
A) Etude de l'activité anti-inflammatoire «in loco»
Des rats Wistar conventionnels femelles, pesant de 100 à 110 g, reçoivent sous la peau du thorax une implantation de 2 pellets de coton contenant le produit à tester. Les pellets ont été préparés de la façon suivante: on a dissous les produits étudiés dans 20 jxl d'étha-nol qui sont déposés sur chaque pellet de coton, les pellets sont alors mis à sécher durant 24 heures à 40°C avant d'être implantés; l'activité est exprimée en mg par pellet.
Les animaux sont sacrifiés le matin du troisième jour d'expérimentation et les pellets, entourés du tissu de granulome, sont pesés frais puis après un séjour d'au moins 18 h à 60°C. Le poids du granulome est obtenu après déduction du poids de coton initial.
Les thymus sont également prélevés et leur pesée permet d'évaluer l'activité thymolytique systémique des produits.
Les produits étudiés sont les produits des exemples 1 et 2, les produits X, Y et Z ainsi que la dexaméthasone.
Les résultats sont exprimés en DA 50/par pellet, c'est-à-dire en dose provoquant une inhibition du granulome de 50% et une invo-lution du thymus de 50%.
On obtient les valeurs suivantes:
Produits
Granulome
Thymus
Produit de l'ex. 1
0,0004 mg
Inactif à 1 mg
Produit de l'ex. 2
0,0005 mg
>1
Produit X
0,012 mg
0,360 mg
Produit Y
>0,1 mg
>0,1 mg
Produit Z
0,0008 mg
Inactif à 0,8 mg
Dexaméthasone
0,4 mg
0,015 mg
Conclusion
Les produits des exemples 1 et 2 présentent une activité «in loco» supérieure à celle des produits X, Y et Z et de la dexamétha-some, comme le montrent les résultats obtenus sur le granulome.
Le produit de l'exemple 1 présente beaucoup moins d'effets sys-témiques que les produits de l'art antérieur, en particulier la dexaméthasone.
b) Etude de l'activité anti-inflammatoire par voie orale
Elle a été recherchée selon le test classique du granulome. Dans la technique utilisée, modification de la méthode R. Meier et coll. (Experientia, 1950, 6, 469), des rats Wistar conventionnels femelles, pesant de 100 à 110 g, reçoivent une implantation de deux pellets de coton de 10 mg chacun sous la peau du thorax; le traitement oral, qui commence aussitôt après cette implantation, dure deux jours à raison de deux administrations par jour; 16 h après la dernière ingestion, soit le troisième jour, les animaux sont sacrifiés.
Les pellets, entourés du tissu de granulome formé, sont pesés à l'état frais puis après séjour de 18 h à 60°C: le poids du granulome est obtenu par déduction du poids initial du coton.
La pesée des thymus, prélevés en même temps que le granulome, permet d'apprécier l'activité thymolytique des produits.
Les résultats exprimés en DA 50 (c'est-à-dire en dose provoquant une inhibition du granulome de 50% et en dose provoquant une in-volution du thymus de 50%) sont les suivants:
Produits
Granulome
Thymus
Produit de l'ex. 2 Produit X Produit Y Produit Z Dexaméthasone
Inactif à 50 mg/kg > 100 mg/kg >50 mg/kg > 80 mg/kg 0,05 mg/kg
Inactif à 50 mg/kg 50 mg/kg 15 mg/kg > 80 mg/kg 0,035 mg/kg
Conclusion
Le produit de l'exemple 2 est très peu actif par voie orale, en particulier comparativement à la dexaméthasone.
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50'
R
Claims (4)
1. Composé de formule générale (I):
:h20c-r dans laquelle R représente un radical triméthylsilylphényle, cyclodo-décyloxy, dicyclopentylméthoxy ou cyclohexylméthoxy.
2. Composés de formule générale (I) selon la revendication 1, dans laquelle R représente un radical 3-triméthylsilylphényle ou cy-clododécyloxy.
2
REVENDICATIONS
3. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1, répondant à la formule: 9a, llß-dichloro 16a-méthyl 21-//(3-trimé-thylsilylphényl)carbonyl/oxy/prégna 1-4-diène 3,20-dione.
4. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 9a, 11 ß-di-chloro 16a-méthyl 21-hydroxy-prégna 1,4-diène 3,20-dione avec un composé de formule:
— ou bien Y en position 1 lß représente un atome de chlore et X en position 9a représente un atome de chlore ou un atome de brome;
— ou bien Y en position 11 ß représente un atome de fluor et X en position 9a représente un atome de chlore.
Le certificat d'addition français 2.381.065 décrit et revendique de façon précise la 9a, 1 lß-dichloro 16a-méthyl 21-hydroxy prégna 1,4-diène 3,20-dione.
La demande de brevet français 2.462.443 décrit et revendique la 9a, llß-dichloro 16a-méthyl21-oxycarbonyldicyclohexylméthyloxy prégna 1,4-diène 3,20-dione.
Les composés, objet de la présente invention, tout en faisant partie de la famille des composés du brevet français 2.342.738, n'ont jamais été décrits jusqu'ici.
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