NL8303409A - Nieuwe gedichloreerde derivaten uit de 16 alfa-methylpregnaanreeks, werkwijze voor het bereiden daarvan, hun toepassing als geneesmiddel en deze derivaten bevattende farmaceutische preparaten. - Google Patents
Nieuwe gedichloreerde derivaten uit de 16 alfa-methylpregnaanreeks, werkwijze voor het bereiden daarvan, hun toepassing als geneesmiddel en deze derivaten bevattende farmaceutische preparaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8303409A NL8303409A NL8303409A NL8303409A NL8303409A NL 8303409 A NL8303409 A NL 8303409A NL 8303409 A NL8303409 A NL 8303409A NL 8303409 A NL8303409 A NL 8303409A NL 8303409 A NL8303409 A NL 8303409A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- compounds
- formula
- derivatives
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
- C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
- C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C31/00—Saturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C31/13—Monohydroxylic alcohols containing saturated rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C68/00—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids
- C07C68/02—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids from phosgene or haloformates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa
- C07J5/0023—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/003—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group including 16-alkylidene substitutes
- C07J5/0038—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group including 16-alkylidene substitutes by an alkyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Description
. *-
Nieuwe gedichloreerde derivaten uit de 16 of-methylpregnaanreeks, werkwijze voor het bereiden daarvan, hun toepassing als geneesmiddel en deze derivaten bevattende farmaceutische preparaten.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe gedichloreerde derivaten uit de 16 OÉ~methylpregnaanreeks, een werkwijze voor het bereiden daarvan, hun toepassing als geneesmiddel en deze derivaten bevattende farmaceutische preparaten.
De verbindingen volgens de uitvinding hebben de formule 1 op het formuleblad waarin R een trimethyl-silylfenylgroep, cyclododecyloxygroep, dicyclopentylmethoxy-groep of cyclohexylmethoxygroep voorstelt.
De verbindingen volgens de uitvinding maken deel uit van een groep verbindingen die kunnen worden bereid volgens bijvoorbeeld de werkwijze beschreven in het Franse octrooischrift 2.342.738 of in de aanvulling 2.381.065 daarop.
In voornoemd Frans octrooischrift 2.342.738 zijn verbindingen beschreven met de formule 2 op het formuleblad waarin L een waterstofatoom of een acylgroep met 1-18 koolstofatomen voorstelt en ofwel Y op de 11^¾-plaats een chlooratoom en X op de 9o( -plaats een chlooratoom of broomatoom voorstellen ofwel Y op de 11/β-plaats een fluoratoom en X op de 9 0<-plaats een chlooratoom voorstellen.
In voornoemde aanvulling 2.381.065 is in het bij zonder 9 Of, 11y$ -dichloor-16 -methyl-21 -hydroxy-pregna-1,4-dieen-3,20-dion beschreven.
In de Franse octrooiaanvrage 2.462.443 is 9 of,11β -dichloor-16 of-methyl-21-oxycarbonyldicyclohexyl-
* V
- 2 - methyloxypregna-1,4-dieen-3,20-dion beschreven.
Hoepel de verbindingen volgens de uitvinding deel uitmaken van de groep verbindingen beschreven in voomoemd Frans octrooischrift 2.342.738, zijn zij nooit 5 eerder beschreven.
De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op verbindingen met de formule 1 waarin R een 3-trimethylsilylfenylgroep. of cyclododecyloxygroep voorstelt en meer in het bijzonder op 9 0^,1 l/$-dichloor-16p(-methyl-10 21-/ / (3-trimethyls ilylfenyl)carbonyl_7oxy_7pregna-1,4- dieen-3,20-dion.
De uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze voor het bereiden van de verbindingen met de formule 1 door reaktie van 9 ¢^,11/3~dichloor-l6o^-methyl-15 21-hydroxypregna-1,4-dieen-3,20-dion met een zuur—halogenide R-C-Hal 0 waarin R de boven aangegeven betekenis heeft en Hal een halogeenatoom voorstelt, bij voorkeur een chlooratoom of 20 broomatoom.
De werkwijze volgens de uitvinding is in het bijzonder van toepassing op de bereiding van 9 ,11$ - dichloor-l6o(-methyl-21-/ / (3-trimethylsilylfenyl)carbonyl_/-oxy_7pregna-1,4-dieen-3,20-dion door reaktie van 9(^,11/3-25 dichloor-160/-methyl-21-hydroxypregna-1,4-dieen-3,20-dion met 3-trimethylsilylbenzoylchloride.
De werkwijze volgens de uitvinding wordt bij voorkeur uitgevoerd bij aanwezigheid van een base bijvoorbeeld pyridine of collidine.
30 De verbindingen volgens dé uitvinding zijn niet alleen nieuw .maar bezitten bovendien opmerkelijke far-makologische eigenschappen, .in het bijzonder antiinflammatoire aktiviteit "in loco". Dit is verrassend omdat hun werking niet systemisch is.
35 Uit het hieronder beschreven farmakologisch * - 3 - *: \ Λ onderzoek blijkt duidelijk het verschil in antiinflansnatoire aktiviteit "in loco" tussen een verbinding volgens de uitvinding en een verbinding volgens meer genoemd Frans octrooi-schrift 2.342.738 te weten 9 0^,11 jS-dichloor-l6-methyl-21-5 acetoxypregna-1,4-dieen-3,20-dion, dat een andere ester van 9 ,11β-dichloor-l6-methyl-21-hydroxypregna-1,4-dieen-3,20- dion is.
Uit het faxmakologisch onderzoek blijkt tevens de hogere aktiviteit van verbindingen volgens de uit-10 vinding ten opzichte van 9 o^, 11/3 -dichloor-16&( -methyl-21 - oxycarbonyldicyclohexylmethoxypregna-1,4-dieen-3,20-dion beschreven in voornoemde Franse octrooiaanvrage 2.462.443.
Bovendien zijn de verbindingen volgens de uitvinding bij orale toediening inaktief.
15 De scheiding tussen antiinflammatoire akti viteit "in loco" en aktiviteit bij toediening langs andere weg is van bijzondere betekenis omdat het daardoor mogelijk is om de verbindingen volgens de uitvinding toe te dienen in doses waarin niet gevreesd hoeft te worden voor de klassieke 20 bijwerkingen van het cortisontype.
Deze scheiding tussen antiinflammatoire aktiviteit "in loco" en antiinflammatoire aktiviteit bij toediening langs andere weg, in het bijzonder buccaal, is van bijzonder belang voor toepassing als aerosol.
25 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen derhalve therapeutisch worden toegepast voor het bestrijden van asthma en eveneens tegen oedeem, huidziekten, pruritus, verschillende vormen van eczeem en zonnebrand, lokale ontstekingen zoals colitis, etc...
30 De uitvinding heeft voorts betrekking op de toepassing van de verbindingen met de formule 1, in het bijzonder waarin R een 3-trimethylsilylfenylgroep of cyclo-dodecyloxogroep voorstelt, als geneesmiddel.
Tenslotte heeft dé uitvinding betrekking 35 op farmaceutische preparaten die de verbindingen met de formule - 4 - # ‘ν' 1 als werkzaam bestanddeel bevatten.
De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding kunnen lokaal of topisch worden aangebracht op de huid of slijmvliezen. Zij kunnen in gebruikelijke Vaste 5 of vloeibare vorm verkeren zoals aerosolen, poeders, zalven, cremes, gelen, lavementen en tabletten of pillen die in de darm desintegreren. Zij worden vervaardigd volgens in de farmaceutische industrie gebruikelijke methoden. Set werkzaam bestanddeel kan in gebruikelijke excipientia worden opgenomen 10 zoals al dan niet waterige dragers, plantaardige of dierlijke vetten, paraffinederivaten, alkoholen, bijvoorbeeld glykolen, verschillende bevochtigingsmiddelen, dispergeermiddelen of emulgatoren, conserveermiddelen als-ook talk en zetmeel.
De posologie is afhankelijk van ondermeer 15 de leeftijd en toestand van de patient en de aard van de aandoening, en kan voor een aerosol bijvoorbeeld tussen 1 en 6 verstuivingen per dag liggen om een dosering van 0,1- 2 mg werkzaam bestanddeel per wolk voor de verbinding uit voorbeeld I te verschaffen.
20
Voorbeeld I: 9of, 11 /3 -dichloor-16p{-methyl-21 -/ / (3-trimethylsilylf enyl) carbonyl_7óxy_.7pregna-1,4-dieen-3,20-dion.
25 a) Bereiding van 3-trimethylsilylbenzoyl- chloride.
In 15 cm1 van een oplossing van 0,9 M 3-trimethylsilylfenylmagnesiumbromide in tetrahydrofuran wordt kooldioxyde geleid. Na afloop van de exotherme reaktie 30 wordt uitgeschonken in water, basisch gemaakt met 2NL. natrium-hydroxydeop los sing en 2 keer gewassen met ether. De waterige fase wordt aangezuurd met 2N zoutzuur en daarna geextraheerd met ether. De organische fase wordt boven watervrij magnesium-sulfaat gedroogd en onder verminderde druk ingedampt. Het 35 residu wordt opgelost in 5 cm3 thionylchloride en 2 uren bij . i a*.
- 5 - omgevingstemperatuur weggezet. De thionylchloride wordt dan onder verminderde druk. verdampt en het residu wordt 3 keer opgenomen in watervrije henzeen die daarna wordt verdampt.
Het aldus verkregen zuurchloride wordt als zodanig voor de 5 verestering gebruikt.
b) Verestering.
Aan het onder a) verkregen ruwe produkt wordt 5 cm3 pyridine toegevoegd waarna in een ijsbad wordt geroerd en 600 mg 9 ot,11 /4 -dichloor-16¢(-methy1-21-hydroxy-10 pregna-1,4-dieen-3,20-dion wordt toegevoegd. Hierna wordt uitgeschonken in een waterige natriumcarbonaatoplossing en geextraheerd met ether. De organische fase wordt gewassen met 2N zoutzuur, gedroogd en door verdampen onder verminderde druk van oplosmiddel bevrijd. Het residu wordt gechromatogra-15 feerd over siliciumdioxyde (eluent : benzeen-ethylacetaat 9:1).
Aldus wordt 520 mg titelverbinding verkregen die in methanol wordt omgekristalliseerd.
Elementair analyse: ^g-jH^gC^O^Si 20 Berekend: C%: 64,91, H%: 6,68, Cl%: 12,36
Gevonden: 65,3 6,8 12,6
Voorbeeld II: 9 1\fi -dichloór-16 -méthyl-21-/ / (cyclo- 25 dodecyloxy)carbonyl/oxy /pregna-1,4-dieen-3,20-dion
Aan een oplossing van 2 g 9 Of,1-dichloor-16^ -methy1-21-hydroxypregna-1,4-dieen-3,20-dion in 4 cm3 pyridine en 8 cm? dioxan wordt onder roeren in 90 minuten een oplossing van 4,3 g van het chloorformiaat van cyclodode-30 canol in 8 cm3 dioxan onder stikstof toegevoegd. Het roeren wordt 16 uren bij omgevingstemperatuur voortgezet. Na afloop wordt uitgeschonken in 200. cm3 ijswater en geextraheerd met eerst ethylacetaat en daarna met chloroform. De organische fasen worden afzonderlijk gewassen met 0,1N zoutzuur en daarna 35 gecombineerd en gedroogd. Het oplosmiddel wordt onder vermin- * - 6 - derde druk. verdampt en. het residu wordt gechromatografeerd over 125 g siliciumdioxyde (eluent: chloroform-ethylacetaat 94:6).
Aldus wordt 2,51 g titelverbinding die 5 120 mg verontreiniging bevat, verkregen.
Het totale produkt (2,51 g) wordt onder warme ethanol getritureerd, en na afkoelen tot omgevingstemperatuur ijskoud gemaakt en van vloeistof bevrijd. Na 16 uren drogen bij 70°C onder een verminderde druk van 0,5 mm 10 kwik wordt 2,418 g titelverbinding verkregen.
Elementair analyse: ¢35^-50^-^5 Berekend: C%: 67,52, H%: 8,11, Cl%: 11,41 Gevonden: 67,5 8,1 11,5 15 Voorbeeld III: 9 11fi -dichloor-16o(-methyl-21-/ / (di- cyclopentylmethoxy)carbonyl /oxy 7pregna-1,4-dieen~3,20-dion.
Aan een oplossing van 1 g 9(^,11/0^10^00^ 20 16^-methy1-21-hydroxypregan-1,4-dieen-3,20-dion in 2 cm3 pyridine en 4 cm3 dioxan wordt onder roeren in 2 uren een oplossing van 2 cm3 van het chloorformiaat van dicyclopentyl-, methanol in 4 cm3 dioxan bij omgevingstemperatuur toegevoegd.
Als alles is toegevoegd wordt het roeren bij omgevingstempe-25 ratuur nog 4 uren voortgezet. Na afloop wordt uitgeschonken in een mengsel van ijs en water en geextraheerd met ether.
De organische fase wordt gewassen met 0,1N zoutzuur, gedroogd en door verdampen van oplosmiddel bevrijd. Het residu wordt gechromatografeerd over siliciumdioxyde waarbij 1,387 g 30 titelverbinding wordt verkregen.
Na omkristalliseren in absolute ethanol wordt een analytisch zuiver monster (smeltpunt: 170°'C) verkregen.
35 - 7 -
Elementair analyse: C34H46C12°5
Berekend: C%: 67,42, H%: 7,66, Cl%: 11,71
Gevonden: 67,5 7,7 11 »7
Het uitgangschloorformiaat van dicyclo-5 pentylmethanol was als volgt bereid:
Aan 450 cm3 van een oplossing van 0,7 M cyclopentylmagnesiumbromide in tetrahydrofuran wordt 12 cm3 ethylformiaat bij omgevingstemperatuur en onder stikstof 10 toegedruppeld waarna 60 uren bij omgevingstemperatuur wordt geroerd. Na afloop wordt uitgeschonken in een verzadigde waterige ammoniumchlorideoplossing en geextraheerd met ether. Na drogen wordt de ether bij 40°C onder verminderde druk verdampt. Eet residu wordt gedestilleerd waarbij 11 g cyclo-15 pentylmethanol (kookpunt: 35°C/0,3 mm kwik) wordt verkregen.
Het residu wordt onder verminderde druk gedestilleerd waarbij 8,3 g dicyclopentylmethanol (kookpunt: 100°C/0,4 mm kwik) wordt verkregen.
b) chloorformiaat van dicyclopentylmetha- 20 nol.
Aan 31 cm3 van een oplossing van 0,13 g/ ml fosgeen in benzeen wordt 2,7 g Ν,Ν-dimethylaniline toegevoegd en vervolgens druppelsgewijs en onder roeren een oplossing van 3,1 g dicyclopentylmethanol in 6 cm3 benzeen.
25 Het mengsel wordt 42 uren bij omgevings temperatuur geroerd en na afloop gekoeld in een ijsbad. Hierna wordt aangezuurd met 12 cm3 1N zoutzuur, gewassen met water en gedroogd. Het oplosmiddel wordt onder verminderde druk afgedampt waarbij 7,5 g ruw produkt wordt verkregen.
30 Hiervan wordt 5,5 g onder verminderde druk gedestilleerd (kookpunt: ongeveer 135°C/1 mm kwik). Aldus wordt 2 g titel-verbinding verkregen.
Rf:0,68 (eluent:chloroform-ethylacetaat 9:4).
35 - 8 -
Voorbeeld IV: 9 ¢(, 11A -dichloor-16 #-methyl-21-/ / (cyclo-hexylmethoxy)carbonyl /óxy Tpcegha-I,4-dieert-3,20-dion.
Aan een oplossing van 1 g 9 o^»11/¾ -dichloor-5 16 D(-methyl-21-hydroxypregna-1,4-dieen-3,20-dion in 2 cm3 pyridine en 4 cm3 dioxan wordt een oplossing van 2,1 g hexa-hydrobenzylchloorformiaat in 4 cm3 dioxan in 2 uren bij omgevingstemperatuur toegevoegd. Als alles is toegevoegd wordt nog 1 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. Na afloop 10 wordt uitgesch.onk.en in 100 cm3 ijswater en geextraheerd met ether. De extraktop los sing wordt gewassen met 0,1N zoutzuur en gedroogd waarna de ether door verdampen onder verminderde druk wordt verwijderd.
Het residu wordt gechromatografeerd over 15 siliciumdioxyde (eluent chloroform-ethylacetaat 92:8) en vervolgens omgekristalliseerd in zuivere ethanol. Aldus wordt 1,054 g titelverbinding (smeltpunt 150°C) verkregen.
Elementair analyse: C^H^C^O^
Berekend: C% 65,33, K% 7,31, Cl% 12,86 20 Gevonden: 65,0 7,3 10,0
Voorbeeld V:
Farmaceutisch preparaat
Een aerosol wordt bereid die doses afgeeft 25 die elk bevatten: verbinding uit voorbeeld I 0,5 mg emulgator 0,15 mg drijfmiddel 50 mg
Earmakologisch onderzoek 30 In het hierna beschreven farmakologisch onderzoek is de verbinding X 9 ft'*, 11/3-dich.loor-16 p(-methyl- 21-acetoxypregna-l,4-dieen-3,20-dion beschreven in voorbeeld I van het Franse octrooischrift 2.342.738, de verbinding Y 9 oC,11/3 -dich.loor-160(-methyl-21-pentanoyloxypregna-1,4-dieen-35 3,20-dion beschreven in voorbeeld V van het Franse octrooi- * - 9 - schrift 2.381.065 en. de verbinding Z 9 </, 11(¾ -dichloor-16/ -methyl-21 -oxycarbonyldicyclohexylmethyloxypregna-1,4-dieen-3,20-dion beschreven, ia de Franse octrooiaanvrage 2.462.443.
A) Onderzoek naar de antiinflammatoire 5 aktiviteit “in loco".
Normale vrouwtjes Wistarratten met een gewicht van 100-110 g krijgen onder de huid van de thorax een implantatie van 2 katoenproppen die de proefverbinding bevatten. De proppen zijn geprepareerd door de proefverbin-10 dingen op te lossen in 20 yul ethanol en de oplossingen op elke prop aan te brengen waarna de proppen 24 uren bij 40°C worden gedroogd alvorens te worden geïmplanteerd. De aktiviteit wordt uitgedrukt in mg per prop.
De dieren worden op de ochtend van de 15 derde dag van het onderzoek gedood en de proppen, omgeven met granuloomweefsel, worden gewogen in verse toestand en na 18 uren bij 60 °C. Het granuloomgewicht wordt verkregen door het oorspronkelijke gewicht van de prop af te trekken.
De thymus wordt eveneens verwijderd en uit 20 het gewicht wordt de systemische thymolytische aktiviteit van de verbinding geevalueerd.
De proefverbindingen zijn de verbindingen uit voorbeelden I en II, voomoemde verbindingen X, Y en Z, en dexamethason.
25 De resultaten zijn uitgedrukt in ED^q per prop, dat wil zeggen de dosis die een granuloominhibitie van 50% en een involutie van de thymus van 50% teweeg brengt.
De resultaten zijn in onderstaande tabel A vermeld. 1 2 3 4 5 6
TABEL A
2
Verbinding Gramiloom Thymus 3
Verbinding uit Vb I 0,0004 mg inaktief tot 1 mg 4
Verbinding uit Vb II 0,0005 mg ^ 1 5
Verbinding X 0,012 mg 0,360 mg 6
Verbinding Y )ö,1 mg 0,1 mg - 10 -
Verbinding Z 0,0008 mg inaktief tot 0,8 mg
Dexamethason 0,4 mg 0,015 mg
Uit de resultaten in tabel A kolom 5 "granuloom" blijkt dat de verbindingen uit voorbeeld I en II een aktiviteit "in loco" vertonen die hoger is dan die van de verbindingen X, Y en Z en van dexamethason.
Verder blijkt uit tabel A kolom "thymus" dat de verbinding uit voorbeeld I veel minder systemisch 10 werkzaam is dan de bekende verbindingen, in het bijzonder dexamethason.
B) Onderzoek naar de antiinflammatoire aktiviteitJaij orale toediening.
Dit onderzoek is uitgevoerd volgens de klas-15 sieke granuloomtest. Bij de gevolgde techniek, een modifikatie van de methode volgens R. Meier et Goll. (Experientia, 1950, 6, 469) krijgen normale vrouwtjes Wistarratten met een gewicht van 100-110 g onder de huid van de thorax een implantatie van 2 katoenproppen met elk een gewicht van 10 mg. Onmiddellijk 20 na de implantatie wordt met de orale behandeling begonnen die 2 dagen duurt en waarbij 2 toedieningen per dag worden gegeven. 16 Uren na de laatste toediening of op de derde dag worden de dieren gedood. De proppen, omgeven met gevormd granuloom-weefsel, worden gewogen in verse toestand en na 18 uren bij 25 60°C. Het granuloomgewicht wordt verkregen door het oorspron kelijke gewicht van de prop af te trekken.
De thymus wordt tegelijkertijd met het granuloom verwijderd en uit het gewicht wordt de thymolytische aktiviteit geevalueerd. De resultaten, uitgedrukt in ED^q (dat 30 wil zeggen een dosis die een granuloominhibitie van 50% en een involutie van de thymus van 50% teweeg brengt),, zijn in onderstaande tabel B vermeld.
35 .......
- η -
TABEL B
Verbindingen Grannloom Thymus
Verbinding uit Vb II inaktief tot inaktief tot 50 mg/kg 50 mg/kg 5 Verbinding X ^100 mg/kg 50 mg/kg
Verbinding Y ^50 mg/kg 15 mg/kg
Verbinding Z 80 mg/kg ^ 80 mg/kg
Dexamethason 0,05 mg/kg 0,035 mg/kg 10 Uit de resultaten in tabel B blijkt dat de verbinding uit voorbeeld II zeer weinig aktief is bij orale toediening, vergeleken met in het bijzonder dexamethason.
15
Claims (8)
1. Gedichloreerde derivaten uit de 16 s/-methylpregnaanreeks» gekenmerkt door de formule 1 op het formuleblad waarin. R een trimethylsilylfenylgroep, cyclo-dodecyloxygroep, cyclopentylmethoxygroep of cyclohexylmethoxy- 5 groep voorstelt.
2. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R in de formule 1 een 3-trimethylsilyl-fenylgroep of cyclododecyloxygroep voorstelt.
3. Verbinding volgens conclusie 1, 10 met het kenmerk, dat de verbinding 9 11/3 -dichloor-160(- methyl-21-/ / (3-trimethylsilylfenyl)carbonyl_/oxy_/pregna- 1,4-dieen-3,20-dion is.
4. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met de formule 1 volgens conclusie 1, 15 met het kenmerk, dat 9 0^,11/S-dichloor-l6p^-methyl-21-hy- droxypregna-1,4-dieen-3,20-dion tot reaktie wordt gebracht met een zuur halogenide R-C-Hal (( 0 20 waarin R de in conclusie 1 aangegeven betekenis heeft en Hal een halogeenatoom voorstelt.
5. Toepassing van de verbindingen met de formule 1 volgens conclusie 1 als geneesmiddel.
6. Toepassing van een verbindingen volgens 25 conclusie 2 of 3 als geneesmiddel.
7. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het preparaat als werkzaam bestanddeel tenminste één verbinding met de formule 1 volgens een der conclusies 1-3 of bereid met de werkwijze volgens conclusie 4 * % Μ - 13 - bevat.
8. Verbindingen, werkwijzen alsmede daarbij toegepaste, verkrijgbare en verkregen verbindingen, en farmaceutische preparaten zoals beschreven in de beschrijving 5 en voorbeelden.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8216668 | 1982-10-05 | ||
| FR8216668A FR2533928A1 (fr) | 1982-10-05 | 1982-10-05 | Nouveaux derives dichlores de la serie du 16a-methyl pregnane, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8303409A true NL8303409A (nl) | 1984-05-01 |
Family
ID=9277977
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8303409A NL8303409A (nl) | 1982-10-05 | 1983-10-05 | Nieuwe gedichloreerde derivaten uit de 16 alfa-methylpregnaanreeks, werkwijze voor het bereiden daarvan, hun toepassing als geneesmiddel en deze derivaten bevattende farmaceutische preparaten. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4515787A (nl) |
| JP (1) | JPS59116300A (nl) |
| AT (1) | AT385996B (nl) |
| AU (1) | AU563739B2 (nl) |
| BE (1) | BE897906A (nl) |
| CA (1) | CA1203234A (nl) |
| CH (1) | CH659251A5 (nl) |
| DE (1) | DE3336292A1 (nl) |
| DK (1) | DK164062C (nl) |
| ES (1) | ES8405812A1 (nl) |
| FI (1) | FI77668C (nl) |
| FR (1) | FR2533928A1 (nl) |
| GB (1) | GB2127827B (nl) |
| HU (1) | HU190506B (nl) |
| IE (1) | IE56022B1 (nl) |
| IT (1) | IT1197713B (nl) |
| MA (1) | MA19909A1 (nl) |
| NL (1) | NL8303409A (nl) |
| NO (1) | NO157864C (nl) |
| OA (1) | OA07558A (nl) |
| SE (1) | SE447388B (nl) |
| ZA (1) | ZA836538B (nl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2561919B1 (fr) * | 1984-04-03 | 1986-12-19 | Roussel Uclaf | Composition pharmaceutique constituee d'une part, a titre de principe actif, par la 9a,11b-dichloro 16a-methyl 21-oxycarbonyldicyclohexyl methyloxy pregna-1,4-diene 3,20-dione et d'autre part, par un excipient pharmaceutique inerte apte a permettre l'action du produit dans le rectum ou le colon |
| GB8512738D0 (en) * | 1984-09-04 | 1985-06-26 | Gen Electric | Silylation method |
| US6372712B1 (en) | 1998-05-22 | 2002-04-16 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Jr. University | Synthetic bifunctional molecules containing a drug moiety and presenter protein ligand |
| US7247607B2 (en) * | 2001-11-08 | 2007-07-24 | Green & Clean, Inc. | Active soluble cleaning composite of natural state using soybean fatty acids and the making method thereof |
| EP3827747A1 (en) | 2005-04-28 | 2021-06-02 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharma-informatics system |
| JP2009508494A (ja) | 2005-09-16 | 2009-03-05 | ラプトール ファーマシューティカル インコーポレイテッド | Ｃｒを含むタンパク質に対して特異的な受容体−結合タンパク質（ｒａｐ）変異体を含む組成物およびその使用 |
| EP3395372B1 (en) | 2009-02-20 | 2022-04-06 | EnhanX Biopharm Inc. | Glutathione-based drug delivery system |
| IL255113B (en) | 2009-05-06 | 2022-09-01 | Laboratory Skin Care Inc | Preparations for administration through the skin that include complexes of an active substance with calcium phosphate and methods of using them |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2342738A1 (fr) * | 1976-03-02 | 1977-09-30 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives halogenes de la serie du 16a-methyl pregnane |
| FR2381065A2 (fr) * | 1977-02-22 | 1978-09-15 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives halogenes de la serie du 16 a-methyl pregnane |
| FR2462443A1 (fr) * | 1979-07-26 | 1981-02-13 | Roussel Uclaf | Nouveau derive halogene de la serie du 16a-methyl pregnane, son procede de preparation et son application comme medicament |
-
1982
- 1982-10-05 FR FR8216668A patent/FR2533928A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-07-20 SE SE8304062A patent/SE447388B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-07-27 NO NO832738A patent/NO157864C/no unknown
- 1983-09-03 ZA ZA836538A patent/ZA836538B/xx unknown
- 1983-09-15 US US06/532,739 patent/US4515787A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-09-19 IT IT48990/83A patent/IT1197713B/it active
- 1983-09-28 MA MA20132A patent/MA19909A1/fr unknown
- 1983-09-30 AU AU19824/83A patent/AU563739B2/en not_active Ceased
- 1983-10-04 DK DK456483A patent/DK164062C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-10-04 GB GB08326527A patent/GB2127827B/en not_active Expired
- 1983-10-04 CH CH5395/83A patent/CH659251A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-10-04 FI FI833602A patent/FI77668C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-10-04 CA CA000438264A patent/CA1203234A/fr not_active Expired
- 1983-10-04 BE BE0/211641A patent/BE897906A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-10-04 ES ES526212A patent/ES8405812A1/es not_active Expired
- 1983-10-04 IE IE2337/83A patent/IE56022B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-04 HU HU833444A patent/HU190506B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-10-05 OA OA58129A patent/OA07558A/xx unknown
- 1983-10-05 NL NL8303409A patent/NL8303409A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-10-05 DE DE19833336292 patent/DE3336292A1/de active Granted
- 1983-10-05 AT AT0352783A patent/AT385996B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-10-05 JP JP58185211A patent/JPS59116300A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL192343C (nl) | 17Ó-gesubstitueerde androsta-(1,)4-(di)een-3-on-17ß-carbonzuurverbindingen met een ontstekingswerende werkzaamheid en farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten. | |
| HU186965B (en) | Process for producing new 6-alpha-methyl-prednisolone derivatives | |
| EP0879824B1 (en) | Triterpene derivatives and remedy for liver diseases | |
| NL8303409A (nl) | Nieuwe gedichloreerde derivaten uit de 16 alfa-methylpregnaanreeks, werkwijze voor het bereiden daarvan, hun toepassing als geneesmiddel en deze derivaten bevattende farmaceutische preparaten. | |
| HU190746B (en) | Process for producing 6-alpha-methyl-corticoides and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4243664A (en) | Novel corticoids | |
| US5304551A (en) | Anti-fungal compounds | |
| JPS6362515B2 (nl) | ||
| JPH0419238B2 (nl) | ||
| NL8004282A (nl) | Halogeenderivaat uit de 16alfa-methylpregnaanreeks, werkwijze voor het bereiden daarvan alsmede farmaceu- tische preparaten op basis daarvan. | |
| FR2658516A1 (fr) | Nouveaux produits sterouides comportant un radical spiro en position 17, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
| EP0000073A1 (en) | 24-Dehydrovitamin D3 derivatives and preparation thereof and compositions containing same | |
| US3757009A (en) | Re spiro-(steroid-17,2'-furan-3'-ones) and a process for their manufactu | |
| HU180096B (en) | Process for producing new 17-alpha-chloro-17-beta-sulfinyl- or-sulfonyl-1,4-adrostadien-3-ones | |
| EP0002401B1 (fr) | Dérivés de naphtalène, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US4264585A (en) | Hydrocortisone esters, pharmaceutical formulations containing these and processes for their preparation | |
| JPS6249280B2 (nl) | ||
| JPS6230200B2 (nl) | ||
| JPH0125759B2 (nl) | ||
| FR2529893A1 (fr) | Androstene-17-dithioacetals a action therapeutique | |
| Nace et al. | Nor steroids. X. Synthesis of A-nor steroids via the Dieckmann condensation | |
| DK156401B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af halogenderivater af 16 alpha-methyl-pregnanraekken | |
| JPS5855158B2 (ja) | ステロイド誘導体の製造法 | |
| NO138147B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 15alfa,16alfa-methylen-4-pregnener | |
| HU181970B (en) | Process for preparing new derivatives of 9alpha-fluoro-prednisolone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |