HU190506B - Process for producing new dichloro-16-alpha-methyl-pregnane derivatives - Google Patents
Process for producing new dichloro-16-alpha-methyl-pregnane derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU190506B HU190506B HU833444A HU344483A HU190506B HU 190506 B HU190506 B HU 190506B HU 833444 A HU833444 A HU 833444A HU 344483 A HU344483 A HU 344483A HU 190506 B HU190506 B HU 190506B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- methyl
- dichloro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- -1 trimethylsilylphenyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000000062 cyclohexylmethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 6
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 6
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 4
- 235000009161 Espostoa lanata Nutrition 0.000 description 3
- 240000001624 Espostoa lanata Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KJMCBUHSRCZHHX-UHFFFAOYSA-N dicyclopentylmethanol Chemical compound C1CCCC1C(O)C1CCCC1 KJMCBUHSRCZHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NNPKEEIMBNODPN-UHFFFAOYSA-N dicyclopentylmethyl carbonochloridate Chemical compound C1CCCC1C(OC(=O)Cl)C1CCCC1 NNPKEEIMBNODPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- FKRMBGXNTOTQDI-DPUKQCMYSA-N (8S,9R,10S,13S,14S,16R,17S)-9,11-dichloro-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13,16-trimethyl-7,8,11,12,14,15,16,17-octahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound Cl[C@@]12[C@]3(C=CC(C=C3CC[C@H]1[C@@H]1C[C@H]([C@H](C(CO)=O)[C@]1(CC2Cl)C)C)=O)C FKRMBGXNTOTQDI-DPUKQCMYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical compound N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- RZDFIDGAIIVEKL-UTOPBLSDSA-N (8S,9S,10R,13S,14S,17S)-17-(2-hydroxypropanoyl)-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound CC(C([C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CCC4=CC(C=C[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)=O)=O)O RZDFIDGAIIVEKL-UTOPBLSDSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBQALGBSOZSGNZ-UHFFFAOYSA-N 3-trimethylsilylbenzoyl chloride Chemical compound C[Si](C)(C)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 GBQALGBSOZSGNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000906 Bronze Inorganic materials 0.000 description 1
- MFECOBUUHAWIIN-UHFFFAOYSA-N C(=O)=O.C[Si](C=1C=C(C(=O)Cl)C=CC1)(C)C Chemical compound C(=O)=O.C[Si](C=1C=C(C(=O)Cl)C=CC1)(C)C MFECOBUUHAWIIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIHJVXRRRIKYLB-UHFFFAOYSA-M C[Si](C=1C=C(C=CC=1)[Mg]Br)(C)C Chemical compound C[Si](C=1C=C(C=CC=1)[Mg]Br)(C)C NIHJVXRRRIKYLB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- OCZPOJZKHCBXPQ-UHFFFAOYSA-N [Mg]C1CCCC1 Chemical compound [Mg]C1CCCC1 OCZPOJZKHCBXPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000010974 bronze Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- KUNSUQLRTQLHQQ-UHFFFAOYSA-N copper tin Chemical compound [Cu].[Sn] KUNSUQLRTQLHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- RUVAAQJZCQKNAU-UHFFFAOYSA-N cyclododecyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1CCCCCCCCCCC1 RUVAAQJZCQKNAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOQONNCNKUWWRI-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OCC1CCCCC1 AOQONNCNKUWWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISQVBYGGNVVVHB-UHFFFAOYSA-N cyclopentylmethanol Chemical compound OCC1CCCC1 ISQVBYGGNVVVHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
- C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
- C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C31/00—Saturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C31/13—Monohydroxylic alcohols containing saturated rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C68/00—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids
- C07C68/02—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids from phosgene or haloformates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa
- C07J5/0023—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/003—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group including 16-alkylidene substitutes
- C07J5/0038—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group including 16-alkylidene substitutes by an alkyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
(57)KIVONAT
A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű, lóo-metil-pregnán-csoportba tartozó diklórszármazékok, valamint hatóanyagként a fenti származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az (I) általános képletben
R jelentése trimetilszilil-fenil-csoport, ciklododecil-oxi-csoport, diciklopentil-metoxi-csoport vagy ciklohexil-metoxi-csoport.
A találmány értelmében úgy járnak el, hogy 9α, 110-diklór-16a -metil -21 -hidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-diont egy (II) általános képletű vegyülettel a képletben Hal jelentése halogénatom és R jelentése a tárgyi kör szerinti - reagáltatnak.
A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek jelentős helyi gyulladásgátló hatással rendelkeznek, anélkül, hogy egyidejűleg szisztematikus hatást is mutatnának, ezért helyileg a kortizontípusú vegyületeknél nagyobb dózisban is alkalmazhatók, a mellékhatások fellépésének veszélye nélkül.
Cl
Η·Ι (11)
B
Nemzetközt osztályjelzet: (51) NSZO*
C 07J S/00 (0
Találmányig, Szabadalmi Tár.'
ÍN)
190 506
A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű, lóa-metil-pregnán-csoportba tartozó diklórszármazékok, valamint hatóanyagként a fenti származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (1) általános képletben
R jelentése trimetil-szilil-l'enil-csoport, ciklododecil-oxi-csoport, diciklopentil-metoxi-csoport vagy ciklohexil-metoxi-csoport,
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ismert vegyületcsoportba tartoznak, amelyeket például a 2 142 738. számú francia szabadalmi leírás vagy a 2 381 065. számú póttanusítvány szerint lehet előállítani.
A 2 342 738 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek szerkezete az (A) általános képlettel jellemezhető. A fenti képletben L jelentése hidrogénatom vagy 1-18 szénatomos acilcsoport és a 110-helyzetben lévő Y szubsztituens klóratomot, a 9o-helyzetben lévő X szubsztituens klór- vagy brómatomot jelent, vagy a 11/3-helyzetben lévő Y fluor atomot és a 9a-helyzetben lévő X klóratomot jelent.
A 2 381 065, számú póttanusítványban a 9ü,-1 l/?-diklór-16a-metil-21-hidroxi-pregna-l ,4-diént ismertetik.
A 2 462 443. számú francia szabadalmi leírás tárgya a 9α,1 l/3-diklór-l6a-metil-21-diciklohexil-metoxi-karbonil-oxi-pregna-1,4-dién -3,20-díon.
Noha a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek a 2 342 738. számú francia szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek csoportjába tartoznak, azokat korábban nem írták le, tehát új vegyületeknek tekinthetők.
A találmány tárgya közelebbről eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése 3-trimetilszilíl-feniI-csoport vagy ciklododecil-oxí-csoport, még közelebbről a 9α,11/kdiklór-16a-mctil-21 - [(3-trimetiIszilil-fenil)-karbonil)-oxi -pregna-1,4-dién-3,20-dion előállítására vonatkozik a találmány.
A találmány értelmében úgy járunk el, hogy 9α, 11 β-diklór-16a-metil-21 -hidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-diont egy (II) általános képletű vegyülettel a képletben R jelentése a fenti és Hal jelentése halogénatom - reagáltatunk.
A halogénatom előnyösen klór- vagy brómatom, és a találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja szerint a 9a,llfkdiklór-16a-metil-21-hidroxí-pregna-l,4-dién-3,20-diont 3-trimetilszilil-benzoesavkloriddal reagáltatjuk, a reakció terméke a 9α,110-diklór-16a-metil-21- [(3-trimetilszilil-fenil)-karbonilj-oxi -pregna-l,4-dién-3,20-dion.
A reakciót előnyösen bázis - például piridin vagy kollidin — jelenlétében folytatjuk le. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nemcsak újak hanem jelentős farmakológiai hatással is rendelkeznek, különösen meglepő, hogy lokális alkalmazásuk esetén gyulladásgátló hatásuk csupán az alkalmazás, azaz a gyulladás Jielyére korlátozódik, a vegyületek semmiféle szisztematikus hatást nem mutatnak.
Az alábbiakban részletesen ismertetett kísérleti részből világosan kitűnik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított és a 2 342 738. számú francia szabadalmi leírás szerinti vegyületek, különösen a 9α, 11 /3-di klór-16a-metil-21 -acetoxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion helyi gyuliadásgátló hatása között lényeges különbség van, annak ellenére, hogy az utóbbi vegyület szintén a 9α,1 l/3-diklór-16-metil-21-hidroxi-pregna-1,4-dién 3,20-dion észtere.
A kísérlett adatokból az is látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatása felülmúlja a 2 462 443. számú francia szabadalmi leírásból ismert 9α,1 l/3-diklór-16a-metil-21-(dicik]ohexil-metoxi-karboniloxi)-pregna-1,4-dién-3,20-dion hatását is. Ezen túlmenően, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek orális alkalmazás esetén inaktívak.
A helyi gyulladásgátló hatás és a szokásos alkalmazás esetén kapott gyulladásgátló hatás elkülönülése igen hasznos, mivel így a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek olyan nagy dózisban is alkalmazhatók, amely egyébként már kiváltaná a kortizon-típusú vegyületek alkalmazása esetén fellépő szokásos mellékhatásokat.
A helyi gyulladásgátló hatás és a szokásos alkalmazás esetén, különösen az orális alkalmazás esetén kapott gyulladásgátló hatás éles elkülönülése különösen az aeroszolok alkalmazása esetén lényeges.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a fentiek következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használhatók, asztma és ödémák kezelésére, valamint dermatózis, viszketés, különféle ekcémák és leégés, helyi gyulladások - többek között kolitisz - esetén.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből előállított helyileg alkalmazható gyógyszerkészítményeket a nyálkahártyára vagy a bőrre vihetjük fel.
A gyógyszerkészítmények szilárd vagy cseppfolyós halmazállapotúak lehetnek, a humán gyógyászatban általánosan használt gyógyszerkészítmények például aeroszol, por, kenőcs, krém, zselé, irrigálószer, vagy vastagbélben oldódó tabletta - formájában kikészítve.
A gyógyszerkészítményeket a gyógyszeriparban szokásosan használt eljárásokkal állítjuk elő úgy, hogy a hatóanyagot a fenti gyógyszerkészítmények előállítására szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal - például vizes vagy nem-vizes vívőanyagokkal, növényi vagy állati eredetű zsírokkal, paraffinszármazékokkal, alkoholokkal, vagy glikolokkal, különféle nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgeálószerekkel, konzerválószerekkel vagy talkummal, illetve keményítővel - összekeverjük.
A vegyületek adagolása a kezelendő alanytól és a kezelendő rendellenességtől függően változik, például aeroszol készítménnyel naponta 1-6 alkalommal befújjuk a kezelendő területet, és minden egyes befúvásnál 0,1—2 mg 1. példa szerint előállított hatóanyagot viszünk fel a kezelendő területre.
A találmány szerinti eljárást részleteiben — a korlátozás szándéka nélkül — az alábbi példákkal kívánjuk közelebbről ismertetni.
1. példa
9α,110-DikIór-16a-metil-21- [(3-trimetilszilil-fenil>karbonil]-oxi -pregna-1,4-dién-3,20-dlon előállítása
a) 3-Trimetilszilil-benzoesavklorid előállítása ml 0,9 mól/l-es, tetrahidrofuránnal készült 3-trimetilszilil-fenil-magnézium-bromid-oldatba szén-dioxid-gázt buborékoltatunk. Az exoterm reakció lejátszódása után az elegyet vízbe öntjük, 2 n nátrium-hídroxid-oldattal meglúgosítjuk és éterrel két-22
190 506 szer mossuk. A vizes fázist 2 n hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 5 ml tionil-kloridban oldjuk és szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk.
A tionil-kloridot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot vízmentes benzolban felveszszúk, majd bepároljuk, ezt a műveletet még kétszer megismételjük, és a kapott savkloriddai elvégezzük az észterezést.
b) Észterezés
Az a) lépésben kapott nyerstermékhez 5 ml piridint adunk. Az elegyet jeges fürdőn lehűtjük, majd hozzáadunk 600 mg 9a,lld-diklór-16a.-metil-21-hidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-diont.
Az elegyet ezután vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, éterrel extraháljuk és a szerves fázist 2 n hidrogén-klorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.
A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást benzol és etil-acetát 9 : 1 arányú elegyével végezzük.
520 mg cím szerinti terméket kapunk, melyet metanolból átkristályosítunk.
Elemanalíziseredmények a C3jHjgC^O^Si összegképlet alapján:
számított: C% = 64,91, H% = 6,68, Cl%= 12,36, talált: C% = 65,3, H% = 6,8, Cl% = 12,6.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rj = 0,28 (futtatószer: benzol és etil-acetát 9 : 1 arányú elegye).
[a]D = * 170 ± 2° (C = 0,75, kloroform).
2. példa
9α,1 l/3-Diklór-16a-metíl-21- [(ciklododecil-oxi)-karbonil ]-oxi -pregna-1,4-dién-3,20-dion előállítása g 9α,1 lű-diklór-16a-metil-21-hidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion 4 ml piridinnel és 8 ml dixoánnal készült oldatához 1,5 óra alatt keverés közben, nitrogénatmoszférában 4,3 g ciklododekanol-klór-formiátot adunk 8 ml dioxánban oldva. A keverést szobahőmérsékleten további 16 órán keresztül folytatjuk.
Az elegyet 200 ml jeges vízbe öntjük, és először etil-acetáttal, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat külön 0,1 n hidrogén-klorid-oldattal mossuk, majd egyesítjük és szárítjuk.
Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 125 g szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást kloroform és etil-acetát 94 : 6 arányú elegyével végezzük. 2,51 g cím szerinti terméket kapunk 120 mg szennyezett termék mellett.
A 2,51 g anyagot forró etanolban eldörzsöljük, szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd lehűtjük és elválasztjuk.
órán át 70°C-on 64,5 Pa nyomáson szárítjuk az anyagot, végül 2,418 g cím szerinti terméket kapunk.
Elemanalíziseredmények a CjjHjoCIjOj összegképlet alapján:
számított: C% - 67,52, H% ’ 8,11, Cl% = 11,41, talált: C% = 67,5, H% = 8,1, C1%=11,5
Olvadáspont: 182°C,
Vékony réteg-kromatográfiás Rr = 0,46 (futtatószei: kloroform és etil-acetát 9 :1 arányú elegye).
3. példa
9α, 11 β-Diklór-16a-metil-21 - [(diciklopentil-metoxi)-karbonil]-oxi -pregna-l,4-dién-3,20-dion előállítása g 9α, 110-dildór-16a-metil-21-hidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-díon 2 ml piridinnel és 4 ml dioxánnal készült oldatához 2 óra alatt keverés közben szobahőmérsékleten 2 ml diciklopentil-metil-klórformiát 4 ml dioxánnal készült oldatát adjuk. Az adagolás befejeztével a reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 4 órán át keveqük, majd jeges vízbe öntjük, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist 0,1 n hidrogén-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk. 1,387 g cím szerinti terméket kapunk.
A vízmentes etanolból átkristályosítoíí tennék olvadáspontja 170 C.
Elemanalíziseredmények a C34H46D12O5 összegképlet alapján:
számított: C% = 67,42, H% = 7,66, Cl% = 11,71, talált: C%=67,5, H% = 7,7, C1%=11,7.
A kiindulási anyagként használt diciklopentil-metil-klórformiátoí az alábbiak szerint állítjuk elő:
a) Diciklopentil-metanol előállítása:
0,7 mól/l-es tetrahidrofurános ciklopentil-magnézium-bronúd-oldathoz szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 12 ml etil-formiátot csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 60 órán át keveqük, majd telített vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük. Az elegyet éterrel extraháljuk, szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson 40°C-on ledesztilláljuk. A maradékot ledesztillálva 11 g ciklopentilmetanolt kapunk, forráspontja 35 C, 38,7 Pa nyomáson.
A maradékot csökkentett nyomáson ledesztillálva
8,3 g diciklopentil-metanolt kapunk, forráspontja 1 OOéC, 51,6 Pa nyomáson.
b) Diciklopentil-metil-klórformiát előállítása ml 0,13 g/ml koncentrációjú benzolos foszgénoldathoz 2,7 g Ν,Ν-dimetil-aniIint adunk, majd az elegyhez keverés közben 6 ml benzolban oldott
3,1 g diciklopentil-metanolt csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 42 órán át keveqük, jeges fürdőn lehűtjük, 12 ml 1 n hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk, dekantáljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. 7,5 g nyersterméket kapunk. A fenti termékből 5,5 g-ot csökkentett nyomáson desztillálunk, forráspontja 135°C 129 Pa nyomáson. 2 g kívánt terméket kapunk.
Rf = 0,68 (eluens: klorofonn és etil-acetát 9 : 1 arányú elegye)
4. példa
9α,1 l/J-Diklói-16a-metil-2- [(ciklohexil-metoxl)-karbonllj-oxi- pregna-l,4-dién-3,20-dion előállítása g 9a,l l/3-diklór-16a-mettl-21-hidroxi-pregna-l,4· -dién-3,20-dion 2 ml piridinnel és 4 ml dioxánnal készült oldatához 2 óra alatt szobahőmérsékleten 4 ml dixoánban oldott 2,1 g hexahidrobenzil-klórformiátot arh.ak. Az adagolás befejeztével a reakcióelegyet szobahőmérsékleten további egy órán át keverjük, majd 100 ml jeges vízbe öntjük, éterrel
1. táblázat
190 50f extraháljuk, az extraktumot 0,] n hidrogén-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.
Szilikagélen végzett kromatografálás után (eluens: kloroform és etil-acetát 92 : 8 arányú elegye) tiszta etanolból átkristályosítva 1,054 g kívánt terméket kapunk, olvadáspontja 150°C.
Elemanalíziseredniények a C3oH40C12Os összegképlet alapján:
számított: C% = 65,33, H% = 7,31, Cl%= 12,86 talált: C% = 65,0, H% = 7,3, Cl%=10,0.
5. példa
Gyógyszerkészítmény előállítása
Aeroszol készítmény, amely dózisonként az alábbi összetevőket tartalmazza:
1. példa szerinti hatóanyag 0,5 mg emulgeálószer 0,15 mg hajtóanyag 50 mg
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek farmakológiai tulajdonságait az alábbiakban ismertetjük.
A következő kísérletekben X vegyület a 2 342 738 számú francia szabadalmi leírás 1. példája szerint előállított 9α,1 l/3-diklór-16a-metil-21-acetoxi-pregna-l,4-dién-3,20-diont, Y a 2 381 065 számú francia szabadalmi leírás 5. példája szerint előállított 9a,- Πβ-dik íór-16a-me til-21 -pentanoiloxi-pregna-1,4-díén-3,20-diont, Z vegyület pedig a 2 464 443. számú francia szabadalmi leírásból ismert 9α,11β-diklór-16a-metil-21-diciklohexil-metoxi-karbonil-oxi-pregna-1,4-dién-3,20-diont jelenti.
A) Gyulladásgátló hatás vizsgálata helyi alkalmazás esetén
100-110 g súlyú nőstény Wistar patkányok mellkasán a bőr alá két darab, vizsgálandó vegyületet tartalmazó vattacsomót ültetünk be. A vattacsomót az alábbiak szerint készítjük el: a vizsgálandó vegyületet 20 pl etanolban oldjuk, az oldatot a vattacsomóra visszük, 24 órán át 40°C-on szárítjuk, majd beültetjük. A hatást mg/csomóban fejezzük ki.
Az állatokat a kísérlet harmadik napján leöljük, a sarjadzó szövettel körülvett vattacsomót frissen lemérjük, majd legalább 18 órán át 60°C-on inkubáljuk, és újra lemérjük. A vattacsomó eredeti súlyának ismeretében kiszámítjuk a sarjadzás súlyát.
A csecsemőmirigyeket szintén eltávolítjuk, és súlyuk meghatározásával kiszámítjuk a vizsgált vegyületek szisztémikus thymus-pusztító hatását.
A vizsgált anyagok az 1., 2. és 3. példák szerint előállított vegyületek, az ismert X, Y és Z vegyület, valamint a dexametazon voltak.
Az eredményeket EDjo/csomó értékben fejezzük ki, amely alatt azt a dózist értjük, ami 50%-os sarjadzásgátlást, illetve 50%-os thymus-visszafejlődést okoz.
A kísérleti eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg.
Vegyület | Saijadzás- gátlás | Thymus- -pusztulás |
1. példa szerinti | 0,0004 mg | hatástalan |
vegyület | 1 mg-ban | |
2. példa szerinti vegyület | 0,0005 mg | >1 |
3. példa szerinti vegyület | 0,0002 mg | |
X | 0,0120 mg | 0,360 mg |
Y | >0,1 mg | >0,1 mg |
z | 0,0008 mg | hatástalan |
Dexametazon | 0,4 mg | 0,8 mg-ban 0,015 mg |
A vattacsomó-beültetéses kísérlet eredményeiből látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek helyi hatása nagyobb az ismert X, Y, Z és dexametazon hatásánál, továbbá a 3. példa szerint előállított vegyület 4-szer hatásosabb, mint a szerkezetileg leginkább hasonló diciklohexil-származék (azaz Z vegyület).
Az 1. példa szerint előállított vegyület szisztémikus hatása ugyanakkor kisebb, mint az ismert vegyületeké, különösen a dexametazoné.
B) Gyulladásgátló hatás vizsgálata orális alkalmazás esetén
A vizsgálatot a szokásos sarjadzási teszttel Meier R, és munkatársai [Experientia 6, 459 (1950)] módosított módszerével végezzük. 100-110 g súlyú nőstény Wistar patkányok mellkasának bőre alá két darab, egyenként 10 mg súlyú vattacsomót ültetünk be. A beültetés után azonnal elkezdjük a vizsgált vegyületekkel az orális kezelést. Két napon át, naponta két alkalommal kezeljük az állatokat. Az utolsó kezelés után 16 órával — a kísérlet harmadik napján az állatokat leöljük.
A sarjadzó szövettel körülvett vattacsomót frissen lemérjük, majd 18 órán át 60°C-on tartjuk, és újra lemérjük. A sarjadzás súlyát az eredeti súly figyelembevételével számítjuk ki.
A vattacsomó kivételével egyidöben eltávolítjuk a thymusokat is, ezeknek súlyából megbecsülhetjük a vegyületek thymus-pus2titó aktivitását.
Az eredményeket EDSO értékben fejezzük ki, ami alatt azt a dózist értjük, mg/kg-ban megadva, ami 509?ros sarjadzásgátlást illetve 50%-os thymus-visszafejlődést idéz elő. Az eredményeket a 2. táblázat
szemlélteti. | ||
Vegyület | 2. táblázat Sarjadzás- | Thymus- |
gátlás | •pusztulás | |
,2. példa szerinti | hatástalan | hatástalan |
vegyület | 50 mg/kg- | 50 mg/kg- |
ban | ban | |
X | 100 mg/kg | 50 mg/kg |
Y | 50 mg/kg | 15 mg/kg |
z | 80 mg/kg | 80 mg/kg |
Dexametazon. | 0,05 mg/kg 0,035 mg/kg |
A táblázat eredményeiből látható, hogy a 2. példa szerint előállított vegyület hatása orális alkalmazás esetén igen csekély, különösen a dexametazon hatásához viszonyítva.
190 506
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (7)
1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek a képletben
R jelentése trimetilszilil-fenil-csoport, ciklododecíl-oxi-csoport, diciklopentil-metoxi-csoport vagy ciklohexil-meto' j csoport — < θ előállítására, azzal jellemezve, hogy 9a,
-11 β- diklór-16o-metil-21 -hidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-diont egy (H) általános képletű vegyülettel a képletben Hal jelentése halogénatom és R jelentése a tárgyi kör szerinti _ reagáltatunk.
2. Az 1. igénypont szeinti eljárás foganatosítási 15 módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót piiidin vagy kollidin jelenlétében folytatjuk le.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése
3-trimetilszilil-fenil-csoport vagy ciklododecíl-oxj-cso- 20 port, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében R jelentése a tárgyi kör szerinti.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (f) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R jelentése 3-trimetilszilil-fenil-csoport, azzal jellemezv e, hogy kiindulási vegyületként olyan (II) általános képletű cvegyületet használunk, amelynek képletében R jelentése a tárgyi kör szerinti.
5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében R jelentése trimetilszilil-fenil-csoport vagy ciklododecil-oxi-csoport,
7. Az 5. vagy 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 9α,110-diklór- 16a-metil-21- [(3-trimetílszibl-fenil)-karbonil)-oxi -pregna-1,4-dién-3,20-diont használunk.
1 db rajz
Kiadja: Országos Találmányi Hivat;; Felelős kiadó: Hímer Zoltán ~ KÓDEX
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8216668A FR2533928A1 (fr) | 1982-10-05 | 1982-10-05 | Nouveaux derives dichlores de la serie du 16a-methyl pregnane, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU190506B true HU190506B (en) | 1986-09-29 |
Family
ID=9277977
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU833444A HU190506B (en) | 1982-10-05 | 1983-10-04 | Process for producing new dichloro-16-alpha-methyl-pregnane derivatives |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4515787A (hu) |
JP (1) | JPS59116300A (hu) |
AT (1) | AT385996B (hu) |
AU (1) | AU563739B2 (hu) |
BE (1) | BE897906A (hu) |
CA (1) | CA1203234A (hu) |
CH (1) | CH659251A5 (hu) |
DE (1) | DE3336292A1 (hu) |
DK (1) | DK164062C (hu) |
ES (1) | ES526212A0 (hu) |
FI (1) | FI77668C (hu) |
FR (1) | FR2533928A1 (hu) |
GB (1) | GB2127827B (hu) |
HU (1) | HU190506B (hu) |
IE (1) | IE56022B1 (hu) |
IT (1) | IT1197713B (hu) |
MA (1) | MA19909A1 (hu) |
NL (1) | NL8303409A (hu) |
NO (1) | NO157864C (hu) |
OA (1) | OA07558A (hu) |
SE (1) | SE447388B (hu) |
ZA (1) | ZA836538B (hu) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2561919B1 (fr) * | 1984-04-03 | 1986-12-19 | Roussel Uclaf | Composition pharmaceutique constituee d'une part, a titre de principe actif, par la 9a,11b-dichloro 16a-methyl 21-oxycarbonyldicyclohexyl methyloxy pregna-1,4-diene 3,20-dione et d'autre part, par un excipient pharmaceutique inerte apte a permettre l'action du produit dans le rectum ou le colon |
GB8512738D0 (en) * | 1984-09-04 | 1985-06-26 | Gen Electric | Silylation method |
ATE473759T1 (de) | 1998-05-22 | 2010-07-15 | Univ Leland Stanford Junior | Bifunktionelle moleküle sowie darauf basierende therapien. |
US7247607B2 (en) * | 2001-11-08 | 2007-07-24 | Green & Clean, Inc. | Active soluble cleaning composite of natural state using soybean fatty acids and the making method thereof |
CN103259027A (zh) | 2005-04-28 | 2013-08-21 | 普罗透斯数字保健公司 | 药物信息系统 |
JP2009508494A (ja) | 2005-09-16 | 2009-03-05 | ラプトール ファーマシューティカル インコーポレイテッド | Crを含むタンパク質に対して特異的な受容体−結合タンパク質(rap)変異体を含む組成物およびその使用 |
PT2398500T (pt) | 2009-02-20 | 2019-06-14 | 2 Bbb Medicines B V | Sistema de entrega de medicamentos à base de glutationas |
TWI556839B (zh) | 2009-05-06 | 2016-11-11 | 研究室護膚股份有限公司 | 包含活性劑-磷酸鈣粒子複合物之皮膚遞送組成物及其使用方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2342738A1 (fr) * | 1976-03-02 | 1977-09-30 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives halogenes de la serie du 16a-methyl pregnane |
FR2381065A2 (fr) * | 1977-02-22 | 1978-09-15 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives halogenes de la serie du 16 a-methyl pregnane |
FR2462443A1 (fr) * | 1979-07-26 | 1981-02-13 | Roussel Uclaf | Nouveau derive halogene de la serie du 16a-methyl pregnane, son procede de preparation et son application comme medicament |
-
1982
- 1982-10-05 FR FR8216668A patent/FR2533928A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-07-20 SE SE8304062A patent/SE447388B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-07-27 NO NO832738A patent/NO157864C/no unknown
- 1983-09-03 ZA ZA836538A patent/ZA836538B/xx unknown
- 1983-09-15 US US06/532,739 patent/US4515787A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-09-19 IT IT48990/83A patent/IT1197713B/it active
- 1983-09-28 MA MA20132A patent/MA19909A1/fr unknown
- 1983-09-30 AU AU19824/83A patent/AU563739B2/en not_active Ceased
- 1983-10-04 BE BE0/211641A patent/BE897906A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-10-04 ES ES526212A patent/ES526212A0/es active Granted
- 1983-10-04 DK DK456483A patent/DK164062C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-10-04 CH CH5395/83A patent/CH659251A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-10-04 IE IE2337/83A patent/IE56022B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-04 GB GB08326527A patent/GB2127827B/en not_active Expired
- 1983-10-04 FI FI833602A patent/FI77668C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-10-04 HU HU833444A patent/HU190506B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-10-04 CA CA000438264A patent/CA1203234A/fr not_active Expired
- 1983-10-05 JP JP58185211A patent/JPS59116300A/ja active Granted
- 1983-10-05 NL NL8303409A patent/NL8303409A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-10-05 OA OA58129A patent/OA07558A/xx unknown
- 1983-10-05 AT AT0352783A patent/AT385996B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-10-05 DE DE19833336292 patent/DE3336292A1/de active Granted
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2050812C (en) | Pregna-1,4-diene-3,20-dione-16-17-acetal-21 esters, process for their preparation, compositions, and methods for the treatment of inflammatory conditions | |
EP0208202B1 (en) | 21-substituted thiosteroids | |
HU215604B (hu) | Eljárás biológiailag hatásos 19-nor-D-vitamin-vegyületek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására | |
PL121569B1 (en) | Process for preparing novel esters of 4-halogen-3-oxoandrosteno-4-carbo-17-beta-thiolic acidten-4-karbotiolovojj kisloty | |
HU190506B (en) | Process for producing new dichloro-16-alpha-methyl-pregnane derivatives | |
HU190746B (en) | Process for producing 6-alpha-methyl-corticoides and pharmaceutical compositions containing them | |
HU176716B (en) | Process for producing trepenoide esters of steroides | |
US4069322A (en) | Pro-drugs for the improved delivery of certain selected anti-inflammatory steroids | |
GB2025422A (en) | 17-acetylene derivatives of androst-4-ene | |
HU180096B (en) | Process for producing new 17-alpha-chloro-17-beta-sulfinyl- or-sulfonyl-1,4-adrostadien-3-ones | |
EP0193871B1 (en) | 2-oxa- or aza-pregnane compounds | |
US4353899A (en) | Novel 16α-methyl-pregnane | |
JPH0125759B2 (hu) | ||
EP0003090A2 (fr) | Nouveaux dérivés stéroides 17 alpha-aryle ou 17 alpha-hétéroaryle, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
US3975378A (en) | 20-Cyano-20,21-epoxy steroids | |
JPH11501674A (ja) | 炎症治療用の17β―(2―オキソテトラヒドロフラン―4―イル)チオアンドロスタン誘導体(17β―(γ―酪酸ラクトン)チオ誘導体)、その医薬組成物および製造方法 | |
US3366651A (en) | 6-chloro-6-dehydro-17alpha-(lower alkyl) progesterones | |
JPS6150960B2 (hu) | ||
US3475537A (en) | Steroid esters | |
HU181970B (en) | Process for preparing new derivatives of 9alpha-fluoro-prednisolone | |
GB1593978A (en) | Anti-inflammatory steroids |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |