HU190506B - Process for producing new dichloro-16-alpha-methyl-pregnane derivatives - Google Patents

Process for producing new dichloro-16-alpha-methyl-pregnane derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU190506B
HU190506B HU833444A HU344483A HU190506B HU 190506 B HU190506 B HU 190506B HU 833444 A HU833444 A HU 833444A HU 344483 A HU344483 A HU 344483A HU 190506 B HU190506 B HU 190506B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
group
methyl
dichloro
Prior art date
Application number
HU833444A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean G Teutsch
Roger Deraedt
Josette Benzoni
Original Assignee
Roussel Uclaf,Fr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf,Fr filed Critical Roussel Uclaf,Fr
Publication of HU190506B publication Critical patent/HU190506B/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J51/00Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C07C29/38Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
    • C07C29/40Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C31/00Saturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C31/13Monohydroxylic alcohols containing saturated rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C68/00Preparation of esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C68/02Preparation of esters of carbonic or haloformic acids from phosgene or haloformates
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02Silicon compounds
    • C07F7/08Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J5/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0007Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0023Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/003Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group including 16-alkylidene substitutes
    • C07J5/0038Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group including 16-alkylidene substitutes by an alkyl group
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

(57)KIVONAT
A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű, lóo-metil-pregnán-csoportba tartozó diklórszármazékok, valamint hatóanyagként a fenti származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az (I) általános képletben
R jelentése trimetilszilil-fenil-csoport, ciklododecil-oxi-csoport, diciklopentil-metoxi-csoport vagy ciklohexil-metoxi-csoport.
A találmány értelmében úgy járnak el, hogy 9α, 110-diklór-16a -metil -21 -hidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-diont egy (II) általános képletű vegyülettel a képletben Hal jelentése halogénatom és R jelentése a tárgyi kör szerinti - reagáltatnak.
A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek jelentős helyi gyulladásgátló hatással rendelkeznek, anélkül, hogy egyidejűleg szisztematikus hatást is mutatnának, ezért helyileg a kortizontípusú vegyületeknél nagyobb dózisban is alkalmazhatók, a mellékhatások fellépésének veszélye nélkül.
Cl
Η·Ι (11)
B
Nemzetközt osztályjelzet: (51) NSZO*
C 07J S/00 (0
Találmányig, Szabadalmi Tár.'
ÍN)
190 506
A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű, lóa-metil-pregnán-csoportba tartozó diklórszármazékok, valamint hatóanyagként a fenti származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (1) általános képletben
R jelentése trimetil-szilil-l'enil-csoport, ciklododecil-oxi-csoport, diciklopentil-metoxi-csoport vagy ciklohexil-metoxi-csoport,
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ismert vegyületcsoportba tartoznak, amelyeket például a 2 142 738. számú francia szabadalmi leírás vagy a 2 381 065. számú póttanusítvány szerint lehet előállítani.
A 2 342 738 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek szerkezete az (A) általános képlettel jellemezhető. A fenti képletben L jelentése hidrogénatom vagy 1-18 szénatomos acilcsoport és a 110-helyzetben lévő Y szubsztituens klóratomot, a 9o-helyzetben lévő X szubsztituens klór- vagy brómatomot jelent, vagy a 11/3-helyzetben lévő Y fluor atomot és a 9a-helyzetben lévő X klóratomot jelent.
A 2 381 065, számú póttanusítványban a 9ü,-1 l/?-diklór-16a-metil-21-hidroxi-pregna-l ,4-diént ismertetik.
A 2 462 443. számú francia szabadalmi leírás tárgya a 9α,1 l/3-diklór-l6a-metil-21-diciklohexil-metoxi-karbonil-oxi-pregna-1,4-dién -3,20-díon.
Noha a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek a 2 342 738. számú francia szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek csoportjába tartoznak, azokat korábban nem írták le, tehát új vegyületeknek tekinthetők.
A találmány tárgya közelebbről eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése 3-trimetilszilíl-feniI-csoport vagy ciklododecil-oxí-csoport, még közelebbről a 9α,11/kdiklór-16a-mctil-21 - [(3-trimetiIszilil-fenil)-karbonil)-oxi -pregna-1,4-dién-3,20-dion előállítására vonatkozik a találmány.
A találmány értelmében úgy járunk el, hogy 9α, 11 β-diklór-16a-metil-21 -hidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-diont egy (II) általános képletű vegyülettel a képletben R jelentése a fenti és Hal jelentése halogénatom - reagáltatunk.
A halogénatom előnyösen klór- vagy brómatom, és a találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja szerint a 9a,llfkdiklór-16a-metil-21-hidroxí-pregna-l,4-dién-3,20-diont 3-trimetilszilil-benzoesavkloriddal reagáltatjuk, a reakció terméke a 9α,110-diklór-16a-metil-21- [(3-trimetilszilil-fenil)-karbonilj-oxi -pregna-l,4-dién-3,20-dion.
A reakciót előnyösen bázis - például piridin vagy kollidin — jelenlétében folytatjuk le. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nemcsak újak hanem jelentős farmakológiai hatással is rendelkeznek, különösen meglepő, hogy lokális alkalmazásuk esetén gyulladásgátló hatásuk csupán az alkalmazás, azaz a gyulladás Jielyére korlátozódik, a vegyületek semmiféle szisztematikus hatást nem mutatnak.
Az alábbiakban részletesen ismertetett kísérleti részből világosan kitűnik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított és a 2 342 738. számú francia szabadalmi leírás szerinti vegyületek, különösen a 9α, 11 /3-di klór-16a-metil-21 -acetoxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion helyi gyuliadásgátló hatása között lényeges különbség van, annak ellenére, hogy az utóbbi vegyület szintén a 9α,1 l/3-diklór-16-metil-21-hidroxi-pregna-1,4-dién 3,20-dion észtere.
A kísérlett adatokból az is látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatása felülmúlja a 2 462 443. számú francia szabadalmi leírásból ismert 9α,1 l/3-diklór-16a-metil-21-(dicik]ohexil-metoxi-karboniloxi)-pregna-1,4-dién-3,20-dion hatását is. Ezen túlmenően, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek orális alkalmazás esetén inaktívak.
A helyi gyulladásgátló hatás és a szokásos alkalmazás esetén kapott gyulladásgátló hatás elkülönülése igen hasznos, mivel így a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek olyan nagy dózisban is alkalmazhatók, amely egyébként már kiváltaná a kortizon-típusú vegyületek alkalmazása esetén fellépő szokásos mellékhatásokat.
A helyi gyulladásgátló hatás és a szokásos alkalmazás esetén, különösen az orális alkalmazás esetén kapott gyulladásgátló hatás éles elkülönülése különösen az aeroszolok alkalmazása esetén lényeges.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a fentiek következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használhatók, asztma és ödémák kezelésére, valamint dermatózis, viszketés, különféle ekcémák és leégés, helyi gyulladások - többek között kolitisz - esetén.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből előállított helyileg alkalmazható gyógyszerkészítményeket a nyálkahártyára vagy a bőrre vihetjük fel.
A gyógyszerkészítmények szilárd vagy cseppfolyós halmazállapotúak lehetnek, a humán gyógyászatban általánosan használt gyógyszerkészítmények például aeroszol, por, kenőcs, krém, zselé, irrigálószer, vagy vastagbélben oldódó tabletta - formájában kikészítve.
A gyógyszerkészítményeket a gyógyszeriparban szokásosan használt eljárásokkal állítjuk elő úgy, hogy a hatóanyagot a fenti gyógyszerkészítmények előállítására szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal - például vizes vagy nem-vizes vívőanyagokkal, növényi vagy állati eredetű zsírokkal, paraffinszármazékokkal, alkoholokkal, vagy glikolokkal, különféle nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgeálószerekkel, konzerválószerekkel vagy talkummal, illetve keményítővel - összekeverjük.
A vegyületek adagolása a kezelendő alanytól és a kezelendő rendellenességtől függően változik, például aeroszol készítménnyel naponta 1-6 alkalommal befújjuk a kezelendő területet, és minden egyes befúvásnál 0,1—2 mg 1. példa szerint előállított hatóanyagot viszünk fel a kezelendő területre.
A találmány szerinti eljárást részleteiben — a korlátozás szándéka nélkül — az alábbi példákkal kívánjuk közelebbről ismertetni.
1. példa
9α,110-DikIór-16a-metil-21- [(3-trimetilszilil-fenil>karbonil]-oxi -pregna-1,4-dién-3,20-dlon előállítása
a) 3-Trimetilszilil-benzoesavklorid előállítása ml 0,9 mól/l-es, tetrahidrofuránnal készült 3-trimetilszilil-fenil-magnézium-bromid-oldatba szén-dioxid-gázt buborékoltatunk. Az exoterm reakció lejátszódása után az elegyet vízbe öntjük, 2 n nátrium-hídroxid-oldattal meglúgosítjuk és éterrel két-22
190 506 szer mossuk. A vizes fázist 2 n hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 5 ml tionil-kloridban oldjuk és szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk.
A tionil-kloridot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot vízmentes benzolban felveszszúk, majd bepároljuk, ezt a műveletet még kétszer megismételjük, és a kapott savkloriddai elvégezzük az észterezést.
b) Észterezés
Az a) lépésben kapott nyerstermékhez 5 ml piridint adunk. Az elegyet jeges fürdőn lehűtjük, majd hozzáadunk 600 mg 9a,lld-diklór-16a.-metil-21-hidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-diont.
Az elegyet ezután vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, éterrel extraháljuk és a szerves fázist 2 n hidrogén-klorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.
A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást benzol és etil-acetát 9 : 1 arányú elegyével végezzük.
520 mg cím szerinti terméket kapunk, melyet metanolból átkristályosítunk.
Elemanalíziseredmények a C3jHjgC^O^Si összegképlet alapján:
számított: C% = 64,91, H% = 6,68, Cl%= 12,36, talált: C% = 65,3, H% = 6,8, Cl% = 12,6.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rj = 0,28 (futtatószer: benzol és etil-acetát 9 : 1 arányú elegye).
[a]D = * 170 ± 2° (C = 0,75, kloroform).
2. példa
9α,1 l/3-Diklór-16a-metíl-21- [(ciklododecil-oxi)-karbonil ]-oxi -pregna-1,4-dién-3,20-dion előállítása g 9α,1 lű-diklór-16a-metil-21-hidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion 4 ml piridinnel és 8 ml dixoánnal készült oldatához 1,5 óra alatt keverés közben, nitrogénatmoszférában 4,3 g ciklododekanol-klór-formiátot adunk 8 ml dioxánban oldva. A keverést szobahőmérsékleten további 16 órán keresztül folytatjuk.
Az elegyet 200 ml jeges vízbe öntjük, és először etil-acetáttal, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat külön 0,1 n hidrogén-klorid-oldattal mossuk, majd egyesítjük és szárítjuk.
Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 125 g szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást kloroform és etil-acetát 94 : 6 arányú elegyével végezzük. 2,51 g cím szerinti terméket kapunk 120 mg szennyezett termék mellett.
A 2,51 g anyagot forró etanolban eldörzsöljük, szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd lehűtjük és elválasztjuk.
órán át 70°C-on 64,5 Pa nyomáson szárítjuk az anyagot, végül 2,418 g cím szerinti terméket kapunk.
Elemanalíziseredmények a CjjHjoCIjOj összegképlet alapján:
számított: C% - 67,52, H% ’ 8,11, Cl% = 11,41, talált: C% = 67,5, H% = 8,1, C1%=11,5
Olvadáspont: 182°C,
Vékony réteg-kromatográfiás Rr = 0,46 (futtatószei: kloroform és etil-acetát 9 :1 arányú elegye).
3. példa
9α, 11 β-Diklór-16a-metil-21 - [(diciklopentil-metoxi)-karbonil]-oxi -pregna-l,4-dién-3,20-dion előállítása g 9α, 110-dildór-16a-metil-21-hidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-díon 2 ml piridinnel és 4 ml dioxánnal készült oldatához 2 óra alatt keverés közben szobahőmérsékleten 2 ml diciklopentil-metil-klórformiát 4 ml dioxánnal készült oldatát adjuk. Az adagolás befejeztével a reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 4 órán át keveqük, majd jeges vízbe öntjük, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist 0,1 n hidrogén-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk. 1,387 g cím szerinti terméket kapunk.
A vízmentes etanolból átkristályosítoíí tennék olvadáspontja 170 C.
Elemanalíziseredmények a C34H46D12O5 összegképlet alapján:
számított: C% = 67,42, H% = 7,66, Cl% = 11,71, talált: C%=67,5, H% = 7,7, C1%=11,7.
A kiindulási anyagként használt diciklopentil-metil-klórformiátoí az alábbiak szerint állítjuk elő:
a) Diciklopentil-metanol előállítása:
0,7 mól/l-es tetrahidrofurános ciklopentil-magnézium-bronúd-oldathoz szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 12 ml etil-formiátot csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 60 órán át keveqük, majd telített vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük. Az elegyet éterrel extraháljuk, szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson 40°C-on ledesztilláljuk. A maradékot ledesztillálva 11 g ciklopentilmetanolt kapunk, forráspontja 35 C, 38,7 Pa nyomáson.
A maradékot csökkentett nyomáson ledesztillálva
8,3 g diciklopentil-metanolt kapunk, forráspontja 1 OOéC, 51,6 Pa nyomáson.
b) Diciklopentil-metil-klórformiát előállítása ml 0,13 g/ml koncentrációjú benzolos foszgénoldathoz 2,7 g Ν,Ν-dimetil-aniIint adunk, majd az elegyhez keverés közben 6 ml benzolban oldott
3,1 g diciklopentil-metanolt csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 42 órán át keveqük, jeges fürdőn lehűtjük, 12 ml 1 n hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk, dekantáljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. 7,5 g nyersterméket kapunk. A fenti termékből 5,5 g-ot csökkentett nyomáson desztillálunk, forráspontja 135°C 129 Pa nyomáson. 2 g kívánt terméket kapunk.
Rf = 0,68 (eluens: klorofonn és etil-acetát 9 : 1 arányú elegye)
4. példa
9α,1 l/J-Diklói-16a-metil-2- [(ciklohexil-metoxl)-karbonllj-oxi- pregna-l,4-dién-3,20-dion előállítása g 9a,l l/3-diklór-16a-mettl-21-hidroxi-pregna-l,4· -dién-3,20-dion 2 ml piridinnel és 4 ml dioxánnal készült oldatához 2 óra alatt szobahőmérsékleten 4 ml dixoánban oldott 2,1 g hexahidrobenzil-klórformiátot arh.ak. Az adagolás befejeztével a reakcióelegyet szobahőmérsékleten további egy órán át keverjük, majd 100 ml jeges vízbe öntjük, éterrel
1. táblázat
190 50f extraháljuk, az extraktumot 0,] n hidrogén-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.
Szilikagélen végzett kromatografálás után (eluens: kloroform és etil-acetát 92 : 8 arányú elegye) tiszta etanolból átkristályosítva 1,054 g kívánt terméket kapunk, olvadáspontja 150°C.
Elemanalíziseredniények a C3oH40C12Os összegképlet alapján:
számított: C% = 65,33, H% = 7,31, Cl%= 12,86 talált: C% = 65,0, H% = 7,3, Cl%=10,0.
5. példa
Gyógyszerkészítmény előállítása
Aeroszol készítmény, amely dózisonként az alábbi összetevőket tartalmazza:
1. példa szerinti hatóanyag 0,5 mg emulgeálószer 0,15 mg hajtóanyag 50 mg
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek farmakológiai tulajdonságait az alábbiakban ismertetjük.
A következő kísérletekben X vegyület a 2 342 738 számú francia szabadalmi leírás 1. példája szerint előállított 9α,1 l/3-diklór-16a-metil-21-acetoxi-pregna-l,4-dién-3,20-diont, Y a 2 381 065 számú francia szabadalmi leírás 5. példája szerint előállított 9a,- Πβ-dik íór-16a-me til-21 -pentanoiloxi-pregna-1,4-díén-3,20-diont, Z vegyület pedig a 2 464 443. számú francia szabadalmi leírásból ismert 9α,11β-diklór-16a-metil-21-diciklohexil-metoxi-karbonil-oxi-pregna-1,4-dién-3,20-diont jelenti.
A) Gyulladásgátló hatás vizsgálata helyi alkalmazás esetén
100-110 g súlyú nőstény Wistar patkányok mellkasán a bőr alá két darab, vizsgálandó vegyületet tartalmazó vattacsomót ültetünk be. A vattacsomót az alábbiak szerint készítjük el: a vizsgálandó vegyületet 20 pl etanolban oldjuk, az oldatot a vattacsomóra visszük, 24 órán át 40°C-on szárítjuk, majd beültetjük. A hatást mg/csomóban fejezzük ki.
Az állatokat a kísérlet harmadik napján leöljük, a sarjadzó szövettel körülvett vattacsomót frissen lemérjük, majd legalább 18 órán át 60°C-on inkubáljuk, és újra lemérjük. A vattacsomó eredeti súlyának ismeretében kiszámítjuk a sarjadzás súlyát.
A csecsemőmirigyeket szintén eltávolítjuk, és súlyuk meghatározásával kiszámítjuk a vizsgált vegyületek szisztémikus thymus-pusztító hatását.
A vizsgált anyagok az 1., 2. és 3. példák szerint előállított vegyületek, az ismert X, Y és Z vegyület, valamint a dexametazon voltak.
Az eredményeket EDjo/csomó értékben fejezzük ki, amely alatt azt a dózist értjük, ami 50%-os sarjadzásgátlást, illetve 50%-os thymus-visszafejlődést okoz.
A kísérleti eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg.
Vegyület Saijadzás- gátlás Thymus- -pusztulás
1. példa szerinti 0,0004 mg hatástalan
vegyület 1 mg-ban
2. példa szerinti vegyület 0,0005 mg >1
3. példa szerinti vegyület 0,0002 mg
X 0,0120 mg 0,360 mg
Y >0,1 mg >0,1 mg
z 0,0008 mg hatástalan
Dexametazon 0,4 mg 0,8 mg-ban 0,015 mg
A vattacsomó-beültetéses kísérlet eredményeiből látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek helyi hatása nagyobb az ismert X, Y, Z és dexametazon hatásánál, továbbá a 3. példa szerint előállított vegyület 4-szer hatásosabb, mint a szerkezetileg leginkább hasonló diciklohexil-származék (azaz Z vegyület).
Az 1. példa szerint előállított vegyület szisztémikus hatása ugyanakkor kisebb, mint az ismert vegyületeké, különösen a dexametazoné.
B) Gyulladásgátló hatás vizsgálata orális alkalmazás esetén
A vizsgálatot a szokásos sarjadzási teszttel Meier R, és munkatársai [Experientia 6, 459 (1950)] módosított módszerével végezzük. 100-110 g súlyú nőstény Wistar patkányok mellkasának bőre alá két darab, egyenként 10 mg súlyú vattacsomót ültetünk be. A beültetés után azonnal elkezdjük a vizsgált vegyületekkel az orális kezelést. Két napon át, naponta két alkalommal kezeljük az állatokat. Az utolsó kezelés után 16 órával — a kísérlet harmadik napján az állatokat leöljük.
A sarjadzó szövettel körülvett vattacsomót frissen lemérjük, majd 18 órán át 60°C-on tartjuk, és újra lemérjük. A sarjadzás súlyát az eredeti súly figyelembevételével számítjuk ki.
A vattacsomó kivételével egyidöben eltávolítjuk a thymusokat is, ezeknek súlyából megbecsülhetjük a vegyületek thymus-pus2titó aktivitását.
Az eredményeket EDSO értékben fejezzük ki, ami alatt azt a dózist értjük, mg/kg-ban megadva, ami 509?ros sarjadzásgátlást illetve 50%-os thymus-visszafejlődést idéz elő. Az eredményeket a 2. táblázat
szemlélteti.
Vegyület 2. táblázat Sarjadzás- Thymus-
gátlás •pusztulás
,2. példa szerinti hatástalan hatástalan
vegyület 50 mg/kg- 50 mg/kg-
ban ban
X 100 mg/kg 50 mg/kg
Y 50 mg/kg 15 mg/kg
z 80 mg/kg 80 mg/kg
Dexametazon. 0,05 mg/kg 0,035 mg/kg
A táblázat eredményeiből látható, hogy a 2. példa szerint előállított vegyület hatása orális alkalmazás esetén igen csekély, különösen a dexametazon hatásához viszonyítva.
190 506
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (7)

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek a képletben
R jelentése trimetilszilil-fenil-csoport, ciklododecíl-oxi-csoport, diciklopentil-metoxi-csoport vagy ciklohexil-meto' j csoport — < θ előállítására, azzal jellemezve, hogy 9a,
-11 β- diklór-16o-metil-21 -hidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-diont egy (H) általános képletű vegyülettel a képletben Hal jelentése halogénatom és R jelentése a tárgyi kör szerinti _ reagáltatunk.
2. Az 1. igénypont szeinti eljárás foganatosítási 15 módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót piiidin vagy kollidin jelenlétében folytatjuk le.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése
3-trimetilszilil-fenil-csoport vagy ciklododecíl-oxj-cso- 20 port, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében R jelentése a tárgyi kör szerinti.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (f) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R jelentése 3-trimetilszilil-fenil-csoport, azzal jellemezv e, hogy kiindulási vegyületként olyan (II) általános képletű cvegyületet használunk, amelynek képletében R jelentése a tárgyi kör szerinti.
5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében R jelentése trimetilszilil-fenil-csoport vagy ciklododecil-oxi-csoport,
7. Az 5. vagy 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 9α,110-diklór- 16a-metil-21- [(3-trimetílszibl-fenil)-karbonil)-oxi -pregna-1,4-dién-3,20-diont használunk.
1 db rajz
Kiadja: Országos Találmányi Hivat;; Felelős kiadó: Hímer Zoltán ~ KÓDEX
HU833444A 1982-10-05 1983-10-04 Process for producing new dichloro-16-alpha-methyl-pregnane derivatives HU190506B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8216668A FR2533928A1 (fr) 1982-10-05 1982-10-05 Nouveaux derives dichlores de la serie du 16a-methyl pregnane, leur procede de preparation et leur application comme medicaments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU190506B true HU190506B (en) 1986-09-29

Family

ID=9277977

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU833444A HU190506B (en) 1982-10-05 1983-10-04 Process for producing new dichloro-16-alpha-methyl-pregnane derivatives

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4515787A (hu)
JP (1) JPS59116300A (hu)
AT (1) AT385996B (hu)
AU (1) AU563739B2 (hu)
BE (1) BE897906A (hu)
CA (1) CA1203234A (hu)
CH (1) CH659251A5 (hu)
DE (1) DE3336292A1 (hu)
DK (1) DK164062C (hu)
ES (1) ES526212A0 (hu)
FI (1) FI77668C (hu)
FR (1) FR2533928A1 (hu)
GB (1) GB2127827B (hu)
HU (1) HU190506B (hu)
IE (1) IE56022B1 (hu)
IT (1) IT1197713B (hu)
MA (1) MA19909A1 (hu)
NL (1) NL8303409A (hu)
NO (1) NO157864C (hu)
OA (1) OA07558A (hu)
SE (1) SE447388B (hu)
ZA (1) ZA836538B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2561919B1 (fr) * 1984-04-03 1986-12-19 Roussel Uclaf Composition pharmaceutique constituee d'une part, a titre de principe actif, par la 9a,11b-dichloro 16a-methyl 21-oxycarbonyldicyclohexyl methyloxy pregna-1,4-diene 3,20-dione et d'autre part, par un excipient pharmaceutique inerte apte a permettre l'action du produit dans le rectum ou le colon
GB8512738D0 (en) * 1984-09-04 1985-06-26 Gen Electric Silylation method
ATE473759T1 (de) 1998-05-22 2010-07-15 Univ Leland Stanford Junior Bifunktionelle moleküle sowie darauf basierende therapien.
US7247607B2 (en) * 2001-11-08 2007-07-24 Green & Clean, Inc. Active soluble cleaning composite of natural state using soybean fatty acids and the making method thereof
CN103259027A (zh) 2005-04-28 2013-08-21 普罗透斯数字保健公司 药物信息系统
JP2009508494A (ja) 2005-09-16 2009-03-05 ラプトール ファーマシューティカル インコーポレイテッド Crを含むタンパク質に対して特異的な受容体−結合タンパク質(rap)変異体を含む組成物およびその使用
PT2398500T (pt) 2009-02-20 2019-06-14 2 Bbb Medicines B V Sistema de entrega de medicamentos à base de glutationas
TWI556839B (zh) 2009-05-06 2016-11-11 研究室護膚股份有限公司 包含活性劑-磷酸鈣粒子複合物之皮膚遞送組成物及其使用方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2342738A1 (fr) * 1976-03-02 1977-09-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives halogenes de la serie du 16a-methyl pregnane
FR2381065A2 (fr) * 1977-02-22 1978-09-15 Roussel Uclaf Nouveaux derives halogenes de la serie du 16 a-methyl pregnane
FR2462443A1 (fr) * 1979-07-26 1981-02-13 Roussel Uclaf Nouveau derive halogene de la serie du 16a-methyl pregnane, son procede de preparation et son application comme medicament

Also Published As

Publication number Publication date
ES8405812A1 (es) 1984-06-16
AU563739B2 (en) 1987-07-23
FR2533928A1 (fr) 1984-04-06
GB2127827B (en) 1986-01-29
IE832337L (en) 1984-04-05
AT385996B (de) 1988-06-10
IT1197713B (it) 1988-12-06
FI77668B (fi) 1988-12-30
ES526212A0 (es) 1984-06-16
ZA836538B (en) 1984-10-31
NO832738L (no) 1984-04-06
ATA352783A (de) 1987-11-15
US4515787A (en) 1985-05-07
MA19909A1 (fr) 1984-04-01
SE447388B (sv) 1986-11-10
AU1982483A (en) 1984-04-12
BE897906A (fr) 1984-04-04
GB2127827A (en) 1984-04-18
SE8304062L (sv) 1984-04-06
FR2533928B1 (hu) 1985-05-03
FI77668C (fi) 1989-04-10
JPH0412279B2 (hu) 1992-03-04
NL8303409A (nl) 1984-05-01
DK164062B (da) 1992-05-04
DK456483D0 (da) 1983-10-04
JPS59116300A (ja) 1984-07-05
DE3336292A1 (de) 1984-04-05
OA07558A (fr) 1985-03-31
SE8304062D0 (sv) 1983-07-20
GB8326527D0 (en) 1983-11-02
NO157864C (no) 1988-06-01
DK164062C (da) 1992-09-28
DE3336292C2 (hu) 1992-09-10
NO157864B (no) 1988-02-22
FI833602A (fi) 1984-04-06
FI833602A0 (fi) 1983-10-04
CH659251A5 (fr) 1987-01-15
CA1203234A (fr) 1986-04-15
IE56022B1 (en) 1991-03-27
DK456483A (da) 1984-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2050812C (en) Pregna-1,4-diene-3,20-dione-16-17-acetal-21 esters, process for their preparation, compositions, and methods for the treatment of inflammatory conditions
EP0208202B1 (en) 21-substituted thiosteroids
HU215604B (hu) Eljárás biológiailag hatásos 19-nor-D-vitamin-vegyületek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
PL121569B1 (en) Process for preparing novel esters of 4-halogen-3-oxoandrosteno-4-carbo-17-beta-thiolic acidten-4-karbotiolovojj kisloty
HU190506B (en) Process for producing new dichloro-16-alpha-methyl-pregnane derivatives
HU190746B (en) Process for producing 6-alpha-methyl-corticoides and pharmaceutical compositions containing them
HU176716B (en) Process for producing trepenoide esters of steroides
US4069322A (en) Pro-drugs for the improved delivery of certain selected anti-inflammatory steroids
GB2025422A (en) 17-acetylene derivatives of androst-4-ene
HU180096B (en) Process for producing new 17-alpha-chloro-17-beta-sulfinyl- or-sulfonyl-1,4-adrostadien-3-ones
EP0193871B1 (en) 2-oxa- or aza-pregnane compounds
US4353899A (en) Novel 16α-methyl-pregnane
JPH0125759B2 (hu)
EP0003090A2 (fr) Nouveaux dérivés stéroides 17 alpha-aryle ou 17 alpha-hétéroaryle, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US3975378A (en) 20-Cyano-20,21-epoxy steroids
JPH11501674A (ja) 炎症治療用の17β―(2―オキソテトラヒドロフラン―4―イル)チオアンドロスタン誘導体(17β―(γ―酪酸ラクトン)チオ誘導体)、その医薬組成物および製造方法
US3366651A (en) 6-chloro-6-dehydro-17alpha-(lower alkyl) progesterones
JPS6150960B2 (hu)
US3475537A (en) Steroid esters
HU181970B (en) Process for preparing new derivatives of 9alpha-fluoro-prednisolone
GB1593978A (en) Anti-inflammatory steroids

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee