SE447388B - Nya diklorerade derivat av 16-alfa-metylpregnanserien, framstellning derav,anvendning derav som lekemedel och kompositioner innehallande dem - Google Patents

Nya diklorerade derivat av 16-alfa-metylpregnanserien, framstellning derav,anvendning derav som lekemedel och kompositioner innehallande dem

Info

Publication number
SE447388B
SE447388B SE8304062A SE8304062A SE447388B SE 447388 B SE447388 B SE 447388B SE 8304062 A SE8304062 A SE 8304062A SE 8304062 A SE8304062 A SE 8304062A SE 447388 B SE447388 B SE 447388B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
methyl
product
pregna
dichloro
compounds
Prior art date
Application number
SE8304062A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8304062L (sv
SE8304062D0 (sv
Inventor
J G Teutsch
R Deraedt
J Benzoni
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of SE8304062D0 publication Critical patent/SE8304062D0/sv
Publication of SE8304062L publication Critical patent/SE8304062L/sv
Publication of SE447388B publication Critical patent/SE447388B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
    • C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C31/00—Saturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C31/13—Monohydroxylic alcohols containing saturated rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C68/00—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C68/02—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids from phosgene or haloformates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0023—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/003—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group including 16-alkylidene substitutes
    • C07J5/0038—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group including 16-alkylidene substitutes by an alkyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

447 388 2 betecknar en klor- eller bromatom; - eller betecknar Y i 116-ställning en fluoratom och X i 9a- -ställning betecknar en kloratom.
Tilläggspatentet 2 381 065 beskriver och patentskyddar exakt 9a,11B-dikloro-16a-metyl-21-hydroxi-pregna-1,4-dien-3,20- dion.
Den franska patentansökningen 2 462 443 beskriver och patent- skyddar 9u,13ß-dikloro-16G-metyl-21-oxikarbonyldicyklohexyl- metyloxi-pregna-1,4-dien-3,20-dion.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning har hittills aldrig beskrivits även om de utgör del av produktfamiljen i patentet 2 342 738.
Uppfinningen avser i synnerhet de föreningar med den all- männa formeln (I), såsom den definieras ovan, vari R be- tecknar en 3~trimetylsilylpenyl- eller cyklododecyloxi- grupp och i synnerhet 9a,11ß-dikloro-16u-metyl-21-[['(3- -trimetylsilylfenyl)-karbonyl]oxi]-pregna-1,4-dien-3,20- ädion.
Uppfinningen avser även ett framställningsförfarande för föreningarna med formeln (I), såsom den definieras ovan, kännetecknat av att man omsätter 9u,11ß-dikloro-16a-metyl- -21-hydroxi-pregna-1,4-dien-3,20-dion med en förening med formeln: R-C-Hal ll 0 vari Hal betecknar en halogenatom och R har den ovan angivna betydelsen och erhåller den önskade produkten. Hal betecknar företrädesvis en klor- eller bromatom,ióch uppfinningen av- ser i synnerhet ett förfarande, som kännetecknas av att man omsätter 9u,11ß-dikloro-16a-metyl-21~hydroxi-pregna-1,4-dien- 447 388 -3,20-dion med 3-trimetylsilylbensoesyraklorid för att erhålla 9u,]1ß-dikloro-16a-metyl-21-[ZT3-trimetylsilylfenyl)-karbonyl]- Foxi]~pregna-1,4-dien~3,20-dion.
Omsättningen utföres företrädesvis i närvaro av ett basiskt medel såsom t.ex. pyridin eller kollidin.
Föreningarna enligt uppfinningen är inte endast nya utan de har dessutom anmärkningsvärda farmakologiska egenskaper och i synnerhet en överraskande anti-inflammatorisk aktivitet “in loco", begränsad till inflammationsstället där de admini- streras, varvid föreningarna saknar systemeffekter.
Den experimentella delen, som följer nedan visar tydligt skillnaderna i inflammatorisk aktivitet "in loco“ mellan en förening enligt uppfinningen och föreningarna enligt det nämnda patentet 2 342 738, i synnerhet 9u,11ß-dikloro~16- metyl-21-acetoxi-pregna-1,4-dien-3,20-dion, som är en annan ester av 9u,11B-dikloro-16-metyl-21-hydroxi-pregna-1,4-dien- -3,20-dion. W ' Den experimentella delen visar även den bättre aktiviteten hos föreningarna enligt uppfinningen i förhållande till 9a,11B-dikloro-16u-metyl-21-oxikarbonyldicyklohexylmetyloxi- -pregna-1,4-dien-3,20-dion, beskriven i den franska patent- ansökningen 2 462 443. Föreningarna enligt uppfinningen är vidare inaktiva vid oral administrering.
Skillnaden mellan anti-inflammatorisk aktivitet "in loco“ och aktiviteten vid allmän administrering är speciellt intressant ty den tillåter användning av föreningarna enligt uppfinningen i doser för vilka man ej behöver'frukta.klas- siska bieffekter av cortisontyp.
Denna skillnaden mellan anti-inflammatorisk aktivitet "in loco“ och anti-inflammatorisk aktivitet vid allmän administrering i synnerhet vid oral administrering är speciellt intressant för användning i aerosol. 447 388 4 Föreningarna enligt uppfinningen kan sålunda användas inom terapin för bekämpning mot astma och även mot ödem, derma- toser, pruriter, olika former av eksem, solerytem, lokala inflammationer såsom koliter etc..
Uppfinningen avser sålunda föreningarna enligt uppfinningen såsom läkemedel och i synnerhet föreningarna med formeln (I), vari R betecknar en 3-trimetylsilylfenyl- eller cyklododecyl- oxi-grupp.
Uppfinningen avser farmaceutiska kompositioner innehållande såsom aktiv substans till de ovan definierade.läkemedlen.
Dessa farmaceutiska kompositioner kan administreras lokalt genom administrering på slemhinnorna eller på huden.
Kompositionerna kan vara fasta eller vätskor och föreligga i de farmaceutiska former, som ofta användes inom humanmedicinen, såsom aerosolberedningar, pulven pomador, krämer och geler, lavermang, tabletter som sönderdelas i grovtarmen.
De framställes med de metoder, som är vanliga inom den farma- ceutiska industrin. Den aktiva substansen kan inkorporeras däri med utdrygningsmedel, som vanligen användes i dessa farmaceutiska kompositioner, såsom veiklar, vattenhaltig eller ej, fetter av animaliskteller vegetabiliskt ursprung, paraf-A finderivat, alkoholer såsom glykoler, olika vät-, disperger- eller emulgermedel, konserveringsmedel samt talk och stärkelse.
Den dagliga dosen varierar i synnerhet som funktion av den behandlade individen och åkomman ifråga. Den kan ligga t.ex. mellan 1 och 6 sprayningar per dag av en aerosolberedning, som medger administrering från 0,1 - 2 mg aktiv substans per sprayning för produkten i exempel 1.
Följande exempel beskriver uppfinningen utan att begränsa den på något sätt. å!! 447 388 Eàempel 1 9u,11ß-aikloro-16Q-mety1~z1-[f(3-tr1mety1si1v1- fenyl)-karbonyl]-oxi]-pregna-1,4-dien-3,20-dion a) Framställning av 3-trimetylsilylbensoesyraklorid man bubblar køldiøxia 1 15 cm3 silylfenyl-magnesiumbromid i tetrahydrofuran. Sedan den exo- termiska reaktionen avslutats häller man i vatten, gör alkalisktned 2N natriumhydroxid och tvättar tvâ gånger med eter. Man surgör vattenfasen med 2 N saltsyra och extraherar sedan med eter. Man torkar den organiska fasen över vatten- fritt magnesiumsulfat och driver av lösningsmedlet under sänkt tryck. Återstoden löses i 5 cm3 tionylklorid och hålles vid rumstemperatur under 2 timmar. 0,9 M lösning av 3-trimetyl- Man indunstar därefter tionylkloriden under sänkt tryck, återupptar 3 gånger i vattenfri bensen och indunstar den.
Den så erhållna syrakloriden användes som den är för för- estringen. b) Eörestring Man sätter 5 cm3 pyridin till den råa produkten, som erhölls ovan, rör om i isbad och tillsätter 600 mg 9a,11ß-dikloro-16u- -metyl-21-hydroxi-pregna-1,4-dien~3,20-dion.
Man häller därefter i en vattenlösning av natriumvätekarbonat, extraherar med eter, tvättar den organiska fasen med 2 N saltsyra och torkar den. Man indunstar lösningsmedlet under sänkt tryck.
Man kromatograferar den erhållna återstoden på kiseldioxid (elueringsmedel: bensen-etylacetat 9:1). . ' Man erhåller 520 mg önskad produkt, som man omkristalliserar i metanol. 40 e, ._ -_ ._ _.._._,_......._._._.__._.-.._ _ 447 388 i 6 Analys: C31H38Cl204Si beräknat C % 64,91 H % 6,68 Cl % 12,36 funnet 65,3 6,8 12,6 Exempel 2 9a,11ß-dikloro-16a-metyl-21-llïcyklododecyloxi)- -karbonyl1]oxi]-pregna-1,4-dien13,20-dion.
Till en lösning av 2 g 9u,11S-dikloro-16u~metyl-21-hydroxi- -pregna-1,4-dien-3,20-dion i 4 cm3 pyridin och 8 cm3 dioxan sätter man på 1% timme under omrörning och under kväve en lösning av 4,3 g cyklododekanolkloroformiat i 8 cm3 dioxan.
Man fortsätter att omröra vid rumstemperatur under 16 timmar.
Man häller i 200 cm3 isat vatten, extraherar med etylacetat sedan med kloroform. De organiska faserna tvättas separat med 0,1 N saltsyra förenas sedan och torkas.
Man indunstar lösningsmedlen under sänkt tryck och kromato- graferar återstoden på 125 g kiseldioxid (elueringsmedelz kloroform-etylacetat 94:6) för att erhålla 2,51 g av den önskade produkten och 120 mg oren produkt.
Man rör ut 2,51 g i varm etanol, låter återgå till rums- temperatur, iskyler och centrifugerar.
Sedan man torkat 16 timmar vid 70°C under ett tryck av 0,5 mm kvicksilver erhåller man 2,418 g önskad produkt.
A-*lëï-sfi Casflsoclzos beräknat c 1; 61,52 H f: 8,11 cl z 11,41 funnet 67,5 8,1 11,5 Exempel 3 9u,11B-dikloro-16u-metyl-21-[ZTdicyklopentyl« metoxi)-karbonyl:]oxi]-pregna-1,4-dien-3,20jdion.
Till en lösning av 1 g 90,11B-dikloro-16u-metyl-21-hydroxi- -pregna-1,4-dien-3,20-dion i 2 cm3 pyridin och 4 cm3 dioxan sätter man under 2 timmar under omrörning och vid rumstem- peratur en lösning av 2 cm3 dicyklopentylmetanolkloroformiat l li 4 cm3 dioxan. Sedan tillsatsen avslutats rör man ytter- I .__ .___......_._.- 447 388 ligare 4 timmar vid rumstemperatur. Man häller i en blandning av vatten och is, extraherar med eter, tvättar den organiska fasen med 0,1 N saltsyra, torkar och indunstar lösnings- medlet. Man kromatograferar den erhållna produkten på kiseldioxid och erhåller 1,387 g önskad produkt.
Efter omkristallisation i absolut etanol erhåller man ett analytiskt prov (Smp. = 170°C).
Analys: C H Cl O 34 46 2 5 beräknat C % 67,42 H % 7,66 Cl % 11,71 funnet 67,5 7,7 11,7 Det i början av exempel 3 använda dicyklopentylmetanolkloro- formiatet har erhållits på följande sätt: a) Dicyklopentylmetanol Till 450 cm3 av 0,7 M lösning av cyklopentylmagnesiumbromid i tetrahydrofuran sätter man droppe för droppe vid rums- temperatur och under kväve 12 cm3 etylformiat, rör sedan om vid rumstemperatur under 60 timmar. Man häller i en mättad vatten- lösning av ammoniumklorid, extraherar med eter, torkar och indunstar lösningsmedlet under sänkt tryck vid 40°C. Man destillerar återstoden. Man erhåller 11 g cyklopentylmetanol (kokpunkt = 3s°c under 0,3 mm kvicksilver).
Den resterande produkten destilleras under sänkt tryck.
Man erhåller 8,3 g av den önskade produkten (kokpunkt = 100°C under 0,4 mm kvicksilver). b) Dicyklopentyl-metylkloroiormiat Till 31 cm3 av en lösning innehållande 0,13 g/ml fosgen i bensen sätter man 2,7 g N,N-dimetylanilin sedan tillsättes droppe för droppe och under omrörning en lösning av 3,1 g dicyklopentylmetanol i 6 cm3 bensen. 1š 25_ ' häller 1 100 cm3 447 588 8 Man rör vid rumstemperatur under 42 timmar, kyler sedan i isbad. Man surgör genom tillsats av 12 cm3 1 N saltsyra, dekanterar, tvättar med vatten och torkar. Man indunstar lösningsmedlet under sänkt tryck och erhåller 7,5 g rå produkt. 5,5 g av denna produkt destilleras under sänkt tryck. (Kokpunkt = 135°C under 1 mm kvicksilver). Man er- håller 2 g önskad produkt.
Rf = 0,68 (elueringsmedelz kloroform-etylacetat 9:1).
Exempel 4 9u,11B-dikloro-16u-metvl-21-/[1CyklOhexvlmetoxi)- -karbonyl]-oxi]-pregna-1,4-dien-3,20-dion; Till en lösning av 1 q 9u,11B-dikloro-16a-metyl-21-hydroxi- -pregna-1,4-diem-3,20-aion 1 2 cm3 pyriain och 4 cm3 aioxan sätter man under 2 timmar vid rumstemperatur 2,1 g hexahydro- bensylkloroformiat till en lösning i 4 cm3 dioxan. Efter satsning rör man ytterligare 1 time vid rumstemperatur, isat vatten och extraherar med eter. Man tvättar med 0,1 N saltsyra, torkar och indunstar lösnings- medlet under sänkt tryck.
Man kromatograferar på kiseldioxid (elueringsmedel:kloroform- etylacetat 92:8) omkristalliserar sedan i ren etanol. Man erhåller 1,054 g önskad produkt (smp. = 1so°c).
Analys: C30H40C12O5 beräknat=C % 65,33 H % 7,31 Cl % 12,36 funnet 65,0 7,3 10,0 Exempel 5 Farmaceutisk komposition_ Man har framställt en aerosol som ger doser var och en inne- hållande: produkt enligt exempel 1 .......... 00,5 mg emulgermedel....................... 0,15 mg framdrivningsmedel................. 50 mg Farmakologisk undersökning av föreningarna enligt uppfinningÉn_ __--_.._..__._._.._-._._.__.._-__._ I följande tester är den produkt, som benämns X 9u,116-dikloro- -16u-metyl-21-acetoxi-pregna-1,4-dien-3,20-dion, beskriven i .ä .g 447 388 exempel 1 i det franska patentet 2 342 738, produkten Y är 9a,116-dikloro-16u-metyl-21~pentanoyloxi-pregna-1,4-dien- -3,20-dion, beskriven i exempel 5 i det franska patentet 2 381 0-65 och den produkt, som benämns produkt Z är 9 ,11 - -dikloro-16u-metyl-21-oxikarbonyldicyklohexylmetyloxi-pregna- -1,4-dien-3,20-dion, beskriven i den franska patentansökningen 2 462 443.
A) Undersökning av den anti-inflammatoriska aktiviteten "in loco“ Konventionella Wistar-råttor av honkön, med en vikt av 100 - 110 g, rår under huden på torax en implantation om 2 bomulls- kulor, innehâllande den produkt som skall undersökas. Kulorna har framställts på följande sätt: man har löst de under- sökta produkterna i 20 pl etanol, som sättes på varje bomulls- kula, varefter kulorna bringas att torka under 24 timmar vid 40°C innan de implanteras. Aktiviteten uttryckas i mg per kula.
Djuren dödas på den tredje experimentdagens morgon och kulorna, omgivna av granulomvävnad, väges färska sedan efter en tid om minst 18 timmar vid 60°C. Granulomets vikt erhålles sedan den ursprungliga bomullsvikten dragits av.
Tymusarna tages även ut och vägning därav tillåter utvärdering av produkternas systemiska tymolytiska aktivitet.
De undersökta produkterna är produkterna enligt exemplen 1 och 2, produkterna X, Y och Z samt dexametason.
Resultaten är uttryckta i DA5è /per kula, d.v.s. i dos, som orsakar en inhibering av granulomet om 50 % och en återgång av tymus om 50 %.
Man erhåller följande värden: äs 447 388 0 10 Produkter ' Granulom Tymus Produkt enligt exempel 1 0,0004 mg Inaktiv vid 1 mg Produkt enligt exempel 2 0,0005 mg > 1 Produkt x o,o12 mg 0,360 mg Produkt Y > 0,1 mg > 0,1 mg Produkt Z 0,0008 mg' Inaktiv vid 0,8 mg Dexametason 0,4 mg 0,015 mg Slutsats Produkterna enligt exemplen 1 och 2 har en aktivitet "in loco" större änlaktiviteten för produkterna X, Y och Z och dexa- metason, såsom resultaten erhållna från granulomet, visar.
Produkten enligt exempel 1 har mycket mindre systemeffekter än produkterna enligt tidigare teknik i synnerhet dexametason.
B) Undersökning av anti-inflammatorisk aktivitet vid oral administrering Den har undersökts med det klassiska granulomtestet. Vid den använda tekniken, modifiering av metoden R. MEIER et Coll.
(Experientia, 1959, E, 469), får konventionella Wistar- -råttor av honkön med en vikt av 100 - 110 g en implantation om 2 bomullskulor vardera på 10 mg under torax-huden. Den orala behandlingen, som börjar omedelbart efter denna im- plantation, varar 2 dagar i form av två administreringar per dag. 16 timmar efter det sista intaget eller den tredje dagen dödas djuren.
Kulorna, omgivna av den bildade granulomvävnaden, väges i färskt tillstånd sedan efer en tid om 18 timmar vid 6000; Granulomets vikt erhålles genom att den ursprungliga bomulls- vikten drages av.
Vikten av tymusarna, uttagna samtidigt som granulomet, till- låter uppskattning av produkternas tymolytiska aktivitet. " 447 388 Resultaten uttryckta i DASO (d.v.s. i den dos, som orsakar en 50 %-ig inhibering av granulomet och den dos, som orsakar en 50 %-ig återgång av tymusen) är följande: Produkter Granulom Tymus Produkt enligt ex. 2 Inaktiv vid 50 mg/kg Inaktiv vid 50 mg/kg Produkt X > 100 mg/kg 50 mg/kg Produkt Y > 50 mg/kg 15 mg/kg Produkt Z > 80 mg/kg > 80 mg/kg Dexametason 0,05 mg/kg 0,035 mg/kg Slutsats \ Produkten enligt exempel 2 är mycket litet aktiv vid oral administrering och i synnerhet i jämförelse med dexametason.

Claims (7)

10 15 20 25 35 40 447 388 w Patentkrav
1. Föreningar, k ä n n e t e c k n a d e av att de har den allmänna formeln (I) vari R betecknar en trimetylsilylfenyl-, cyklododecyloxi-, dicyklopentylmetoxi- eller cyklohexylmetoxigrupp.
2. Föreningar med den allmänna formeln (I) såsom den defini- eras i krav 1, k ä n n e t e c k n'a d e av att R be- tecknar en 3-trimetylsilylfenyl- eller cyklododecyloxi- QIUPP-
3. Produkter med den allmänna formeln (I) såsom den defini- eras i krav 1, k ä n n e t e c k n~a d e av att den har namnet 9a,11B-dikloro-16a-metyl-21-[213-trimetylsilylfenyl)- karbonyl]-oxi7-pregna-1,4-dien-3,20-dion.
4. Sätt att framställa föreningar med formeln (I) vari R betecknar en trimetylsilylfenyl-, cyklododecyloxi-, dicyklopentylmetoxi- eller cyklohexylmetoxigruPP: k ä n n e - t e c k n a t av att man omsätter 9u,11ß-dikloro-16u-metyl- -21-hydroxi-pregna-1,4-dien-3,20-dion med en produkt med formeln R~C-Hal O 10 13 447 388 u. vari Hal betecknar en halogen och R har den ovan angivna betydelsen, och erhåller den önskade produkten.
5. Föreningarna med formeln (I), såsom den definieras enligt krav 1 till användning som läkemedel.
6. En av föreningarna enligt något av kraven 2 eller 3 till användning som läkemedel.
7. Farmaceutiska kompositioner k ä n n e t e c k n a d e av att de såsom aktiv substans innehåller minst ett läke- medel definierat i något av kraven 5 eller 6. 'u
SE8304062A 1982-10-05 1983-07-20 Nya diklorerade derivat av 16-alfa-metylpregnanserien, framstellning derav,anvendning derav som lekemedel och kompositioner innehallande dem SE447388B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8216668A FR2533928A1 (fr) 1982-10-05 1982-10-05 Nouveaux derives dichlores de la serie du 16a-methyl pregnane, leur procede de preparation et leur application comme medicaments

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8304062D0 SE8304062D0 (sv) 1983-07-20
SE8304062L SE8304062L (sv) 1984-04-06
SE447388B true SE447388B (sv) 1986-11-10

Family

ID=9277977

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8304062A SE447388B (sv) 1982-10-05 1983-07-20 Nya diklorerade derivat av 16-alfa-metylpregnanserien, framstellning derav,anvendning derav som lekemedel och kompositioner innehallande dem

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4515787A (sv)
JP (1) JPS59116300A (sv)
AT (1) AT385996B (sv)
AU (1) AU563739B2 (sv)
BE (1) BE897906A (sv)
CA (1) CA1203234A (sv)
CH (1) CH659251A5 (sv)
DE (1) DE3336292A1 (sv)
DK (1) DK164062C (sv)
ES (1) ES526212A0 (sv)
FI (1) FI77668C (sv)
FR (1) FR2533928A1 (sv)
GB (1) GB2127827B (sv)
HU (1) HU190506B (sv)
IE (1) IE56022B1 (sv)
IT (1) IT1197713B (sv)
MA (1) MA19909A1 (sv)
NL (1) NL8303409A (sv)
NO (1) NO157864C (sv)
OA (1) OA07558A (sv)
SE (1) SE447388B (sv)
ZA (1) ZA836538B (sv)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2561919B1 (fr) * 1984-04-03 1986-12-19 Roussel Uclaf Composition pharmaceutique constituee d'une part, a titre de principe actif, par la 9a,11b-dichloro 16a-methyl 21-oxycarbonyldicyclohexyl methyloxy pregna-1,4-diene 3,20-dione et d'autre part, par un excipient pharmaceutique inerte apte a permettre l'action du produit dans le rectum ou le colon
GB8512738D0 (en) * 1984-09-04 1985-06-26 Gen Electric Silylation method
DE69942578D1 (de) 1998-05-22 2010-08-26 Univ R Bifunktionelle moleküle sowie darauf basierende therapien.
US7247607B2 (en) * 2001-11-08 2007-07-24 Green & Clean, Inc. Active soluble cleaning composite of natural state using soybean fatty acids and the making method thereof
EP3827747A1 (en) 2005-04-28 2021-06-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Pharma-informatics system
US9062126B2 (en) 2005-09-16 2015-06-23 Raptor Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising receptor-associated protein (RAP) variants specific for CR-containing proteins and uses thereof
NZ616673A (en) 2009-02-20 2014-08-29 To Bbb Holding B V Glutathione-based drug delivery system
ES2942923T3 (es) 2009-05-06 2023-06-07 Laboratory Skin Care Inc Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio y métodos de uso de las mismas

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2342738A1 (fr) * 1976-03-02 1977-09-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives halogenes de la serie du 16a-methyl pregnane
FR2381065A2 (fr) * 1977-02-22 1978-09-15 Roussel Uclaf Nouveaux derives halogenes de la serie du 16 a-methyl pregnane
FR2462443A1 (fr) * 1979-07-26 1981-02-13 Roussel Uclaf Nouveau derive halogene de la serie du 16a-methyl pregnane, son procede de preparation et son application comme medicament

Also Published As

Publication number Publication date
IT1197713B (it) 1988-12-06
FI77668B (fi) 1988-12-30
NO157864C (no) 1988-06-01
SE8304062L (sv) 1984-04-06
ES8405812A1 (es) 1984-06-16
US4515787A (en) 1985-05-07
DK456483A (da) 1984-04-06
GB2127827B (en) 1986-01-29
DK164062B (da) 1992-05-04
DK456483D0 (da) 1983-10-04
AU1982483A (en) 1984-04-12
ES526212A0 (es) 1984-06-16
FI77668C (sv) 1989-04-10
NL8303409A (nl) 1984-05-01
CH659251A5 (fr) 1987-01-15
AU563739B2 (en) 1987-07-23
FR2533928B1 (sv) 1985-05-03
MA19909A1 (fr) 1984-04-01
DE3336292C2 (sv) 1992-09-10
JPS59116300A (ja) 1984-07-05
ZA836538B (en) 1984-10-31
OA07558A (fr) 1985-03-31
BE897906A (fr) 1984-04-04
IE832337L (en) 1984-04-05
IE56022B1 (en) 1991-03-27
JPH0412279B2 (sv) 1992-03-04
NO832738L (no) 1984-04-06
GB2127827A (en) 1984-04-18
CA1203234A (fr) 1986-04-15
GB8326527D0 (en) 1983-11-02
ATA352783A (de) 1987-11-15
DE3336292A1 (de) 1984-04-05
DK164062C (da) 1992-09-28
FI833602A0 (fi) 1983-10-04
SE8304062D0 (sv) 1983-07-20
FI833602A (fi) 1984-04-06
NO157864B (no) 1988-02-22
HU190506B (en) 1986-09-29
FR2533928A1 (fr) 1984-04-06
AT385996B (de) 1988-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2912331A1 (de) Neue 17 beta -thiocarboxylate von 3-oxo-androst-4-en- bzw. -androsta-1,4-dienderivaten, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel
EP2760878A1 (de) Estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate, die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
JP2000509716A (ja) アンドロステン誘導体
MX2008009173A (es) Nuevas 11 beta-hidroxiandrosta-4-en-3-onas.
SE447388B (sv) Nya diklorerade derivat av 16-alfa-metylpregnanserien, framstellning derav,anvendning derav som lekemedel och kompositioner innehallande dem
DK160560B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af acetyleniske derivater af androstenforbindelser samt mellemprodukt til brug derved
SE447387B (sv) Nytt halogenerat derivat i 16alfa-metyl pregnanserien, dess anvendning for framstellning av ett lekemedel med antiinflammatorisk aktivitet samt farmaceutiska kompositioner innehallande denna
JPH0419238B2 (sv)
DK156401B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af halogenderivater af 16 alpha-methyl-pregnanraekken
JPS6131116B2 (sv)
SE435626B (sv) Anti-inflammatorisk steroid
DK160559B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17alpfa-acetylen-derivater af androstenforbindelser
Harrison et al. Methylenation of unsaturated ketones. VI. Synthesis of 6, 7-difluoromethylene corticoids
Rapala et al. Disubstituted progesterones. The 6, 16-chloro and methyl series
HU181970B (en) Process for preparing new derivatives of 9alpha-fluoro-prednisolone
JPH0125759B2 (sv)
SE442120B (sv) Sett att framstella nya pregn-4-en-derivat
CS202593B2 (cs) Způsob výroby derivátů 9-fluorprednisolonu
JPS5938239B2 (ja) 新規ステロイド化合物
JPS6220197B2 (sv)
JPH0359917B2 (sv)
DE2407813A1 (de) Halogenierte 19-norsteroide
CS244663B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu
IE49179B1 (en) 17a-acetylene derivatives of androst-4-ene

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8304062-6

Effective date: 19950210

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8304062-6

Format of ref document f/p: F