DK160559B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17alpfa-acetylen-derivater af androstenforbindelser - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17alpfa-acetylen-derivater af androstenforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK160559B DK160559B DK075778A DK75778A DK160559B DK 160559 B DK160559 B DK 160559B DK 075778 A DK075778 A DK 075778A DK 75778 A DK75778 A DK 75778A DK 160559 B DK160559 B DK 160559B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- compound
- dihydroxy
- 17beta
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 229960001566 methyltestosterone Drugs 0.000 title claims description 3
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 title 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 10
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 2,3-dimethylbutyl Chemical group 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 7
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 7
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 241001448862 Croton Species 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000009161 Espostoa lanata Nutrition 0.000 description 4
- 240000001624 Espostoa lanata Species 0.000 description 4
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 4
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N but-1-yne Chemical compound CCC#C KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 2
- ZHOLUHXKCIXGSR-KCZNZURUSA-N (8s,9s,10r,11s,13s,14s)-11-hydroxy-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZHOLUHXKCIXGSR-KCZNZURUSA-N 0.000 description 1
- SIOSKXVCLBLPGK-POBLZQCHSA-N (8s,9s,10r,11s,13s,14s)-3-ethoxy-11-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H]2[C@](CCC(OCC)=C3)(C)C3=CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C SIOSKXVCLBLPGK-POBLZQCHSA-N 0.000 description 1
- 150000004057 1,4-benzoquinones Chemical class 0.000 description 1
- WSCUHXPGYUMQEX-KCZNZURUSA-N 11beta-hydroxyandrost-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WSCUHXPGYUMQEX-KCZNZURUSA-N 0.000 description 1
- FZEAQJIXYCPBLD-UHFFFAOYSA-N 11beta-hydroxyandrostenedione Natural products C1C(=O)CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC21 FZEAQJIXYCPBLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOFLDKIFLIFLJA-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-1-en-3-yne Chemical group CC(=C)C#C BOFLDKIFLIFLJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- HQFWVSGBVLEQGA-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid 3-(dibutylamino)propyl ester Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HQFWVSGBVLEQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000203720 Pimelobacter simplex Species 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000008238 biochemical pathway Effects 0.000 description 1
- 229960003369 butacaine Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical compound CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/004—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0048—Alkynyl derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
- i -
DK 160559 B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 17alpha-acetylenderivater af androstenforbindelser med den i krav l’s indledning angivne almene formel I og navnlig sådanne forbindelser med formlen 5 I, hvor R betegner en alkylgruppe med 1-12 carbonatomer, og de punkterede linier i A-ringen betegner en fakultativ binding i 1(2)-stillingen under den betingelse, at hvis A-ringen er mættet, så betegner R ikke en methylgruppe.
Blandt alkylgrupperne skal især nævnes methyl, ethyl, 10 n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl, n-hexyl, 2-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, n-octyl og 2,2-dimethyl-hexyl samt umættede aliphatiske' carbonhydridgrupper såsom vinyl, isopropenyl, isobutenyl eller også allyl eller 2-methylallyl. Blandt forbindelserne med formlen I er libeta,17beta-di-15 hydroxy-21-methylpregn-4-en~20-yn-3-on et produkt, som blot er nævnt i USA patentskrift nr. 3.793.308, som i øvrigt ikke angiver fysiske data for forbindelsen eller nogen fremgangsmåde til fremstilling deraf.
De øvrige forbindelser med formlen I er også hidtil 20 ukendte forbindelser. Ganske vist angiver USA patentskrifterne nr. 3.127.428 og nr. 3.221.033 almene formler for udgangsprodukter, som omfatter forbindelserne med formlen I, men disse formler er yderst brede, og desuden hverken forudser eller foreslår de nævnte patentskrifter den ovenfor 25 anførte almene formel I, og desuden angiver de ikke nogen fremstillingsmetode.
Den foreliggende opfindelse angår især en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne omhandlet i krav 2-4.
Blandt forbindelserne med formlen I skal især nævnes: 30 - libeta,17beta-dihydroxy-21-methylpregn-4-en-20-yn-3-on, - libeta,17beta-dihydroxy-21-ethylpregn-4-en-20-yn-3-on, - libeta,17beta-dihydroxy-21-methylpregna-l,4-dien-20-yn-3-on, - libeta,17beta-dihydroxy-21-ethylpregna-l,4-dien-20-yn-3-on og - libeta,17beta-dihydroxy-21-isopropenylpregna-l,4-dien-20-yn-3-on.
35 Det har vist sig, at forbindelserne med formlen I har interessante farmakologiske egenskaber. De har navnlig en be- - 2 -
DK 160559 B
mærkelsesværdig betændelseshæmmende virkning ad lokal vej, som retfærdiggør deres anvendelse som medikamenter.
Forbindelserne med formlen I opviser en adskillelse mellem betændelseshæmmende egenskaber ad lokal vej og ad 5 ikke-lokal vej, hvilken adskillelse er meget interessant, da den gør det muligt at benytte forbindelserne med formlen I som medikamenter i doser, hvor man ikke behøver at frygte klassiske bivirkninger af cortisontypen, navnlig til bekæmpelse af lokale inflammatoriske reaktioner som f.eks. ødemer, 10 dermatosis, pruritus og forskellige former for eksem og solskoldning. Imidlertid kan forbindelserne med formlen I ligeledes benyttes til behandling af polyarthritis, arthrose eller lumbalgi.
Forbindelserne med formlen I kan anvendes til fremstil-15 ling af farmaceutiske præparater, der som aktiv bestanddel indeholder i det mindste en af de nævnte forbindelser med formlen I.
Disse præparater kan benyttes lokalt i topisk applikation på huden og slimhinderne.
20 Disse præparater kan være faste eller væskeformede og foreligge i de i den humane medicin gængs benyttede former såsom pulver, pomade, creme, gele og aerosolpræparater.
De kan ligeledes indgives ad fordøjelsesvejen eller parenteralt og foreligge i form af uoversukrede eller over-25 sukrede tabletter, oblater, kapsler, granulater, emulsioner, sirup, stikpiller og injicerbare vandige opløsninger og emulsioner.
Disse præparater fremstilles efter de gængse metoder. Den aktive bestanddel kan inkorporeres deri sammen med i 30 disse farmaceutiske præparater normalt benyttede tilsætningsstoffer såsom talkum, stivelse, vandige eller ikke-vandige bærestoffer, fedtstoffer af animalsk eller vegetabilsk oprindelse, paraffinderivater, glycoler og diverse fugte-, dis-pergerings- eller emulgeringsmidler samt konserveringsmidler.
35 Den nyttige dosis varierer navnlig i afhængighed af den behandlede patient og den pågældende lidelse. Den kan f.eks. ligge mellem 1 og 4 applikationer pr. dag af en pomade inde- - 3 -
DK 160559 B
holdende 0,1-5% af produktet fremstillet ifølge eksempel 3.
Ad oral vej kan den ligge mellem 10 mg og 1 g af produktet fremstillet ifølge eksempel 3 pr. dag.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved 5 det i krav l's kendetegnende del anførte.
Når K betegner en ketalgruppe, drejer det sig fortrinsvis om en cyklisk alkylenketalgruppe med 2-4 carbonatomer og navnlig ethylenketal eller propylenketal eller også en dial-kylketal som f.eks. dimethyl- eller diethylketal.
10 Når K betegner en ketongruppe, som er blokeret i form af oxim, drejer det sig fortrinsvis om en gruppe NOH eller NOalc, hvor alc betegner en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer.
Y betegner fortrinsvis methyl, ethyl eller n-propyl. Hal betegner fortrinsvis et bromatom.
15 Midlet til sur hydrolyse er fortrinsvis saltsyre, svovl syre, eddikesyre, citronsyre eller p-toluensulfonsyre.
Dehydrogeneringen sker fortrinsvis ad biokemisk vej og især ved hjælp af bakterien Arthrobacter simplex UC 1047. Man kan ligeledes benytte den kemiske vej ved hjælp af chloranil 20 eller andre derivater af p-benzoquinon såsom 2,3-dichlor-5,6-dicyanbenzoquinon.
Således kan man fremstille libeta,17beta-dihydroxy-21--methylpregn-4-en-20-yn-3-on ved, at man underkaster enten en forbindelse med formlen 11^ eller en forbindelse med formlen 25 ιΐβ indvirkning af et propynylmagnesiumhalogenid med formlen
Hal-Mg-C=C-CH3 og derefter indvirkning af et middel til sur hydrolyse til opnåelse af libeta,17beta-dihydroxy-21-methylpregn-4-en-20-yn -3-on. De foretrukne værdier for K, Y og Hal er de ovenfor 50 angivne værdier.
Ved en foretrukket udførelsesform til fremstilling af libeta,17beta-dihydroxy-21-methylpregn-4-en-20-yn-3-on underkaster man en 3-alk-oxy-llbeta-hydroxyandrosta-3,5-dien-17-on, f.eks. 3-ethoxy-llbeta-hydroxy-androsta-3,5-dien-17-on, 55 indvirkning af et propynylmagnesiumhalogenid, og derefter underkaster man den opnåede forbindelse indvirkning af et middel til sur hydrolyse, f.eks. saltsyre, til opnåelse af
4 - DK 160559 B
det ønskede produkt.
I fremgangsmåde variant b) benytter man som tertiært alkoholat et alkalimetal-tert.-butylat eller -tert.-amylat, f.eks. natrium-, kalium- eller lithium-tert.-butylat eller 5 -amylat.
Forbindelserne med formlen I, hvor ringen A er mættet i l(2)-stillingen fremstilles fortrinsvis efter den først angivne fremgangsmåde.
De forbindelser med formlen III, der benyttes som 10 udgangsprodukter ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er kendte forbindelser. De kan fremstilles efter de fremgangsmåder, som er beskrevet i USA patentskrifterne 3.072.684 og 3.010.957.
Forbindelserne med formlerne 11^ og ΙΙβ er ligeledes 15 kendte forbindelser og kan fremstilles efter den fremgangsmåde, som er beskrevet i USA patentskrift 3.072.684.
5 DK 160559 B
Nedenstående eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen, medens præparationen angår en udgangsforbindelse.
Præparation« 5-ethoxy-116 -h.vd roxyand ro s ta-3.5 -d ien-17-on.
5 Man opvarmer til 50°C 43 g 11β-hydroxyandrost-4-en-3,17- -dion fremstillet ifølge USA patentskrift 3.072.684, 215 ml ethanol og 43 ml 0,26 M opløsning af ethylorthoformiat. Derpå tilsætter man 5,2 ml af en opløsning af 0,48 g p-toluensulfonsyre i 50 ml ethanol. Man holder den fremkomne opløsning 5 minutter ved 50°0 og 10 tilsætter 8,6 ml triethylamin, hvorefter man afkøler til 20°C. Derpå tilsætter man 258 ml vand. Man afkøler reaktionsblandingen i 1 time til mellem 0 og 5°0, filtrerer, vasker med en blanding af ethanol, vand og pyridin (50:50:0,5) og får således 40,1 g af det ønskede produkt, som man umiddelbart benytter.
15 Eksempel 1.
lig .173-dihydrox.v-21-methylpregn-4-en-20-yn-5-on.
Man afkøler til 0°C 70 ml 0,75 M opløsning af ethylmagnesi-umbromid i tetrahydrofuran. Man lader propyn boble igennem i 2 timer og lader opvarme til stuetemperatur. Man tilsætter 3,45 g 3-eth-20 oxy-llg-hydroxyandrosta-3,5--dien-17~on og 14 ml tørt tetrahydrofuran. Man holder reaktionsblandingen ved 20-25°C i 45 minutter og hælder den i en 2 N saltsyre. Man ekstraherer med ether, vasker med vand og tørrer. Efter rensning af det opnåede produkt får man 11β,17β--dihydroxy-21-methylpregn-4-en-20-yn-3-on med smp, 223°C, 25 Eksempel 2.
113.173-difaydrox.y-21-ethylpregn-4-en-20-yn-3-on.
Man afkøler til 0°C 65 ml af en 0,82 M opløsning af ethyl-magnesiumbromid i tetrahydrofuran. Man lader butyn boble igennem i 40 minutter og lader opvarme til stuetemperatur. Man tilsætter 30 3 g 3-etboxy-llp-hydroxyandrosta-3,5-dien-17-on. Man omrører i 1 time, hælder i vandigt ammoniumchlorid, ekstraherer med ether, tørrer over natriumsulfat og afdamper opløsningsmidlet under formindsket tryk. Man får således efter ehromatografi på silicagel (elueringsmiddel: benzen og ethylacetat i forholdet 8:2 tilsat 35 0,2# triethylamin) 2,1 g af et produkt, som man behandler med 25 ml 1 N saltsyre og 125 ml methanol, hvorpå man hælder i en mættet natriumchloridopløsning og ekstraherer med methylenchlorid,
6 DK 160559 B
tørrer over natriumsulfat og afdamper opløsningsmidlet. Der fås således 1,62 g råprodukt, som man renser ved ehrornatografi på sill-cage 1 (elueringsmiddel: benzen og ethylaoetat i forholdet 1:1).
Der fås således 1,37 g af det ønskede produkt med smp, 170°C og 5 a2° = +49,5° +2,5° (c = 0,59^, chloroform).
Eksempel 3.
113.17 3 -d ihy d roxy-21-methylpregna-1.4 -d ien-20-vn-3-on.
Man indfører 3,1 g kalium-tert.-butylat i 50 ml dioxan.
Man lader propyn boble gennem den fremkomne opløsning.
10 Derpå tilsætter man 2 g llp-hydroxyandrosta-l,4-dien-3,17- -dion fremstillet efter den fremgangsmåde, som er angivet i USA patentskrift 2.902.498, og 25 ml dioxan. Man omrører 5 timer vedstuetemperatur. Man hælder under omrøring i 50 ml blanding af eddikesyre og vand (1:3), fortynder med 500 ml vand og ekstraherer med 15 chloroform. Man vasker den organiske fase med natriumbicarbonat og med vand og tørrer. Der fås således 2,2 g af et produkt, som man chromatograferer på silicagel (elueringsmiddel: chloroform og acetone i forholdet 8:2), Man isolerer 760 mg af et produkt med Ef = 0,24, som man renser ved omkrystallisation af isopropylether. Der 20 fås således 391 mg af det ønskede produkt med smp. 230°0, a2^ = -6,5° +2° (c = 0,696, chloroform).
Eksempel 4.
113.173- dihydrox.v-21-ethylpregna-1.4-dien-20-yn-5-on.
Idet man arbejder som i eksempel 3 ud fra Ιΐβ-hydroxyandro-25 ata-l,4-dien-3,17-dion og 1-butyn, får man det ønskede produkt med smp. 192°0, a2° = -6,5° +1,5° (c = 0,696, CHC13).
Eksempel 5.
113.173- dihydrox.v-21-isopropenylpregna-1.4-dien-20-yn-5-on.
Idet man arbejder som i eksempel 2 ud fra Ιΐβ-hydroxyandro-30 sta-l,4-dien-3,17-dion og isopropenylacetylen, får man det ønskede produkt med smp. 218°C, a2° = -20° +1,5° (c = 0,896, CHCl^).
35 cepten:
Eksempel 6.
Eksempel på farmaceutisk præparat.
Man fremstiller en pomade til topisk applikation efter re- 7
DK 160559 B
Produkt fremstillet ifølge eksempel 1 1,5 S
tilsætningsstof ad 100 g enkeltheder vedrørende tilsætningsstof: lanolin og vaseline.
5 Eksempel 7.
Eksempel på farmaceutisk præparat.
Man fremstiller en pomade til topisk applikation efter recepten: produkt fremstillet ifølge eksempel 3 0,5 g 10 tilsætningsstof ad 100 g enkeltheder vedrørende tilsætningsstof: lanolin og vaseline.
Eksempel 8.
Eksempel på farmaceutisk præparat.
15 Man fremstiller tabletter efter recepten: produkt fremstillet ifølge eksempel 3 5 mg tilsætningsstof til dannelse af en tablet på 350 mg enkeltheder vedrørende tilsætningsstof: talkum, stivelse, magnesiumstearat.
20 Farmakologisk undersøgelse af 116.176-dihydroxy-21-methylpregn-4--en-20-yn-5-on (produkt A). af 116.173-dihydroxy-21-ethylpregn-4--en-20-yn-3-on (produkt B) og llg.l76-dihydroxy-21-meth.vlpregna-1.4--dien-20-yn-5-on (produkt C).
Produkterne A, B og C sammenlignes med hydrocortison.
25 Forbindelserne A, B og C og hydrocortison benyttes i et van digt dispergeringsmiddel indeholdende 0,25# carboxymethylcellulose og 0,20# polysorbat 80, (indregistreret varemærke).
1. Undersøgelse af betændelseshæmmende virkning ad oral ve.1.
Den betændelseshæmmende virkning bestemmes efter den klassi-30 ske granulommetode.
Ved den benyttede teknik, som er en modifikation af metoden ifølge R. Meier m.fl. (Experientia, 1950, 6, 469), modtager konventionelle Wistar-hunrotter på 100-110 g en implantation af to bomuldskugler på hver 10 mg under thorax’ hud. Den orale behandling, 35 der begynder straks efter denne implantation, varer 2 dage med to administrationer pr. dag. 16 timer efter den sidste indgift, altså
8 DK 160559 B
den tredie dag, aflives dyrene.
Bomuldskuglerne omgivet af dannet granulomvæv, vejes i frisk tilstand, og efter opbevaring i 18 timer ved 60°C fås vægten af granulomet ved subtraktion af den oprindelige vægt af bomul-5 den.
Resultaterne udtrykt i BA^q, dvs. den dosis, som bevirker en inhibering af granulomet på 50$, er som følger: granulom produkt A 50 mg/kg XO produkt B 50 mg/kg produkt C 8 mg/kg hydrocortison 15 mg/kg
Konklusion.
Forbindelserne A og B er meget mindre aktive end hydrocor-15 tison til inhibering af granulom.
2, Undersøgelse af den dermiske virkning af forbindelserne A. B og C. Den dermiske virkning bestemmes ved prøven med crotonødem. Forsøg med crotonødem:
Den benyttede teknik er inspireret af teknikken ifølge 20 Tonelli m.fl. (Endocrinology 1965, 72, side 625): Et ødem provokeres hos mus ved påføring af crotonolie på et øre.
- På mus i et første hold påfører man crotonolieopløsningen på det højre øre.
- På mus i et andet hold påfører man det højre øre croton-25 olieopløsningen tilsat det undersøgte produkt eller hydrocortison.
- Man påfører ikke musenes venstre øre noget produkt.
Efter 6 timers forløb skærer man ørerne af og vejer dem.
Vægtforskellen mellem højre øre og venstre øre angiver betændelsesgraden.
30 Resultaterne udtrykkes i CA^q, dva. den aktive koncentra tion, som med 50$ formindsker det ødem, som fremkaldes med croton-olien på forsøgsdyrene.
CA5Q i mg/ml forbindelse A 0,6 35 forbindelse B 0,6 forbindelse C 0,08 hydrocortison 2,5
Konklusion.
Forbindelserne A og B og navnlig C er meget mere aktive ad lokal vej end hydrocortison.
- 9 -
DK 160559 B
Supplerende farmakologisk undersøgelse af libeta,17beta-di-hydroxy-21-methylpregna-l,4-dien-20-yn-3-on (produkt C).
Produkt C sammenlignes med libeta,17beta-dihydro-xy-pregna-1,4-dien-20-yn-3-on ifølge USA patentskrifterne 5 nr. 3.127.314 og 3.308.025, som er den nærmeste kendte teknik.
Forbindelserne benyttes i et vandigt dispergerings-middel indeholdende 0,25% carboxymethylcellulose og 0,20% polysorbat 80, (indregistreret varemærke).
10 1. Undersøgelse af betændelseshæmmende virkning ad oral vej.
Den betændelseshæmmende virkning bestemmes efter den klassiske granulommetode.
Ved den benyttede teknik, som er en modifikation af metoden ifølge R. Meier m.fl. (Experientia, 1950, 6, 469), mod-15 tager konventionelle Wistar-hunrotter på 100-110 g en implantation af to bomuldskugler på hver 10 mg under thorax' hud.
Den orale behandling, der begynder straks efter denne implantation, varer 2 dage med to administrationer pr. dag. 16 timer efter den sidste indgift, altså den tredie dag, aflives 20 dyrene.
Bomuldskuglerne omgivet af dannet granulomvæv, vejes i frisk tilstand, og efter opbevaring i 18 timer ved 60°C fås vægten af granulomet ved subtraktion af den oprindelige vægt af bomulden.
25 Resultaterne udtrykt i DA5Q, d.v.s. den dosis, som be virker en inhibering af granulomet på 50%, er som følger: granulom produkt C 8 mg/kg forbindelse ifølge USA inaktivt ved 30 patentskrifterne 50 mg/kg
Konklusion
Forbindelse C er meget mere aktivt end den kendte forbindelse til inhibering af granulom.
2. Undersøgelse af den dermiske virkning af forbindelserne.
Den dermiske virkning bestemmes ved prøven med croton-
DK 160559B
- ίο - ødem.
Forsøg med crotonødem: 5 Den benyttede teknik er inspireret af teknikken ifølge
Tonelli m.fl. (Endocrinology 1965, 77, side 625): Et ødem provokeres hos mus ved påføring af crotonolie på et øre.
- På mus i et første hold påfører man crotonolieopløs-ningen på det højre øre.
10 - På mus i et andet hold påfører man det højre øre crotonolieopløsningen tilsat det undersøgte produkt.
- Man påfører ikke musenes venstre øre noget produkt.
Efter 6 timers forløb skærer man ørerne af og vejer dem. Vægtforskellen mellem højre øre og venstre øre angiver betæn-15 delsesgraden.
Resultaterne udtrykkes i CA^-q, d.v.s. den aktive koncentration, som med 50% formindsker det ødem, som fremkaldes med crotonolien på forsøgsdyrene.
CA50 1 mg/ml 20 forbindelse C 0,08 forbindelse ifølge USA inaktivt ved patentskrifterne 5,0 mg/kg
Konklusion
Forbindelse C er meget mere aktivt ad lokal vej end den 25 kendte forbindelse.
Claims (6)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 17alpha-ace-tylenderivater af androstenforbindelser med den almene formel I. T j····· . CrCR (I) O hvor R betegner en aliphatisk carbonhy dr idgruppe med 1-12 carbon-5 atomer, og de punkterede streger i A-ringen betegner en fakultativ binding i 1(2)-stillingen, kendetegnet ved, a) at man underkaster en forbindelse med formlen II Ά QH ^ O V'N-^ ΑΑΆ di i k ‘ . hvor K betegner en ketongruppe blokeret i form af ketal eller oxim, 1Q eller en forbindelse med formlen lig H0\ -^° . UV . AAV yo - 12 - DK 160559 B hvor Y betegner en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, indvirkning af et alkynylmagnesiumhalogenid med formlen Hal-Mg-C=C-R hvor Hal betegner et halogenatom, og R betegner en aliphatisk 5 carbonhydridgruppe med 1-12 carbonatomer, og derefter indvirkning af et middel til sur hydrolyse til opnåelse af den tilsvarende forbindelse med formlen 1^ OH^ ^0H I · I'· CdCR o hvor R har samme betydning som ovenfor, som man om ønsket underkaster indvirkning af et dehydrogeneringsmiddel til op-10 nåelse af den tilsvarende forbindelse med formlen Ιβ OH v/\l_/OH I J *’ C=CR tx ) I^hJ iab# o hvor R har samme betydning som ovenfor, eller b) at man underkaster en forbindelse med formlen III HO H (xix) - 13 - DK 160559 B hvor den punkterede streg i A-ringen betegner en fakultativ binding i 1(2)-stillingen, indvirkning af en forbindelse med formlen H-C=C-R hvor R betegner en aliphatisk carbonhydridgruppe med 1-12 5 carbonatomer, i nærværelse af et tertiært alkoholat til op nåelse af den tilsvarende forbindelse med formlen I _ OH I J ''MOR (!) H hvor R har samme betydning som ovenfor.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller forbindelserne med den almene formel 10 I, hvor R betegner en mættet eller umættet carbonhydridgruppe med 1-12 carbonatomer, og de punkterede streger i A-ringen betegner en fakultativ binding i 1(2)-stillingen under den betingelse, at hvis A-ringen er mættet i 1(2)-stillingen, så kan R ikke betegne en methylgruppe.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller forbindelserne med formlen I defineret som i krav 2, som er mættede i 1(2)-stillingen.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller forbindelserne med formlen I define- 20 ret som i krav 2, som er umættede i 1(2)-stillingen.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller - libeta,17beta-dihydroxy-21-ethylpregn-4-en-20-yn-3-on, - libeta,17beta-dihydroxy-21-ethylpregna-l,4-dien-20-yn-3-on eller
25. Ubeta,17beta-dihydroxy-2l-isopropenylpregna-l,4-dien-20-yn -3-on.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet DK 160559 B - 14 - ved, at man fremstiller libeta,17beta-dihydroxy-21-methyl-pregna-1,4-dien-20-yn-3-on.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7705066 | 1977-02-22 | ||
| FR7705066A FR2380781A1 (fr) | 1977-02-22 | 1977-02-22 | Derives 17a-acetyleniques de l'androst 4-ene a titre de medicaments |
| FR7800405 | 1978-01-09 | ||
| FR7800405A FR2414054A2 (fr) | 1978-01-09 | 1978-01-09 | Nouveaux derives 17a-acetyleniques de l'androst 4-ene, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK75778A DK75778A (da) | 1978-08-23 |
| DK160559B true DK160559B (da) | 1991-03-25 |
| DK160559C DK160559C (da) | 1991-09-09 |
Family
ID=26219859
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK075778A DK160559C (da) | 1977-02-22 | 1978-02-21 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17alpfa-acetylen-derivater af androstenforbindelser |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4168306A (da) |
| JP (1) | JPS53103462A (da) |
| AT (1) | AT357280B (da) |
| AU (1) | AU514875B2 (da) |
| CA (1) | CA1114366A (da) |
| CH (1) | CH633714A5 (da) |
| DE (1) | DE2807611A1 (da) |
| DK (1) | DK160559C (da) |
| ES (1) | ES467158A1 (da) |
| GB (1) | GB1598023A (da) |
| GR (1) | GR71701B (da) |
| HU (1) | HU175028B (da) |
| IE (1) | IE46562B1 (da) |
| IL (1) | IL54070A0 (da) |
| LU (1) | LU79100A1 (da) |
| NL (1) | NL7801919A (da) |
| OA (1) | OA05890A (da) |
| PH (1) | PH13909A (da) |
| PT (1) | PT67685B (da) |
| SE (1) | SE7801152L (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2430952A1 (fr) * | 1978-07-13 | 1980-02-08 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives acetyleniques de l'androst 4-ene, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| FR2433536A1 (fr) * | 1978-08-16 | 1980-03-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'androst 4-ene, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| FR2468617A1 (fr) * | 1979-10-26 | 1981-05-08 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives acetyleniques chlores de l'androst-4-ene leur procede de preparation, et leur application a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| CL2004000574A1 (es) * | 2003-03-21 | 2005-02-11 | Pharmacia Corp Sa Organizada B | Proceso para preparar un compuesto 17-espirolactona o la sal de lactona abierta por carbonilacion del correspondiente 17-alquenil o alquinil derivado, los intermediarios que se usan y su proceso de obtencion. |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3127314A (en) * | 1964-03-31 | Method of reducing hyperlipemia by | ||
| US2740798A (en) * | 1953-05-25 | 1956-04-03 | Searle & Co | 11 beta-hydroxy-17-ethynyl testosterone and esters thereof |
| US2702811A (en) * | 1953-08-28 | 1955-02-22 | Searle & Co | 19-nor-steroids |
| US3308025A (en) * | 1963-04-30 | 1967-03-07 | Roussel Uclaf | Method for the treatment of estrogen deficiencies |
| GB1081494A (en) * | 1965-09-14 | 1967-08-31 | British Drug Houses Ltd | 17ª-(alka-1',3'-diynyl)-steroids |
| US3793308A (en) * | 1972-11-08 | 1974-02-19 | Upjohn Co | 4-spiro(cyclopropyl)androstenes and process for their production |
-
1978
- 1978-01-31 SE SE7801152A patent/SE7801152L/xx unknown
- 1978-02-17 US US05/878,907 patent/US4168306A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-02-17 JP JP1666678A patent/JPS53103462A/ja active Granted
- 1978-02-17 OA OA56411A patent/OA05890A/xx unknown
- 1978-02-17 IL IL54070A patent/IL54070A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-20 GR GR55501A patent/GR71701B/el unknown
- 1978-02-20 AT AT121078A patent/AT357280B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-21 HU HU78RO964A patent/HU175028B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-02-21 CA CA297,372A patent/CA1114366A/fr not_active Expired
- 1978-02-21 PT PT67685A patent/PT67685B/pt unknown
- 1978-02-21 ES ES78467158A patent/ES467158A1/es not_active Expired
- 1978-02-21 LU LU79100A patent/LU79100A1/xx unknown
- 1978-02-21 NL NL7801919A patent/NL7801919A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-02-21 AU AU33468/78A patent/AU514875B2/en not_active Expired
- 1978-02-21 DK DK075778A patent/DK160559C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-02-22 DE DE19782807611 patent/DE2807611A1/de active Granted
- 1978-02-22 IE IE386/78A patent/IE46562B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-22 GB GB6984/78A patent/GB1598023A/en not_active Expired
- 1978-02-22 PH PH20808A patent/PH13909A/en unknown
- 1978-02-22 CH CH193178A patent/CH633714A5/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE7801152L (sv) | 1978-08-23 |
| GB1598023A (en) | 1981-09-16 |
| HU175028B (hu) | 1980-04-28 |
| LU79100A1 (fr) | 1978-09-28 |
| JPS6249280B2 (da) | 1987-10-19 |
| NL7801919A (nl) | 1978-08-24 |
| ATA121078A (de) | 1979-11-15 |
| PH13909A (en) | 1980-10-27 |
| DK75778A (da) | 1978-08-23 |
| IL54070A0 (en) | 1978-04-30 |
| DE2807611C2 (da) | 1989-04-20 |
| ES467158A1 (es) | 1978-11-16 |
| PT67685A (fr) | 1979-05-16 |
| DK160559C (da) | 1991-09-09 |
| CH633714A5 (fr) | 1982-12-31 |
| PT67685B (fr) | 1980-03-04 |
| IE46562B1 (en) | 1983-07-27 |
| JPS53103462A (en) | 1978-09-08 |
| GR71701B (da) | 1983-06-21 |
| CA1114366A (fr) | 1981-12-15 |
| OA05890A (fr) | 1981-05-31 |
| US4168306A (en) | 1979-09-18 |
| IE780386L (en) | 1978-08-22 |
| AU3346878A (en) | 1979-08-30 |
| DE2807611A1 (de) | 1978-08-24 |
| AT357280B (de) | 1980-06-25 |
| AU514875B2 (en) | 1981-03-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2132854C1 (ru) | Производные преднизолона, способ их получения и лекарственное средство | |
| JPS6119640B2 (da) | ||
| US3318926A (en) | 7alpha-methyl-16alpha-hydroxy-estrones | |
| GB2124230A (en) | 616-dimethyl corticoids, their preparation and use | |
| DE4338316A1 (de) | Neue Steroide mit radikophilen Substituenten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| GB2130587A (en) | Novel 6a-methylcorticoids and their manufacture and use | |
| DK160559B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17alpfa-acetylen-derivater af androstenforbindelser | |
| DK160560B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af acetyleniske derivater af androstenforbindelser samt mellemprodukt til brug derved | |
| US3381003A (en) | 3-keto-13beta-alkyl-17beta-acetyl-gona-4-ene-17alpha-ol compounds and processes of preparing them | |
| US3980638A (en) | Testosterone derivatives | |
| DK164062B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af dichlorerede derivater af 16alpha-methylpregnanraekken | |
| DK143757B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 16,16-disubstituerede 3-oxoandrostener | |
| CS199510B2 (en) | Process for preparing corticoids | |
| Bowers et al. | Steroids. CX. 1 Studies in Nitro Steroids (Part 2). 1 A New Route to 6-Nitro Steroid Hormones. 6α-Nitro-17α-acetoxyprogesterone and 6α-Nitrocortisone2 | |
| JPS60226896A (ja) | ６α―１６β―ジメチルコルチコイド及びその製法 | |
| EP0000073A1 (en) | 24-Dehydrovitamin D3 derivatives and preparation thereof and compositions containing same | |
| US3074932A (en) | 7-substituted thio steroids | |
| US3954980A (en) | Chemical compounds | |
| IE49235B1 (en) | New derivatives of 2-substituted-19-nor steroids,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6230200B2 (da) | ||
| US3787394A (en) | 19-nor-7alpha-methyl or 19-nor-20-spirox-4,14-dien-3-one and 18-methyl derivatives thereof | |
| DK156401B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af halogenderivater af 16 alpha-methyl-pregnanraekken | |
| NL8004282A (nl) | Halogeenderivaat uit de 16alfa-methylpregnaanreeks, werkwijze voor het bereiden daarvan alsmede farmaceu- tische preparaten op basis daarvan. | |
| JPH0125759B2 (da) | ||
| Burgess et al. | 969. Modified steroid hormones. Part XXIX. Some 17α-chloroethynyl-17β-hydroxy-derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |