DE2807611A1 - 17alpha-acetylenische derivate des androst-4-ens, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

17alpha-acetylenische derivate des androst-4-ens, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number
DE2807611A1
DE2807611A1 DE19782807611 DE2807611A DE2807611A1 DE 2807611 A1 DE2807611 A1 DE 2807611A1 DE 19782807611 DE19782807611 DE 19782807611 DE 2807611 A DE2807611 A DE 2807611A DE 2807611 A1 DE2807611 A1 DE 2807611A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
compounds
dihydroxy
pharmaceutical compositions
double bond
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19782807611
Other languages
English (en)
Other versions
DE2807611C2 (de
Inventor
Roger Deraedt
Jean Georges Teutsch
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7705066A external-priority patent/FR2380781A1/fr
Priority claimed from FR7800405A external-priority patent/FR2414054A2/fr
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of DE2807611A1 publication Critical patent/DE2807611A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2807611C2 publication Critical patent/DE2807611C2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/004—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0048—Alkynyl derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

ROUSSEL-UCLAF, Paris / Frankreich
ΐΤα-acetylenlsche Derivate des Androst-4-ens, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
Beschreibung
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen^ die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I
C=CR
(D
enthalten, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet und die gestrichelten Linien in dem Ring A eine etwaige Doppelbindung in 1(2)-Stellung darstellen.
Die Erfindung betrifft auch Verbindungen gemäß der vorstehenden Formel I, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet und die gestrichelten Linien in dem;.;Ring A eine etwaige Doppelbindung in 1(2)-Stellung darstellen, unter der Voraussetzung, daß, wenn der Ring A eine einzige Doppelbindung in 4(5)-Stellung aufweist, R keinen Methylrest bedeutet.
Unter den AlkyXresten kann man insbesondere auf die gesättigten AXkylreste wie Methyl, Äthyl, n-PropyXs Isopropyl* n-Butyl, Ißobutyl, n-Pentylj, n-Hexyl, 2-Methyl-pentyl5 2,5-Dimethylbutyl, n-Octyl, 2J)2-Dimethylhexyl sowie auf die ungesättigten AXkylreste wie Vinylp Isopropenylj, Isobutenyl oder auch Allyl oder 2»MethylalXy! zurückgreifen,,
109834/Oeg?
280761
Unter den Produkten der Formel I ist das 11ß,17ß-Dihydroxy-21-methyl-pregn-4-en-20-in-3-on ein Produkt, das im einzelnen nicht beschrieben ist, sondern lediglich in der US-PS 3 793 308 erwähnt wird, die hierfür im übrigen kein Herstellungsverfahren liefert.
Die weiteren Produkte der Formel I sind neue Produkte. Zwar geben die US-Patentschriften 3 127 428 und 3 221 Ö33 allgemeine Formeln für Ausgangsprodukte an, die die Verbindungen der Formel I umfassen, jedoch sind diese Formeln außerordentlich umfassend und überdies ziehen die genannten Patentschriften weder die vorstehende allgemeine Formel I in Betracht noch legen sie diese nahe und geben weiterhin keine Herstellungsmethode an.
Die Erfindung betrifft somit:
die Verbindungen der vorstehend definierten Formel I, worin eine einzige Doppelbindung in 4(5)-Stellung vorliegt und R von einem Methylrest verschieden ist,
die Verbindungen der vorstehend definierten Formel I, worin eine zweite Doppelbindung in 1(2)-Stellung vorliegt.
Unter den Verbindungen der Formel I kann man insbesondere nennen:
11ß,17ß-Dihydroxy-21-methyl-pregn-4-en-20-in-3-on, 11ß,17ß-Dihydroxy-21-äthyl-pregn-4-en-20-in-j5-on, 11ß,17ß-Dihydroxy-21-methyl-pregna-1,4-dien-20-in-3-on, 11ß,17ß-Dihydroxy-21-äthyl-pregna-1,4-dien-20-in-3-on, 11ß,17ß-Dihydroxy-21-isopropenyl-pregna-1,4-dien-20-in-3-on.
Bisher wurden keine pharmakologischen Eigenschaften noch irgendeine therapeutische Anwendung für die Produkte der Formel I beschrieben. Es wurde nun gefunden, daß die Produkte der Formel I interessante pharmakologische Eigenschaften aufweisen: sie weisen insbesondere eine bemerkenswerte antiinflammatorische Aktivität bei der lokalen Verabreichung auf, die ihre Verwendung als Arzneimittel rechtfertigt.
809834/0867
Die Verbindungen der Formel I besitzen eine sehr interessante Dissoziation der antiinflammatorischen Eigenschaften bei der lokalen und bei der allgemeinen Verabreichung, da sie es gestattet, die- Verbindungen der Formel I als Arzneimittel in Dosen, bei denen man nicht die klassischen Sekundärwirkungen vom Cortisontyp befürchten muß, zu verwenden, um insbesondere lokale inflammatorische Reaktionen zu bekämpfen, wie beispielsweise Ödeme,Dermatosen, Juckreize, verschiedene Ekzemformen und Sonnenerytheme. Indessen können die Verbindungen der Formel I auch bei der Behandlung von Polyarthritis, Arthrose und Lumbalneuralgien verwendet werden.
Unter diesen Arzneimitteln kann man insbesondere nennen:
11ß,17ß-Dihydroxy-21-methyl-pregn-4-en-20-in-5-on, 11ß,17ß-Dihydroxy-21-äthyl-pregn-4-en-20-in-3-on, 11ß,17ß-Dihydroxy-21-äthyl-pregna-1,4-dien-20-in-3-on, 11ß,17ß-Dihydroxy-21-isopropenyl-pregna-1,4-dien-20-in-3-on und insbesondere:
11ß,I7ß-Dihydroxy-21-methyl-pregna-1,4-dien-20-in~3-on.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als Wirkstoff die vorstehend definierten Arzneimittel enthalten, können auf lokalem Weg durch topische Anwendung auf der Haut und den Schleimhäuten verabreicht werden.
Diese Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und in üblicher Weise in der Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, wie Pulver, Pomaden, Cremes, Gele und Aerosolpräparate .
Sie können auch über den Verdauungsweg oder den parenterale Weg verabreicht werden und in Form von Tabletten, umhüllten Tabletten, Cachets, Kapseln, Granulaten, Emulsionen, Sirupen, Suppositorien, Lösungen und injizierbaren Suspensionen vorliegen.
Diese Zusammensetzungen werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der Wirkstoff kann hierbei üblicherweise in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Exzipienten einverleibt
809834/0987
werden, wie Talk, Stärke, wäßrige oder nicht wäßrige Träger, Pettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
Die geeignete Posologie variiert insbesondere in Abhängigkeit des zu behandelnden Individuums und der zur Rede stehenden Erkrankung. Sie kann beispielsweise zwischen 1 und 4 Anwendungen je Tag einer Pomade umfassen, die 0,1 bis 5 % des Produkts von Beispiel J enthält. Beider oralen Verabreichung kann sie zwischen 10 mg und 1 g des Produkts von Beispiel ) je Tag umfassen.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel IIA
worin K eine in Form des Ketals oder Oxims blockierte Ketofunktion bedeutet,
oder eine Verbindung der Formel II_
worin Y einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Einwirkung eines Alkiny!magnesiumhalogenide der Formel
809834/0867
"9~ 280761
HaIMgC=CR
worin Hal ein Halogenatom bedeutet und R einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, und anschließend derjenigen eines sauren Hydrolysemittels unterzieht s um die entsprechende Verbindung der Formel I.
zu erhalten, die man gewünschtenfalls der Einwirkung eines Dehydrogenierungsmittel unterzieht, um die entsprechende Verbindung der Formel I0 zu erhalten.
«V
Bedeutet K eine Ketalgruppe, so handelt es sich vorzugsweise um eine cyclische Alkylketalgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere um A'thylenketal oder Propylenketal oder auch ein Dialkylketal, beispielsweise Dimethyl- oder Diäthylketal.
Bedeutet K eine in Form des Oxims blockierte Ketogruppe, so handelt es sich vorzugsweise um eine NOH- oder NOAIk-Gruppe, wobei Alk einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
S0983A/088
Y bedeutet vorzugsweise einen Methyl-, Äthyl- oder n-Propyl- rest. Hai bedeutet vorzugsweise ein Bromatom.
Das saure Hydrolysemittel ist vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure oder Paratoluolsulfonsäure.
Die Dehydrogenierung erfolgt vorzugsweise auf biochemischem Weg und insbesondere mit Hilfe des Bakteriums "Arthrobacter Simplex", das unter der Bezeichnung UC 1047 in dem Instituto di Patologia Vegetale Universitä Cattolica del S.Cuore, Piacenza, Italien hinterlegt ist. Man kann auch den chemischen Weg mit Hilfe von Chloranil oder anderen Derivaten des p-Benzochinons wie 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon verwenden.
Ebenso unterwirft man für die Herstellung von 11ß,17ß-Dihydroxy-21-methyl-pregn-4-en-20-in-3-on entweder eine "Verbindung der Formel II. oder eine Verbindung der Formel IIß der Einwirkung eines Propinylmagnesiumhalogenids der Formel
HaIMgC=CCH,
und anschließend derjenigen eines sauren Hydrolysemittels, um das 11ß,17ß-Dihydroxy-21-methyl-pregn-4-en-20-in-3-on zu erhalten. Die bevorzugsten Bedeutungen für K, Y und Hai sind die vorstehend angegebenen Bedeutungen.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform für die Herstellung von 11ß,17ß-Dihydroxy-21-methyl-pregn-4-en-20-in-3-on unterwirft man ein 3-Alkoxy-11ß-hydroxy-androsta-3,5-dien-17-on , beispielsweise das 3-Äthoxy-11ß-hydroxy-androsta-3>5-dien-17-on,der Einwirkung eines Propinylmagnesiumhalogenids und unterzieht anschließend die erhaltene Verbindung der Einwirkung eines sauren Hydrolysemittels, beispielsweise derjenigen von Chlorwasserstoffsäure, um das gewünschte Produkt zu erhalten.
809834/0887
Die Erfindung betrifft auch eine Variante des vorstehend be= schriebenen Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, die dadurch gekennzeichnet ists daß man eine Verbindung der Formel III
XIIj
worin die gestrichelte Linie in dem Ring A eine etwaige Doppel« bindung in 1(2)-Stellung bedeutet, der Einwirkung einer Verbindung der Formel H-C=CR, worin R einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet^ in Anwesenheit eines tertiären Alkoholate unterzieht, um die entsprechende Verbindung der Formel I
HO
zu erhalten.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man als tertiäres Alkoholat ein Alkalimetall-tert.-butylat oder -tert.· amylat, beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Lithium-tertobutylat oder -tert.-amylat.
8098 34/0867
Die Produkte der Formel I3 worin der Ring A nur eine Unsättigung in 4(5)-Stellung aufweist, werden vorzugsweise gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren und nicht gemäß seiner Variante hergestellt.
Die als Ausgangsproduktedes erfindungsgemäßen Verfahrens verwendeten Verbindungen der Formel III sind bekannte Produkte; sie können nach den in den US-Patentschriften 3 072 684 und 3 010 957 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel IIA und IIß sind ebenfalls bekannt und können gemäß dem in der US-PS 3 072 684 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu beschränken.
Herstellung von 3-Äthoxy-11ß-hydroxy-androsta-3,5-dien-17-on Man erhitzt 43 g iiß-Hydroxy-androst-4-en-3*17-dion, hergestellt gemäß der US-PS 3 072 684, 215 ecm Äthanol und 43 ecm einer 0,26 M-Orthoameisensäure-äthylesterlösung auf 500C. Man fügt darauf 5,2 ecm einer Lösung von 0,48 g Paratoluolsulfonsäure in 50 ecm Äthanol zu. Man beläßt die erhaltene Lösung 5 Min. bei 500C und fügt 8,6 ecm Triäthylamin zu, wonach man auf 2O0C abkühlt. Man fügt dann 258 ecm Wasser zu. Man kühlt das Reaktionsgemisch während 1 Std. auf 00C bis +50C ab, filtriert, wäscht mit einem Äthanol-Wasser-Pyridin-Gemisch (50:50*0,5) und erhält so 40,1 g des gewünschten Produkts, das man als solches bei der folgenden Stufe verwendet.
Beispiel 1
11ß,17ß-Dihydroxy-21-methyl-pregn-4-en-20-in-3-on Man kühlt 70 ecm einer 0,75 M-Äthylmagnesiumbromidlösung in Tetrahydrofuran auf 00C ab. Man leitet während 2 Stdn. Propin ein und läßt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen. Man fügt 3,45 g 3-Äthoxy-11ß-hydroxy-androsta-3,5-dien-17-on und 14 ecm trockenes Tetrahydrofuran .zu. Man beläßt die Reaktionslösung während 45 Min. bei 20 bis +250C und gießt sie in eine
809834/0867
2N~Salzsäurelösungo Man extrahiert mit Äthyläther, wäscht mit Wasser und trocknet« Nach der Reinigung des erhaltenen Produkts erhält man 11ßJ)17ß-Dihydroxy~21-methyl~pregn=4~en-20-in-3-on, P
Beispiel 2
11ßg17ß-Dihydroxy°21°äthyl-pregn-4-en°20-in-3-on Man kühlt 65 ecm einer 0,82 M-Äthylmagnesiumbromidlösung in .Tetrahydrofuran auf O0C ab. Man leitet während 40 Mino Butin ein raid läßt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigenoMan fügt 3 g 5~Äthoxy-11ß=hydroxy-androsta-3,5-dien-17-on zu„ Man rührt während 1 Stdo, gießt in wäßriges Ammoniumchlorid, extrahiert mit Äther, trocknet über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abo Man erhält so nach der Chromatographie an Siliciumdioxid (Eluierungsmittel Benzol-Äthylacetat 8s2 mit 0,2 % Triäthylamin) 2,1 g eines Produkts, das man mit 25 ecm einer N-Salzsäurelösung und 125 ecm Methylalkohol behandelt, gießt dann in eine gesättigte Natriumchloridlösung und extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Man erhält so 1,62 g Rohprodukt, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid (Eluierungsmittel Benzol-Äthylacetat 1s1) reinigte Man erhält 1,37 S des gewünschten Produkts, P = 1700C.
Mq0= + ^9*5° + 2»5° (c = 0,5 %v Chloroform) ο
Beispiel 3
11ßa17ß-Dihydroxy-21~methyl°pregna-1,4°dien-20-in-3°on Man bringt 3,1 g Kalium-tert„-butylat in 50 ecm Dioxan ein« Man leitet in die erhaltene Lösung Propin ein»
fügt darauf 2 g 11ß-Hydroxy=-androsta=1£4-dien=3,17=dioni hergestellt gemäß dem in der US-PS 2 902 498 beschriebenen Ver~ fahren,und 25 ecm Dioxan zu. Man rührt 5 Stdno bei Raum= temperatur,, Man gießt unter Rühren in 50 ecm eines Essigsäure·= Wasser-Gemisches (Is3), verdünnt mit 500 cem Wasser und extrahiert mit Chloroformο Man wäscht die organische Phase mit Watriumbicarbonat und mit Wasser und trocknet sie0 Man erhält so 2ΰ2 g eines Produkts, das man an Siliciumdioxid chromatogra-
109834/0307
280761
phiert (Eluierungsmittel Chloroform-Aceton 8:2). Man isoliert 760 mg eines Produkts mit einem Rf = 0,24, das man durch Umkristallisieren in Isopropyläther reinigt. Man gewinnt so
ewünschten Produkts, P = 250
+2 (e = 0,6 %, Chloroform).
391 mg des gewünschten Produkts, P = 2500C.
Beispiel 4
11 ß, 17ß-Dihydroxy-21-äthyl-pregna-1,4-dien-20-in-3-on * Indem man wie in Beispiel 3 arbeitet, erhält man, ausgehend von 11ß-Hydroxy-androsta-1,4-dien-3i17-dion und 1-Butin, das gewünschte Produkt, P = 1920C.
[a]p°= -6,5° + 1,5 (c β 0,6 % CHCU).
Beispiel 5
11ß-17ß-Dihydroxy-21-isopropenyl-prep:na-1,4-dien-20-in-3-on Indem man wie in Beispiel 2 arbeitet, erhält man,, ausgehend von 11ß-Hydroxy-androsta-1,4-dien-3,17-dion und Isopropenylacetylen, das gewünschte Produkt, P = 2180C.
[a]ß°= -20° + 1,5 (c = 0,8 % CHCl3).
Beispiel 6 Beispiel für eine pharmazeutische Zusammensetzung
Man stellte eine Pomade für die topische Anwendung entsprechend der folgenden Formulierung her:
Produkt von Beispiel 1 1,5 g
Exzipient q.s. für 100 g
Bestandteile des Exzipienten: Lanolin und Vaselin.
Beispiel 7 Beispiel für eine pharmazeutische Zusammensetzung
Man stellte eine Pomade für die topische Anwendung entsprechend der folgenden Formulierung hers
Produkt von Beispiel 3 0^5 g
Exsipient qos. für. 100 g
Bestandteile des Exsipientans Lanolin und Vaselin«,
Beispiel 8 Beispiel für eine pharmazeutische Zusammensetzung
Man stellte Tabletten entsprechend der folgenden Formulierung her;
Produkt von Beispiel 5 5 mg
Exzipient q.s. für eine Tablette mit einem Endgewicht von 350 mg Bestandteile des Exzipientens Talk, Stärke^, Magnesiumstearato
Pharmakologische Untersuchung von HßjiTß-Dihydroxy^i-methyl- * pregn-4-en-20-in-3-on (Produkt A)B von 11ß,17ß"Dihydroxy-21-äthylpregn-4-en-20-in-^-on (Produkt B) und von 11ß^17ß-Dihydroxy-21-methyl-pregna-1,4-dien-20-in-3-on (Produkt C)
Die Produkte A, B und C werden im Vergleich zu Hydrocortison untersucht.
Die Produkte A, B und C und das Hydrocortision werden in einem wäßrigen Dispersionsmittel, das 0,25 % Carboxymethylcellulose und 0,20 % Polysorbat 80 enthält, verwendet«
1„) Untersuchung der antiinflammatorischen Aktivität bei der oralen Verabreichung
Die antiinflammatorische Aktivität wurde nach dem klassischen Granulomtest untersucht.
Bei der verwendeten Technik^einer Modifikation der Methode von R.Meier und Mitarbeitern (Experientia* 195O5 6S 469 )j> erhalten übliche weibliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 100 bis 110 g eine Implantation von zwei Baumwollpellets von jeweils 10 mg unter die Haut des Thorax» Die orale Behandlung, die unmittelbar nach dieser Implantation beginnt^ dauert 2 Tage und umfaßt zwei Verabreichungen je Tago 16 Stdn. nach der letzten Einnahme,entsprechend dem 3. Tag, werden die Tiere getötete
Die von dem gebildeten Sranulomgewebe umgegebenen Pellets werden in frischem Zustand und danach nach einer Verweilzeit von 18 Stdn. bei 6O0C gewogen; das Granulomgewicht wird durch Abziehen des Anfangsgewichts der Baumwolle erhalten.
809834/0887
Die Ergebnisse werden als AD 50 (d.h. als Dosis, die eine 50 #ige Inhibierung des Granuloms bewirkt) ausgedrückt und sind die folgenden:
Granulom
Produkt A 50 mg/kg
Produkt B 50 mg/kg
Produkt C 8 mg/kg
Hydrocortison 15 mg/kg
Schlußfolgerung;
Die Produkte A und B sind weitaus weniger aktiv als das Hydrocortison in Bezug auf die Inhibierung des Granuloms.
2.) Untersuchung der dermischen Aktivität der Produkte A, B und C
Die dermische Aktivität wurde gemäß dem Ödemtest mit Croton untersucht .
Ödemtest mit Croton:
Die verwendete Technik wurde durch diejenige von Tonelli und Mitarbeitern (Endocrinology 1965, TL* Seite 265) inspiriert: man ruft ein ödem bei der Maus durch Aufbringen von Crotonöl auf einem Ohr hervor.
Bei den Mäusen der ersten Gruppe bringt man die Crotonöllösung auf das rechte Ohr'auf.
Bei den Mäusen der zweiten Gruppe bringt man auf dem rechten Ohr die Crotonöllösung, versetzt mit dem zu untersuchenden Produkt oder mit Hydrocortison, auf.
Man bringt überhaupt kein Produkt an den linken Ohren der Mäuse auf.
Nach 6 Stdn. schneidet man die Ohren ab und wiegt sie. Der Geviichtsunterschied zwischen dem rechten und dem linken Ohr ergibt den Infiammationsgrad.
809834/0867
28076Π
Die Ergebnisse werden als AC 50 oder als aktive Konzentration ausgedrückt., die das durch Crotonöl bei den Vergleichstieren hervorgerufene ödem um die Hälfte herabsetzte
AC1-Q in mg/cem
Produkt A 0ä6
Produkt B 0B6
Produkt C 0,08
Hydrocortlson 2,5
Schlußfolgerung;
Die Produkte A, B und vor allem C sind bei der lokalen Anwendung weitaus aktiver als Hydrocortison0
09834/088?

Claims (1)

  1. Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmanm - Dr. R. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl. Ing. F. Kür.gseisen - Dr. F. Zumstein jun.
    PATENTANWÄLTE
    800O München 2 · BräuhausstraBe 4 · Telefon Sammel-Nr. 22 5341 · Telegramme Zumpat · Tel« t öU / V I I
    Cas 178O-F/D
    U/
    Patentansprüche
    1·) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet,
    sie als Wirkstoff zumindest eine der Verbindungen der Formel I
    OH
    (I)
    enthalten, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet und die gepunkteten Linien in dem Ring A eine etwaige Doppelbindung in 1(2)-Stellung angeben.
    2.) Neue industrielle Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin R einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet und die gepunkteten Linien in dem Ring A eine etwaige Doppelbindung in 1(2)-Stellung darstellen unter der Voraussetzung, daß, wenn der Ring A eine einzige Doppelbindung in 4(5)-Stellung aufweist, R keinen Methylrest bedeutet.
    3.) Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 2, worin eine einzige Doppelbindung in 4(5)-Stellung vorliegt.
    4.) Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 29 dadurch gekennzeichnet, daß eine zweite Doppelbindung in 1(2)-Stellung vorliegt.
    ORiGiNAL. IMSPECTED
    28UVbI i
    5.) Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 2 mit den folgenden Bezeichnungen:
    11ß,17ß-Dihydroxy-21-äthyl-pregn^-en^O-in-^-on,
    11ß,17ß-Dihydroxy-21-isopropenyl-pregna-1,4-dien-20-in-3-on.
    6.) iißj^ß-Dihydroxy^i-methyl-pregna-i^-dien^O-in-jJ-on.
    ■7.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II.
    (HA)
    worin K eine in Form des Ketals oder Oxims blockierte Ketofunktion darstellt,
    oder eine Verbindung der Formel IIß
    worin Y einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Einwirkung eines Alkinylmagnesiumhalogenids der Formel
    §09834/0867
    ORIGINAL INSPECTED
    unterzieht, worin Hal ein Halogenatom bedeutet und R einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, anschließend hieran der Einwirkung eines sauren Hydrolysemittels unterzieht, um die entsprechende Verbindung der Formel I«
    OH
    zu erhalten, welche man gewünschtenfalls der Einwirkung eines Dehydrogenierungsmittels unterzieht, um die entsprechende Verbindung der Formel In zu erhalten.
    XD
    8.) Variante des Verfahrens gemäß Anspruch 7 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel III
    (III)
    109834/0867
    in der die gestrichelte Linie in dem Ring A eine etwaige Doppelbindung in 1(2)-Stellung angibt, der Einwirkung einer Verbindung der Formel HC^CR, worin R einen.gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, in Anwesenheit eines tertiären Alkoholate unterzieht, um die entsprechende Verbindung der Formel I
    HO
    .011
    zu erhalten.
    9.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eine der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 2 enthalten.
    10.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eine der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 3 oder 4 enthalten.
    11.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eine der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 5 enthalten .
    12.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff 11ß,17ß-Dihydroxy-21-methyl-pregna-1,4~ dien-20-in-j5-on enthalten.
    13·) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff 11ß,17ß-Dihydroxy-21-methyl-pregn-4-en-20-in-3-on enthalten.
    809834/0867
DE19782807611 1977-02-22 1978-02-22 17alpha-acetylenische derivate des androst-4-ens, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen Granted DE2807611A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7705066A FR2380781A1 (fr) 1977-02-22 1977-02-22 Derives 17a-acetyleniques de l'androst 4-ene a titre de medicaments
FR7800405A FR2414054A2 (fr) 1978-01-09 1978-01-09 Nouveaux derives 17a-acetyleniques de l'androst 4-ene, leur procede de preparation et leur application comme medicaments

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2807611A1 true DE2807611A1 (de) 1978-08-24
DE2807611C2 DE2807611C2 (de) 1989-04-20

Family

ID=26219859

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19782807611 Granted DE2807611A1 (de) 1977-02-22 1978-02-22 17alpha-acetylenische derivate des androst-4-ens, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4168306A (de)
JP (1) JPS53103462A (de)
AT (1) AT357280B (de)
AU (1) AU514875B2 (de)
CA (1) CA1114366A (de)
CH (1) CH633714A5 (de)
DE (1) DE2807611A1 (de)
DK (1) DK160559C (de)
ES (1) ES467158A1 (de)
GB (1) GB1598023A (de)
GR (1) GR71701B (de)
HU (1) HU175028B (de)
IE (1) IE46562B1 (de)
IL (1) IL54070A0 (de)
LU (1) LU79100A1 (de)
NL (1) NL7801919A (de)
OA (1) OA05890A (de)
PH (1) PH13909A (de)
PT (1) PT67685B (de)
SE (1) SE7801152L (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2928374A1 (de) * 1978-07-13 1980-01-31 Roussel Uclaf Neue acetylenische derivate des androst-4-ens, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als arzneimittel und die sie enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen
DE2933258A1 (de) * 1978-08-16 1980-02-28 Roussel Uclaf Neue acetylenische derivate des androst-4-ens, deren herstellungsverfahren, deren verwendung als arzneimittel und die diese enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen
DE3040200A1 (de) * 1979-10-26 1981-05-07 Roussel-Uclaf, 75007 Paris Neue chlorierte acetylen-derivate des androst-4-en, deren herstellung, deren verwendung als arzneimittelund die sie enthaltenden zusammensetzungen

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CL2004000574A1 (es) * 2003-03-21 2005-02-11 Pharmacia Corp Sa Organizada B Proceso para preparar un compuesto 17-espirolactona o la sal de lactona abierta por carbonilacion del correspondiente 17-alquenil o alquinil derivado, los intermediarios que se usan y su proceso de obtencion.

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2740798A (en) * 1953-05-25 1956-04-03 Searle & Co 11 beta-hydroxy-17-ethynyl testosterone and esters thereof
US3793308A (en) * 1972-11-08 1974-02-19 Upjohn Co 4-spiro(cyclopropyl)androstenes and process for their production

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3127314A (en) * 1964-03-31 Method of reducing hyperlipemia by
US2702811A (en) * 1953-08-28 1955-02-22 Searle & Co 19-nor-steroids
US3308025A (en) * 1963-04-30 1967-03-07 Roussel Uclaf Method for the treatment of estrogen deficiencies
GB1081494A (en) * 1965-09-14 1967-08-31 British Drug Houses Ltd 17ª‡-(alka-1',3'-diynyl)-steroids

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2740798A (en) * 1953-05-25 1956-04-03 Searle & Co 11 beta-hydroxy-17-ethynyl testosterone and esters thereof
US3793308A (en) * 1972-11-08 1974-02-19 Upjohn Co 4-spiro(cyclopropyl)androstenes and process for their production

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Antiinflammatory Agents Vol. I, 1974, S. 270, Tab. XII *
Organic Reactions in Steroid Chemistry Vol. II, 1972, S. 136c *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2928374A1 (de) * 1978-07-13 1980-01-31 Roussel Uclaf Neue acetylenische derivate des androst-4-ens, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als arzneimittel und die sie enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen
DE2954699C2 (de) * 1978-07-13 1992-04-16 Roussel Uclaf, Paris, Fr
DE2933258A1 (de) * 1978-08-16 1980-02-28 Roussel Uclaf Neue acetylenische derivate des androst-4-ens, deren herstellungsverfahren, deren verwendung als arzneimittel und die diese enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen
DE3040200A1 (de) * 1979-10-26 1981-05-07 Roussel-Uclaf, 75007 Paris Neue chlorierte acetylen-derivate des androst-4-en, deren herstellung, deren verwendung als arzneimittelund die sie enthaltenden zusammensetzungen

Also Published As

Publication number Publication date
AU514875B2 (en) 1981-03-05
JPS53103462A (en) 1978-09-08
DK160559B (da) 1991-03-25
US4168306A (en) 1979-09-18
IE46562B1 (en) 1983-07-27
GB1598023A (en) 1981-09-16
HU175028B (hu) 1980-04-28
AT357280B (de) 1980-06-25
PH13909A (en) 1980-10-27
NL7801919A (nl) 1978-08-24
IE780386L (en) 1978-08-22
OA05890A (fr) 1981-05-31
CA1114366A (fr) 1981-12-15
DK160559C (da) 1991-09-09
DE2807611C2 (de) 1989-04-20
CH633714A5 (fr) 1982-12-31
SE7801152L (sv) 1978-08-23
PT67685A (fr) 1979-05-16
JPS6249280B2 (de) 1987-10-19
ES467158A1 (es) 1978-11-16
ATA121078A (de) 1979-11-15
GR71701B (de) 1983-06-21
PT67685B (fr) 1980-03-04
LU79100A1 (fr) 1978-09-28
IL54070A0 (en) 1978-04-30
AU3346878A (en) 1979-08-30
DK75778A (da) 1978-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3029363A1 (de) Saponinhaltiges praeparat, das gegen nebennieren-atrophie wirksam ist
DE2534981A1 (de) Kardiotonische steroidverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2807611A1 (de) 17alpha-acetylenische derivate des androst-4-ens, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE2954699C2 (de)
DE3336292C2 (de)
DE2933258C2 (de)
DE2215499C2 (de) Diäther des Östradiol
DE2709078C2 (de) Neue Halogen-Derivate der Reihe des 16α-Methylpregnans, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE1770187C3 (de) 4- [N-Allyl-N-(2' methoxycarbonylphenyl)-amino eckige Klammer zu -7-chlorchinoIin, Verfahren zu seiner Herstellung und therapeutische Zusammensetzungen
DE3028255C2 (de) 9α,11β-Dichlor-16α-methyl-21-oxycarbonyldicyclohexyl-methyloxypregan-1,4-dien-3,20-dion, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE3040200C2 (de)
DE1793677C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 8-Hydroxygona-13r5(10)-trienen und 8-Hydroxygona-13,5(10),9(ll)-tetraenen und gewisse neue 8-Hydroxygona-133(10)-triene und 8-Hydroxygona-13Ä10),9(l l)-tetraene
DE2428201A1 (de) Anthranilsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel
DE2516937A1 (de) 6-azido-4,6-pregnadien eckige klammer auf 3,2-c eckige klammer zu pyrazole und verfahren zu ihrer herstellung
DE2348197B2 (de) Norethisteron-O-alkyloxime, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung
DE1793608B1 (de) 17alpha-Alkyl-,-Alkenyl- oder -Alkinyl-13ss-alkylgon-4-oder-5(10)-en-17ss-ol-3-one
DE1643007C3 (de) 3-Chlor-Steroide
EP0137499A2 (de) Verfahren zur Gewinnung von beta-Elemonsäure und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE1668858C (de) Betamethason-17-benzoat und dieses enthaltende Arzneimittel
DE1808425C (de) 3 Oxo 17beta hydroxy 17 alpha (but 2 myl> 13 beta C tief 1 bis C tief 3 alkyl gona 4,9,11 tnene
DE2712862C2 (de) Derivate des 9-Fluorprednisolons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE1618224C3 (de) D-Homosteroide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE1668659A1 (de) Neue Derivate von 2?,3?-Epithioandrostan und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2147309A1 (de) Arzneimittel auf basis von dehydroepiandrosteronestern
DE2734166A1 (de) 21,21-dihalogensteroide, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
8128 New person/name/address of the agent

Representative=s name: ASSMANN, E., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. KLINGSEISEN,

D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition