DE2734166A1 - 21,21-dihalogensteroide, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

ng. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK Dlpl.-lng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL

33Π024 SIEGFniFDSTRASSE β

TELEFON. (OSOJ ^^ _{8000 M0NCH}EN 40

SK/5K PA-836

Syntex (U.S.A.) Inc. 340-1 Hillviciu Avenue PaIo Alto, Ca. 94301 / USA

21,21-Dihalogensteroide, ihre Herstellung und diese enthaltende_Arznei.nittel

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf cino neue Klasse von 16ct,17t*-Acetonid5teroiden, die 21,21-ciilv3logfnsubr.tituiort sinü. Dabei handelt es sich insbesondere um 21,? I-Oihalogen-Ibc*, 17«*- ' isopropylidendioxypregna-1, A-dien-3, 20-dione und dir» nnhsprechenden Pregn-4-one, die einen ßci-Hnlogensubstituenten, einen 9Ci-FlUOr- oder -Chlorsubstituenten und einen 11ß-Hydroxysubstituenten oder 110-Chlorsubstituonten haben können. Din erfindungsgemäßen Verbindungen sind als örtliche entzündungshemmende Mittel geeignet. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Δ* *^'⁹^¹¹'-Steroid nit oder ohne Halogensubstituent in der 21-Stellung formyliert, halogeniert, anschließend deformyliert und die 9(11)-Doppelbindung zur Bildung der erfindungsgemäßen Verbindungen umsetzt.

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Aus der L)U PS 3 736 066 ist es bekannt, daß 21,21-Difluor-Λ -pregnnne nls progostatische Mittel geoignct sind und somit anti androgcne, antiüstrogene und antigonadotrophe Aktivität zeigen. Aus der LJG PS 3 681 Λ05 ist es weiterhin bekannt, daß bestimmte 21,21-nichlorst(3roide entzündungshemmende Wirkung haben. Die Verbindungen werden durch die folgende Formal dargestellt:

CHCl-

c°o

₁ , Λ

in welcher R für Wasserctoff oder Chlor steht;

2
R bedeutet Wasserstoff, Fluor oder Methyl; R ist Wasserstoff oder Methyl;

R steht für Wasserstoff oder eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe und

C₁-—— C„ steht für eine die C-Atome in 1- und 2-Stellung verbindende Einfach- oder Doppelbindung.

Weiter ist es bekannt, daß 21,21-Dijod-, -Dibrom- und -Dichlorsteroide als Zwischenprodukte bei der Herstellung bestimmter Steroidverbindungen geeignet sind (vgl. z.B. die Can. PS 769 025, die franz. PS 1 243 528, die US PSS 2 715 621 und 2 752 366 sou/ie die DT PS 2 225 650, wobei letztere 21„21-Oijodverbindungen beschreibt, die bei der Herstellung von Triamcinalon, Fluocinolon, Dexamethason, Betamethason und Paramethason geeignet sind.

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Die vorliegende Erfindung bozieht sich einerseits auf Verbindungen

der Formel (i): **

HC-X*

C=O

in welcher X für Fluor, Chlor oder Wasserstoff steht;

X Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet; X Hydroxy oder Chlor sein kann, uienn X für Chlor steht; X und X unabhängig für Fluor, Chlor oder Brom stehen; und

die unterbrochene Linie zwischen C-1 und C-2 anzeigt, daß die

Bindung zwischen C-1 und C-2 eine Einfach- oder Doppelbindung

sein kann. Von den Verbindungen der obigen Formel werden solche bevorzugt, in welchen X und X unabhängig für Fluor oder Chlor

1 2

stehen und X, X , X und die unterbrochene Linie die obige Bedeutung haben.

Weiter bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Behandlung von Entzündungen bei Mensch und Tier, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man mindestens eine der obigen Verbindungen auf die entzündete Stelle örtlich aufbringt.

Weiter schafft die vorliegende Erfindung eine entzündungshemmende Kombination aus mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einem geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Träger.

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Außerdem bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Vorfahren,

das dadurch gekonnzeichnet ist, daß man

(a) ein Formylierungsmittel mit einer Verbindung der Formel (il):

O ^N-^ ^- (II)

in u/elcher X für Fluor,* Chlor oder Wasserstoff steht, unter BiI-

dung einer Verbindung der Formel (ill): H

FC=COH

C»0

in welcher X die obige Bedeutung hat, umsetzt;

(b) die Verbindung der Formel (111) mit einem Halogenierungs· mittel unter Bildung einer Verbindung der Formel (IV):

X³CFCHO

(IV)

in welcher X die obige Bsdeutung hat, und X für Chlor oder Brom steht, umsetzt;

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(c) die Verbindung der Formel (IV) mit einem Deformylierungomittel unter Bildung einer V er bin dun q der-» Formal (V) umsetzt:

PCHX³

C=O

3 X

in welcher X und X die obige Bedeutung hnben;

(d) die Verbindung der Formel (V) mit einem oder mehreren im folgenden beschriebenen Reaktionsteilnehmern unter Bildung einer erfindungsgemäßen 21-Fluor-21-halogen-uerbindung gemäß Formel (l)_f

1 ' 3 in welcher X und X bis X die obige Bedeutung haben, behandalt

und . /

(e) wahlweise - falls die erfindungsgemäßen Δ -Steroide gewünscht werden - die C₁-C₂ Doppelbindung in eine Einfachbindung reduziert.

Die Δ -Steroide erhält man auch nach einem Verfahren der Stufen (a) bis (d), indem man anstelle der Verbindung von Formel (il) ein ftthylenketalderivat, nämlich eine Verbindung der Formel (ila)

verwendet:

CH₂F

c»o

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worauf das Ketal zu einem 21-Fluor-21-halugen-Δ -steroide dor Formel (i) hydrolysiert wird. Anschließend erhält man das A ' Steroid der Formel (i) durch Bildung einer ungesättigten Bindung zwischen C₁ und C„ gemäQ der folgenden Erläuterung.

Die 21,21-Difluorsteroide der vorliegenden Erfindung erhält man durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (iV) mit einem Fluorierungsmittel zur Substitution einer Fluorgruppe für die X Gruppe am 21-Kohlenstoffatom.

Die 21,21-Dichlor» oder 21,21-Dibromsteroide der vorliegenden Erfindung künnen hergestellt werden, indem man

(a) ein entsprechenden 16oi, 17o(-Isopropylidendioxypregna-1 ,Λ,9(1' )-trien-3,20-dion zur Bildung der entsprechenden Verbindung mit einer Hydroxymethylengruppe in 21-5tellung formylierfc;

(b) das Produkt aus der vorherigen Stufe zum entsprechenden 21,21-Dihalogen-21-foimylsteroid halogeniert;

(c) zur Bildung der entsprechenden 21,21-Dihalogenverbindung deformyliert;

(d) das erhaltene Produkt zwecks Addition der gewünschten Substituenten in der 9d- und Hß-Stellung behandelt; und (β) wahlweise die A¹-9indung reduziert.

Die 21-Brom-21-chlor-steroide werden in ähnlicher Weise herge stellt, wobei in der obigen Stufe (b) die Verbindung unter Bil dung des 21-Chlor- (oder 21-Brom)-21-formyl-steroids chloriert (oder bromiert)und dann zum 21-Chlor-21—.brom-21-formyl-steroid bromiert (oder chloriert) wird.

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Die erfindungsgemäßon Verbindungen zeigen ein hohes örtliches entzündungshemmendes Potential und geringe systeme Wirkungen, wie thymolytische Aktivität und Hautverclünnungseffekte.

Die neuen Verbindungen der obigen Formel (i) sind solche, in welchen

X für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht;

1
X Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet;

2 1

X Hydroxy ist oder Chlor sein kann, wenn X für Chlor steht; X und X unabhängig für Fluor, Chlor oder Brom stehen; und die unterbrochene Linie zu/ischen C-1 und C-2 eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet und umfassen somit die als 16o<, 17<k-Isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3,20-dionθ oder 16o<, I7o(-Isopropylidendioxypregn-4-en-3,20-dione bezeichneten, folgenden Verbindungen, wobei die Substituenten auf den 6<X-, 9o(-, 113- und 21-Stellungen in alphabetischer Reihenfolge aufgeführt werden: A¹*⁴ Steroide

6c*, 21 ^i-Trifluor-Hß-hydroxy-iorf^oC-isopropylidendioxypregna-1,4~dien-3,20-dion

21-Chlor-öot, 2.1-di fluor-11 Q-hydroxy-16^17fli-isop ropy lidendio xypregna-1,4-dien-3,20-dion

21-Brom-6ct,21-difluor-110-hydroxy-16«, 17o(-isopropy lidendioxypragna-1,4-dien-3,20-dion

21,21-Dichlor-6o(-fluor-11G-hydroxy-16oi, IVoC-isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3,20-dion

21-Brom-21-chlor-6o(-fluor-11G-hydroxy-16«, 17o(-isopropylidendioxypregna-1_tA-dien-3,20-dion

2i,21-Dibrom-6 -f luor-IIG-hydroxy-iöei, ^oi-isopropylidendioxypregna-1_#4-dien-3,20-dion

6e(,9*<,21_f21-Tetrafluor-11G-hydroxy-16a, ^oC-isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3,20-dion

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21-Chlor-6e(,9oi,21-trifluor-11G-hydroxy-16o<, 17e<-isopropylidendioxypregna-1,4-dicn-3,20-dion

21-Brom-ßri, 9«.,21-trifluor-110-hydrnxy-16oi, ITeC-isopropylidendioxypregna-i ,4-dien-3,20-dion

21 ^i-Dichlor-oo^ot-difluor-i 1ß-hydroxy-16<x, 1701-isopropyliden-r dioxyprngna-1,4-dien-3,20-dion

21-Brom-21-chlor-6o<,9e<-difluor-11ß-hydroxy-16oC_t17o(-isopropylidendioxyprogna-1,A-dien-3,20-dion

21,21-DiOrOtTi-OOt,9oi-difluor-11G-hydroxy-16oi, ITrt-isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3,20-dion

9o(-Chlor-^c<»21_>21-trifluor-1'!ß-hydroxy-16«,i7o(-isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3_t20-dion

9oi, 21-Dichlor-6o<, 21-difluor-11 O-hydroxy-16«, 17c<-isopropy lidendioxyprngna-1,4-riien-3,20-dion

21-Bron~9o(-chlor-6oc,21-difluor-11G-hydroxy-16c<,i7o(-isopropylidendioxypregna-1,A-dien-3,20-dion

9a., 21,21-Trichlor-ox-fluor-H O-hydroxy-16«, 17c<-isopropy lidandioxypregna-1,4-dien-3,20-dion

6oC,21,21-Trifluor-9e<,110-dichlor-160(,17o(-isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3,20-dion

9«,110,21-Trichlor-6c*,21-difluor-16e(,17o(-isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3,20-dion

21-Brom-9öl, 11fl-dichlor-6o(,21-difluor-16^, i7«(-isopropylidendioxypregna-1_y4-dien-3,20-dion

9o(,110-2i,21-Tetrachlor-1Go(, 17ol-isopropy*lidendioxypregna- 1,4-dien-3,2D-dion

60UChlor-21,21-difluor-i 10-hydroxy-iooi, 17^-isopropyliden dioxypragna-1,4-d4.en-3,20-dion 6c<,21-Dichlor-21-fluqr-110-hydroxy-16«, 17Ä-isopropylidandioxypregna-1,4-dien-3,20-dion

21-Brom-6*-chlor-21-fluor-11Q-hydroxy-16o(,17c<-isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3_f20-dion

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, 21 ^t-Trichlor-HG-hydroxy-iö«, 17«*-iGopropylidcndioxypregna-1,4-dion-3,20-dion

ödt-Chlor-^o^i^i-trifluor-iiß-hydroxy-lötf, 17o(-isopropylidcndioxypregna-1_f4-dien-3,20-dion 6^_t21-Dichlor-9c3(, 21-difluor-11ß-hydroxy-16cA, 17iX-isopropyli(Jondioxypregna-1,4-dicn-3,20-dion

21-Brom-6fl(-chlor-9o(, 21-difluor-11ß-hydroxy-16a, dioxypregna-1,4-dien-3,20-dion 6₀t,21,21-Trichlor-9o(-fluor-1^/lß-hydroxy-16(?i, dioxypregna-1_t4-dien-3,20-dicn

6«i,9ei-Dichlor-21 _t21-dif luor-1 lß-hydroxy-16(y., 17ot-isopronylidondioxypregna-1,A-dien-3,20-dion 6ct,9o0²¹-Trichlor-21-fluor-11ß-hydroxy-16e<, 17o<-i5opropylidendioxypregna-1,4-dien-3,2D-dion

21-Brotn-6ot_>9cA-dichlor-21-fluor-11ß-hydroxy-16«, TJ^-isoprapylirJ dioxypragna-1 ,<4-dien-3,2n-dion

6«_f9<K,21_} 21-Tetrachlor-11ß-hydroxy-16«, 17oc-isopropylidendioxypregna-1_t4-dien-3,20-dion

6ος 9oc,11G-Tri chlor-21, 21-di fluor-16oi,17o(-isop ropy lidendioxypregna-1_fA-dien-3,20-dion

6oc,9(^,11ß_r21-Totrachlor-21-fluor-16oc, 17o(-isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3,20-dion

21-Brom-6oc,9o(,1ie-trichlor-21-fluor-16<it,17o(-isopropylidendioxyprBgna-l,4-dien-3,20-dion

6«il,9o<,11ß_t21,21-Pentachlor-16Ä,17e<-isopropylidendioxypregna-1,A-dien-3,20-dion *

9c<_t21,21-Trifluor-1ie-hydroxy-16et_f ITeC-isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3_t20-dion

21-ChloΓ-9oι,2l-difluoΓ-110-hydl·oxy-16c»ί,17c<-isopropylidβndioxypregna-1,4-dien-3,20-dion

21,21-Dichlor-9o(-fluor-1 le-hydroxy-iöoi, 17o(-isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3_f20-dion

9cA,11ß-Dichlor-21 _t21-difluor-16«_f 17^-isopropylidendioxypregna-1_V4>dien-3_f20-dion

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9«, 110,21-TrXChIoT^I-f luor-16cx,17<X-isop ropy Ii dendioxyprcgno-1,4-dion-3,20-dion

9u(,11ß,21,21-Tctrachlor-16ci<_t

9oc-Broni-6<rt,21,21-tririuor-1iG-hyc!roxy-16«, I7o<-isopropylidendioxyprogna-1,A-dicn-3,20-riion

SW-Bron~6c<Uchlo r-21,2 1-di fluor-11 O-hydroxy-16 ex, I7o<-icopropylidendioxyprogna-1,4-riien-3,20-dion

9(X-Qrorn-21,21-c!if luor-1 Ί 0-hydroxy-'i6ot, ^oi-isüpropylicicridioxyprcgna-1_t4-dipn-3,20-dion

9o(-BrorTi-21 -ch Io τ-6 d_t 21- rli fluor-11 O-hydroxy-16 o<, 17o(-is opropy 1 idnndioxypregna-1,4-dien-3,20-dion

9o(-Bron-21 ^i-dichlor-öouf luor-11 O-hydroxy-16 <x, 17^'- isopropy Ii ricndioxynrsgna-1 ,^-dien-3,2C)-riion

9<X-Brom-6«,21,21- trif luor-11Q-hydroxy-16ci, 17o(-isoprr.py lidcndioxypregna-1,A-dien-3,20-dion

21,21-Hif Iuor-110-hydroxy- ißo', IVcX-isopropylidGndioxypregna-

9Λ-Βγοπτ-2 1-chlor-21-f luor-11G-hydroxy-16oc,17o(-isopropy lidendioxyprejgna-1 ,4-dien-3 ,20-dion

21,21-DichloΓ-6ov'-flucΓ-110-hydroxy-16oι, iTot-isopropylidendioxypregna-1 _t 4-dien-3,20-dinn

Δ ' Steroide-

21,21-DichlQF-6tf,9«<.-dif luor-110-hydroxy-16«, I7c*-isopropy Iidendioxypr egn-4-en-3,20-dion

21-Brom-21-chlor-6oc,9o(-d if luor-11 O-hydroxy-16a,i7o(-isopropy lidendioxypregn-4-en-3,20-dion

6f<_f21_f21-Tririuor-9£^-chlor-11B-hydroxy-l6o»,17«-isopropylidendioxypregn-4-cn-3,20-dion

21-Brom-9cy-chlor-6ot,21-difluor-11 O-hydroxy-16«, ^oC-isopropylidendioxypregn-4-Dn-3,20-dion

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9e(_f 21, 21-Trichlor-6o(-fluor-11ß-hydroxy-16<x, 17<*-isopropylidDndioxypregn-4-cn-3,20-dion

6o(,21 ,21-TrIfIuOr-^, HO-dichlor-iöoc, 17«*-isopropylidenriioxypregn-4-cn-3,20-dion

9«*, 11Q_f21-Trichlor-6<^, 21-difluor-16ot, pregn-4-en-3,20-dion

21-Brom-9o<, Hß-dichlor-etit^i dio xypregn-4-en-3,20-dion

9ot, 116,21,21-Tetrachlor-16ci,17<*-isopropylidendioxypregn-4-en-3,20-dion

6oC-Chlor-21,21-difluor-110-hydroxy-16oi,17o(-isopropylidenriioxypregn-4-en-3,20-dion

öo^i-Dichlor^i-fluor-HQ-hydroxy-ißol, iToC-isopropyliciendioxypregn-4-en-3,20-dion

6rt-Chlor-9e<,21,21-trifluor-i 1ß-hydroxy-i6oc, i7«-isopropylidsndioxypregn-4-en-3,20-dioR

6ot, 21-Dichlor-9e<,21-difluor-11ß-hydroxy-16o(_f ^oc-isopropy] idendioxypregn-4-en-3,20-dion

21-Brom-6aC-chlor-9*,21-difluor-11ß-hydroxy-16oi, 17oC-isopropylidendioxypregn—4-en-3,20-dion

21-Trichlor—.9*4-fluor-11ß-hydroxy-16o», 17o<-isopropylidendioxypregn-4-en-3,20-dion.

6«,9^-Dichlor-21,21-difluor-11ß-hydroxy-16o<,17e<-isopropylidendioxypregn-4-en-3,20-dion

6*,9*,21-Trichlor-21 -fluor-11Q-hydroxy-16ot,i7e<-isopropylidendioxypregn-4-en-3,20-dion

21-Brom-6oi,9«-dichlor-21-fluor-11Q-hydroxy-16oc, ncK-isopropylidendioxypregn~4-en-3,20-dion

6ec,9o<,21 ^i-TGtrachlor-IIQ-hydroxy-io«, ^oc-isopropylidendioxypregn-4-en-3,20-dion

HOuisopropylidendioxypregn-4-en-3,20-dion

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6oC, 9«_f1iQ_t21-Totrachlor-21—fluor-16c*, 17<X- i sop ropy 1 idend ioxypregn-4-en-3,2u-dion

6o(-Brom-21-chlor-9o<, 21-di fluor-11 Q-hydroxy-16o<_ti7o(-i3opropy lidendioxy ρ r egn-^-Rn-3,2 0-d ion

6cX,21 ^i-Trifluor-HD-hydroxy-iooi, I7o(-isopropylidenriioxypregn-4-en-3,2 0-dion

21-Chlor-6o<,21-difluar-11G-hydroxy-16o<, 17o(-isopropylidendioxypregn-4-en-3,2G-dion

21,21-Dichlor-6oC-fluor-11 G-hydroxy- 16tf, 17o(-isop ropy Ii dondio xypregn-4-en-3,2 0-dion

6o(,9o<,21,21-Tetrafluor-i 1ß-hydroxy-16o, 17<x-isoprop y lidendioxypregn-4-en-3,20-dion

21-Chlo r-6</, 9c/,21-tri fluor-11 O-hydroxy-16ot,17c<-isop ropy lidendioxypregn-4-en-3,20-dion

und andora Δ Steroide entsprechend den oben genannten Δ' Steroiden.

Von den obigen Verbindungen der Formel (i) sind diejenigen besonders wertvoll und u/erden daher bevorzugt, in welchen X und X jeweils unabhängig für Fluor oder Chlor stehen und X, X , X und die unterbrochene Linie zwischen C₁ und Z~ di⁰ oben genannte Bedeutung haben. In einer besonders bevorzugten Untergruppe steht X für Fluor, X¹ ist Fluor oder Chlor, X³ ist Fluor, X⁴ ist Fluor oder Chlor und X hat die obige Bedeutung.

Das erfindungsgemäQa Verfahren beruht im wesentlichen auf der Feststellung, daß bestimmte bekannte, in 21-Stellung durch ein Fluoratom substituierte oder dort nicht substituierte 16oC, 17<*-Iso· propylidendioxypregna-1,4,9(1i)-trien-3,20-dionverbindungen 21-Formyliert, halogeniert und zu neuen Zwischenprodukten deformyliert werden können, aus denen man die neuen entzündungshemmenden

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Verbindungen erhält· Das folgende Reaktionsschema A veranschaulicht ein orfindungsgemäGes Verfahren zur Herstellung dur vorliegenden Verbindungen. Im Roaktionscchema zeigt die Wellenlinie, daß der Rest des Steroidmoleküls unverändert bleibt.

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»ο *- »μ—υ—υ γ*α-~ η

■ο ω η

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Q)

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Das erfindungsgcmäße Verfahren umfaßt einerseits (a) riio Gohandlung einer Verbindung (ll)_f die am 21-C-Atom der Gteroidkette mit einem Fluoratom substituiert ist, mit einem Formylierungsmittol untor Bildung einer Verbindung der Formel (ill); (b) die Behandlung der Verbindung (Hl) mit einem geeigneten Halogeniorungsmittel zur Bildung einer 21»Fluor-21-halogen-verbindung (IV), die auch eine an C_. gebundene Formylgruppe aufweist; und (c) die Deformylierung der Verbindung, d.h. die Formylgruppe wird zur Bildung einer Verbindung der Formel (V) entfernt.

Die Verbindung der Formel (v) kann mit einem geeigneten Chkrierungsmittel zur Bildung einer Verbindung dor Formel (la) oder zur Bildung eines 9<j<, 11ß-Bromhydrins der Formel (Ib) behandelt werden, das seinerseits dann epoxidiert und zur Bildung eines 9of, 11Q-Fluorhydrins der erfindungsgemäßen Formel (ic) hydrofluoriert wird.

(a) In der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Ausgangsmaterial, ein 16oc, 17oi-IsopropyliriBndioxypregna-1,4,9,(11)-trien-3,20-dion, das in 21-5tellung mit einem Fluorsubstituenten substituiert und vorzugsweise mit einem 6<x-Fluor- oder 6<j(-Chlorsubstituenten substituiert ist, mit einer geeigneten gehinderten Base, wie N-Isopropyl-N-lithiumcyclohexylamin (gebildet durch Umsetzung von Isopropylcyclohexylamin mit N-Alkyllithium in einem entsprechenden aprotischen Lösungsmittel, z.B. eine Mischung aus Tetrahydrofuran und H₍examethylphosphortriamid oder andere geeignete Äther, wie Glym, Dioxan, Tetahydropyran (THP) usu/.), N-Lithiumdiisopropylamin, N-Lithium-bis-1,1,1-trimethylsilylamin, gemischt. Die Reaktio ns teilnehmer werden vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff oder Argon, bei Temperaturen

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von etuia 10-50⁰C., vorzugsweise etwa .20-25⁰C., 5-2/; Stunden zusammen gerührt. Tin geeignetes Formylierungcmittol, wie Äthylformiat, wird zugefügt und die Reaktion ausreichende Zeit zur Bildung einer Verbindung der Formel (ill) fortgesetzt. Gewöhnlich dauert dies etwa 2-10, vorzugsweise etwa 4-5, Stunden. Das erhaltene Produkt kann dann extrahiert und in üblicher Weise kristallisiert werden.

(b) Das erhaltene Reaktionsprodukt der Formel (ill) wird mit mindestens einer äquimolaren Menge eines Halogsnierungsmi ttols, li.h. (i) ein geeignetes Chlorierungsmittel, wie Kupferchlorid mit Lithiumchlorid, tert.-Butyl-hypochlorit, Sulfurylchlorid use., (ii) einem geeigneten Bromi erungsmittel, wie Cupribromiri usw., oder (iii) einem geeigneten Fluorierungsmittel, ivie Trifluormethylhypofluorit, Porchlorylfluorid usw., in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Chloroform, Tetrahydrofuran usw., umgesetzt. Die Reaktion erfolgt gewöhnlich bei einer Temperatur von etwa 25-100⁰C., vorzugsweise etwa 40-50⁰C. für den ersten Teil der Reaktion und dann zwischen 70-90⁰C. für den letzten Teil der Reaktion. Diese ist in etwa 2-10 Stunden, vorzugsweise etwa 3 Stunden bei der niedrigeren Temperatur und 1 Stunde bei der höheren Temperatur, beendet. ,

(c) Das erhaltene 21-Fluor-21-chlor- (-21-brom- oder -21-difluor)-21-formyl-steroid (ii/) wird mit einem molaren ÜberschuQ eines Deformylierungsmittel, wie ein Alkalimetallhydroxid, z.B. Natriumoder Kaliumhydroxid, einem Erdlkalimetallhydroxid, wie Bariumhydroxid usw., in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, Methanol, Äther, Wasser usw. oder Mischungen derselben, umgesetzt.

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Diese Reaktion erfolgt gewöhnlich bei etwa -10° bis +10 C, vorzugsweise bei O⁰C., für eine zur Beendigung der Reaktion ausreichende Dauer, die gewöhnlich etwa 1-5 Stunden, vorzugsweise etun 2-3 Stunden, betrögt . Reinigung und IJmkristallisation können noch üblichen Verfahren erfolgen.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung eines 21 ,21-Diriucrsteroidr;, wie (ld), (Ie) odnr (if) besteht in der Behandlung rie3 erhaltenen Produktes, wenn ein 21-Brom- oder 21-Chlorsubstituent nnwesend ist, mit einem geeigneten Fluorierungsnittel, wie Totratnethylammoniumfluorid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Sulfolan, bei geeigneter Temperatur, z.B. etwa 40-120⁰C., vorzugsweise etws 70-90⁰C, für eine zur Beendigung der Reaktion ausreichende Dauer, die gewöhnlich etwa 2-10 Stunden, vorzugsweise etwa 2-3 Stunden, beträgt. Nach der Reinigung wird die erhaltene 21,21-Difluorv3rbindung (Vl) (oder die gemischte 21,21-Halogenverbindung) weiter zur Bildung der entsprechenden 9cx, 1 lß-0irhlorverbindung der Formel (ld) (oder Formel (la) im Fall der gemischten 21,21-Halogenverbindung) durch Chlorierung über die Doppelbindung zwischen C-9 und C-11 behandelt. Die Chlorierungsstufe kann nach bekannten Verfahren durchgeführt werden, vgl. z.B. "Steroids" 5, 615-35 (1965) von Heller et al. Gewöhnlich wird gasförmiges. Chlor durch eine Lösung des Reaktionsteilnehmers in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylendichlorid, in Anwesenheit eines geeigneten basischen Katalysators, wie Pyridin, hindurchgeleitet. Die Addition benötigt im allgemeinen nicht mehr als einige Minuten bei etwa 20-30⁰C.

Eine 9ct-Fluor-11G-hydroxy-vorbindung der Formeln (lc) oder (If) erhält man durch Cpoxydieren der Bindung zwischen C-9 und C-11

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in den Formeln (ν) oder (VIl), Die Epoxidation ist'ein zweistufiges Verfahren, in welchem eine erfindungsgetT.öße Vorbindung dor Formeln (Ib) oder (le) durch Umsetzung von (v) oder (VIl) mit Dibromantin zusammen mit einer verdünnten Perchlorsäurclüsung hergestellt wird. In dieser Stufe wird zuerst ein Zwischenprodukt mit 9ot-Brom-11ß-hyriroxysubstituenten auf der Stcroidstruktur (ib) oder (Ie) gebildet, das nach üblichen Verfahren leicht gereinigt werden kann. Dieses (rohe oder gereinigte) Material wird dann Z₄H. mit Isopropylalkohol und Kaliumacetat bei Rückflußtemperatur für eine zur Bildung des Epoxyid gemäß Formel (Vl) und (VIII) ausreichende Dauer dehydrobromiert.

Die erhaltene Epoxidverbindung wird gereinigt und dann mit einem Hydrohalogenierungsmittel, wie Fluorwasserstoff - oder Chlorwassei·- stoffsäure, zur Bildung einer erfindungsgemäß on 9«-Halogen-11ßhydroxyverbindung umgesetzt. Diese Hydrohalogonierungsverfahren sind bekannt (vgl. z.B. "Organic Reactions in Steroid Chemistry", Bd. I, D.Fried and D.Edwards, Kapitel 8, Van Nostrand Rheinhcld (1972), die hiermit in die vorliegende Anmeldung aufgenommen werden)·

Durch Umsetzung der Verbindungen der Formeln (Ib) und (Ie), z.B. mit Tributylzinnhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, können andere erfindungsgemäßen Verbindungen der folgenden Formeln hergestellt werden:

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2/J -

Cl

HO

F F-C-H

(le·)

Gewöhnlich wird die Umwandlung durch Bestrahlung in Anwesenheit von Λζο-bis-isqbutyronitril ergänzt.

Die erf indungsgemäCen 21,21-Dichlor-, 2i-Drorn-21-chlor- und 21,21-Dibromsteroide uierden nach einem ähnlichen Verfahren wie im Reaktionsschema Λ hergestellt, u/oboi jedoch anstelle eines 21-Fluorsteroids als Ausgangsmatorial ein 16«, 17ο<.-Ι sopropylidandioxypregna-1,4,9(ii)-trien-3,2ü-dion gemäG Reaktionsscher?a B verwendet wird. Dabei zeigen die We11enlinien in Formeln (IIIB), (IIIC), (IVB) und (VB), daß der Rest der Steroidstruktur (d.h. Stellungen 1-19) gleich der Darstellung in Formel (IIB) ist.

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- 21

(CH₃ )₂

HC-CHOH

C=O

H X-C-CIiO

C=O

(HIB)

3Ϊ⁴

X-C-H

I C=O

(VB)

(HIC)

χ⁴

3 t

X-C-CHO

C=O

(IVB)

Das Ausgangsmaterial (ÜB) wird unter praktisch ähnlichen 3edingungen formyliert, wie sie oben für die erste Stufe von Reaktionsschema A beschrieben wurden, ujobei jedoch die nnaktion unter Rückflußbedingungen erfolgt. Dann tuird das 21-formylierte Steroid (HIß) halogeniert, d.h. chloriert oder bromiert, indem man die Verbindung der Formel (IIIB) mit einem geeigneten Halogenierungsmittel in einem geeigneten inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von etvua 0-10O⁰C. in Abhängigkeit von den Reaktionsteilnehmern und Lösungsmitteln zum 21,21-Dihalogensteroid der Formel (IVB) umsetzt· Geeignete Chlorierungsmittel sind Cuprichlorid mit Lithiumchlorid, Sulfurylchlorid, tert.-Butylhypochlorit usiu._f vorzugsweise Cuprichlorid mit Lithiumchlorid, mährend geeignete Bromsrungsmittel Cupribronid, N-Bromsuccinimid, Brom usui., vorzugsweise Cupribromiri, sind. Geeignete Lösungsmittel umfassen

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Dimethylformamid, Äthylacetat, Chloroform, Tetrachlorkchlonstoff usw. und können sowohl zur Chlorierung als auch zur Dromierung verwendet werden.

Wird das 21,21-Dichlor- oder 21,21-Dibromsteriri gewünscht, dann müssen mindestens 2 molare Äquivalente Chlurierungs- bzu;. Bromierungsmittol zur Bildung einer Verbindung der Formel (IVB) verwendet werden, in welcher X und X beide für Chlor oder Brom stehen. Wünscht man dagegen dos 21-ßrom-21-chlorGteroid, dann erfolgt die Halogenierung stufenweise, indem man zuerst eine otuja äquimolare Menge eines Chlorierungs- (oder Dromierungs)-mittels mit einer Verbindung der Formel (IIIB) zu einer 21-Chlor- (oder -Brom)-verbindung der Formol (mc) umsetzt und letztere dann zur Verbindung (TVf?) bromiert (oder chloriert) , wobei X für Chlor und X für Brom steht. Die erhaltenen 21,21-Dichlor-21-formyl-, 21, 21-Dibrom-21-formyl- oder 21-Brorn-2 1-chlor-2'- formylsteroide können nach bekannten Verfahren, z.3. Lösungsmittelextraktion und Eindampfen, Filtrieren, Umkristallisieren usw., gereinigt werden.

Dann wird das Steroid (IVB) nach dem oben für Raaktionsschema Λ beschriebenen Verfahren unter Bildung eines 21,21-Dihalogcn-16tf,17e*-isopropylidendioxypregna-1,4,9(11)-trien-3, 20-dions der Formel (VB) deformyliert. Dieses wird wiederum nach oben genannten Verfahren zu den erfindungsgemäGen Δ ' -Steroiden der Formel (i) umgesetzt, in welcher X und X unabhängig für Chlor oder Brom stehen, die unterbrochene Linie zwischen C₁-C₉ eine Doppel-

1 2

bindung bedeutet und X und X die oben angegebene Bedeutung haben.

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Dann erhält man die erfindungsgemüGen A -Steroide leicht durch Reduzieren der C₁-Cj Doppelbindung der Δ ' -Steroide mit Binom geeigneten Reduktionsmittel, u/ie Wasserstoff, und einem geeigneten Katalysator, uie Tris-(triphenylphosphin)-chlorrhoriium, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, z.B. eine tfinchung auc Benzol und Äthanol. Diese Reaktion erfolgt einfach bei C-50°C, vorzugsweise 20-25 C.

Die erfindungsgemäßen ^\ -Steroide der Formel (l) mit einer Einfachbdingung zwischen C.-C können auch hergestellt werden, indem man zuerst ein Äthylenketaldcrivat des Δ ' ^'' -Analoge einer Verbindung der Formel (il) oder (HO) bildet, nämlich:

(Hb)

und dann über die oben bei Reaktionsschema A und B beschriebenen Stufen die Athylenketalderivate der Formel (IX) zu erhalten

X⁴
X³-C-H

«0

(IX)

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1 ti
in welcher X und X bis X die obige Bedoutung haben. Diese Verbindungen u/erden dann zu den erfindungogemäßon Verbindungen hydrolysiert. Die Hydrolyse erfolgt unter sauren Bedingungen ist und ein bekanntes Verfahren (vgl. z.B. Kapitel 1 in "Steroid Reactions" von 3.F.W. Kenna, herausgegeben von C. Djerassi, Holden Day (1963)).

Die Λ -Steroide können über den 3-Äthylenkotalweg durch Umsetzung des Δ» ' '-3-Äthylenketals mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon (DDP) gemäß dem Verfahren von Kapitel 6 aus "Organic Reactions of Steroid Chemistry" (viz. idib) hergestellt werden, das hiermit in die vorliegende Anmeldung mit aufgenommen wird.

Die Ausgan gsmaterialieri für das erf in dungs gern äße Verfahren, nämlich die Verbindungen der Formeln (il), (IIB), (ila) und (lib), sind bekannt und können nach den im folgenden angegebenen Versuchen hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen neuen Steroide können mit einem geeigneten pharmazeutischen, zur Bildung besonders wirksamer entzündungshemmender Präparate zur örtlichen Aufbringung formuliert werden. Gewöhnlich werden etwa 0,001-10 Gew.-% der obigen Steroide mit etwa 90-99,999 Gew.-% geeigneter Streckmittel, wie pharmazeutisch annehmbare Lösungsmittel und andere pharmazeutisch annehmbare Zusätze zu einer pharmazeutischen, örtlich aufzubringenden Formulierung kombiniert.
\ ·

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Ein pharmazeutisch annehmbares Lösungsmittel ist unter den Uer- «uendungsbedigungen praktisch nicht-toxisch und nicht-irritierend und kann leicht zu jeder klassischen Arzneimittelformulierung, wie Cremes, Salben, Lotionen, Gele usuu, formuliert uiorden. Besonders geeignete Lösungsmittel umfassen Wasser, Glycerin, Propylencarbonat und Glykole, u/ie 1,2-Propylendiol (d.h. Propylenglykol), 1,3-Propylendiol oder Mischungen derselben, Polyüthylenglykole mit einem Molekulargewicht von 1 UtI-20 ΠΠΠ, Dipropylonglykol usui. und Mischungen derselben.

Eine entzündungshemmende Mischung in Form einer Creme zur örtlichen Aufbringung kann als halbfeste Emulsion aus Öl in Wasser oder Wasser in Ül hergestellt werden. Eine Cremegrunrilagenformulierung ist laut Definition eine Emulsion, die ein Ziuei-Phasen-Syste.-n , darstellt, uiobei eine Flüssigkeit, z.B. ein Fett oder Π1, in Form kleiner Tröpfchen in einer anderen Substanz, z.B. einer Glykol-Wasser-Lösungsmittelphase, die nls primäres Lösungsmittel für die erfindungsgemäßen neuen Steroide verwendet werden kann, dispergiert ist. Die Cremeformulierung kann außer dem Lösungsmittel und den Steroiden Fettalkohole, oberflächenaktive Mittel, Mineralöl oder Petrolatum und andere übliche pharmazeutische Hilfsmittel, uiie Antioxidationsmittel, antiseptische Mittel oder verträgliche Hilfsmittel enthalten.

Die folgende Tabelle gibt eine typische Cremegrundlagenformulierung:

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Wasser/Glykoi-fiischung cn ng

(15 ^ln Glykol oder mehr)

Fcttalkohol 1 - 20

nicht-ionisches oborfläch-akt.Mittel 0-10

Mineralöl 0 - 10

übliche pharmazrut. Hilf sniittel 0-5

aktive Bestandteile 0,001 -

Fettalkohoüe, nicht-ionische oberflächenaktive Mittel und andere Hilfsmittel werden in der UG PG 3 934 013 beschrieben, die hiermit in die vorliegende Anmeldung mit nufgcnonnen wird.

Die erfJndungsgamäGen neuen Steroide können auch als Salben formuliert werden. Fine "klassische" Salbe ist ein halbfestes, wasserfreies Präparat, das ein Mineralöl, weißes Petrolatum, ein geeignetes Lösungsmittel, wie Glykol, enthält und Propylencarbonat und andere pharmazeutisch geeignete Zusätze, wie oberflächenaktive Mittel, z.B. "Span" und "Tween" oder '-.'oll fett (Lanolin), zusammen mit Stabilisatoren, wie Antioxidationsmittel, und andere, oben genannte Hilfsmittel enthalten kann.

Eine "klassische" Salbengrundlage ist wie folgt:

weißes Petrolatum Mineralöl

Glykollüsungsmittel oberfläch.akt. Mittel Stabilis ator aktive Bestandteile

Andere geeignete, Propylencarbonat enthaltende Salbengrundlagen sind in der US PSS 4 017 615 und 3 924 004 beschrieben, die hfernit in die vorliegende Anmeldung mit aufgenommen werden. Die folgende, Propylencarbonat enthaltende Salbengrundlage hat sich für die

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40	- 94
5	- 20
1	- 15
0	- 10
0	- 10
	001-10,0

erfindungsgemäßen Präparate als besonders wirksam erwiesen:

aktive Bestandteile 0,001 - 10,0

Propylencarbonat 1-10

Lösungsmittel 1-10

oberflüch.akt. Mittel 1 - 10

weißes Petrolatum 70 - 97

Geeignete Lösungsmittel, oberflächenaktive Mittel, Stabilisatoren usw., sind in der obigen US PS 3 934 013 beschriebon, die hiermit in die vorliegende Anmeldung mit aufgsnommen vjird.

Eine geeignete, "nicht klassische", wasserfreie, mit Wasser abwaschbare Grundlage vom Salbentyp ist in der US PS 3 592 beschrieben, die hiermit in die vorliegende Anmeldung mit aufgenommen wird. Ein erfindungsgemäßon Präparat unter Verwendung einer solchen Grundlage ist wie folgt:

Glykollösungsmittel 40 - 85

Fettalkohol 15-45 verträglicher Weichmacher 0-15

verträgliches Kupplungsmittel 0-15

Mittel zum besseren Eindringen '0-20 aktive Bestandteile 0,001-10,tt

Geeignete Fettalkohole wurden bereits oben sowie in der US PS 3 592 930 beschrieben, welch letztere hiermit in die vorliegende Anmeldung mit aufgenommen wird.

Eine Entzündung bei Mensch und Tier wird gewöhnlich behandelt, indem man das entzündete Gebiet mit einer wirksamen Menge der erfindungsgemäßen neuen Steroide, d.h. einer zur Besserung der Erkrankung ausreichenden Menge, in Berührung bringt. Die Steroide werden zweckmäßig zuerst wie oben zu einer geeigneten pharmazeutischen Formulierung formuliert, die dann mit dem entzündeten Gebiet

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in Berührung gebracht wird. Eine wirksame Menge hangt von c'nr besonderen Erkrankung unri dem Patienton ab, variiert jedoch zwischen 0,001-5 Geui.-',Ι des pharmazeutischen Präparaten, vorzugsweise zwischen 0,01-1 Tew.-o der Formulierung. Bei Anwendung solcher Mengen in dor Formulierung erzielt man eine therapeutisch wirksame, nicht-toxische Wirkung, d.h. die Menge reicht für ein entzündungshemmendes Ansprechen aus, schadet jedoch dem Patienten nicht, wenn sie auf das entzündete Gebiet aufgebracht uird. Versuch A

Dieser Versuch zeigt ein Vorfahren zur Herstellung eines Ausgangsmaterials der Formel (ll), in welcher X=H ist; or basiert auf dem Verfahren der US PS 3 053 838. Die Vorbindung 21-Hyriroxy-16</, IToC-isopropylidendioxypregna-i ,4,9(ii)-trien-3,20~dion (eine bekannte Verbindung, vgl. Heller, Lonharri, Bernstein "Steroids" _5, 615-35 (1965)) wird mit Mesylchlorid in Anwesenhoit einer organischen Base, wie Pyridin, zur Bildung des entsprechenden 21-Mesyleteroids umgesetzt. Dieses wird wiederum mit Kaliumfluorid in Äthylenglykol erhitzt und liefert 21-Fluor-I60f, 17o<-isopropylidenriioxypregna-1,4,9(1i)-trien-3,20-dion. Versuch B

Das Ausgangsmaterial der Formel (ll), in welcher X = Fluor ist, ist bekannt und kann gemä'G der US PS 3 409 613 hergestellt werden. Versuch C

Ein Ausgangsmaterial der Formel (ll), in uelcher X = Chlor ist, wird gemäß dem obigen Verfahren von Versuch A, Jedoch ausgehend von 6c(-Chlor-21-hydroxy-16oi, IToc-isopropylidondioxypregna-1,4,9(ii)-trien-3,20-dion, hergestellt. Oiese Verbindung wird aus 21-Hydroxy-16Cy₁IT₀I-isopropylidendioxypregna-4,9(i i)-dien-3,20-

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2734160

dion (bekannte Verbindung, die durch Hydrieren von 21-Hyc!roxy-I6ot,17duisopropylidehdioxypregna-1,4,9(11 )-trien~3,20-dion mit Tris-Ctriphenylphosphini-chlorrhodium in Benzol und Äthanol hergestellt ui8rden kann) gemäß einem in D. Am.Chem.Soc. jJO, 6464 (1958) beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Dabei wird zuerst das entsprechendem 21-Acetat des 3-Kthoxy-16«_f 17^-isopropy-Iidendioxypregna-3,5,9(1i)-trien-20-ons hergestellt, dar, dann mit N-Chlorsuccinmid zum 6G-C1-Δ ' ' '-Steroid umgesetzt uiird. Dieses wird wiederum mit Salzsäure/Essigsäure in das 6e<-Chlor-A ' Steroid umgeu/andelt. Diese Verbindung wird dann mit Gelendioxicl

1 4 9 (1 Ό
zum entsprechenden A' ' -Steroid umgesetzt. Das 21-Acetat

uiird hydrolysiejrt und liefert das gewünschte 21-Hydroxy-6o<-chlor-7

Versuch D '

Das Ausgangsmaterial der Formel (IIB), in welcher X=H ist, ist

bekannt und kann gemäß der US PS 3 167 546 oder D.Am.Chem.Soc., 81, 4962 (1959) hergestellt werden.

V/ersuch E

Das Ausgangsmaterial der Formel (IIB), in welcher X=F ist, kann hergestellt werden durch Umsetzung von &rt-Fluor-16o<, 17^-isopropylidendioxypregna-4,9(ii)-dien-3,20-dion (bekannte Verbindung, vgl. US PS 3 197 470) mit Selendioxid gemäß D.Am.Chem.Soc., _80, 6464 (1958).

Versuch F

Dae Ausgangsmaterial der Formel (IIB), in welcher X = Cl ist, kann hergestellt werden durch Umsetzung von 16«,17^-Isopropylidendioxy pregna-4,9(ii)-dien-3,20-dion (bekannte Verbindung, vgl. GB PS 881 501) gemäß dem in Versuch C und E genannten Verfahren von

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D.Am.Chem.Goc. 0£, 6464 (1958). Versuch G

Dia 3-Äthylenketalausgangoniaterialien dor Formeln (lla) und (lib) werden lüicht hergestellt durch Umsetzung des gemäß Versuch A-F hergestellten Ausgangsmnterials mit Wasserstoff in Anwesenheit von Tris-(triphenylphosphin)-chlorrhodium in einem Lösungsmittel aus Benzol und i^:thanol. Dann wird das erhaltene 3-Keto-A ' * steroid mit einer Mischung aus trockenem Benzol, Äthylenglykol und p-Toluolsulfonsäuremonohyrirat unter Kückflußbedingungen unter Vortuendung eines Wasserabscheider umgesetzt. Die Reaktionsmischung uiird mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne üingedampft und liofert eine Verbindung der Formeln (Ha) oder (lib), die aus Aceton :Hexan umkristallisiert wird.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1_

Herstellung von 9o<,1 iG-Dichlor-21,2i-difluor-16o<, IVoc-propylidendioxypregna-1,4-dien-3,20-dionen

(a) Formylierung

Eine Verbindung der Formel (i) uiurde nach dem folgenden Reaktionsschema formyliert: *

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In einen mit mechanischem Rührer versehenen, eisgekühlten DroihalR· kolben, der mit 5 ecm frisch destilliertem Isopropyl-cyclohexylamin und 50 ecm trockenom Tetrahydrofuran beschickt war, u/urricn 20 ecm 1,5 molares n-Butyllithiurn und dann eine Lösung aus 5,0 g des Steroids (i) in 1CJ ecm trockenem Tetrahydrofuran und 10 ecm Hexamethylphosphortriaiiiid eingeführt. Nach Rühren unter Stickstoff bei Zimmertemperatur über Wacht wurden 5,0 ecm gereinigtes Äthylformiat zugefügt, worauf uieitore A Stunden bei Zimmertemperatur gerührt wurde. Der Kolbeninhalt wurde in 250 ecm Wasser gegossen und 3 Mal mit je 50 ecm CH₉Cl₇ extrahiert. Die vereinigten CH₂Cl₂ Schichten wurden 3 Mal mit je 50 ecm 1.0N NaOH Lösung extrahiert, die mit der obigen wässrigen Schicht kombiniert wurde. Die kombinierten wässrigen basischen Schichten wurden mit konz. HCl in Anwesenheit von Eis angesäuert, und der weiße Niederschlag uiurde 5 Mal mit je 30 ecm CH₇Cl₉ extrahiert. Die vereinigten

* und
CH₂Cl₂ Extrakte wurden mit Wasser /Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO^ getrocknet und eingedampft und lieferten 6,25 g eines gelben Feststoffes, der nach Umkristallisation aus Acoton/Hexan eine kristalline Probe mit einem F. von 136-138⁰C. ergab.

(b) Chlorierung und (c) Deformylierung

DIg Verbindung aus Teil (a) wurde nach dem folgenden Reaktionsschema chloriert und deformyliert:

CFClCHO

HCFCl

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In einen mit 625 mg CuCl₂ (3,6 Millimol) und 76,4 mg (1,8MiIIimol) LiCl in 0,9 ecm Dimethylformamid beschickten Kolben wurden 500 mg des Hydroxymethylensteroids (2) eingeführt. Die Lösung wurde 3 Stunden unter N„ mit Rühren auf 40-50⁰C. und dann 1 Stunde auf GO⁰C. erhitzt. Die I üsung wurde zwischen 30 ecm CH Cl und 50 ecm Wasser geteilt. Nach Extrahieren der wässrigen Schicht mit CH₂Cl₂ (3 l"lal mit je 20 ecm) wurden die vereinigten organischen Schichten mit Wasser gewaschen, über RgSO, getrocknet und zu 546 mg eines Feststoffes eingedampft.

Dieser wurde in 5 ecm Äthanol gelöst und auf O⁰C. abgekühlt. Es wurden 500 mg Bariumhydroxid zugefügt und die Mischung 2 Stunden bei O⁰C. gerührt und dann zwischen 50 ecm eigekühlter 0,1N HCl und 30 ecm CH₇Cl₂ geteilt. Nach Extrahieren der wässrigen Schicht (2 Mal mit je 20 ecm CH₂Cl₂) wurden die vereinigten organischen Schichten mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSD. getrocknet und zu 496 g eines Feststoffes zur Trockne eingedampft. Nach Umkristallisation aus CH₇Cl₂!Cyclohexan erhielt man eine kristalline Probe mit einem F. von 218-222⁰C.

(d) Fluorierung

Die Verbindung von Formel (3) wurde nach dem folgenden Reaktionsschema zur entsprechenden 6o(,21, 21-Trif luorverbindung fluoriert:

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In einen mit 1,17 g N(CH-j).F und 15 g Sulfolan beschickten und auf 75°C. erhitzten Kolben wurden unter Rühron 550 mg des 21-Chlor-21-fluor-steroids (3) zugefügt. Die Lösung wurde unter N₂ etwa eine halbe Stunde gerührt, wobei die Temperatur auf 75°C. gehalten wurde. Der Kolbeninhalt wurde in 50 ecm Wasser gegossem und 3 Mal mit je 50 ecm Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolschichten wurden mit Wasser und Kochsnlzlösung gewaschen, über MgSO/. getrocknet und zu 600 mg eines braunen Feststoffes eingedampft, der durch Chromatographie auf 50 g Kieselsäuregel mit Äthylacetat und Hexan als Eluierungsmittel gereinigt wurde und 314 mg des reinen kristallinen Produktes mit einem F. von 223-224°C. ergab.

(e) Dichlorierung am 9e</i1G

Die Vorbindung von Formel (4) wurde gemäß dem folgenden Reaktionsschema zum Produkt der Formel (5) dichloriert:

Cl (A) »

F 45 mg des 21,21-Difluorsteroids (4) wurden in 20 ecm einer Lösung gelöst, die durch Zugabe von 1 ecm Pyridin zu 10 ecm CH₃Cl₂ hergestellt worden war. Durch diese Lösung wurde 4 Minuten lang ein Strom gasförmigen Chlors hindurchgeleitet. Nach Verdünnen mit 20 ecm CH₂Cl₂ wurde diese Lösung mit verdünnter HCl, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet und zu 52 mg eines Feststoffes eingedampft. Das Produkt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Kieselsäuregel mit Äthylacetat in Hexan als Entwicklungslösungsmittel gereinigt. Nach Umkristalli-

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cation aus Aceton/Hexcin erhielt man 24 mg einer analytischen Probe von 9*, 11ß-Dichlor-6oi,21 _t21-trif luor-16pc, i7<X-isopropyl idendioxypregna-1, 4-dion-3,20-dion mit Dincm F. von 240-245⁰C. (u. Zers.).

Wurde in den Stufen (a) bis (e) anstelle von 6tf,21-Difluor-16c)t,17o(-iso;}ropylidendioxypregna-1, 4 ,9 (11 )-trien-3_f 20-dion (Formel 1) in Stufe (a)
6ü<-Chlor-21-fluor-16oC,17o(>-isopropylic!enrlioxypregna-.1,4,9(11)-trien-3,20-dion und

21-Fluor-16o<, 17^-isopropylidendioxypregna-i ,4,9(1 i)-trien-3,20-dion

verwendet, dann erhielt man die entsprochenden erfindungsgemäßen 6oi-Chlor- und. ooUlinsserstof fverbindungen.

Beispiel· 2

Herstellung von 9<X, 1,0,21-Trichlor-21-fluor-1 6ot_f ^«-isopropylidendioxypregno-1,4-dien-3,20-dionen

(a) Forrtiylierung, (b) Chlorierung und (c) Deforinylierung Das Verfahren der Stufen (a) bis (c) von Beispiel 1 wurde wiederholt und lieferte 21-Chlor-6w,21-difluor-16(x, I7o(-isopropylidendioxypregna-1,4,9(ii)-trien-3,20-dion. Diese Verbindung wurde gemäß Stufe (e) von Beispiel 1 zum 9o(, 11G,21-Trichlor-6<tf,21-difluor-16<x, iToC-isopropylidendioxypregna-i,4-dien-3,20-dion mit einem F. von 235⁰C. (u.Zers.) umgesetzt.

Wurde im Verfahren dieses Beispiels anstelle von 6o(,21-Difluor-

16«, 17«-isopropylidendioxypregna-1,4,9(1 i)-trien-3,20-dion (Formel 1) in Stufe (a) 6j(-Chlor-21-fluor-i6o(, 17^-isopropylidendioxypregna-1,4j9(11 )-trien-3,20-dion und 21 -Fluor- 16<*,17<*-isopropylidendioxypregna-1,4,9(ii)-trien-3,20-dion verwendet, dann erhielt man die

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entsprechenden nrf indungsgemäßen öot-Chlor- und 6c*.-'.7assersto ff verbin dungen.

Beispiel 3_

Herstellung das erfindungsgomäßcn 21-Chlor-9c*,21-difluor-11ßhydroxy-16o< , ^oC-isopropylidendioxypregna-i ,6-riinn-3,20-dions Gemäß Beispiel 1, Stufe (a) bis (c) wurde die Verbindung der Formel (3) hergestellt. Das 21-Chlor-9ß, 11ß-oxido-6o(,21-difluor-160c, ^cx-isopropy lidendioxypregna-1, 4-dien-?, 20-clion wurde nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:

CHFCl -O

—>

CHFCl

(6)

(6a)

Eine Lösung aus 106 mg des 21-Chlor-21-fluor-steroids (3) in 1,2 ecm Dioxan u/urde auf 10⁰C. gekühlt. Es wurden 160 mg Dibroniantin und dann 0,09 ecm einer Lösung, hergestellt durch Verdünnen von 3 ecm 30-^iger HClO^ mit Wasser auf 27 ecm, zugefügt. Die Temperatur wurde 4 Stunden unter Rühren auf 1O⁰C. gehalten.

Zur obigen Lösung uwrden 2,3 ecm Isopropylalkohol und dann 255,6 mg Kaliumacetat zugefügt. Die Lösung u/urde über Nacht zum Rückfluß erhitzt, dann in 100 ecm Wasser gegossen und mit 80 ecm Benzol und 3 Mal mit je 10 ecm Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 100 ecm Wasser, 50 ecm NaHCO, und 50 ecm Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand (176 mg) wurde aus Methanol umkristallisiert und lieferte das 9ß,11ß-Oxido-derivat (6«) mit einem F. von 208⁰C.

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Dann uiird die 96,11G-0xidov/erbindung der Formel (6) nach dem folgenden Reaktionsschema zu einer erf incJungsgemäGen Verbindung hydrofluoriert::

(6)

CHFCl

0,8 ecm eines Fluoru/asserstuf f/ Harnsto f f-Komplexeu wurden zu einer Probe von 52 mg Epoxysteroid (6) in einer Polyäthylenflasche zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann in,20 ecm einer 0,1N Ammoniumhydroxidlösung gegossen, das Produkt wurde 3 Mal mit je 120 ecm CH₇Cl₇ extrahiert und die vereinigten CH₇Cl₇ Extrakte mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet und zu 35 mg eines Feststoffes eingedampft, der nach Umkristallisation aus Äthanol das 21-Chlor-6<rf,9^2i-trif luor-IOß-hydroxy-iocx, iTo.-isopropylidendioxyprogna-i ,4-dien-3,20-dion mit einem F. von 303⁰C. (u.Zers.) lieferte.

Wurde im obigen Verfahren die Verbindung der Formel (3) durch 6βί, 21-Dichlor-21-fluor-16a, 17tx-isopropyiidendioxypregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion und 21-Chlor-2i-fluor-16ot, 17ct-isopropylidendioxypregna-1,4,9(1i)-trien-3,20-dion ersetzt, dann erhielt man die entsprechenden erfindungsgemäOen Verbindungen.

Beispiel 4

Herstellung der 9oc,21 ^i-Trifluor-HG-hydroxy-io«, i7(*-isopropylidendioxyprecjna-1,4-dien-3,20-dione

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Die Verbindung der Formel (4), nämlich 6<x,21,21-Trifluor-io«, ieopropylidendioxypregna-1,4,9(1 i)-trien-3,20-dion wurde gemäß Beispiel 1, Stufe (a) bis (d), hergestellt. Durch 913,11ß-F.poxidation und anschließende Hydro fluorierung gemäß Beispiel 3 erhielt man 6«,90,21,21-Tetraf luor-1 IG-hydroxy-iöc/, 17o(-isoprop ylidendioxypregna-1,4-dien-3,20-dion mit einem F. von 289°C. (u.Zers.)·

Wurde im Verfahren dieses Beispiels dia Verbindung der Formel (4) durch 6*-Chlor-21,21-difluor-16<*, 17o(-isopropylidendioxyprGgna-1,4,9(11 )-trien-3,20-dion und 21,21-Difluor-16<x, ITtf-isopropylidendioxypregna-1,4,9(1i)-trien-3,20-dion ersetzt, dann erhielt man die entsprechenden erfindungsgemäßen 601-Chlor- oder 6c<-Wasser-3toffverbindungen·

Beispiel 5

Herstellung der erfindungsgemäßen 9t<-Brom-11ß-hydroxy- '

Es wurde das Verfahren zur Herstellung der Verbindung von Formel (6) angewendet; nach Umsetzung der Verbindung von Formel (3) mit Dibromantin und HClO. für 4 Stunden bei 1O⁰C. wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und wässrigem NHCO₃ gewaschen und über MgSO^ getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Produkt aus Äthanol umkristallisiert und lieferte 9oi-Brom21-chlor-6o(,21-difluor-11Q-hydroxy-160(, 17<x,-isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3,20-dion mit einem F. von 218-220⁰C.(u. Zers.).

Wurde im obigen Verfahren die Verbindung der Formel (3) durch 6ci,21-Dichlor-21-fluor-16oc, I7o(-isopropylidendioxypregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion und-21-Chlor-21-fluor-16«,17oi-isopropylenden-

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2 7 3 41 6 C

dioxypregna-1,4,9(1 O-trien-3,20-dion ersetzt, dann erhielt man die entsprechenden oQt-Chlor- und 6<jf-Wasserstof Verbindungen.

Beispiel 6_

Wurde im Verfahren von Deispiel 5 die Verbindung dor Formel (3) durch 6c*,21,2 1-Trifluor»16<*, 17<*-isoprop ylidendioxypregna-1,4,9(ii)-trien-3,20-dion, 6o<-Chlor-21,21— difluor-16w, 17ot-isopropylidendioxypregna-1,4,9(1i)-trien-3,20-dion und 21,21-Dif luo r- 16d,i7oi-isopropyl id end ioxyprsgna-1 ,4,9(11) - tr icn-3, 20-dion ersetzt, dann erhielt man die entsprechend on erf in dungsgennOen Verbindungen.
Beispiel 7

Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäOen 9o<-H-11Q-OH-A ' -steroids gemäß dem folgenden Reaktionsschema:

Cl .Cl-

HO

P (6) F (8)

Zu einem Kolben mit 31 mg Tributylzinnhydrid in 15 ecm frisch destilliertem Tetrahydrofuran wurden 50 mg Steroid (6) zugefügt. Zur heftig gerührten Lösung u/urdo eine Spurenmenge Azo-bis-isobutyronitril zugefügt und der Reaktionskolben mit einer Lampe bestrahlt. Nach einer halben Stunde wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und das Produkt mit 50 ecm CH₃Cl₂ extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung getua-

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sehen, über MgSO. getrocknet und zu einem Feststoff zur Trockne eingedampft, der nach Umkrictallisation aus MeOH ein kristallines Produkt aus 21-Chlor-6(rf,21-difluor-11ß-hydroxy-16(X, 17o(-isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3,20-dion lieferte.

Wuidan anstelle der Verbindung von Formel (6) gnmäß Beispiel 5 und

1 4
6 hergestellte 9o(-Br-11G-0H- A ' -steroide verwendet, dann erhielt

man die entsprebhenden erfindungsgemäßen 9ei-H-11G-ΠΗ-^ ' -verbindungen.

Beispiel B

Die erfindungsgemäßen 9oi-Chlor-11G-0H-Δ ' -steroide können hergestellt werden, indem man eine gemäß Beispiel 3 und 4 hergestellte 9,11-Oxidoverbindung nach bekannten Vsrfahren mit Chlorwasserstoff umsetzt und dann in üblicher Weise isoliert.

Beispiel 9

Verfahren zur Herstellung erfindungsgemäßer 9<x", 11ß,21,21-Tetrachlor-Δ. ' -steroide

5 g 6o<-Fluor-16o(,17o»«-isopropylidendioxypregna-1,4, 9(11 )-trien-3,20-dion wurden gemäß Beispiel 1 formyliert, wobei jedoch nach Zugabe des Äthylformiates u/eitere 4 Stunden unter Rühren zum Rückfluß erhitzt wird. Nach Extraktion, Islierung und Umkristallisation aus Aceton erhielt man die entsprechende 21-Hydroxymethylenverbindung mit einem F, von 201,5-203⁰C. Dieses Produkt wurde gemäß Beispiel 1 chloriert und deformyliert und lieferte 21,21-Dichlor-6etf-fluor-16o<,i7o<-isopropylidendioxypregna-1,4,9(ii)-trien-3,20-dion mit einem F. von 199-200⁰C. Durch Wiederholung der Dichlorierungsstufe von Teil (e) des Beispiels 1 erhielt man 9oi,11ß,21,21-Tetrachlor-6o<-fluor-16o<,17o(-isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3,20-dion mit einem F. von 225-235⁰C. (u.Zers.).

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Wurdo in diesem Deispiel das 6tf-F-A ' * -steroid durch das

entsprechende 6^-ChIoT- oder 6o(-H-ausgangsmaterial ersetzt, dann erhielt man andere entsprechende erfindungsgemäOe Verbindungen.

Beispiel 1_0

Herstellung der erfindungsgemäGen 9<*-Fluo r-11G-hydroxy-21,21-. ' -steroide

Es wurden die Formylierungs-, Chlorierungs- und Deformyliorungsstufen von Beispiel 9 wiederholt, dann wurde das so erhaltene 21,21-Dichlor- Δ^{1 >Z}*>⁹'¹¹'"steroid gemäß der Folge von Beispiel 3 zum entsprechenden 21,21-DiChIoT-?^,11Q-bromhydrin und anschließend zum 9,11-Dxidosterid (F. 212°C.u.Zers.) umgesetzt, das »wiederum mit Fluoru/assersto f f gemäß Beispiel 3 zum 21,21 -Dichlor-6cf,9o<-difluorJ1ß-hydro xy-16tf, ^oC-isopropylidendioxyprcgna-i ,4-dien-3,20-dion mit einem F. von 270-205⁰C. (u.Zers.) umgesetzt wurde.

Durch Verwendung des entsprechenden Ausgangsmaterials können in ähnlicher Weise die entsprechenden otf-Chlor- und 6o(-Wasserstoffverbindungen hergestellt u/erden.

Die 21,21-Dichlor-9c(, Hß-bromhydrin-ziuischenprodukte werden gemäß Beispiel 5 hergestellt, mährend die 9o(-Wasserstoff-Hß-hydroxyverbindungen gemäß Beispiel 7 hergestellt werden. Die entsprechenden 21,21-Dichlor-9oi-Cl-11ß-uH- Azasteroide werden nach den Verfahren von Beispiel 8 hergestellt.

Beispiel 1J_

Die erfindungsgemäßen 21_f21-Dibromverbindungen können gemäß den Verfahren von Beispiel 9 und 10 unter Dibromierung am C-21 anstelle der Dichlorierung hergestellt werden.

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Beispiel Χ2_ ⁰^

Herstellung der erfindungsgemäßen Δ-Steroide

CHFCl

HO

Eine Lösung aus 25 mg Tris-(triphenylphosphin)-chlorrhodium in 6 ecm Benzol und 15 ecm Äthanol ujurde unter V.'asserstoff 60 Minuten

, /des obigen
gerührt. Es wurden 244 mg Steroidszugofügt und die erhaltene Lösung bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck unter Was- / serstoff gerührt. Nach beendeter Wasserstoffaufnähme wurde die Lösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand in einer Mischung aus Petroläther und Methylenchlorid aufgenommen. Das reine dem obigen δ ' -Steroid entsprechende £ -Steroid wurde durch Kolonnenchromatographie auf Kieselsäuregel isoliert.

Wurden₍'anstelle der Verbindung von Formel (7) andere erfindungsgemäße Δ ' -Steroide (hergestellt gemäß Beispiel 1-11) verwendet, dann erhielt man die entsprechenden A-Steroide. Beispiel 1_3

Ee wurde ein Versuch zur Bestimmung der akuten Toxizität von

na-1,4-dien-3,20-dion, d.h. der Arzneimitteltnenge durchgeführt, die zum Tod von 50 % einer Teslgruppe von Mäusen führte (LD₅₀).

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6 Swiss-Webster Müusen (Simonsen Labs.) mit jeweils etwa 25 g Gewicht erhielten rlio Uerbinrlung in einer Menge von 25 mg/kg/ Maus in einem Carbomethoxycnllulosetrjjger am Tag 1 und wurden 21 Tage lang täglich auf Sterblichkeit untersucht. Keine Maus starb. Daher liegt die LD₅₀ für diese Verbindung über 25 mg/kg.

Deisp iel IJi

Bestimmung des örtlichen entzündungshemnionden Potentials der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Gemäß einem modifizierten Verfahren won McKenzie und Stoughton in "Method for Comparing Percutaneous Adsorption of Steroids", Arch.Dermat. £6, 606 (1962) iuurde ein Vosokonstriktionsversuch durchgeführt.

8 normale männliche Versuchspersonen wurden auf jedem Unterarm durch örtliche Verabreichung alkoholischer Lösungen, die 1 χ 10" und 1 χ 10 g/ccm der jeweiligen Verbindungen enthielten, behandelt, was insgesamt 64 Teststellen für jede Verbindung einer Reihe (32 für jede Konzentration) ergab. Die Gebiete auf den Unterarmen der Versuchspersonen wurden mit einem mit Siliconfett überzogenen Gummistempelgitter markiert, und pro 7 χ 7 mm Quadrat wurden 10 lambda aufgebracht. Nach Trocknen der Formulierungen wurden die Gebiete auf jedem Unterarm mit Saran^-'verbunden und die Ränder mit Pflaster abgedichtet. Der Okklusivverband wurde nach 18 Stunden entfernt. 24 Stunden nach jedem Aufbringen wurde das Vorhandensein einer Vasokonstriktion durch visuelle Untersuchung festgestellt und als Anzahl der ansprechenden Stollen ausgedrückt (Vasokonstriktion). Die Anzahl der durch Vasokonstriktion anbrechenden Stellen wurde aus Prozentsatz der gesamten

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Anzahl von Stellen in Tabelle I berechnet. Die Symbole X und X bis X beziehen sich auf Formel (i).

	X1	X2	X3	si	Tabelle I	1 χ 10"6 g/ml % Stellen
X	Cl	Cl	F	F	1 χ 10~5 g/ral % Stollen	19
F	F	OH	Cl	Cl	44	33
F	Cl	Cl	Cl	Cl	61	14
F	F	OH	F	F	39	53
F	F	OH	Cl	F	63	59
F	Br	OH	Cl	F	75	13
F	Cl	Cl	F	Cl	61	19
F	i s	pie	1	15	70
B e

Dieses Beispiel zeigt einen Versuch zur Bestimmung der thymolytischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen. Es ist wünschenswert, örtlich aufgebrachte Corticosteroide mit minimalen Nebenwirkungen, wie thymolytische Aktivität, zu verwenden. Wie festgestellt wurden, haben die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringe thymolytische Aktivität.

Gesunde männliche Ratten von 70-Θ0 g Gewicht erhielten eine subkutane Injektion des Testmaterial in einem wässrigen Träger 2 Tage lang täglich zur Bestimmung der thymloytischen Aktivität. Am Morgen des dritten Tages (zur Stunde θ) erhielten die Ratten das Testmaterial ein drittes Mal. Zur Stunde 4 wurden die Ratten getötet, beide Hinterpfoten entfernt und getrennt gewogen, und auch die Thymusdrüse wurde entfernt und gewogen. Zur bestimmung der thymolytiachen Aktivität durch das durchschnittliche Thymusverhältnis (mg Thymusgewicht/g Körpergewicht) für jede Verbindung

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berechnet.

In joder Reihe uiurrle die thymolytische Potenz relativ zu Hydrocortison berechnet, d.h. Hydrocortison erhielt willkürlich einen Wert von 1. Die Gesamtzahl der verwendeten Ratten und die jeweiligen Dosen sind in Tabelle II aufgeführt.

Tabelle II

X X^J

x² x³ x⁴

F	Cl	Cl	F	F	1	18	16
F	F	OH	F	F	18
F	Br	OH	Cl	F	18
F	Cl	Cl	F	Cl	18
F	F	OH	Cl	Cl	18
F	Cl	Cl	Cl	Cl	18
F	F ·	OH	Cl	F	18
B	e i	s ρ	i e

Gesamtzahl Dosierung Aktivität gegenüb. verui. Ratten ^m9 Hydrocortison = 1

0,02-0, 18 inaktiv ( <3)

0,005-0,08 λ>25

0,01-0,16 inaktiv (< 3)

0,02-0,18 <3

0,01-0,16 ^3

0,025-0,k j^2,5

0,005-0,08 ^13

Es wurde ein Versuch zur Bestimmung der "Hautverdünnung", d.h. dermaler Atrophie, einer erfindungsgcmäOen Verbindung gegenüber Triamcinoloh-acetonid, einer bekannten Verbindung durchgeführt. Es ist wünschenswert, die Nebenwirkungen eines örtlich aufgebrachten Corticosteroids möglichst weitgehend zu verringern, wozu auch die Potenz zu dermaler Atrophie gehört. Beim Test mit Ratten wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäOe Verbindung weniger Wirk kung bezüglich einer dermalen Atrophie zeigt als das handelsübliche Tramcinolon-acetonid.

Männliche Albinoratten (von Sprague-Dawley abstammend, Simonsen Labs.) von 170+10 g Gewicht wurden mit Äther leicht anästhetisiert, auf Rücken und Flanken mit einer elektrischen Schere

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rasiert, und bei Jedor Ratte wurden 6 beidseitig paarige Stellen, d.h. drei auf jeder Flanke, durch intradermalo Injektion von chinesischer Tinte markiert. Die Gebiete auf der linken Flanke dienten als Lösungsmittel-behandelte Kontrollen und erhielten 10 ,ul Äthanol täglich; die paarigen Stollen auf der rechten Flanke erhielten 10 ^uI der entsprechenden Konzentrat ion des Teststeroids in Äthanol. Lösungsmittel und Lösungen wurrien er» den Tagen 1 bis 5 und 8 bis 11, notwendigenfalls nach emeutoin Rssieren, aufgebracht. Für jede Steroidkonzentration u/urrien drei in einem Käfig ohne Raumnot zusammen eingeschlossene Tiere verwendet; am Tag 1, 5, 8 und 12 u/urden die jeweiligen Körpergewichte bestimmt·

Am Tag 12, 24 Stunden nach der letzten Anwendung, wurden üie Tiere getötet und die gesamte Hautdicke aus dem rasierten Gebiut entfernt. Die Haut wurde einheitlich ohne Strecken über eino dünne Wasserschicht auf einem Teflon-Brett ausgebreitet, und über jeder Tätouiierungsmarkierung wurden Kreise von 16 mm Durchmesser ausgestanzt, üeder Pfropf wurde von anhaftendem Fett und Muskel durch Schaben mit einem stumpfen Skalpell befreit. Die Pfropfe wurden auf leicht angefeuchtetem Filterpapier abgetupft und auf das mg genau gewogen.

Zur chemischen Analyse wurden die Pfropfe 16 Stunden bei 100⁰C. getrocknet und in ungefähr gleich Stücke gebrochen, die jeweils gewogen wurden. Die Untersuchung auf Hexosamin erfolgt durch Hydrolysieren der Probe in 5 ecm 4N HCl bei 100⁰C. für 16 Stunden in dicht verschlossenen Röhrchen. Nach Abkühlen der Röhrchen wurden Jeweils 20 mg pulverisierte Tierkohle zugefügt und die

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Miochungen noch 10 Minuten filtriert. Dann wurden Duplikatali-NF quote von 1 ecm gemeiß dem Boas-Vorfahren (ßoas/"Method for the Determination of Hexosamines in Tissue", D.Biol.Chem., 204, 553-563 (1953)) auf Hexosamin untersucht. Zur Hydroxyprolinanalyse wurden die Proben in 3 ecm 6N HCl 16-18 Stunden bei 125⁰C. hydrolysiert, zur Trockne eingedampft und erneut in 3 ecm Wasser gelöst. Die Proben wurden mit 20 g Tierkohle behandelt, filtriert und Aliquote des Filtrates zur Analyse auf Hydroxyprolingehalt gemäß dem Verfahren von Woessner ("The Determination of Hydroxyproline in Tissue and Protein Samples containing Small Proportions of this Imino Acid", Arch.Biochem. Biophys. .93, 440-447, (1961)) verdünnt.

Es bestanden erhebliche Gewichtsunterschiede bei den drei aus derselben Flanke entnommenen Pfropfen. Daher wurde in den Berechnungen jeder behandelte Pfropf mit der gegenüberliegenden Kontrollprobe verglichen; die Abnahme ist als Prozentsatz des Gewichtes des Kontrollpfopfs angegeben.

Die unterschiedlichen Werte von Hexosamin und Hydroxyprolin bei den behandelten und unbehandelten Pfropfen zeigte, daß in den behandelten Pfropfen weniger Protein vorhanden war, d.h. die behandelten Pfropfe hatten sich im Vergleich zu den unbehandelten Proben "verdünnt". Bei der erfindungsgemäßen Verbindung ist dieser Unterschied geringer als bei Triamcinolon-acetonid, was zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen weniger "hautverdünnende" Wirkung haben. In Tabelle III erhielt Triamcinolonacetonid einen willkürlichen Wert von 1, und die erfindungsgemäOe Verbindung wurde mit der bekannten Verbindung verglichen. Wie

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273A166

ersichtlich, hat die orfindungsgemäße Verbindung eine geringere Wirkung bezüglich dermaler Atrophie als Triamcinolon-acetonid.

Tabelle III

Verbindung Wirkung aufdnrmale Atrophie

Triamcinolon-acotonid 1

X=F;X¹=F;X²=OH;X³=C1;X⁴=C1 0,4-0,7

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Claims (1)

1. 273A166

   Patentansprüche

   1.- Verfahren zur Herstellung von 21,21-Dibalogensteroidon, dadurch gekennzeichnet, daß man

   (a) ein Formy.lierungsmittel mit einer Vorbindung dsr Formel

   CH₂P

   (H)

   in welcher X für Fluor, Chlor oder Wasserstoff steht, zur Bildung einar Verbindung der Formel (ill) umsetzt: !L„

   <LUH

   (III) X

   in welcher X die obige Bedeutung hat;

   (b) die Verbindung der obigen Formel (ill) mit einem Bromierungs- oder Chlorierungsmittel zur Bildung einer Verb-indung der Formel

   ^(IV) . X³CFCHO

   (IV)

   709886/0773

   ORIGINAL

   3 umsetzt, in ujolchor X die obige Bedeutung hat und X für Chlor oder Brom steht; und

   (c) die Verbindung der Formel (IV) mit einem Deformylierungsmittel zur Bildung einer V/orbindung der Formel (\j) umsetzt:

   in welcher X und X die obigs Bedeutung haben.

   2,- l/erfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Chloriorungsmittel Chlor verwendet wird und X für Chlor steht.

   3.- Verfahren zur Herstellung von 21,21-Dihalogensteroiden, dadurch gekennzeichnet, daS man

   (a) ein Formylierungsmittel mit einer Verbindung der Formel (il):

   (II)

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   in welcher X für Fluor, Chlor oder Wasserstoff steht, zur Bildung einer V/orbindunq der Formel (T T ϊ ) umsetzt:

   (III)

   in welcher X die obiga Bedeutung hat;

   (b) eine Verbindung der Formel (ill) mit einem Bromierungs- oder Chlorierunqsmibtel zur Bildung einer Verbindung der Formel (IV) umsetzt:

   (IV)

   in welcher X die obige Bedeutung hat und X für Chlor oder Brom steht;

   (c) die Verbindung der Formel (IV) mit einem Bromie rungs^s- der oder Chlorierungsmittel zur Bildung einer Verbindung der Formel

   709886/0773

   umsetzt, in welcher X und X die obige Bedeutung haben und X⁴ für Brom oder Chlor steht; und

   (d) die Verbindung aus Stufe (c) mit einem Deformylierungsmitfcel zur Bildung einer Verbindung der Formel (v) umsetzt:

   in welcher X und X die obige Bedeutung haben.

   709886/0773

   4,- l/erfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß X und X beide für Chlor stehen.

   5,- Vorfahren zur Herstellung von 21,21-Dihnlogensteroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere der folgenden Stufen durchführt:

   (a) Hydrofluoricrung einer Verbindung der Formel (Vl):

   ^J3 ,

   (VI)

   709886/0773

   in welcher X für Fluor, Chlor oder Wasserstoff steht und X Fluor oder Chlor bedeutet, zur Bildung einer Verbindung der Formel:

   — O' CH-

   in melcher X und X dia obige Bedeutung haben;

   1 ti
   (b) Reduzieren einos Δ ' -Steroids der Formel:

   HO

   in welcher X und X die obige Bedeutung haben, zur Bildung des entsprechenden Δ. -Steroids;

   (c) Chlorierung einer Verbindung der Formel:

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   .CH.

   •ch:

   in welcher X die obige Bedeutung hat und X für Fluor odor Chlor steht, zur Bildung einer Verbindung der Formel:

   Cl

   in welcher X und X die obige Bedeutung haben;

   Λ f.

   (d) Reduzieren eines Zl ' -Steroids der Formel

   Cl

   709886/0773

   /ι ^

   in iuolcher X und X dio in Stufe (c) angegebene Bedeutung haben, zur Bildung ties entsprechenden A -Steroids;

   (e) Chlorieren einar Vorbindung der Formel:

   X⁴

   X³-C-H

   C=O

   in welcher X die obige Bedeutung hat und X und X Brom oder Chlor bedeuten, zur Bildung dss entsprechenden 9ct, 11ß-Dichlorsteroids der forme].:

   Cl

   in welcher X, X und X^ die obige Bedeutung haben; (f) Reduzieren eines A ' -Steroids der Formel:

   709886/0773

   χ⁴

   X³-C-H

   Cl

   C=O

   in welcher X, X und X die in Stufe (o) angegebene Gedotung haben, zur Bildung des entsprechenden Δ -Steroids.

   70Ö886/0773

   6,J Verbindungen dor Formel (i): 4

   CH

   (D

   in welcher X für Wasserstoff, Fluor odor Chlor steht; X¹ Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet:

   X Hydroxy bedeutet, oder Chlor sein kann, wenn X für Chlor steht;

   X und X unabhängig für Fluor, Chlor ouer Gio:n stehen; und die unterbrochene Linie zwischen C-1 und C-2 für eine Einfpch- oder Doppelbindung steht.

   7.- Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß X und X unabhängig für Fluor oder Chlor stehen.

   8,- Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daC X, X .X und X jeweils für Fluor stehen, X Hydroxy bedeutet und die Bildung zwischen C-1 und C-2 eine Doppelbindung ist und dia Verbindung das 6c<,9<*,21,21-Tetrafluor-i 1Q-hydroxy-16o(_f 17*-isopropylidendioxypragna-1,4-dien-3,20-dion ist.

   9,- Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß X für Chlor steht, X, X¹ und X³ jeu/eils Fluor bodeutot, X² für Hydroxy steht und die Bindung zwischen C-1 und C-2 eine Doppelbindung ist und die Verbindung das 21-Chlor-6<x,9«*,21-trifluor-11 ß-hy droxy- 16oc,17w-isop ropy lid end ioxypregna-1, 4-dien-3 _t20-dion ist.

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   1Π,- Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, da3 Ϊ, _f X und X jeweils Chlor bodouton, X und X jniunil3 für Fluor stehen und die Bindung zwischen C-1 und C-2 eine Doppelbindung ist und die Verbindung dus 9^, 11 ß ,21 -Trichlor-ßoi^i-difluor-io*, 17^-isopropylirJendioxypregna-i ,4-dien-3,2ⁿ-dion ist.

   11,- Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß X

   2 3 Λ

   und X jeweils Chlor bedeuten, X, X und X für Fluor stehen und die Bindung zwischen C-1 und C-2 eine Doppelbindung ist und die Verbindung das 9oi, 11ß-Dichlor-6«,21, 2i-difluor-16rx, I7o(-isoprppylidendioxypregna-1,4-dien-3,20-dion ist.

   12.- Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß X

   3 12

   und X jeweils für Fluor stehen, X Brom bedeutet, X für Hydroxy steht, X für Chlor steht und die Bindung zwischen C-1 und C-2 eine Doppelbindung ist und die Verbindung das 9<*-Brom-2i-chlor-6o(, 21-difluor-11B~hydroxy-16o(,1¹Z₇C-isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3,20-dion ist.

   13,- Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß X, X und X jeweils für Fluor stehen, X Brom bedeutet, X für Hydroxy steht und die Bindung zwischen C-1 und C-2 eine Doppolbindung ist und die Verbindung das 9<x~Brom-6<x,21,21-trif luor-11ßhydroxy-16o(, 17o<-isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3,20-dion ist.

   14,- Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß X für Fluor steht, X¹, X², X³ und X⁴ jeweils Für Chlor stehen und die Bindung zwischen C-1 und C-2 eine Doppelbindung ist und die Verbindung das 9<*,11ß,21 ^i-Tetrachlor-oot-fluor-löd, 17oc-isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3_f 2B-dion ist.

   709886/0773

   15,- Verbindung nach Anspruch 7_f dadurch gekennzeichnet, daß X

   1 2 3

   und X jeweils für fluor stehen, X Hydroxy bedeutet, X und X jouioils Chlor bedeuten und die Bindung zwischen C-1 und C-2 eine Doppelbindung ist und die Verbindung das 21 ,21-Dichlor-6«,9o(~difluor-11ß-hydroxy-16'A, 17^-isopropylidendioxypregna-i, A-dien-3,20-dion ist.

   16.- Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 6 bis 15 sou/ie übliche Träger- und Hilfsstoffe.

   Der Patentanwalt:

   709886/0773 original inspected