DE3040200C2 - - Google Patents

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DE3040200C2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group

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Description

Die Erfindung betrifft neue chlorierte Acetylen-Derivate des Androst-4-ens, deren Herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.
Die Erfindung betrifft die Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der
R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
X ein Wasserstoffatom, Chlor-, Fluor- oder Bromatom bedeutet,
Y ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder einen Methylrest bedeutet, und das Symbol . . . . . für Einfach- oder Doppelbindungen steht, mit der Maßgabe, daß Y kein Wasserstoffatom darstellt, wenn R₁ einen Methylrest bedeutet, die Ringe A und B in 1(2)- bzw. 6(7)-Stellung gesättigt sind und X für ein Wasserstoffatom steht.
R₁ bedeutet vorzugsweise einen Methyl- oder Äthylrest.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen kann man insbesondere die Verbindungen der Formel I nennen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß R₁ einen Methylrest bedeutet.
Man kann auch die Verbindungen der Formel I nennen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß X ein Wasserstoffatom bedeutet.
Man kann ebenso die Verbindungen der Formel I nennen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß der Ring A eine äthylenische Unsättigung in 1(2)-Stellung enthält.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin R₁ einen Methylrest bedeutet, X ein Wasserstoffatom bedeutet und der Ring A eine äthylenische Doppelbindung in 1(2)-Stellung enthält, und vor allem die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wie vorstehend definiert, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
in der K eine in Form des Ketals oder Oxims blockierte Ketofunktion darstellt, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel III
in der L einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
wobei R₁, X und Y in den Formeln II, III und IV jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
TC≡C-Cl (V)
in der T ein Lithiumatom, ein Kaliumatom oder einen Hal-Mg-Rest bedeutet, wobei Hal ein Halogenatom darstellt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
in der K, X, Y und R₁ die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
in der L, X, Y und R₁ die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IA
in der X, Y und R₁ die angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, gewünschtenfalls anschließend die Verbindungen der Formel VI oder VII
  • - entweder mit einem sauren Mittel zu Verbindungen der allgemeinen Formel IB hydrolysiert
  • - oder mit einem Mittel, das die Ketofunktion freisetzen und das Δ 4,6-Doppelbindungssystem erzeugen kann, zu Verbindungen der allgemeinen Formel IC umsetzt,
  • - oder mit einem Mittel, das die Ketofunktion freisetzen und das Δ 1,4,6-Doppelbindungssystem erzeugen kann, zu Verbindungen der allgemeinen Formel ID reagieren läßt.
Bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren handelt es sich, wenn K eine Ketalgruppe bedeutet, vorzugsweise um eine cyclische Alkylketalgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere um das Äthylenketal oder das Propylenketal oder auch ein Dialkylketal, z. B. das Dimethyl- oder das Diäthylketal.
Bedeutet K eine in Form des Oxims blockierte Ketongruppe, so handelt es sich vorzugsweise um eine NOH- oder NOAlk-Gruppe, wobei Alk einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
L bedeutet vorzugsweise einen Methyl-, Äthyl- oder n-Propylrest, Hal bedeutet vorzugsweise ein Bromatom.
Das Chloräthinylierungsmittel der Formel V vorzugsweise in situ durch Umwandlung von cis-Dichloräthylen oder -Trichloräthylen in die Lithiumverbindung des Chloracetylens mit Hilfe einer Base, wie Lithiumdiisopropylamid, Methyllithium oder insbesondere Butyllithium, gebildet.
Das saure Hydrolysemittel ist vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure oder p-Toluolsulfonsäure.
Das Mittel, das die Ketonfunktion freisetzen und das Δ 4,6- Doppelbindungssystem erzeugen kann, ist vorzugsweise ein Derivat des p-Benzochinons, wie 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon oder Chloranil, wobei die Reaktion in dem Medium einer wäßrigen Acetonlösung stattfindet, man kann jedoch auch für die Erzeugung des Δ 4,6-Doppelbindungssystems den biochemischen Weg wählen, z. B. mit Hilfe des Bacteriums Arthrobacter simplex.
Das Mittel, das die Ketonfunktion freisetzen und das Δ 1,4,6- Doppelbindungssystem schaffen kann, ist vorzugsweise ein p-Benzochinon-Derivat, wie Chloranil oder 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon, wobei die Reaktion in einem Benzolmedium stattfindet.
Die Verbindungen der Formel I besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine bemerkenswerte antiflammatorische Aktivität.
Die Verbindungen der Formel I können bei der Behandlung inflammatorischer Reaktionen, wie beispielsweise Ödemen, Dermatosen, Pruriten, verschiedenen Ekzem-Formen, Sonnenerythemen, Polyarthritis, Arthrose oder Lumbalgien, verwendet werden.
Die Erfindung betrifft somit die Verbindungen der Formel I in Form von Arzneimitteln.
Unter den erfindungsgemäßen Arzneimitteln kann man insbesondere die Verbindungen der Beispiele 1 und 2 nennen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Arzneimittel auf buccalem, rektalem, parenteralem und lokalem Weg durch topisches Auftragen auf die Haut und die Schleimhäute verwendet werden. Sie können in Form von Tabletten, umhüllten Tabletten, Cachets, Kapseln, Granulaten, Emulsionen, Sirupen, Suppositorien, injizierbaren Lösungen und Suspensionen sowie in Form von Salben, Crèmes, Gelen und Aerosolpräparaten verordnet werden.
Die Erfindung betrifft somit pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest eine Verbindung wie vorstehend definiert enthalten.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der Wirkstoff kann hierbei üblicherweise in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Excipienten einverleibt werden, wie Talk, Stärke, wäßrige oder nicht-wäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
Die geeignete Posologie variiert insbesondere in Abhängigkeit vom Patienten und der zur Rede stehenden Erkrankung. Sie kann z. B. zwischen 2 mg und 20 mg je Tag bei oraler Verabreichung für das Produkt des Beispiels 2 oder 1 bis 4 Anwendungen je Tag einer Salbe, die 0,1 bis 5% des Produkts von Beispiel 3 enthält, betragen.
Die Verbindungen der Formeln II, III und IV, die als Ausgangsprodukte für das Herstellungsverfahren der Verbindungen der Formel I verwendet werden, sind allgemein bekannte Produkte. Sie können z. B. gemäß den in den FR-PSen 13 59 611 und 12 22 424 oder in den US-PSen 30 10 957 und 30 72 684 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Aus der DE-OS 28 07 611 sind zwar schon 17α-Äthinyl-androsten- Derivate bekannt, die jedoch in 21-Stellung einen Alkylrest tragen, während aus der FR-PS 23 83 967 17α-Äthinyl-androsten- Derivate bekannt sind, die in 21-Stellung einen Carbonsäureesterrest aufweisen. Überraschenderweise hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, die in 21-Stellung einen Chlorsubstituenten aufweisen, eine weit stärkere Affinität für die Progesteron- und Glucocorticoid-Rezeptoren aufweisen und somit eine überlegene Aktivität gegenüber den bekannten Verbindungen besitzen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 21-Chlor-11β, 17β-dihydroxy-pregna-1,4,6-trien-20-in-3-on
Man fügt zu 60,5 cm³ n-Butyllithium in Hexan unter Rühren bei 0°C unter Stickstoffatmosphäre 48 cm³ wasserfreies Tetrahydrofuran und danach tropfenweise 13,2 cm³ Diisopropylamin.
Man kühlt auf -70°C ab, fügt 3,8 cm³ cis-1,2-Dichloräthylen im Verlauf einer Minute zu, läßt auf Raumtemperatur zurückkehren, fügt 3 g 3-Äthoxy-11β-hydroxy-androsta-3,5-dien-17-on in Lösung in 15 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran zu, rührt 2 Stunden 45 Minuten, wäscht mit kaltem Ammoniumchlorid, extrahiert mit Äthyläther, wäscht mit Natriumbicarbonat, trocknet über Natriumsulfat, dampft das Lösungsmittel ab und erhält 4,6 g eines rotbraunen Schaums.
Man fügt 4,35 g des in Lösung in 55 cm³ wasserfreiem Benzol erhaltenen Produkts zu 7,5 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon in Lösung in 215 cm³ wasserfreiem Benzol, gibt unter Rühren nach 30 Minuten 30 cm³ Aceton zu, gießt in 150 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, extrahiert mit Benzol, wäscht die organische Phase zweimal mit 0,5 N-Natriumthiosulfat, einmal mit Natriumbicarbonat, einmal mit destilliertem Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie an einer Siliciumdioxid-Kolonne (Eluierungsmittel: Chloroform/Aceton, 80/20), gewinnt 1,155 g eines Schaums, den man aus Isopropyläther und danach aus einem Isopropyläther/Methylenchlorid/Methanol-Gemisch kristallisiert, und erhält 0,922 g crèmefarbene Kristalle vom F = 250°C.
Analyse: C₂₁H₂₃ClO₃ = 358,87
Berechnet: C 70,28; H 6,46; Cl 9,88%.
Gefunden: C 70,1; H 6,3; Cl 10,0%
Herstellung des als Ausgangsmaterial in Beispiel 1 verwendeten 3-Äthoxy-11β-hydroxy-androsta-3,5-dien-17-on
Man erwärmt 43 g 11β-Hydroxy-androst-4-en-3,17-dion, das gemäß der US-PS 30 72 684 hergestellt worden war, 215 cm³ Äthanol und 43 cm³ einer 0,26 M-Äthylorthoformiat-Lösung auf 50°C. Man fügt anschließend 5,2 cm³ einer Lösung von 0,48 g p-Toluolsulfonsäure in 50 cm³ Äthanol zu. Man beläßt die erhaltene Lösung 5 Minuten bei 50°C, fügt ihr 8,6 cm³ Triäthylamin zu und kühlt anschließend auf 20°C ab. Man fügt darauf 258 cm³ Wasser zu. Man kühlt das Reaktionsgemisch während einer Stunde auf 0°C bis +5°C ab, filtriert, wäscht mit einem Äthanol/Wasser/ Pyridin-Gemisch (50/50/0,5) und erhält auf diese Weise 40,1 g des gewünschten Produkts, das man als solches verwendet.
Beispiel 2 21-Chlor-11β, 17β-dihydroxy-6-methyl-pregna-1,4,6-trien-20-in- 3-on
Man fügt zu 45 cm³ n-Butyllithium in Hexan unter Rühren bei 0°C unter inerter Atmosphäre 45 cm³ wasserfreies Tetrahydrofuran und anschließend tropfenweise 7,1 cm³ Diisopropylamin.
Man kühlt auf -75°C ab, fügt tropfenweise 1,89 cm³ cis-1,2-Dichloräthylen unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von unterhalb -40°C zu, läßt auf Raumtemperatur zurückkehren, rührt 1 Stunde, läßt ausfallen, fügt 2,5 g 3-Äthoxy-11β-hydroxy-6- methyl-androsta-3,5-dien-17-on zu, rührt 2 Stunden, gießt die erhaltene braune Lösung in eine wäßrige Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit Äthanol, wäscht die organische Phase mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat, dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, reinigt den Rückstand durch Chromatographie an einer Siliciumdioxid- Kolonne unter Druck (Eluierungsmittel: Benzol/Äthylacetat, 70/30) und erhält auf diese Weise 2,9 g reines Produkt.
Man fügt die 2,9 g des erhaltenen Produkts, in Lösung in 80 cm³ wasserfreiem Benzol, zu einer Lösung von 5 g 2,3-Dichlor-5,6- dicyanobenzochinon in 120 cm³ wasserfreiem Benzol, rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur, gießt das Ganze in eine wäßrige Natriumbicarbonatlösung, extrahiert mit Äthyläther, wäscht die organische Phase mit einer 0,5 N-Natriumthiosulfat-Lösung, anschließend mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat, dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, reinigt den Rückstand durch Chromatographie an einer Siliciumdioxid-Kolonne unter Druck (Eluierungsmittel: Benzol/Äthylacetat, 1/1), kristallisiert aus Methanol um und erhält 1,71 g des gewünschten reinen Produkts in mit 4% Methanol solvatisierter Form.
Analyse: C₂₂H₂₅O₃Cl = 372,88
Berechnet (für 0,5 CH₃OH):
C 69,48; H 6,99; Cl 9,12%;
Gefunden:
C 69,4; H 6,8; Cl 9,1%.
Herstellung des als Ausgangsmaterial in Beispiel 2 verwendeten 3-Äthoxy-11β-hydroxy-6-methyl-androsta-3,5-dien-17-on
Man suspendiert 1,80 g 11β-Hydroxy-6a-methyl-androst-4-en- 3,17-dion in einer 10 cm³ Äthanol und 2 cm³ Triäthoxymethan enthaltenden Lösung. Man rührt die Suspension unter einem Stickstoffstrom bei 50°C. Man gibt 0,25 cm³ einer 480 mg p-Toluolsulfonsäure in 50 cm³ Äthanol enthaltenden Lösung zu, fügt nach 5 Minuten 0,4 cm³ Triäthylamin zu, kühlt in einem Eisbad ab und gibt tropfenweise Wasser zu. Man saugt den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht mit Hilfe eines Äthanol/ Wasser-Gemisches (7/3) und trocknet ihn. Man erhält so 1,66 g des Produkts vom Rf = 0,55 (Benzol/Äthylacetat, 1/1).
Beispiel 3 21-Chlor-11β, 17β-dihydroxy-pregna-1,4-dien-20-in-3-on
Man fügt zu 70 cm³ 1,3 Mol n-Butyllithium in Hexan unter Rühren bei 0°C unter inerter Atmosphäre 70 cm³ wasserfreies Tetrahydrofuran und danach 12,9 cm³ Diisopropylamin.
Man kühlt auf -75°C ab, fügt tropfenweise 1,89 cm³ cis-1,2-Dichloräthylen unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von niedriger als -40°C zu, läßt auf Raumtemperatur zurückkehren, rührt 1 Stunde, läßt ausfallen, gibt 5 g 11β-Hydroxy-pregna- 1,4-dien-3,17-dion zu, das wie in der US-PS 30 10 957 beschrieben hergestellt wurde, wäscht mit Ammoniumchlorid, extrahiert mit Äthyläther, wäscht die organische Phase mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat, dampft unter vermindertem Druck ein, reinigt durch Chromatographie an einer Siliciumdioxid-Kolonne unter Druck (Eluierungsmittel: Benzol/Äthylacetat, 1/1), behandelt anschließend mit Aktivkohle, kristallisiert zweimal aus einem Methylenchlorid/ Isopropyläther-Gemisch um und erhält das erwartete Produkt in Form von crèmefarbenen Kristallen vom F = 212°C.
Analyse: C₂₁H₂₅O₃Cl = 360,87
Berechnet:
C 69,89; H 6,98; Cl 9,83%;
Gefunden:
C 70,1; H 7,3; Cl 10,2%.
Beispiel 4 Pharmazeutische Zusammensetzung
Man stellte eine Salbe zum topischen Auftragen entsprechend der folgenden Formulierung her:
Produkt von Beispiel 3|3 g
Excipient, quantum satis für 100 g
Bestandteile des Excipienten: Lanolin und Vaseline
Beispiel 5 Pharmazeutische Zusammensetzung
Man stellte Tabletten entsprechend der folgenden Formulierung her:
Produkt von Beispiel 2|5 mg
Excipient, quantum satis für eine Tablette mit einem Endgewicht von 100 mg
Bestandteile des Excipienten: Lactose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat.
Pharmakologische Untersuchung Untersuchung der dermischen Aktivität der Produkte
Die dermische Aktivität wurde nach dem Ödem-Test mit Croton untersucht.
Ödem-Test mit Croton
Die verwendete Technik wurde von derjenigen von Tonelli et al. [Endocrinology, 77, S. 625 (1965)] angeregt: Man ruft bei der Maus durch Auftragen von Crotonöl auf ein Ohr ein Ödem hervor.
Bei den Mäusen der ersten Gruppe bringt man die Crotonöllösung auf das rechte Ohr auf.
Bei den Mäusen der zweiten Gruppe bringt man auf das rechte Ohr die Crotonöllösung auf, die mit dem Produkt A oder B versetzt worden ist.
Man bringt kein Produkt auf die linken Ohren der Mäuse auf.
Nach 6 Stunden schneidet man die Ohren ab und wiegt sie. Der Gewichtsunterschied zwischen dem rechten Ohr und dem linken Ohr ergibt den Inflammationsgrad.
Die Ergebnisse werden als AK₅₀ oder aktive Konzentration ausgedrückt, die das durch Crotonöl bei den Vergleichstieren hervorgerufene Ödem zur Hälfte vermindert.
AK₅₀
Produkt von Beispiel 1
1,0 mg/cm³
Produkt von Beispiel 2 1,0 mg/cm³
Produkt von Beispiel 3 0,4 mg/cm³
Schlußfolgerung
Das Produkt von Beispiel 3 zeigt eine bemerkenswerte Aktivität bei lokaler Verabreichung.
Untersuchung der anti-inflammatorischen Aktivität bei oraler Verabreichung
Die anti-inflammatorische Aktivität wurde nach dem klassischen Granulom-Test bestimmt.
Die Produkte wurden in einem wäßrigen Dispersionsmittel, das 0,25% Carboxymethylcellulose und 0,20% Polysorbat 80 enthielt, verwendet.
Bei der angewandten Technik, einer Modifizierung der Methode von R. Meier und Mitarb. [Experientia, 6, 469 (1950)], erhalten übliche weibliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 100 bis 110 g eine Implantation von zwei Baumwoll-Pellets mit einem jeweiligen Gewicht von 10 mg unter die Thoraxhaut. Die orale Behandlung, die unmittelbar nach dieser Implantation beginnt, dauert 2 Tage in Form von zwei Verabreichungen je Tag. 16 Stunden nach der letzten Einnahme entsprechend dem 3. Tag werden die Tiere getötet.
Die von dem gebildeten Granulomgewebe umgebenen Pellets werden in frischem Zustand und anschließend nach einer Verweilzeit von 18 Stunden bei 60°C gewogen. Das Granulomgewicht wird durch Abziehen des anfänglichen Baumwollgewichts erhalten.
Die als AD₅₀ (d. h. in Form der Dosis, die eine 50%ige Inhibierung des Granuloms hervorruft) ausgedrückten Ergebnisse sind die folgenden:
AD₅₀
Produkt von Beispiel 1
9 mg/kg
Produkt von Beispiel 2 3,5 mg/kg
Produkt von Beispiel 3 3 mg/kg

Claims (6)

1. Chlorierte Acetylen-Derivate des Androst-4-ens der allgemeinen Formel I in der
R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
X ein Wasserstoffatom, Chlor-, Fluor- oder Bromatom bedeutet,
Y ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder einen Methylrest bedeutet, und das Symbol . . . . . für Einfach- oder Doppelbindungen steht, mit der Maßgabe, daß Y kein Wasserstoffatom darstellt, wenn R₁ einen Methylrest bedeutet, die Ringe A und B in 1(2)- bzw. 6(7)-Stellung gesättigt sind und X für ein Wasserstoffatom steht.
2. 21-Chlor-11β, 17β-dihydroxy-pregna-1,4,6-trien-20-in-3-on.
3. 21-Chlor-11β, 17β-dihydroxy-6-methyl-pregna-1,4,6-trien- 20-in-3-on.
4. 21-Chlor-11β, 17β-dihydroxy-pregna-1,4-dien-20-in-3-on.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II in der K eine in Form des Ketals oder Oxims blockierte Ketofunktion darstellt, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel III in der L einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel IV wobei R₁, X und Y in den Formeln II, III und IV jeweils die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VTC ≡ C-C1 (V)in der T ein Lithium- oder Kaliumatom oder einen HalMg-Rest bedeutet, wobei Hal ein Halogenatom darstellt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VI in der K, X, Y und R₁ die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VII in der L, X, Y und R₁ die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IA in der X, Y und R₁ die angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, gewünschtenfalls anschließend die Verbindungen der Formel VI oder der Formel VII
  • - entweder mit einem sauren Mittel zu Verbindungen der allgemeinen Formel IB hydrolysiert,
  • - oder mit einem Mittel, das die Ketofunktion freisetzen und das Δ 4,6-Doppelbindungssystem erzeugen kann, zu Verbindungen der allgemeinen Formel IC umsetzt,
  • - oder mit einem Mittel, das die Ketofunktion freisetzen und das Δ 1,4,6-Doppelbindungssystem erzeugen kann, zu Verbindungen der allgemeinen Formel ID reagieren läßt.
6. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als Wirkstoff zumindest eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
DE19803040200 1979-10-26 1980-10-24 Neue chlorierte acetylen-derivate des androst-4-en, deren herstellung, deren verwendung als arzneimittelund die sie enthaltenden zusammensetzungen Granted DE3040200A1 (de)

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