DD232497A5

DD232497A5 - Verfahren zur herstellung von neuen corticoidderivaten

Info

Publication number: DD232497A5
Application number: DD84267066A
Authority: DD
Inventors: Issei Nitta; Kenichiro Nakao; Motoyoshi Miyake; Akira Maruyama; Junko Takashima; Hiroaki Ueno
Original assignee: Mitsubishi Chem Ind
Priority date: 1983-09-07
Filing date: 1984-09-06
Publication date: 1986-01-29
Also published as: HUT37944A; DE3476885D1; SU1551250A3; HU201092B; DK168631B1; EP0136586B1; NO843548L; ATE41013T1; DD229702A5; SU1561827A3; DK407384A; EP0136586A3; AU3231184A; EP0136586A2; AU558725B2; HUT44040A; DD229135A5; DK407384D0

Abstract

Es wird ein Verfahren zur Herstellung von neuen Corticoidderivaten beschrieben, die eine starke topische antiinflammatorische Wirkung und extrem schwache systemische Nebenreaktionen aufweisen und die fuer die Behandlung von akuten und chronischen Ekzemen, seborrhoischen Ekzemen, Kontaktdermatitis, atopischer Dermatitis, Psoriasis, Asthma, Heuschnupfen, vasomotorischer Rhinitis, Haemorrhoiden, Gehoerstoerungen, Sehstoerungen, Stomatitis usw. verwendet werden koennen.

Description

Hierzu 2 Seiten Formelblätter

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Corticoidderivaten mit starker topischer antiinflammatorischer Wirkung und sxtrem geringen systemischen Nebenwirkungen, die insbesondere geeignet sind zur Behandlung von akuten und chronischen Ekzemen, seborrhoischen Ekzemen, Kontaktdermatitis, atopischer Dermatitis, Psoriasis, Asthma, Heuschnupfen, vasomotorischer Rhinitis, Hämorrhoiden, Gehörstörungen, Sehstörungen, Stomatitis etc.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es sind bereits Coricoidderivate mit antiinflammatorischer Wirkung bekannt, die als pharmazeutische Wirkstoffe eingesetzt werden. Beispielsweise beschreibt die offengelegte japanische Patentanmeldung Nr.73765/79 in der6-Stellung oxidierte Corticoide, während aus der offengelegten japanischen Patentanmeldung Nr.36248/79 Corticoid-17a-carbonate bekannt sind. Es besteht jedoch stets ein Bedürfnis für neue Derivate mit stärkerer pharmazeutischer Wirksamkeit.

Ziel der Erfindung

Das Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung von neuen Corticoidderivaten anzugeben, die bei geringen Nebenwirkungen eine starke topische antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Corticoidderivaten der allgemeinen Formel (Id), in der A eine Gruppe der Formel

HO ^ O /

^- c oder ^XC ; -

X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom;

Y in Wasserstoffatom, eine Oxogruppe oder ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in der a- oderß-Steilung;

R² ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in der α- oder ^-Stellung; τι Ooderi;

τ 0odereineganzeZahlmiteinemWertvon2bis5; λ^ζ eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; K² ein Halogenatom;

jnd die Bindung zwischen C-i und C2 eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung mit der Maßgabe bedeuten, daß, wenn m den Wert 0 besitzt, η den Wert 0 aufweist und Y eine Oxogruppe darstellt und wenn m den Wert 1 besitzt, η für eine ganze Zahl nit einem Wert von 2 bis 5 steht, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ib), in der \, X, Y, R², m, η und R³ die bezüglich der allgemeinen Formel (Id) angegebenen Bedeutungen besitzen und R⁴ eine Alkylgruppe Ddereine halogenierte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einem Halogenionendonor umsetzt, nsbesondere bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von Corticoidderivaten der allgemeinen Formel (Id)', η der A wie oben definiert ist; < ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom; ( ein Wasserstoffatom, eine Oxogruppe oder ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in der α- oder /3-Stellung;

^² ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; η Ooderi;

I 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 5; <² ein Halogenatom;

\³' eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen;

ind die Bindung zwischen C₁ und C₂ eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung mit der Maßgabe bedeuten, daß, wenn m ien Wert 0 besitzt, m den Wert 0 aufweist und Y für eine Oxogruppe steht und dann, wenn m der Wert 1 besitzt, π für eine ganze lahl mit einem Wert von 2 bis 5 steht, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (Id), in ler A, X, Y, R², m, η und X² die bezüglich der allgemeinen Formel (Id)' angegebenen Bedeutungen besitzen und R³ eine von der 3ruppe R³ der allgemeinen Formel (Id)'verschiedene Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einem Alkohol ler allgemeinen Formel

R^3--OH

η der R³' die bezüglich der allgemeinen Formel (Id)' angegebenen Bedeutungen besitzt, umestert.

Jach der Erfindung können somit auch Corticoidderivate der allgemeinen Formel (Id") hergestellt werden, in der A wie oben lefiniert ist,

C ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom;

' ein Wasserstoffatom, eine Oxogruppe oder ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in der α- oder der /3-Stel Iu ng;

I^I ein Halogenatom;

I³ eine Alkylgruppe mit 1 bis 1.0 Kohlenstoffatomen;

nd die Bindung zwischen C₁ und C₂ eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeuten. Weiterhin ist es möglich, lorticoidderivate der allgemeinen Formel (Id'") herzustellen, in der

; ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom;

ein Wasserstoffatom, eine Oxogruppe oder ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in dera-oderß-Stellung;

eineganzeZahl miteinem Wertvon2bis5; .

¹ ein Halogenatom;

² ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in der a-oderß-Stellung;

³ eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; -

nd die Bindung zwischen C₁ und C₂ eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeuten und A wie oben definiert ist.

³ steht insbesondere für eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe oder eine Butylgruppe etc., wobei die lethylgruppen und Ethylgruppen besonders bevorzugt sind. ..... ... ~, .

² stellt, wie bereits ausgeführt, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie eine lethylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe oder eine Butylgruppe dar, wobei dieser Substituent entweder in der -Stellung oder in der/3-Stellung steht, wobei a-Methylgruppe und /3-Methylgruppen besonders bevorzugt sind, pezifische Beispiele nach dem erfindungsgemäßen oder nach in prioritätsgleichen Patentanmeldungen beschriebenen erfahren herzustellende Corticoidderivate sind 9a-Fluor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-11/3,17a, 21-triol-3,6,20-trion-17aiethylcarbonat; 9a-Fluor-160-methyl-1,4-pregnadien-11/3,17a, 21-triol-3,6,20-trion-17a-methylcarbonat-21-propionat; 9aluor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-11;8-17a, 21-triol-3,6,20-trion-17a-methylcarbonat-21-trifluormethansulfonat; 21-Chlor-9a-

t; 9a-Fluor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-110, 17α ,^i-triol-S^O-trion-^-ethylcarbonat; ^a-Fluor-iea-methyl-IApregnadien-iiß, 17α, 21 -triol-S^O-trion-i7α:- methylcarbonatjSa-Fluor-ie/S-methyl-^pregnen-H^na, 21-triol-3,6,20-trion-17a-methylcarbonat;21-Chlor-9a-fluor-16^- methyl-1,4-pregnadien-11/3, 170^101-3,6,20-UiOn-17a-ethylcarbonat; Sa-Fluor-iejß-methyl-i^-pregnadien-Hß, 17a,-21-triol-3,6,20-trion ^a-propylcarbonat; 21-Chlor-9α-fluor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-11/3, ^a-diol-S^O-trion-^a-propylcarbonat; 21-Chlor-9a-fluor-16a-methyl-1,4-pregnadien-11ß, ^a-diol-S^^O-trion-^a-methylcarbonat; 21-Chlor-9a-fluor-16/3-methyl-4-pregnen-17a-ol-3,6,11,20-tetraon-17a-methylcarbonat; 21 -Chlor-Sa-fluor-i6/3-methyl-1,4-pregnadien-i7a-01 -3,6,11,20-tetraon-17a-ethylcarbonat; 9a, 21-Dichlor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-11ß, 17a-diol-3,6-20-trion-17a-methylcarbonat; 9-a-Fluor-16/3-methyl-pregna-1,4-dien-11/3, 17a,21-triol-3,6,20-trion-17a-methylcarbonat-21-methansulfonat; 9a-Fluor-16(8-methyl-pregna-1,4-dien-11/3,17a, 21-triol-3,6,20-trion-17a-methylcarbonat-21-chlorbutyrat; θα-ΡΙυοΓ^Ι-οΝοΓ-ρ^ηΒ-ΙΑαΐβη-ΙΙβ,17a-diol-3,6,21-trion-17a-ethylcarbonat; 9a, 21-Difluor-16^-methyl-1,4-pregnadien-11_i8, ^a-diol^ö^O-trion-Ua-ethylcarbonat; 9a-Fiuor-21-iod-16/3-methyl-1,4-pregnadien-11/3, Ua-diol-S^^O-trion-^a-ethylcarbonat; 4-Pregnen-11/3,17a, 21-trioi-3,20-dion-17a-(/3-methoxycarbonal-propionat); 4-Pregnen-17a, 21-diol-3,11,20-trion-17a-(/3-methoxycarbonyl-propionat); 4-Pregnen-11/3, 17a, 21-triol-3,20-dion-17a-(/3-methoxycarbonal-propionat)-21-propionat; ga-Fluor-ISjö-methyl-IApregnadien-Hjß, 17a, 21-triol-3,20-dion-17a-(/3-methoxycarbonyl-propionat);9a-Fluor-16a-methyl-1,4-pregnadien-11/3,17a,21-triol-3,20-dion-17o:-(/3-methoxy-carbonyl-propionat); ISa-Fluor-ie/S-methyl-i^-pregnadien-H^, 17a — 21-triol-3,2O-dion-17a-(0-methoxycarbonylpropionat)-21-propionat; ga-Fluor-IB/i-methyl-IApregnadien-ii/S, 17a, 21-triol-3,20-dion-17a-(/3-methoxycarbonylpropionat)-21-methansulfonat; 9a-Fluor-16(3-methyl-1,4-pregnadien-11/3,17a, 21-triol-3,20-dion-17a-(/3-ethoxycarbonylpropionat); 21-Chlor-9a-fluor-1,4-pregnadien-11/3,17a-diol-3,20-dion-17a-(^-methoxycarbonyl-propionat); 21-Chlor-9a-fluor-16,8-methyl-1,4-pregnadien-11ß, 17a-diol-3,20-dion-17a-(j8-methoxycarbonyl-propionat); 21-Chlor-9a-fluor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-110, ^a-diol-S^O-dion-^a-iß-ethoxycarbonyl-propionat); 21-Chlor-9α-fluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien-11/3, ^a-diol-S^O-dion-^a-^-methoxycarbonyi-butyrat); 21-Chlor-9α-fluor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-11/3,17a-diol-3,20-dion-17a-(y-ethoxycarbonyl-butyrat); 9a, 21-Difluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien-11/3,17a-diol-3,20-dion-17a-(/3-methoxycarbonylpropionat); 21-Chlor-9a-fluor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-11/3, ^a-diol-S^O-dion-na-ljS-methoxycarbonyl-propionat); 21-Chlor-9a-fluor-16(3-methyl-1,4-pregnadien-11/3,17a-diol-3,20-dion-17a-(/3-ethoxycarbonyl-propionat); 21-Chlor-9a-fluor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-11ß, ^a-diol-S^O-dion-^a-^-methoxycarbonyl-butyrat); 21-Chlor-9a-fluor-16jQ-methyl-1,4-pregnadien-11(3,17a-diol-3,20-dion-17a-(7-ethoxycarbonyl-butyrat); 9a, ^i-Difluor-ie/S-methyl-i^-pregnadien-H/S, 17a-diol-3,20-dion-17a-(/3-methoxycarbonyl-propionat); 21-Chlor-9a-fluor-16y8-methyl-1,4-pregnadien-11(3,17a-diol-3,20-dion-17a-(/3-methoxycarbonyl-propionat); 9a,21-Dichlor-16ß-methyl-1,4-pregnadien-11(3,17a-diol-3,20-dion-17a-(j3-methoxycarbonylpropionat); 21-Chlor-9a-fluor-16/S-methyl-1,4-pregnadien-11_i8, ^a-diol-S^^O-trion-^a-f/i-methoxycarbonyl-propionat); 21-Chlor-9α-fluor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-11/3, ^a-diol-S^^O-trion-^a-zS-methoxycarbonyl-propionat); 21-Chlor-9a-fluor-16;8-methyl-1,4-pregnadien-11/3,17a-diol-3,6,20-trion-17a (γ-methoxycarbonyl-butyrat); 21-Chlor-9o;-fluor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-11/3, ^a-dioi-S.S^O-trion-^a-iß-ethoxycarbonyl-propionat); 9a- Fluor-16(S-methyl-1,4-pregnadien-11/3,17a, 21-triol-3,6,20-trion-17a-(/S-methoxycarbonyl-propionat)-21-propionat; ga-Fluor-iejS-methyl-i^-pregnadien-Hß, 17a, 21-triol-S.B^O-trion-^a-ljS-methoxycarbonyl-propionatl^i-methansulfonat; ga-Fluor-ie/S-methyl-IApregnadien-Hjß/^a, 21-trioi-3,6,20-trion-17a-(^-methoxycarbonyl-propionat); 9a-Chlor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-11^, 17a, 21-triol-3,6,20-trion-17a-(ßmethoxycarbonyl-propionat); 6a, 9a-Difluor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-11/3,17a, 21-triol-3,20-dion-17a-(ß-methoxycarbonylpropionat); 9a-Fluor-16a, 16/3-dimethyl-1,4-pregnadien-11/3,17a, 21-triol-3,20-dion-17a-(/3-methoxycarbonyl-propionat); θα-ΡΙυοΜββ-ΓηβΐΙιγΙ-ΙΛ-ρ^ηθαίβη-βιδ, 1'\ß, 17a, 21-tetraol-3,20-dion-17a-(/3-methoxycarbonyi-propionat); 6a, 21-Difluor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-11/3, ^a-diol-Sje^O-trion-^a-l/S-methoxycarbonyl-propionat); etc.

Besonders bevorzugt sind in 21-Stellung halogenierte e-Oxo-^a-carbonatderivate, wie 21-Chlor-9a-fluor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-Hß, ^a-diol-S^^O-trion-^a-methylcarbonat; 21-Chlor-9α-fluor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-n^, 17a-diol-3,6,20-

t; 21-Chlor-9a-fluor-16a-methyl-1,4-pregnadien-11/3, ^a-diol-S^^O-trion-na-methylcarbonat; 9a, 21-Difluor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-11/3,17a-diol-3,6,20-trion-17a-methylcarbonat, etc., in 21-Stellung halogenierte ^a-Alkoxycarbonylcarboxyiatderivate, wie21-Chlor-9a-fiuor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-11/3,17a-diol-3,20-dion-17a-(/3-methoxycarbonyl-propionat); 21-Chlor-9a-fluor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-11,8,17a-diol-3,20-dion-17a-(^-ethoxycarbonyl-propionat); 21-Chlor-9a-fluor-16|3-methyl-1,4-pregnadien-11(3,17adiol-3,20-dion-17a-(y-methoxycarbonylbutyrat); 21-Chlor-2α-fluor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-11/3,17a-diol-3,20-dion-17a-(yethoxycarbonylbutyrat); 9a, 21-Difluor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-11J3,17a-diol-3,20-dion-17a-(/3-methoxycarbonylpropionat); etc. und in 21-Stellung halogenierte e-Oxo-^a-alkoxycarbonylcarboxylatderivate, wie 21-Chlor-9a-fluorr16/3-methyl-1,4-pregnadien-11/3, ^a-diol-S^^O-trion-^a-^-methoxycarbonyl-propionat); 21-Chlor-9a-fluor-16j8-methyl-1,4-pregnadien-11j3,17a-diol-3,6,20-trion-17a-(/3-ethoxycarbonyl-propionat); 21-Chlor-9α-fluor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-11/S, ^a-diol-S^^O-trion-^a-iy-methoxycarbonyl-butyrat); 21-Chlor-9α-fluor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-11/3,17a-diol-3,6,20-trion-17a-(7-ethoxycarbonylbutyrat); 9α-21-DifluoΓ-16/3-methyl-1,4-pregnadien-11/S, 17adiol-3,6,20-trion-17a-(/3-methoxycarbonyl-propionat) etc., da diese Verbindungen eine sehr starke topische antiinflammatorische Wirkung besitzen. Als Halogenionendonor kann man Lithiumchlorid, Lithiumbromid, Lithiumiodid, Kaliumchlorid etc. erwähnen. Die Menge, in der der Halogenionendonor eingesetzt wird, beträgt 1 bis 10 Mol pro Mol der21-Sulfonatderivate. Beispiele für solche 21-Sulfonatderivate sind Methansulfonate, p-Toluolsulfonate undTrifluormethansulfonate. Die Reaktion wird in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid etc. bei einer Temperatur von 0 bis 120⁰C durchgeführt, im allgemeinen beträgt die Reaktionszeit 0,5 bis 20 Stunden. Die erfindungsgemaß erhaltenen Corticoidderivate können ,durch Umkristallisation gereinigt werden.

Die erfindungsgemaß hergestellten Corticoidderivate besitzen eine starke topische Antiinflammatorische Wirkung und besitzen nur schwache systemische Nebenwirkungen. Daher stellen sie sehr nützliche antiinflammatorische Mittel, insbesondere topische antiinflammatorische Wirkstoffe dar.

Die erfindungsgemaß hergestellten Derivate können in üblicherweise unter Anwendung eines oder mehrerer Trägermaterialien, Bindemittel oder Hilfsstoffe zu pharmazeutischen Präparaten formuliert werden, die für die topische Anwendung geeignet sind. Beispiele für solche Präparate sind Salben, Lotionen, Cremes, Sprühmittel, Pulver, Tropfen (beispielsweise Ohrtropfen und Augentropfen), Suppositorien oder Retentionsklistiere (beispielsweise zur Behandlung von

Rektum- und Colon-Entzündungen) und Tabletten oder Pellets (beispielsweise zur Behandlung von aphthösen Geschwüren) und Aerosole.

Der Anteil des aktiven Steroids in diesen Präparaten hängt von der besonderen Art des herzustellenden Präparats ab, liegt jedoch im allgemeinen im Bereich von 0,0001 bis5Gew.-%. Im allgemeinen liegt der verwendete Anteil für die meisten Präparate mit Vorteil im Bereich von 0,001 bis 0,5% und vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 0,25%.

Ausführungsbeispiele

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken.

Herstellungsbeispiel

(Dieses Beispiel verdeutlicht die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Beispiele 1,3 und 5) Herstellung von 9a-Fluor-16a-methyl-1,4-pregnadien-11/8,17oi, 21-triol-3,6,20-trion-17a:, 21-dimethyl-orthocarbonat Zu 1,0g 9a-Fluor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-11/3,17a, 21-triol-3,6,20-trion gibt man 20ml Tetrahydrofuran, 1,0ml Methylorthocarbonat und 0,04g p-Toluolsulfonsäure und rührt die Mischung während 3 Stunden bei Raumtemperatur.

Die erhaltene Reaktionsmischung gießt man in Natriumbicarbonat enthaltendes Eiswasser und extrahiert mit Ethylacetat. Man wäscht die organische Schicht mit Wasser und trocknet sie. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man etwa 1 g gelber Kristalle.

Vlan löst die gelben Kristallein 5ml Chloroform und führt die Lösung durch eine mit 40g Kieselgel gepackte Säule. Man eluiert nit einer Chloroform/Ethylacetat-Mischung (2/1) und entfernt das Lösungsmittel von dem Eluat durch Destillation. Man erhält 1,22g Sa-Fluor-ie^-methyl-i^-pregnadien-H/S.^a^i-triol-S^^O-trion-na^i-dimethylorthocarbonat. Die dünnschichtchromatographische Analyse (Kieselgel, 0,25 mm, Chloroform/Ethylacetat-Mischung [2/1]) zeigt einen einzigen ^:lecken. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für die nächste Stufe eingesetzt.

/Venn man anstelle des Methylorthocarbonats Ethylorthocarbonat bzw. Propylorthocarbonat in gleicherweise umsetzt, so

bzw. 9a-Fluor-160-

Beispiel 1

Iu einer Mischung aus 123ml Methanol und 50 ml einer 0,56%igen wäßrigen Lösung von Aluminiumchlorid gibt man 1,0g 2,09 mMoDga-Fluor-ie/S-methyl-IApregnadien-H/S.^a^i-triol-S.e^O-trion-iya^i-dimethylorthocarbonat. Man rührt die Mischung während 1 Stunde bei 40⁰C. Dann gießt man die erhaltene Reaktionsmischung in 600 ml einer gesättigten Salzlösung. Vlan extrahiert mit Ethylacetat und entfernt das Lösungsmittel durch Destillation. Man erhält 1,13g eines öligen Materials. Vlan gibt das ölige Material auf eine mit 40g Kieselgel gepackte Säule und eluiert mit 2% Methanol in Dichlorethan. Nach dem Xbdestillieren des Lösungsmittels aus dem Eluat erhält man 0,71 g 9a-Fluor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-11/3,17a,21-triol-3,6,20-rion-17a-methylcarbonat. Schmelzpunkt = 160 bis 162°C

3eispiel 2

i/lan gibt 0,75ml Pyridin und 20 ml Methylenchlorid zu 0,54g (1,16 mMol) 9a-F!uor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-11ß,17ü:,21-triol- !,6,20-trion-17a-methylcarbonat, welches man gemäß Beispiel 1 erhalten hat, und kühlt die Mischung auf —'20⁰C ab.

«lan setzt 0,35ml (2,08 mMol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid zu und rührt die Mischung während 30 Minuten. Dann gießt nan die erhaltene Reaktionsmischung in 50ml Eiswasser, welches 1 ml Chlorwasserstoffsäure enthält und trennt die ihlorwasserstoffsäureschicht ab, weiche man nacheinander mit einer 5%igen wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung, einer i%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Salzlösung wäscht und dann trocknet.

)ie in dieser Weise erhaltene Methylenchloridlösung wird eingeengt, und man erhält 3,5g einer Lösung von 9a-Fluor-16/3-nethyl-i^-pregnadien-ii^^a^i-triol-S.e^O-trion-^a-methylcarbonat^i-trifluormethansulfonatin Methylenchlorid.

/lan versetzt die Lösung mit 7,5 ml Dimethylformamid und 0,5g Lithiumchlorid und rührt die Mischung während 40 Minuten bei iaumtemperatur. Dann gießt man die Reaktionslösung in 50 ml Eiswasser und extrahiert mit 50 ml Methylenchlorid. Man engt len Extrakt ein und erhält 0,62g eines öligen Materials.

/lan bringt das ölige Material auf eine mit 25g Kieselgel gepackte Säule und eluiert mit einer Benzol/Ethylacetat-Mischung (2/1).

Jach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 0,54g 21-Chlor-9a-fluor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-11/3,17a-dioli,6,20-trion-17a:-methylcarbonat Das Produkt wird aus einer Ethylacetat/n-Hexan-Mischung umkristallisiert.

!chmelzpunkt: 185 bis 186°C

!lementaranalyse: C24H28O7CIF:

lerechnet(%): C 59,69 H 5,84

5efunden(%): C 59,35 H 5,98

ieispiel 3

lan gibt 1,1 g9a-Fluor-16/i3-methyl-1,4-pregnadien-11ß,17a,21-triol-3,6,20-trion-17a;,21-diethylorthocarbonat zu einer Mischung us 123ml Ethanol und 50 ml einer 0,56%igen wäßrigen Lösung von Aluminiumchlorid, worauf man die Mischung während iner Stunde bei 4O⁰C rührt. Man behandelt die Reaktionsmischung in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise. Nach Durchführung er Säulenchromatographie erhält man 0,79g 9a-Fluor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-11/3,17a,21-triol-3,6,20-i:rion-17athylcarbonat.

chmelzpunkt: 130 bis 133⁰C eispiel 4

u 0,60g ga-Fluor-ioiS-methyl-IApregnadien-iiftna^i-tnol-S^^O-trion-^a-ethylcarbonat, welches man gemäß Beispiel 3 rhalten hat, gibt man 0,75ml Pyridin und 20ml Methylenchlorid, worauf man die Mischung auf-20⁰C abkühlt. Dann gibt man ,35miTrifluormethansulfonsäureanhydridzu und rührt während 25 Minuten. Man behandelt die Reaktionsmischung in der in eispiel 2 beschriebenen Weise und erhält 4g einer Lösung von 9a-Fluor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-11/3,17a,21-triol-3,6,20-ion-17a-ethylcarbonat-21-trifluormethansulfonat in Methylenchlorid.

Zu der Lösung gibt man 7,5ml Dimethylformamid und 0,5g Lithiumchlorid und rührt während 1 Stunde bei Raumtemperatur.

Anschließend wendet man das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren an. Nach der Durchführung der Säulenchromatographie erhält man 0,6g 21-Chlor-9a-fluor-16_l8-methyl-1,4-pregnadien-11/3,17a:-diol-3,6,20-trion-17a-ethylcarbonat. Man kristallisiert das Produkt aus einer Benzol/n-Hexan-Mischung um.

Schmelzpunkt: 202⁰C (Zersetzung)

Elementaranalyse: C₂₅H₃₀O₇CIF

Berechnet (%): C 60,42 H 6,08

Gefunden (%): C 60,65 H 6,12

Beispiel 5

Man gibt 1,67g Sa-Fluor-ie/S-methyl-IApregnadien-H^na^i-triol-S^^O-trion-^a^i-dipropylorthocarbonatzu 187ml n-Propanol und 80ml einer 0,56%igen wäßrigen Lösung von Aluminiumchlorid, worauf man die Mischung während einer Stunde bei 4O⁰C rührt. Man behandelt die Reaktionsmischung nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise. Nach der Durchführung der Säulenchromatographie erhält man 0,86g 9a-Fluor-16^methyl-1,4-pregnadien-11/3,170,21-^101-3,6,20-^0^ 17a-propylcarbonat.

Schmelzpunkt: 197 bis 200°C (Zersetzung)

Beispiel 6

21-Chlor-9a-fluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien-11/3,17a-diol-3,6,20-trion-17a-propylcarbonat Zu 0,70g des gemäß Beispiel 5 erhaltenen 9a-Fluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien-11/8,17Q:,21-triol-3,6,20-trion-17apropylcarbonats gibt man 0,75 ml Pyridin und 20 ml Methylenchlorid, worauf man die Mischung auf -20⁰C abkühlt. Man versetzt sie mit 0,35ml Trifluromethansulfonsäureanhydrid und rührt die Mischung während 25 Minuten. Dann behandelt man die Reaktionsmischung nach der in Beispiel 2 beschriebenen Weise und erhält 2,7g einer Lösung von 9a-Fluor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-11jß,17o!,21-triol-3,6,20-trion-17a-propylcarbonat-21-trifluormethansulfonat in Methylenchlorid.

Man gibt 7,5ml Dimethylformamid und 0,5g Lithiumchlorid zu der Lösung und rührt die Mischung während einer Stunde bei Raumtemperatur. Anschließend wendet man die in Beispiel 2 beschriebene Verfahrensweise an. Nach der Durchführung der Säulenchromatographie erhält man 0,45g 21-Chlor-9a-fluor-16(8-methyl-1,4-pregnadien-11ß,17Q;-diol-3,6,20-trion-17apropylcarbonat. Das Produkt wird aus einer Ethylacetat/n-Hexan-Mischung umkristallisiert. Schmelzpunkt: 200 bis 202°C (Zersetzung)

Beispiel 7

9a-Fluor-16a-1,4-pregnadien-110,17^21-triol-S^O-trion-^a-methylcarbonat Zu einer gemischten Lösung aus 30 ml Methanol, 21 ml Tetrahydrofuran und 5 ml einer 0,56%igen wäßrigen Lösung von Aluminiumchlorid gibt man 1,3g 9a-Fluor-16a-methyl-1,4-pregnadien-11/3,17o:,21-triol-3,6,20-trion-17o:,21-dirnethylorthocarbonatund rührt die Mischung während 1,5 Stunden bei 40⁰C. Man behandelt die Reaktionsmischung in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise. Nach Durchführung der Säulenchromatographie erhält man 0,97g ga-Fluor-iöa-methyl-i^-pregnadien-110,17a,21-triol-3,6,2O-trion-17a!-methylcarbonat.

Schmelzpunkt: 248 bis 251 °C (Zersetzung).

Beispiel 8

21-Chlor-9o:-fluor-16a:-methyl-1,4-pregnadien-11/3,17Q:-diol-3,6,20-trion-17a-methylcarbonat Zu 0,6g (1,2SmMoI) des gemäß Beispiel 7 erhaltenen 9a-Fluor-16a-methyl-1,4-pregnadien-11/3,17a,21-triol-3,6,20-trion-17o:- methylcarbonats gibt man 0,73 ml Pyridih und 20 ml Methylenchlorid, worauf man die Mischung auf —20⁰C abkühlt. Man gibt 0,34ml (2,02mMol)Trifluormethansulfonsäureanhydridzu und rührt die Mischung während 30 Minuten. Dann behandelt man die Reaktionsmischung in der in Beispiel 2 beschriebenen Weise und erhält 3g einer Lösung von 9a-Fluor-16a:-methyl-1,4-pregnadien-11/S,17a,21-triol-3,6,20-trion-17o:-methylcarbonat-21-trifluormethansulfonat in Methylenchlorid.

Man gibt 7,5ml Dimethylformamid und 0,5g Lithiumchlorid zu der Lösung und rührt die Mischung während einer Stunde bei Raumtemperatur. Anschließend wendet man die in Beispiel 2 beschriebene Verfahrensweise an. Nach der Durchführung der Säulenchromatographie erhält man 0,41 g 21-Chlor-9a-fluor-16a-methyl-1,4-pregnadien-11/3,17a-diol-3,6,20-trion-17a:- methylcarbonat. Man kristallisiert das Produkt aus einer Ethylacetat/n-Hexan-Mischung um.

Schmelzpunkt: 268 bis 271⁰C (Zersetzung)

Elementaranalyse: C24H28O7CIF:

Berechnet (%): C 59,68 H 5,85

Gefunden (%): C 59,64 H 5,96

Vergleichsbeispiel 1

21-Chlor-9o:-fluor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-1ie,17a;-diol-3,6,20-trion-17a-propionat Zu 0,285g 9a-Fluor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-11/3,17a,21-triol-3,6,2Q-trion-17a:-propionatgibt man 3ml Pyridin und 0,06ml Methansulfonylchlorid und rührt die Mischung während 30 Minuten bei Raumtemperatur.

Die erhaltene Reaktionsmischung extrahiert man mit Methylenchlorid, wonach man den Extrakt nacheinander mit 5% HCI, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen Salzlösung wäscht. Nach dem Trocknen destilliert man das Methylenchlorid ab und erhält ga-Fluor-ie/S-methyl-IApregnadien-H^^a^i-triol-S^^O-trion-^a-propionat^imethansulfonat.

Man gibt 3 ml Dimethylformamid und 0,3 g Lithiumchlorid zu und rührt die Mischung während 8 Stunden bei 8O⁰C. Man gießt die Reaktionsmischung in ein großes Volumen Wasser und trennt die gebildeten Kristalle durch Filtration ab. Nach dem Trocknen löst man die Kristalle in 2ml Benzol und führt die Lösung durch eine mit Kieselgel gepackte Säule, wobei man mit einer Ethylacetat/Benzol-Mischung (5/95) eluiert. Nach dem Abtrennen der Lösungsmittel durch Destillation erhält man 0,220g 21-Chlor-9α-fluor-16/3-methyl-1_/4-pregnadien-11_/8,17α-diol-3,6,20-trion-17α-propionat. Das Produkt wird aus Ethylacetat umkristallisiert.

Schmelzpunkt: 228,5⁰C (Zersetzung)

Vergleichsbeispiel 2

21 -Chlor-Sa-fluor-ieß-methyl-i^-pregnadien-i 1/3,17a-diol-3,20-dion-17a-methylcarbonat Zu 0,50g Sa-Fluor-ie/S-methyl-i^-pregnadien-H/SJTa^i-triol-S^O-dion-iya-methylcarbonat gibt man 20ml Methylenchlorid, 0,75ml Pyridin und 0,35ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid, wonach man die Mischung während 1,5 Stunden bei -20^cC rührt. Man behandelt die Reaktionsmischung in der in Beispiel 2 beschriebenen Weise und erhält 5 ml einer Lösung von 9a-F!uor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-11/3,17a;,21-trioi-3,20-dion-17a-methylcarbonat-21-trifluormethansulfonat in Methylenchlorid.

Man gibt 7,5ml Dimethylforamid und 0,5g Lithiumchlorid zu der Lösung und rührt die Mischung während 1,5 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wendet man die in Beispiel 2 beschriebene Verfahrensweise an. Nach der Durchführung der Säulenchromatographie erhält man 0,532g 21-Chlor-9a-fluor-16^-methyl-1,4-pregnadien-11/3,17o;-diol-3,20-dion-17o:- methylcarbonat. Das Produkt wird aus Ethylacetat umkristallisiert.

Schmelzpunkt: 196 bis 198°C (Zersetzung).

Beispiel 9

4-Pregnen-11/3,17a-21-tnol-3,20-dion-17Q!-(|3-methoxycarbonylpropionat)

Zu 1,Og4-Pregnen-110,17a,21-triol-3,2O-dion gibt man 15ml Tetrahydrofuran, 0,02g p-Toluolsulfonsäure und 1,33g Trimethylortho-jS-methoxycarbonylpropionat und rührt die Mischung während 3 Stunden bei Raumtemperatur.

Die erhaltene Reaktionsmischung gießt man in Natriumbicarbonat enthaltendes Eiswasser und extrahiert mit Ethylacetat. Man wäscht die organische Schicht mit Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation erhält man 2,2g eines öligen Materials.

Man löst das ölige Material in Chloroform und gibt die Lösung auf eine mit 40 g Kieselgel gepackte Säule. Man eluiert mit einer Benzol/Ethylacetat-Mischung (4/1), wonach man die Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Nach der Reinigung erhält man 0,52g 4-Pregnen-1 ifrna^i^riol-S^O-dion-na^i-methyl-ortho-z^methoxycarbonylpropionat in Form eines amorphen Feststoffs.

Man löst 0,52g 4-Pregnen-11/3,17a,21-tnol-3,20-dion-17a,21-methyl-ortho-j8-methoxycarbonylpropionat in 20ml Methanol. Zur Lösung gibt man 0,8 ml einer 0,28%igen wäßrigen Lösung von Aluminiumchlorid und rührt die Mischung während 6 Stunden bei Raumtemperatur.

Man gießt die Reaktionsmischung in 100 ml einer gesättigten Salzlösung. Dann extrahiert man mit Ethylacetat, wonach man mit Wasser wäscht und trocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation reinigt man den erhaltenen Rückstand chromatographisch unter Verwendung von Kieselgel (Benzol/Ethylacetat = 3/1). Als Ergebnis davon erhält man 0,43g 4-Pregnen-iiß.^a^i-triol-S^O-dion-^a-i/S-methoxycarbonylpropionatlin Form eines amorphen Feststoffs.

IR-Spektrum: 3460,2950,1735,1 660cm"¹

NMR-Spektrum (CDCI₃,3): 0,93 (S, 18-CH₃), 1,43 (S, 19-CH₃), 2,60 (S, 17-OCOCH₂CH₂COO-), 4,28 (d, 21-CH₂), 5,70 (S, 4-CH).

Beispiel 10 " " ""

3a-Fluor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-11/3,17a:,21-triol-3,20-dion-17a-(i3-methoxycarbonylpropionat) Zu2,0g9a-Fluor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-11_i3,17Q:,21-triol-3,20-diongibtman21 ml Tetrahydrofuran, 2,5gTrimethyl-ortho-^- methoxycarbonylpropionat und 0,03g p-Toluolsulfonsäure und rührt die Mischung während 3 Stunden bei Raumtemperatur, wonach man sie über Nacht stehen läßt.

Die erhaltene Reaktionsmischung gießt man in Natriumbicarbonat enthaltendes Eiswasser und extrahiert mit Ethylacetat. Nach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen entfernt man das Lösungsmittel durch Destillation und erhält 4,0g eines Rückstands.

Vlan reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Kieselgel (Benzol/Ethylacetat = 4/1) und 3rhält2,0g 9α-Fluor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-11₍3,17α,21-triol-3,20-dion-17α,21-methyl-ortho-/3-methoxycarbonypropionat η Form eines amorphen Feststoffs.

vlan löst 2,0g 9α-Fluor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-11/3,-17α,21-triol-3,20-dion-17α,21-methyl-ortho-/3-Tiethoxycarbonylpropionat in 55ml Methanol und gibt 3,3ml einer 0,28%igen wäßrigen Lösung von Aluminiumchlorid zu. Man Dewirkt die Reaktion bei Raumtemperatur während 5 Stunden und läßt dann die Reaktionsmischung über Nacht stehen.

^schließend gießt man die Reaktionsmischung in 300 ml einer gesättigten Salzlösung und extrahiert mit Ethylacetat. Nach dem /Vaschen mit Wasser und dem Trocknen entfernt man das Lösungsmittel durch Destillation und erhält 1,88g Kristalle. Die (ristalle werden aus einer Ethylacetat/n-Hexan-Mischung umkristallisiert. Als Ergebnis davon erhält man 1,78g 9a-Fluor-16/3-nethyl-i^-pregnadien-Hß^a^i-triol-S^O-dion-iya-iß-methoxycarbonylpropionat).

schmelzpunkt: 227 bis 23O⁰C.

R-Spektrum: 3460,2950,1735,1 665cm"¹

*JMR-Spektrum (DMSO-d₆, δ): 0,88 (S, 18-CH₃), 1,48 (S, 19-CH₃), 2,57 (S, 17-OCOCH₂CH₂COO-), 3,40 (S, 17-CO₂CH₃), 5,33 (S, 110-OH), 6,0 (S, 4-CH), 6,2 (d-d, 2-CH), 7,27 (d, 1-CH).

3eispiel 11

^u 6,51 g 9a-Fluor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-11/3,17a,21-triol-3,6,20-trion gibt man 61 ml Tetrahydrofuran, 9,23g Trimethyi-)rtho-j8-methoxycarbonylpropionat und 0,11 g p-Toluolsulfonsäure. Man bewirkt die Reaktion während 5 Stunden bei Raumtemperatur und läßt dann die Reaktionsmischung über Nacht stehen.

i/lan gießt die Reaktionsmischung in Natriumbicarbonat enthaltendes Eiswasser und extrahiert mit Ethylaqetat. Nach dem Vaschen mit Wasser und dem Trocknen entfernt man das Lösungsmittel durch Destillation und erhält 15,7 g eines Rückstands.

Jach der chromatographischen Reinigung unter Verwendung von Kieselgel (Benzol/Ethylacetat = 4/1) erhält man 5,79 g :ristallines9α-Fluor-16/3-methyl-1,4-ρregnadien-11/3,17α;,21-triol-3,6,20-trion-17α,21-methyl-ortho-/3-nethoxycarbonylpropionat.

!chmelzpunkt: 180 bis 185⁰C.

/lan löst 5,70gga-Fluor-ie^-methyl-i^-pregnadien-H^^a^i-triol-S^^O-trion-na^i-methyl-ortho-^- nethoxycarbonylpropionat in 180ml Methanol und gibt 60ml Ethylacetat und 8,6ml einer 0,28%igen wäßrigen Uuminiumchloridlösung zu. Man bewirkt die Reaktion während 5 Stunden bei Raumtemperatur und läßt dann die ieaktionsmischung über Nacht stehen. Anschließend gießt man die Reaktionsmischung in 600ml einer gesättigten Salzlösung ind bewirkt die Extraktion mit Ethylacetat. Nach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen entfernt man das Lösungsmittel

durch Destillation. Man erhält dabei 5,41 g 9a-Fluor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-11/3,-17a,2i-triol-3,6,20-trion-17a-(/3-methoxycarbonylpropionat) in Form von Kristallen.

Schmelzpunkt: 175 bis 179°C.

IR-Spektrum: 3460, 2950,1 735,1 705,1 663cnrT¹

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ): 0,98 (S, 18-CH₃), 1,50 (S, 19-CH₃), 2,62 (S, 17-OCOCH₂CH₂COO-), 6,35 (S, 4-CH).

Beispiel 12

21-Chlor-9a-fluor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-11/3,17a-diol-3,20-dion-17a-(/3-methoxycarbonylpropionat) Zu 690mg (9a-Fluor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-11/3,17a,21-triol-3,20-dion-17a-(/3-methoxycarbonylpropionat), welches man gemäß Beispiel 10 erhalten hat, gibt man 10ml Methylenchlorid und 0,51 ml Triethylamin, worauf man 0,51 ml Methansulfonylchlorid unter Eiskühlen zusetzt. Nach 10 Minuten bringt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur und rührt während 30 Minuten. Anschließend gibt man 30ml Methylenchlorid zu der Reaktionsmischung, die nacheinander mit 1 η Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und dann getrocknet wird.

Nach der Beseitigung des Lösungsmittels durch Destillation erhält man 729 mg 9a-Fluor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-11 /3,17a,21-triol-3,20-dion-17a((8-methoxycarbonylpropionat)-21-methansulfonat in Form eines amorphen Feststoffs.

Zu 729mg ga-Fluor-ie/S-methyl-IApregnadien-H^^a^i-triol-S^O-dion-^a-^-methoxycarbonylpropionat)^!- methansulfonat gibt man 8ml Dimethylformamid und 404mg Lithiumchlorid und rührt die Mischung während 11 Stunden bei

Dann entfernt man das Dimethylformamid durch Destillation unter vermindertem Druck und gibt Methylenchlorid zu dem Rückstand, wonach man die Mischung gut mit Wasser wäscht und trocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Filtration erhält man 651 mg eines öligen Materials. Man bewirkt die Reinigung säulenchromatographisch unter Verwendung von Kieselgel und erhält 547mg 21-Chlor-9a-fluor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-11/3,17a-diol-3,20-dion-17a-(/3-methoxycarbonylpropionat) in Form von Kristallen. Man führt eine Umkristallisation aus einer Ethylacetat/n-Hexan-Mischung durch und erhält ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 216°C.

Elementaranalyse: C₂TH₃₄O₇ClF:

Berechnet (%): C 61,77 H 6,53

Gefunden (%): C 61,98 H 6,50

IR-Spektrum: 3460,3000,1745,1 680cm"¹

NMR-Spektrum (DMSO-d_e, δ): 0,88 (S, 18-CH₃), 1,50 (S, 19-CH₃), 2,61 (S, 17-OCOCH₂CH₂COO-), 3,55 (S, 17-COOCH₃), 4,71 (S, 21-CH₂), 6,0 (S, 4-CH), 6,22 (d-d, 2-CH), 7,27 (d, 1-CH).

Beispiel 13

21-Chlor-9a-fluor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-11/3,17a-diol-3,6,20-trion-17a-(/3-methoxycarbonylpropionat) Zu 5,31 g9a-Fluor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-11j8,17a,21-triol-3,6,20-trion-17a-(/3-methoxycarbonylpropionat), welches man gemäß Beispiel 11 erhalten hat, gibt man 105 ml Methylenchlorid und 3,86 mg Triethylamin, wonach man unter Eiskühlen 1,03 ml Methansulfonylchlorid zusetzt. Nach 10 Minuten bringt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur und rührt sie während 50 Minuten. Anschließend wäscht man die Reaktionsmischung mit 1 η Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten Salzlösung und trocknet.

Nach dem Abtrennen des Lösungsmittels durch Destillation erhält man 6,31 g 9a-Fluor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-11/3,17o:,21-triol-S.e^O-trion-^a-iß-methoxycarbonylpropionat^i-methansulfonat in Form eines amorphen Feststoffs.

Zu 6,31 g9a-Fluor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-11/3,17a,21-triol-3,6,20-trion-17a-(/3-methoxycarbonylpropionat)-21-methansulfonat gibt man 45ml Dimethylformamid und 3,03g Lithiumchlorid und rührt die Mischung während 15 Stunden bei

80°c, . . .

Dann zieht man das Dimethylformamid durch Destillation unter vermindertem Druck ab und versetzt den Rückstand mit Methylenchlorid. Nach dem guten Waschen mit Wasser und dem Trocknen entfernt man das Lösungsmittel durch Destillation und erhält 5,7g eines Rückstands.

Man bewirkt die Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Kieselgel (Benzol/Ethylacetat = 4/1) und erhält 3,83g 21-Chlor-9a-fluor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-11/3,17a-diol-3,6,20-trion-17a-(/8-methoxycarbonylpropionat) in Form von Kristallen. Man kristallisiert das Material aus einer Ethylacetat/n-Hexan-Mischung um.

Schmelzpunkt: 183 bis 187°C.

IR-Spektrum: 3460,2950,1705,1 660cm"¹

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ): 1,03 (S, 18-CH₃), 1,57 (S, 19-CH₃), 2,65 (S, 17-OCOCH₃), 4,07 (S, 21-CH₂), 6,50 (S, 4-CH).

Beispiel 14

21-Chlor-9a-fluor-16ß-methyl-1,4-pregnadie.!-11/3,17a-diol-3,20-dion-17a-(/3-methoxycarbonylpropionat) Mangibt zu 2,0g 9a-Fluor-16a-methyl-1,4-pregnadien-11/S,17a,21-triol-3,20-dion 20 ml Tetrahydrofuran, 2,45g TrimethySqrtho-/3-methoxycarbonylpropionat und 0,03g p-Toluensuifonsäure. Man bewirkt die Reaktion während 5 Stunden bei Raumtemperatur, wonach man die Reaktionsmischung über Nacht stehen läßt.

Man gießt die Reaktionsmischung in Natriumbicarbonat enthaltendes Eiswasser und extrahiert mit Ethylacetat. Nach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen entfernt man das Lösungsmittel durch Destillation. Den erhaltenen Rückstand reinigt man chromatographisch unter Verwendung von Kieselgel (Benzol/Ethylacetat = ⁴/i) und erhält 1,71 g kristallines 9a-FIuor-16α-methyl-1,4-pregnadien-11ß,17a,21-triol-3,20-dion-17a,21-methyl-ortho-j8-methoxycarbonylpropionat.

Man gibt zu 1,71 g θα-ΡΙυοΓ-Ιδα^β^γΙ-ΙΑρ^ηααϊβη-ΙΙβ,^α^Ι-ΐποΙ^^Ο-αίοη-Πα^Ι-ηηβ^γΙ-ΟΓίΙιο-Γηβΐίιοχν-carbonylpropionat80ml Methanol, 20 ml Ethylacetat und 4 ml einer 0,28%igen wäßrigen Aluminiumchloridlösung, wonach man die Mischung während 2 Stunden bei 4O⁰C rührt. Man gießt die Reaktionsmischung in eine gesättigte Salzlösung und extrahiert mit Ethylacetat. Nach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen entfernt man das Lösungsmittel durch Destillation und erhält 1,70g a-Fluor-iea-methyl-IApregnadien-H^^a^i-triol-S^O-dion-^a-i/S-methoxycarbonylpropionat) in Form von rohen Kristallen.

Wan gibt zu 1,70g ga-Fluor-ieß-methyl-IApregnadien-II^JTa^i-triol-S^O-dion-iya.-i/S-methoxycarbonylpropionat) 25ml Vlethylenchlorid und 1,27ml Triethylamin, wonach man unter Eiskühlung 0,34ml Methansulfonylchlorid zusetzt. Nach 10 Minuten bringt man die Mischung auf Raumtemperatur und rührt sie während 30 Minuten.

Wan gibt 25 ml Methylenchlorid zu der Reaktionsmischung und wäscht die erhaltene Mischung mit 1 η Chlorwasserstoffsäure, siner gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten Salzlösung und trocknet sie. Nach dem Abtrennen des Lösungsmittels durch Destillation erhält man 1,89g 9a-Fluor-16a-methyl-1,4-pregnadien-11/3,17a,21-triol-3,20-Jion-17a-(/3-methoxycarbonylpropionat)-21-methansulfonat in Form eines amorphen Feststoffs.

Wan gibt zu 1,89g Sa-Fluor-iea-methyl-i^-pregnadien-ii^^a^i-triol-S^O-dion-na-ijS-methoxycarbonylpropionatJ^I-methansulfonat 1,0g Lithiumchlorid und 30ml Dimethylformamid, wonach man die Mischung während 20 Stunden bei 80⁰C

Wan entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck und gibt Methylenchlorid zu. Man wäscht die Wischung gut mit Wasser und trocknet. Anschließend entfernt man das Methylenchlorid durch Destillation und reinigt den Rückstand chromatographisch unter Verwendung von Kieselgel (Benzol/Ethylacetat = ⁴/i). Als Ergebnis davon erhält man 1,11 g ;ristallines21-Chlor-9a-fluor-16o;-methyl-1,4-pregnadien-11j8,17a;-diol-3,20-dion-17a-(/3-methoxycarbonylpropionat).

schmelzpunkt: 210 bis 214°C.

R-Spektrum: 3460,2960,1740,1 670cm"¹

MMR-Spektrum (CDCI₃, δ): 1,07 (S, 18-CH₃), 1,55 (S, 19-CH₃), 262 (S, 17-OCOCH₂CH₂COO-), 3,65 (S, 17-COOCH₃), 4,03 (S, 21 -CH₂), 5,10 (S, 4-CH), 6,27 (d-d, 2-CH)

3eispiel 15

!1-Chlor-9a-fluor-160-methyl-1,4-pregnadien-11/3,17a-diol-3,20-dion-17a(y-ethoxycarbonylbutyrat) Iu 2,0g 9a-Fluor-16/8-methyl-1,4-pregnadien-11/3,17o;,21-triol-3,20-dion gibt man 35ml Tetrahydrofuran, 2,0g Triethyl-ortho-yithoxycarbonylbutyrat und 40 mg p-Toluoisulfonsäure und rührt die Mischung während 7 Stunden bei Raumtemperatur, worauf nan sie über Nacht stehen läßt.

i/Ian gießt die Reaktionsmischung in Natriumbicarbonat enthaltendes Eiswasser und extrahiert mit Ethylacetat. Nach dem Väschen mit Wasser und dem Trocknen entfernt man das Lösungsmittel durch Destillation, worauf man den Rückstand :hromatographisch unter Verwendung von Kieselgel (Benzol/Ethylacetat = ⁴A) reinigt. Als Ergebnis davon erhält man 0,90g

ithoxycarbonylbutyrat.

Schmelzpunkt: 150 bis 155°C.

Iu 0,90g 9a-Fluor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-11 /3,17a,21-triol-3,20-dion-17a,21-ethyl-ortho-y-ethoxycarbonylbutyrat gibt man !0 ml Ethanol und 1,35 ml einer 0,28%igen wäßrigen Aluminiumchloridlösung, worauf man die Reaktion während 4 Stunden bei iaumtemperatur durchführt.

/lan gießt die Reaktionsmischung in eine gesättigte Salzlösung und extrahiert mit Ethylacetat. Nach dem Waschen mit Wasser ind dem Trocknen entfernt man das Lösungsmittel durch Destillation und erhält 0,77g ga-Fluor-ie/S-methyl-i^-pregnadien-1/3,17a,21-triol-3,20-dion-17a-(-yethoxycarbonylbutyrat) in Form eines amorphen Feststoffs.

'.u 0,60g 9a-Fluor-16(8-methyl-1,4-pregnadien-11/3,17a;,21-triol-3,20-dion-17a-(7-ethoxycarbonylbutyrat) gibt man 12ml /lethylenchlorid und 0,42 ml Triethylamin, wonach man 0,11 ml Methansulfonylchlorid unter Eiskühlen zusetzt. Nach 10 Minuten iringt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur und rührt sie während weiterer 3 Stunden.

/lan wäscht die Reaktionsmischung mit einer 1 η Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wäßrigen Jatriumhydrogencarbonatiösung und einer gesättigten Salzlösung. Nach dem Trocknen beseitigt man das Lösungsmittel durch »estillation und erhäitO,71 g ga-Fluor-ie/S-methyl-IApregnadien-H^na^i-triol-S^O-dion-^a-iy-ethoxycarbonylbutyratJ^I-nethansulfonat in Form eines amorphen Feststoffs.

:u0,71g9a-Fluor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-11^,17a,21-triol-3,20-dion-17a-(7-ethoxycarbonylbutyrat)-21-methansulfonat ibt man 5ml Dimethylformamid und 0,33g Lithiumchlorid, worauf man die Mischung während 12 Stunden bei 80°C rührt.

lach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck gibt man Methylenchlorid zu dem [ückstand und wäscht die Mischung gut mit Wasser und trocknet sie. Man entfernt das Lösungsmittel durch Destillation und einigt den Rückstand chromatographisch unter Verwendung von Kieselgel (Benzol/Ethylacetat = ⁴A). Als Ergebnis davon erhält lan 0,55g 21-Chlor-9a-fluor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-11/3,17a:-diol-3,20-dion-17a-(y-ethoxycarbonylbutyrat) in Form eines morphen Feststoffs.

^-Spektrum: 3450,2950,1735,1 665,Cm'¹

IMR-Spektrum (CDCI₃, δ): 1,02 (S, 10-CH₃), 157 (S, 19-CH₃), 1,23 und 4,10 (t und q, 17-OCOCH₂CH₃), 4,00 (S, 21-CH₂), 6,12 (S,

-CH), 6,28 (d-d, 2-CH). . _.

ieispiel 16

a-Fluor-16jS-methyl-1,4-pregnadien-11/3,17a;,21-triol-3,20-dion-17a-(/3methoxycarbonylpropionat)-21-propionat !u 0,80g ga-Fluor-ie/S-methyl-i^-pregnadijn-ii^^a^i-triol-S^O-dfQn-^ai/S-methoxycarbonylpOpionat), welches man emäß Beispiel 10 erhalten hat, gibt man 8ml Methylenchlorid und 0,60ml Trimethylamin, wonach man unter Eiskühlen 0,2ml 'ropionylchlorid zusetzt. Nach 10 Minuten bringt man die Mischung auf Raumtemperatur und rührt sie während weiterer Stunden.

lan gibt 50 ml Methylenchlorid zu der Reaktionsmischung und wäscht die erhaltene Mischung mit einer 1n :hlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten Salzlösung und ocknet sie. Man entfernt das Lösungsmittel durch Destillation und reinigt den Rückstand chromatographisch unter 'erwendung von Kieselgel (Benzol/Ethylacetat = ⁴A). Als Ergebnis davon erhält man 0,57g 9a-Fluor-16/3-methyl-1,4-regnadien-11/3,17a,21-triol-3,20-dion-17a-(/3-methoxycarbonyipropionat)-21-propionat in Form eines amorphen Feststoffs. ^-Spektrum: 3470,2960,1 740,1 670cm"¹

IMR-Spektrum (CDCI₃, δ): 1,00 (S, 18-CH₃), 1,55 (S, 19-CH₃), 2,62 (S, 17-OCOCH₂CH₂COO-), 3,65 (S, 17-COOCH₃), 6,12 (S, 4-CH), ,32(d-d,2-CH)

Beispiel 17

21-Chlor-9a-fluor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-11jS,17a-diol-3,20-dion-17a-(/3-ethoxycarbonylpropionat) Man gibt zu 500 mg das gemäß Beispiel 12 erhaltenen 21 -Chlor-9a-fluor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-11ß,17a;-diol-3,20-dion-17 a-(/3-methoxycarbonylpropionats) eine Lösung von 4,4mg metallischem Natrium in 10 ml Ethanol und rührt die Mischung während

2,5 Stunden bei Raumtemperatur, worauf man sie über Nacht stehen läßt.

Man gießt die Reaktionsmischung in eine gesättigte Salzlösung und extrahiert mit Ethylacetat. Nach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen entfernt man das Lösungsmittel durch Destillation und reinigt den Rückstand chromatographisch unter Verwendung von Kieselgel (Benzol/Ethylacetat = Vi). Als Ergebnis davon erhält man 360mg kristallines 21-Chlor-9a-fluor-16/3-methyl-1,4-pregnadien-11j3,17a-diol-3,20-dion-17a-(₍3-ethoxycarbonylpropionat). Man kristallisiert die Kristalle aus einer

Ethylacetat/n-Hexan-Mischung um.

Schmelzpunkt: 228 bis 230⁰C.

IR-Spektrum: 3460,2950,1740,1 670cm"¹

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ): 1,30 (S, 18-CH₃), 1,58 (S, 19-CH₃), 1,22 und 4,08 (t und q, 17-COOCH₂CH₃), 6,07 (S, 4-CH), 6,27 (d-d,

Pharmakologisches Untersuchungsbeispiel

Zur Klärung der pharmakologischen Wirkung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen wurden Experimente gemäß den nachfolgenden Verfahrensweisen durchgeführt, um die topische antiinflammatorische Wirkung und die thymolytische Wirkung, welche einen Maßstab für die systemischen Nebenwirkungen darstellt, nachzuweisen.

1) Untersuchung der topischen antiinflammatorischen Wirkung

Man teilt männliche Mäuse des Stammes ddY mit einem Körpergewicht von 15 bis 20g statistisch in Gruppen von jeweils zehn Mäusen auf.

Dann löst oder suspendiert man 0,9% Natriumchlorid, 0,4% eines oberflächenaktiven Mittels (Tween 80), 0,5% Carboxymethylcellulose und 0,9% Benzylalkohol in destilliertem Wasser, welche Mischung als Suspendiermedium verwendet wird.

Die zu untersuchenden Verbindungen werden in einer Mischung aus dem Suspendiermedium, Pyridin und Diethylether (mit einem Mischungsverhältnis von 1:4:5) gelöst und mit einem gleich großem Volumen Diethylether, welcher 10% Crotonöl enthält, vermischt, welche Mischung dann als Untersuchungsflüssigkeit eingesetzt wird.

Man zerschneidet handelsüblichen Filz mit einer Dicke von 5 mm in Quadrate mit einer Seitenlänge von 7 mm und befestigt diese unter Verwendung von Alkyl-a-cyanoacrylat an Ringpinzetten. Der Filz wird mit der Untersuchungsflüssigkeit getränkt, worauf ' die Flüssigkeit durch Reiben des Filzes mit einem bestimmten Druck ohne Betäubung auf das rechte Ohr der Maus aufgebracht wird. Das linke Ohr verbleibt unbehandelt. 5 Stunden nach dem Auftrag werden die Mäuse getötet und es werden beide Ohren abgeschnitten und gewogen. Der Prozentsatz der Gewichtszunah'me des rechten Ohrs gegenüber dem linken Ohr wird als Ödem-Verhältnis berechnet. Die mit den untersuchten Verbindungen erhaltenen Ödem-Verhältnisse werden mit jenen der Kontrolltiere verglichen und es wird die Ödem-Unterdrückungsrate ermittelt.

2) Untersuchung der thymolytischen Wirkung

Man teilt männliche Ratten des Stammes Wistar mit einem Körpergewicht von 120 bis 150g statistisch in Gruppen von jeweils

acht Ratten auf.

Die zu untersuchenden Verbindungen werden in einer Flüssigkeit gelöst, die aus Crotonöl, Baumwollsamenöi und Ethanol in einem Verhältnis von 1:89:10 besteht, welche Lösung für die Injektion verwendet wird.

Die Ratten werden durch Inhalation von Ether betäubt, wonach 20 ml Luft subkutan am Rücken der Ratte unter Verwendung einer dünnen Injektionsnadel in das hypodermische Organ injiziert werden unter Bildung eines oval geformten Lufthohlraums.

Nachdem sich die Ratten von der Betäubung erholt haben, werden sie normal mit Futter und Wasser versorgt. 8 Tage nach der Injektion werden die Ratten durch Ausbluten getötet und seziert. Man entnimmt die Thymusdrüse und bestimmt ihr Naßgewicht.

Die unter Anwendung der untersuchten Verbindungen ermittelten Thymusgewichte werden durch die Kontrollwerte dividiert,

um in dieser Weise die Thymusdrüsen-Atrophierate zu ermitteln.

Bei den Untersuchungen bezüglich der antiinflammatorischen Wirkung und der thymolytischen Wirkung werden Clobetasol-17-propionat und Betamethason-17,21-dipropionat als Standard-Vergieichsverbindungen verwendet, wobei das Verhältnis der antiinflammatorischen Wirkung und der thymolytischen Wirkung gegenüber Clobetasol-17-propionat unter Anwendung der

lineare Parallelregressionsmethode berechnet werden.

Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben. In der Tabelle sind die Verbindungen durch

die betreffenden Nummern der Beispiele bzw. Vergleichsbeispiele angegeben.

Tabelle 1

R = A/B

167 27 3,1 5,5 18

>100 >20 57 80 1,8 0,8

Verbindung	Antiinflamma-	Thymolyti
	torisches Ak	schesAkti
	tivitätsver	vitätsver-
	hältnis (A)	hältnis(B)
Clobetasol-17-propionat	. 1	1
Beispiel 2	3,0	0,018
Beispiel 4	1,3	0,048
Beispiel 6	0,74	0,24
Beispiele	0,51	0,092
Beispiel 12	1,3	0,072
Beispiel 13	1,0	<0,01
Beispiel 14	0,2	<0,01
Beispiel 15	0,68	0,012
Beispiel 17	0,56	0,007
Vergleichsbeispiel 1	0,53	0,29
Vergleichsbeispiel 2	0,96	1,2

Wie aus der obigen Tabelle 1 hervorgeht, zeigen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen eine antiinflammatorische Wirkung, die vergleichbar oder besser ist als die von Clobetasol-17-propionat.

Bezüglich derthymolytischen Wirkung ist festzustellen, daß sämtliche erfindungsgemäßen Verbindungen eine schwächere Wirkung ausüben als Clobetasol-17-propionat.

Somit weisen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sehr schwache systemische Nebenwirkungen und eine starke topische antiinflammatorische Wirkung auf und sie stellen daher nützlicher Verbindungen dar.

OC(CH₂I_nV CZ_nOR

IdI

(Id'")

Claims

Erfindungsanspruch:

1. Verfahren zur Herstellung von Corticoidderivaten der allgemeinen Formel (Id), in der A eine Gruppe der Formel

0
oder

X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom;

Y ein Wasserstoffatom, eine Oxogruppe oder ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in der a- oder ^-Stellung;

R² ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in der a-oderß-Stellung; m Ooderi;

η 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 5;

R³ eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen;

X² ein Halogenatom;

und die Bindung zwischen Ci und C₂ eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung mit der Maßgabe bedeuten, daß, wenn m den Wert 0 besitzt, η den Wert 0 aufweist und Y eine Oxogruppe darstellt und wenn m den Wert 1 besitzt, η für eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 5 steht, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ib), in der A, X, Y, R², m, η und R³ die bezüglich der allgemeinen Formel (Id) angegebenen Bedeutungen besitzen und R⁴ eine Alkylgruppe oder eine halogenierte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einem Halogenionendonor umsetzt.
2. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von Corticoidderivaten der allgemeinen Formel (Id)', in der A wie oben definiert istr X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom;

Y ein Wasserstoffatom, eine Oxogruppe oder ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in der a- oder/3-Stellung;

R² ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; m Ooderi;

η 0 oder ein ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 5;

X² ein Halogenatom;

R³ eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen;

und die Bindung zwischen Cl und C₂ eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung mit der Maßgabe bedeuten, daß, wenn m den Wert 0 besitzt, η den Wert 0 aufweist und Yfür eine Oxogruppe steht und dann, wenn m den Wert 1 besitzt, η für eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 5 steht, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (Id), in der A, X, Y, R², m, η und X² die bezüglich der allgemeinen Formel (Id)' angegebenen Bedeutungen besitzen und R³ eine von der Gruppe R³ der allgemeinen Formel (Id)'verschiedene Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel

R³'-OH
in der R³ die bezüglich der allgemeinen Formel (Id)' angegebenen Bedeutungen besitzt, umestert.
3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Corticoidderivate der allgemeinen Formel (Id") herstellt, in der A wie oben definiert ist,

X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom;

Y ein Wasserstoffatom, eine Oxogruppe oder ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen indera-oderder/3-Stellung;

R¹ ein Halogenatom;

R³ eine Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen;

und die Bindung zwischen Ci und C₂ eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeuten.
4. Verfahren nach Punkt ^gekennzeichnet dadurch, daß man Corticoidderivate der allgemeinen Formel Id'" herstellt, in der A wie oben definiert ist,

X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom;

Y ein Wasserstoffatom, eine Oxogruppe oder ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in dera-oder/3-Stellung;

η eineganzeZahl miteinem Wertvon2bis5;

R' ein Halogenatom;

R² ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppen mit1 bis 10 Kohlenstoffatomen indera-oder/3-Stellung; R³ eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen;

und die Bindung zwischen C₁ und C₂ eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeuten.