JPS611698A - 新規なコルチコイド誘導体およびその製法 - Google Patents
新規なコルチコイド誘導体およびその製法Info
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- JPS611698A JPS611698A JP59120439A JP12043984A JPS611698A JP S611698 A JPS611698 A JP S611698A JP 59120439 A JP59120439 A JP 59120439A JP 12043984 A JP12043984 A JP 12043984A JP S611698 A JPS611698 A JP S611698A
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- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
- C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発HAは新規なコルチコイド鰐導体およびその製法に
関する。
関する。
本発明に係るコルチコイド 17α−アルコキシカルボ
ニルカルボン酸エステル誘導体ハ、全身性抗炎症作用に
比べ局所抗炎症作用が強く、急性・慢性湿疹、脂漏性湿
疹、接触性”皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癖などの疾
患の治#に有用である。また1本発明に係るコルチコイ
ド17α−アルコキシカルボニルカルボン酸エステル誘
導体は局所の抗炎症活性が極めて強い上に全身性副作用
の指標である胸腺萎縮作用が極めて弱く、高活性かつ安
全性が高いという巷微を有する。
ニルカルボン酸エステル誘導体ハ、全身性抗炎症作用に
比べ局所抗炎症作用が強く、急性・慢性湿疹、脂漏性湿
疹、接触性”皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癖などの疾
患の治#に有用である。また1本発明に係るコルチコイ
ド17α−アルコキシカルボニルカルボン酸エステル誘
導体は局所の抗炎症活性が極めて強い上に全身性副作用
の指標である胸腺萎縮作用が極めて弱く、高活性かつ安
全性が高いという巷微を有する。
(発明の要旨)
本発明の要旨は、 □
下記一般式(I):
Xは水素原子またはハロゲン原子を表わし:Yは水素原
子、オキソ基あるいはα−位もしくはβ−位のハロゲン
原子、水酸基または戻紫数/〜10のアルキル基を表わ
し;nは一〜jの整数を表わし;R”は水酸基、ハロゲ
ン原子−下記式(■)ニ ー 〇SOオR番 (1)
(式中、R4は脚素数/〜ioのアルキル基またはハロ
ゲン化アルキル基を表わす。)で示される基または下記
式(II) ニ ー〇COR11(III) (式中、R1は炭素数/〜IOのアルキル基またはハロ
ゲン化アルキル基を表わす。)で示される基を表わし:
R1は水素原子またはα−位もしくはβ−位の炭素数/
−10のアルキル基を表わし;R8は炭素数7〜10の
アルキル基を表わし; OIs Cm間の結合は一重結
合または二重結合である。〕 で示されるコルチコイド 17α−アルコキクカルボニ
ルカルボン酸エステル誘導体およヒソの製法に存する。
子、オキソ基あるいはα−位もしくはβ−位のハロゲン
原子、水酸基または戻紫数/〜10のアルキル基を表わ
し;nは一〜jの整数を表わし;R”は水酸基、ハロゲ
ン原子−下記式(■)ニ ー 〇SOオR番 (1)
(式中、R4は脚素数/〜ioのアルキル基またはハロ
ゲン化アルキル基を表わす。)で示される基または下記
式(II) ニ ー〇COR11(III) (式中、R1は炭素数/〜IOのアルキル基またはハロ
ゲン化アルキル基を表わす。)で示される基を表わし:
R1は水素原子またはα−位もしくはβ−位の炭素数/
−10のアルキル基を表わし;R8は炭素数7〜10の
アルキル基を表わし; OIs Cm間の結合は一重結
合または二重結合である。〕 で示されるコルチコイド 17α−アルコキクカルボニ
ルカルボン酸エステル誘導体およヒソの製法に存する。
(発明の構成)
本発明の詳細な説明すると、本発明のコルチコイド 1
7α−アルコキシカルボニルカルボン酸エステル誘導体
は、下記一般式(I)で示される。
7α−アルコキシカルボニルカルボン酸エステル誘導体
は、下記一般式(I)で示される。
上記式中、01、C8間の結合は一重結合または表わす
。Xは水素原子または、フッ素、塩素、臭素およびヨウ
素から選ばれるハロゲン原子を表わすが、特にフッ素お
よび塩素が好ましい。
。Xは水素原子または、フッ素、塩素、臭素およびヨウ
素から選ばれるハロゲン原子を表わすが、特にフッ素お
よび塩素が好ましい。
Yは水素原子、オキソ基、あるいはα−位もしくはβ−
位のハロゲン原子、水酸基またはメチル、エチル、プロ
ピル、ブチル等の炭素数l〜lOのアルキル基を表わす
が、特に水素原子、およびオキソ基が好ましい。
位のハロゲン原子、水酸基またはメチル、エチル、プロ
ピル、ブチル等の炭素数l〜lOのアルキル基を表わす
が、特に水素原子、およびオキソ基が好ましい。
R1は、水酸基;フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から
選ばれるハロゲン原子;次式(I)ニー 080.R’
(I[)(式中、R4は炭素数/〜10
のアルキル基またはハロゲン化アルキル基を表わす。)
で示される基または次式(■)ニ ー0OOR” (IV) (式中、R1は炭素数l〜10のアルキ、ル基またはハ
ロゲン化アルキル基を表わす。)で示される基を表わす
が、特にハロゲン原子が好ましい。
選ばれるハロゲン原子;次式(I)ニー 080.R’
(I[)(式中、R4は炭素数/〜10
のアルキル基またはハロゲン化アルキル基を表わす。)
で示される基または次式(■)ニ ー0OOR” (IV) (式中、R1は炭素数l〜10のアルキ、ル基またはハ
ロゲン化アルキル基を表わす。)で示される基を表わす
が、特にハロゲン原子が好ましい。
R4およびR3の具体例としてはメチル、エチル、プロ
ピル、ブチル等災素数/−10のアルキル基ならびにト
リフルオロメチル、フルオロメチル、り四ロメチル、ク
ロロエチル、クロロプロピル等の炭素数/〜IOのハロ
ゲン化アルキル基が挙げられる。
ピル、ブチル等災素数/−10のアルキル基ならびにト
リフルオロメチル、フルオロメチル、り四ロメチル、ク
ロロエチル、クロロプロピル等の炭素数/〜IOのハロ
ゲン化アルキル基が挙げられる。
nはλ〜jの整数を表わすが特にコおよび3が好ましい
。
。
R8は、メチル、エチル、プロピル、ブチル等の炭素数
l〜10のアルキル基を表わすが、特にメチルおよびエ
チル基が好ましい。
l〜10のアルキル基を表わすが、特にメチルおよびエ
チル基が好ましい。
R意は、水素原子またはメチル、半チル、プロピル、ブ
チル等の炭素数/−10のアルキル基を示し、α−位お
よびβ−位のいずれでもよく、特にα−メチル基および
β−メチル基が好ましい。
チル等の炭素数/−10のアルキル基を示し、α−位お
よびβ−位のいずれでもよく、特にα−メチル基および
β−メチル基が好ましい。
本発明に係るコルチコイド 17α−アルコキシカルボ
ニルカルボン酸エステル誘導体の具体例としては、たと
えば、≠−プレグキンー//β、/7α、コ/−)リオ
ールーJ、20−ジオン /7α−(β−メトキシカル
ボニルプoピオネ−))、参−プレグネン−1フα、コ
l−ジオール−i、ii、、2o−)ジオン 17α−
(β−メトキシカルボニルプロピオネ−))、≠−プレ
グネンー7/β、/7α、J/−トリオ−ルー3.コO
−ジオン 17α−(β−メトキジカルボニルプロピオ
ネート)2/−プロピオネート、りα−フルオロ−76
β−メチル−7,グープレグナジエンー//β、/7α
、コl−トリオールー3.−〇−ジオン 17α−(β
−エトキシカルボニルプロビオネート)、りα−フルオ
ロ−16α−メチル−7,4!−プレグナジェン−/l
β、/7α、2/−トリオールー3゜、20−ジオン
17α−(β−エトキシカルボニルプロビオネート)、
りα−フルオロ−16β−メチル−7,≠−プレグナジ
ェンー//β。
ニルカルボン酸エステル誘導体の具体例としては、たと
えば、≠−プレグキンー//β、/7α、コ/−)リオ
ールーJ、20−ジオン /7α−(β−メトキシカル
ボニルプoピオネ−))、参−プレグネン−1フα、コ
l−ジオール−i、ii、、2o−)ジオン 17α−
(β−メトキシカルボニルプロピオネ−))、≠−プレ
グネンー7/β、/7α、J/−トリオ−ルー3.コO
−ジオン 17α−(β−メトキジカルボニルプロピオ
ネート)2/−プロピオネート、りα−フルオロ−76
β−メチル−7,グープレグナジエンー//β、/7α
、コl−トリオールー3.−〇−ジオン 17α−(β
−エトキシカルボニルプロビオネート)、りα−フルオ
ロ−16α−メチル−7,4!−プレグナジェン−/l
β、/7α、2/−トリオールー3゜、20−ジオン
17α−(β−エトキシカルボニルプロビオネート)、
りα−フルオロ−16β−メチル−7,≠−プレグナジ
ェンー//β。
17α、コン−トリオ−ルー3.コO−ジオン/7α−
(β−メトキシカルボニル1党ビオネート)コl−グロ
ビオネート、デα−フルオロー/Aβ−メチル−7,4
(−グレグナジエンー//β、/7α、コ/−トリオ−
ルー3.λO−ジオン 17α−(β−メトキシカルボ
ニルプロピオネート)コン−メタンスルホネート、りα
−フルオロ−/4β−メチルー/、4!−プレグナジェ
ン−l/β、/7α、コ/−)リオールーJ、コO−ジ
オン 17α−(β−エトキシカルボニルプロビオネー
ト)、コン−p−ロー2α−フルオロ−l、≠−プレグ
ナジェンー//71゜17α−ジオール−3コO−ジオ
ン /7α−(β−メトキシカルボニルプロピオネート
)、コン−10ロータα−フルオロ−/Aβ−メチメチ
7.ダープレグナジエンー//β、/7α−ジオールー
3.コ0−ジオ/ /7α−(β−メトキシカルボニル
プロピオ*−) ) 、λ/−り四四−タα−フルオロ
ー/4β−メチル−/、参−フレクナジエy−//β、
/7α−ジオール−3,20−ジオン 17α−(β−
エトキシカルボニルプロビオネ−))、2/−クロロー
タα−フルオロ−16β−メチル−1,≠−グレグナジ
エンー//β、/7α−ジオール−1,20−ジオン
17α−(r−メトギシ力ルポニルプチレート)、J/
−クロロータα−フルオロ−/jβ−メチル−7、グー
プレグナジェン−//β、/7α−ジオールー3.λO
−ジオン17α−(γ−エトキシカルボニルブチレート
)、りα、21−ジフルオロ−7ぶβ−メチル−!、参
−グレグナシエンー/、 /β、/7α−ジオールー3
.コ0−ジオン 17α−(β−エトキシカルボニルプ
ロビオネート)、J/−クロロータα−フルオロ−/A
α−メチメチ/、$−グレグナジエy−/’/β、/7
α−ジオールー3.20−ジオン 17α−(β−エト
キシカルボニルプロビオネート)、りα、ココl−ジク
ロロ−4ψβ−メチル−/、44−プレグナジェン−i
iβ、/7α−ジオールー3,20−ジオンi7α−(
β−メトキシカルボニルプロピオネート)、21−クロ
ロータα−フルオロ−76β−メチル−/、ll−7’
レグナシエン−//β。
(β−メトキシカルボニル1党ビオネート)コl−グロ
ビオネート、デα−フルオロー/Aβ−メチル−7,4
(−グレグナジエンー//β、/7α、コ/−トリオ−
ルー3.λO−ジオン 17α−(β−メトキシカルボ
ニルプロピオネート)コン−メタンスルホネート、りα
−フルオロ−/4β−メチルー/、4!−プレグナジェ
ン−l/β、/7α、コ/−)リオールーJ、コO−ジ
オン 17α−(β−エトキシカルボニルプロビオネー
ト)、コン−p−ロー2α−フルオロ−l、≠−プレグ
ナジェンー//71゜17α−ジオール−3コO−ジオ
ン /7α−(β−メトキシカルボニルプロピオネート
)、コン−10ロータα−フルオロ−/Aβ−メチメチ
7.ダープレグナジエンー//β、/7α−ジオールー
3.コ0−ジオ/ /7α−(β−メトキシカルボニル
プロピオ*−) ) 、λ/−り四四−タα−フルオロ
ー/4β−メチル−/、参−フレクナジエy−//β、
/7α−ジオール−3,20−ジオン 17α−(β−
エトキシカルボニルプロビオネ−))、2/−クロロー
タα−フルオロ−16β−メチル−1,≠−グレグナジ
エンー//β、/7α−ジオール−1,20−ジオン
17α−(r−メトギシ力ルポニルプチレート)、J/
−クロロータα−フルオロ−/jβ−メチル−7、グー
プレグナジェン−//β、/7α−ジオールー3.λO
−ジオン17α−(γ−エトキシカルボニルブチレート
)、りα、21−ジフルオロ−7ぶβ−メチル−!、参
−グレグナシエンー/、 /β、/7α−ジオールー3
.コ0−ジオン 17α−(β−エトキシカルボニルプ
ロビオネート)、J/−クロロータα−フルオロ−/A
α−メチメチ/、$−グレグナジエy−/’/β、/7
α−ジオールー3.20−ジオン 17α−(β−エト
キシカルボニルプロビオネート)、りα、ココl−ジク
ロロ−4ψβ−メチル−/、44−プレグナジェン−i
iβ、/7α−ジオールー3,20−ジオンi7α−(
β−メトキシカルボニルプロピオネート)、21−クロ
ロータα−フルオロ−76β−メチル−/、ll−7’
レグナシエン−//β。
17α−ジオール−3,6,・20−トリオン 17α
−(β−エトキシカルボニルプロビオネート)。
−(β−エトキシカルボニルプロビオネート)。
−クロロータα−フルオロ−/4β−メチルー/、4!
−プレグナジェン−1/β、/7α−ジオールーJ、4
.J O−)ジオン 17α−(r−メトキシカルボニ
ルブチレート)、J/−クロロータα−フルオロ−/A
β−メチメチ/、$−グレグナジエンーllβ、/7α
−ジオールー3、t、コ0−)ジオン 17α−(β−
エトキシカルボニルプロビオネート)、りα−フルオロ
−74β−メチル−/、参−7’レグナシエン−//β
、/7α、2/−トリオールー3,6.λO−トリオン
/7α−(β−メトキシカルボニルグロピオネ−))
J/−プロピオネート% タα−フルオロー/jβ−メ
チル−/、弘−プレグナジエ/−//β、/7α、コ/
−トリオ−ルーJ、A、20−)ジオン 17α−(β
−エトキシカルボニルプロビオネート)J/−メタンス
ルホボート、Fα−フルオロ−/6β−メチルー7.!
−プレグナジェン−//β、/7α、コ/−トリオール
ー3.t、コ0−)ジオン 17α−(β−メトキシカ
ルボニルプロピオ$−))、りα−クロロ−7tβ−メ
チル−/、ll−7’レグナシエン−//β、/7α、
コl−トリオール−3、t、コ0−.)リオで /7α
−(β−メトキシカルボニルプロピオネート)、tα、
りα−ジフルオロ−/jβ−メチルー1.弘−プレグナ
ジエ / −l / β 、 / 7 α 、 、2
/ −ト リ オ − ルー !、20−ジオン 1
7α−(β−メトキシカルボニルプロピオネート)、り
α−フルオロ−6α。
−プレグナジェン−1/β、/7α−ジオールーJ、4
.J O−)ジオン 17α−(r−メトキシカルボニ
ルブチレート)、J/−クロロータα−フルオロ−/A
β−メチメチ/、$−グレグナジエンーllβ、/7α
−ジオールー3、t、コ0−)ジオン 17α−(β−
エトキシカルボニルプロビオネート)、りα−フルオロ
−74β−メチル−/、参−7’レグナシエン−//β
、/7α、2/−トリオールー3,6.λO−トリオン
/7α−(β−メトキシカルボニルグロピオネ−))
J/−プロピオネート% タα−フルオロー/jβ−メ
チル−/、弘−プレグナジエ/−//β、/7α、コ/
−トリオ−ルーJ、A、20−)ジオン 17α−(β
−エトキシカルボニルプロビオネート)J/−メタンス
ルホボート、Fα−フルオロ−/6β−メチルー7.!
−プレグナジェン−//β、/7α、コ/−トリオール
ー3.t、コ0−)ジオン 17α−(β−メトキシカ
ルボニルプロピオ$−))、りα−クロロ−7tβ−メ
チル−/、ll−7’レグナシエン−//β、/7α、
コl−トリオール−3、t、コ0−.)リオで /7α
−(β−メトキシカルボニルプロピオネート)、tα、
りα−ジフルオロ−/jβ−メチルー1.弘−プレグナ
ジエ / −l / β 、 / 7 α 、 、2
/ −ト リ オ − ルー !、20−ジオン 1
7α−(β−メトキシカルボニルプロピオネート)、り
α−フルオロ−6α。
/jβ−ジメチメチ/、クープレグナジェン−//β、
/7α、、2/−1リオールー3,20−ジオン 17
α−(β−メトキシカルボニルプロピオネート)、りα
−フルオロ−/4β−メチルーl、ダープレグナジエン
−6β、//β、/7α、2/−テトラオール−!、2
0−ジオン17α−(β−メトキシカルボニルプロピオ
ネート)、6α、2/−ジフルオロ−16β−メチル−
l9μmプレグナジェン−/lβ、/7α−ジオールー
3.A、20−トリオ/ /7α−(β−メトキシカル
ボニルプロピオネート)等が挙ケラレ% 、2/−クロ
ロータα−フルオロβ−メチル−/、4C−フレブナジ
エン−//β。
/7α、、2/−1リオールー3,20−ジオン 17
α−(β−メトキシカルボニルプロピオネート)、りα
−フルオロ−/4β−メチルーl、ダープレグナジエン
−6β、//β、/7α、2/−テトラオール−!、2
0−ジオン17α−(β−メトキシカルボニルプロピオ
ネート)、6α、2/−ジフルオロ−16β−メチル−
l9μmプレグナジェン−/lβ、/7α−ジオールー
3.A、20−トリオ/ /7α−(β−メトキシカル
ボニルプロピオネート)等が挙ケラレ% 、2/−クロ
ロータα−フルオロβ−メチル−/、4C−フレブナジ
エン−//β。
/7α−ジオールー3.コ0−ジオン 17α−(β−
メトキシカルボニルプロピオネート)、コン−クロロー
タα−フルオロ−/6β−メチルー/1μmプレグナジ
ェン−/lβ、/7α−ジオールー3.コO−ジオン
17α−(β−メトキシカルボニルプロピオネート)、
2/−クロロータα−フルオロ−/4β−メチル−7,
タープレグナジェン−//β、/7α−ジオールー3、
λO−ジオン /7α−(r−メトキシカルボニルブチ
レート)、コン−クロロータα−フルオロ−/lβ−メ
チル−/、$−7’レクナシエン−/lβ、/7α−ジ
オールー3.20−ジオン17α−(γ−エトキシカル
ボニル7”?レ−))、りα9.2/−ジフルオロ−1
6β−メチル−/4!−プレグナジェンー//β、/7
α−ジオール−3,λ0−ジオン 17α−(β−メト
キシカルボニルプロピオネート)等のλ14i/Sロゲ
ン化誘導体およびコl−クロロータα゛−フルオロ−/
6β−メチル−/、4’−7’レグナシエン−/lβ、
/7α−ジオールーJ、t、20−トリオン17α−(
β−メトキシカルボニルプロピオネート)1.2/−ク
ロロ−hfα−フルオロ−16β−メチル−7,4t−
プレグナジェン−/lβ。
メトキシカルボニルプロピオネート)、コン−クロロー
タα−フルオロ−/6β−メチルー/1μmプレグナジ
ェン−/lβ、/7α−ジオールー3.コO−ジオン
17α−(β−メトキシカルボニルプロピオネート)、
2/−クロロータα−フルオロ−/4β−メチル−7,
タープレグナジェン−//β、/7α−ジオールー3、
λO−ジオン /7α−(r−メトキシカルボニルブチ
レート)、コン−クロロータα−フルオロ−/lβ−メ
チル−/、$−7’レクナシエン−/lβ、/7α−ジ
オールー3.20−ジオン17α−(γ−エトキシカル
ボニル7”?レ−))、りα9.2/−ジフルオロ−1
6β−メチル−/4!−プレグナジェンー//β、/7
α−ジオール−3,λ0−ジオン 17α−(β−メト
キシカルボニルプロピオネート)等のλ14i/Sロゲ
ン化誘導体およびコl−クロロータα゛−フルオロ−/
6β−メチル−/、4’−7’レグナシエン−/lβ、
/7α−ジオールーJ、t、20−トリオン17α−(
β−メトキシカルボニルプロピオネート)1.2/−ク
ロロ−hfα−フルオロ−16β−メチル−7,4t−
プレグナジェン−/lβ。
17α−ジオール−3,6,20−)ジオン /7α−
(β−メトキシカルボニルプロピオネート)、λ/−ク
ロロータα−フルオa −/ 4β−メチル−/、4(
7プレグナジエンー//β、/7α−ジオールーJ、t
、J O−トリオン 17α−(γ−メトキシカルボニ
ルブチレート)″″%、2/−クロ四−ヂα−フルオロ
−16β−メチル−/、4t −プレグナジェン−l/
β、/7α−ジオール−・3.6.−〇−トリオン 1
7α−(r−エトキシカルボニルプチレー))、fα、
J/−ジフルオロ−/6β−メチルー/、4cmグレグ
ナジエン−//β、17α−ジオールー3,1.−〇−
トリオン 17α−(β−メトキシカルボニルプロピオ
ネート)等の4位酸素化、21位ノーロゲン化誘導体は
局所抗炎症活性が極めて名い偽7・・壬キIZセみ李し
い。
(β−メトキシカルボニルプロピオネート)、λ/−ク
ロロータα−フルオa −/ 4β−メチル−/、4(
7プレグナジエンー//β、/7α−ジオールーJ、t
、J O−トリオン 17α−(γ−メトキシカルボニ
ルブチレート)″″%、2/−クロ四−ヂα−フルオロ
−16β−メチル−/、4t −プレグナジェン−l/
β、/7α−ジオール−・3.6.−〇−トリオン 1
7α−(r−エトキシカルボニルプチレー))、fα、
J/−ジフルオロ−/6β−メチルー/、4cmグレグ
ナジエン−//β、17α−ジオールー3,1.−〇−
トリオン 17α−(β−メトキシカルボニルプロピオ
ネート)等の4位酸素化、21位ノーロゲン化誘導体は
局所抗炎症活性が極めて名い偽7・・壬キIZセみ李し
い。
つぎに本発明化合物の製法について述べるが、一般式(
1)におけるR1を参つの場合に分けて説明、する。
1)におけるR1を参つの場合に分けて説明、する。
(4) R1が水酸基の場合、すなわち、下記一般式4
式% (式中、A、 X、 Y、 R”、nおよび′R1は一
般式(1)で定義したとおpである。)で示される/7
.α−フルコキシカルボニルカルボンJlエステル21
−オール誘導体蝶、下記反応式に示すとおり、17α、
J/−ジオール体(■)を酸性条件下でオルトエステル
(V)と反応させて17α、λ/−オルトエステル誘導
体(■)を得、これを酸性条件下で加水分解することに
より製造される。
式% (式中、A、 X、 Y、 R”、nおよび′R1は一
般式(1)で定義したとおpである。)で示される/7
.α−フルコキシカルボニルカルボンJlエステル21
−オール誘導体蝶、下記反応式に示すとおり、17α、
J/−ジオール体(■)を酸性条件下でオルトエステル
(V)と反応させて17α、λ/−オルトエステル誘導
体(■)を得、これを酸性条件下で加水分解することに
より製造される。
Y
(IV)
(■)
(式中、A、 X、 Y、 R”、 R”およびnは一
般式(1)で定義した通りであり、R”U炭素数l〜1
0のアルキル基を示す。) 核オルトエステル(V)としては、たとえばオルトβ−
メトキシカルボニルプロピオン酸トリメチル、オルトβ
−メトキシカルボニルプロピオン酸トリメチル、オルト
r−メトキシカルボニル酪酸トリメチル、オルトr−エ
トキシカルボニル酪酸トリエチルなどが挙げられ、使用
量は17α、2/−ジオール体(mV)1モルに対して
7〜3モルである。
般式(1)で定義した通りであり、R”U炭素数l〜1
0のアルキル基を示す。) 核オルトエステル(V)としては、たとえばオルトβ−
メトキシカルボニルプロピオン酸トリメチル、オルトβ
−メトキシカルボニルプロピオン酸トリメチル、オルト
r−メトキシカルボニル酪酸トリメチル、オルトr−エ
トキシカルボニル酪酸トリエチルなどが挙げられ、使用
量は17α、2/−ジオール体(mV)1モルに対して
7〜3モルである。
17α、−27−オルトエステル誘導体(Vl)を得る
反応は無溶媒も゛しくけベンゼン、ジオキサン、テトラ
ヒドロ7ラン、塩化メチレン酢酸エチル等の溶媒中で行
なわれる。酸触媒トシてはp−1ルエンスルホン酸およ
びベンゼンスルホン酸等の有機スルホン酸またはピリジ
ンヒドロクロリド、硫酸等が使用される。
反応は無溶媒も゛しくけベンゼン、ジオキサン、テトラ
ヒドロ7ラン、塩化メチレン酢酸エチル等の溶媒中で行
なわれる。酸触媒トシてはp−1ルエンスルホン酸およ
びベンゼンスルホン酸等の有機スルホン酸またはピリジ
ンヒドロクロリド、硫酸等が使用される。
反応温度は−10〜70C1反応時間は0.2〜S時間
程度である。
程度である。
加水分解反応では、酢酸、プロピオ/酸および吉草酸等
の有機カルボン酸、p−トルエンスルホン酸およびベン
ゼンスルホン酸等の有機スルホン酸、塩酸および硫酸等
の無機酸等が使用されるが所望の/7α−アルコキシカ
ルボニルカルボン酸エステル(Ia)以外Ka生物とし
て21−アルコキシカルボニルカルボン酸エステルが生
成する。そこでコl−アルコキシカルボニルカルボン酸
エステルの一生を抑制するために、酢酸、プロピオン酸
などの有機カルボン酸に加えて酢酸ナトリウム、プロピ
オン酸カリウムなどの有機酸のアルカリ金属塩を加えて
反応液のpit t−j −4にするか、あるいは塩化
アルミニウム、塩化亜鉛などのルイス酸の使用が好まし
く、好適にはルイス酸が使用される。
の有機カルボン酸、p−トルエンスルホン酸およびベン
ゼンスルホン酸等の有機スルホン酸、塩酸および硫酸等
の無機酸等が使用されるが所望の/7α−アルコキシカ
ルボニルカルボン酸エステル(Ia)以外Ka生物とし
て21−アルコキシカルボニルカルボン酸エステルが生
成する。そこでコl−アルコキシカルボニルカルボン酸
エステルの一生を抑制するために、酢酸、プロピオン酸
などの有機カルボン酸に加えて酢酸ナトリウム、プロピ
オン酸カリウムなどの有機酸のアルカリ金属塩を加えて
反応液のpit t−j −4にするか、あるいは塩化
アルミニウム、塩化亜鉛などのルイス酸の使用が好まし
く、好適にはルイス酸が使用される。
ルイス酸を用いる場合、溶媒として、含水アルコールあ
るい蝶合水テトラヒドロフラン、含水ジオキサンなどの
含水環状エーテルが使用され、好適には含水アルコール
が使用される。このようなアルコールとしては、一般式
S R”OR(R” Iri 一般式(1) Kオff
ルトljl義)で示されるものが好まこい。他のアルコ
ールを使用すると、エステル交換反応により、反応物が
汚染される恐れがあるので、好ましくない。アルコール
類に含まれる水の量は、通常O,S−弘O重量−であり
、反応温度は0〜!rOC,反応時間は0.1−j時間
程度である。
るい蝶合水テトラヒドロフラン、含水ジオキサンなどの
含水環状エーテルが使用され、好適には含水アルコール
が使用される。このようなアルコールとしては、一般式
S R”OR(R” Iri 一般式(1) Kオff
ルトljl義)で示されるものが好まこい。他のアルコ
ールを使用すると、エステル交換反応により、反応物が
汚染される恐れがあるので、好ましくない。アルコール
類に含まれる水の量は、通常O,S−弘O重量−であり
、反応温度は0〜!rOC,反応時間は0.1−j時間
程度である。
(B) R”が−〇 S O,R4の場合、すなわち
、下記一般式(Ib) : (式中、A%X、 Y、 R”、n、R”およびR4は
一般式(1)および(II)で定義したとおりである。
、下記一般式(Ib) : (式中、A%X、 Y、 R”、n、R”およびR4は
一般式(1)および(II)で定義したとおりである。
)で示されるコl−スルホン醗エステル誘□導体は、(
A)で得られた17α−アルコ1キクカルボニルカルボ
ン酸エステルコ/−オール誘導体(1a)に、下記一般
式(Il&)またFi(Ilb)(R’5OI)10
(la)R’SO,XI
(…b)(式中、R4は一般式(II)で定義したと
おりであり、XIはハロゲン原子を表わす。)で示され
るスルホン酸無水物またはスルホン酸ハライドを反応さ
せることにより製造される。
A)で得られた17α−アルコ1キクカルボニルカルボ
ン酸エステルコ/−オール誘導体(1a)に、下記一般
式(Il&)またFi(Ilb)(R’5OI)10
(la)R’SO,XI
(…b)(式中、R4は一般式(II)で定義したと
おりであり、XIはハロゲン原子を表わす。)で示され
るスルホン酸無水物またはスルホン酸ハライドを反応さ
せることにより製造される。
該スルホン酸誘導体として蝶、たとえば、メタンスルホ
ニルクロ’) ’)”、’ p −)ルエンスルホニル
クロリド、+!フルオロメタンスルホニルクロリド、無
水メタンスルホン酸などが挙げられ、使用量は、/7α
−アルコキシカルボニルカルボン酸エステル、2/−オ
ール誘導体(Ia) 1モルに対して7〜3モルである
。
ニルクロ’) ’)”、’ p −)ルエンスルホニル
クロリド、+!フルオロメタンスルホニルクロリド、無
水メタンスルホン酸などが挙げられ、使用量は、/7α
−アルコキシカルボニルカルボン酸エステル、2/−オ
ール誘導体(Ia) 1モルに対して7〜3モルである
。
溶媒としては、ピリジンなどの芳香族アミン類およびト
リエチルアミンなどの脂肪族三級アミンが使用されるが
、その際、゛塩化メチレン、ジクロロエタンなどのハロ
ゲン化災化水素類などで希釈してもよい。
リエチルアミンなどの脂肪族三級アミンが使用されるが
、その際、゛塩化メチレン、ジクロロエタンなどのハロ
ゲン化災化水素類などで希釈してもよい。
反応温度は室温から一μ00であり、反応時間は、5分
からλ時間程度である。
からλ時間程度である。
(o) R”が−000RIの場合、すなわち、下記
一般式(IC) : (式中、A、 X、 Y、 n、 R”、R4お工びR
1は一般式(1)および(I)で定義したとおりである
。)で示される。2/−カルボン酸エステル誘導体はG
A)で得られた/7α−アルコキシカルボニルカルボン
酸エステル2/−オール誘4体(Ia)に下記一般式(
III&)または(Illl)) :(R”O)*O(
III’) R’OOX’ ([1b) (式中、R1は一般式(1)で定義したとおりであり、
Xlはノ・ロゲン原子を表わす。)で示されるカルボン
酸無水物またはカルボン醗ハライドを反応させることに
より製造される。
一般式(IC) : (式中、A、 X、 Y、 n、 R”、R4お工びR
1は一般式(1)および(I)で定義したとおりである
。)で示される。2/−カルボン酸エステル誘導体はG
A)で得られた/7α−アルコキシカルボニルカルボン
酸エステル2/−オール誘4体(Ia)に下記一般式(
III&)または(Illl)) :(R”O)*O(
III’) R’OOX’ ([1b) (式中、R1は一般式(1)で定義したとおりであり、
Xlはノ・ロゲン原子を表わす。)で示されるカルボン
酸無水物またはカルボン醗ハライドを反応させることに
より製造される。
該カルボン酸誘導体としては、九とえば、無水酢酸、無
水プロピオン酸、プチリルクロリ ド 、
。
水プロピオン酸、プチリルクロリ ド 、
。
シクロプロパンカルボy酸クロリドなどが挙げられ、使
用量は、/7α−アルコキタカル溶媒としては、ピリジ
ンなどの芳香族アミ□ン類およびトリエチルアミンなど
の脂肪族三級アぐンが使用されるが、その際塩化メチレ
′ン、ジクロロエタンなどのノ)ロゲン化炭化水素類で
希釈してもよい。
用量は、/7α−アルコキタカル溶媒としては、ピリジ
ンなどの芳香族アミ□ン類およびトリエチルアミンなど
の脂肪族三級アぐンが使用されるが、その際塩化メチレ
′ン、ジクロロエタンなどのノ)ロゲン化炭化水素類で
希釈してもよい。
反応温度は一5o−soCであり、反応時間はj分〜3
時間程度である。
時間程度である。
φ) R1がハロゲン原子の場合、すなわち、下記一
般式(Id) : (式中、A、 X、 Y、 n、 R”およびR8は一
般弐〇)で定義したとおりであシ、X”t;tハロゲン
原子を表わす。)で示される、λ/−ノ”tDゲン化コ
ルチコイドは、上記(B) K記載し丸方法に従って得
られるコン−スルホ/酸エステル誘導体(Ib) Kハ
ロゲンイオンを放出する試剤□を□反応させること罠よ
り製造される。
般式(Id) : (式中、A、 X、 Y、 n、 R”およびR8は一
般弐〇)で定義したとおりであシ、X”t;tハロゲン
原子を表わす。)で示される、λ/−ノ”tDゲン化コ
ルチコイドは、上記(B) K記載し丸方法に従って得
られるコン−スルホ/酸エステル誘導体(Ib) Kハ
ロゲンイオンを放出する試剤□を□反応させること罠よ
り製造される。
該ハロゲンイオン放出剤としては、たとえば塩化リチウ
ム、臭化リチウム、沃化リチウム、塩化カリウムなどが
挙げられ、使用量は、2/−スルホン醗エステル誘導体
(lb) 、1モルに対し7〜70モルである。
ム、臭化リチウム、沃化リチウム、塩化カリウムなどが
挙げられ、使用量は、2/−スルホン醗エステル誘導体
(lb) 、1モルに対し7〜70モルである。
−27−スルホン酸エステルとしては、たとえ・ばメタ
ンスルホン酸エステル、p−トルエンスルホン酸エステ
ル、トリフルオロメタン ・スルホン酸エステルなどが
挙げられる。
ンスルホン酸エステル、p−トルエンスルホン酸エステ
ル、トリフルオロメタン ・スルホン酸エステルなどが
挙げられる。
反応性、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性溶媒中、θ
〜lコOCで行なわれ、反応時間は0.5〜.20時間
程度である。
、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性溶媒中、θ
〜lコOCで行なわれ、反応時間は0.5〜.20時間
程度である。
は一般式(Jd) KおけるR1と異なる炭素数7〜1
0のアルキル基を表わす。)で示されるアルコールと反
応させエステル交換することにより、下記一般式(ra
)’ i (式中、A、 X、 Y、 n、 X”、R” オ!
ヒR” バ一般式(1d)および(■)で定義したと
おりである。りで示される、λ/−ハロゲン化コルチコ
イドが得られる。
0のアルキル基を表わす。)で示されるアルコールと反
応させエステル交換することにより、下記一般式(ra
)’ i (式中、A、 X、 Y、 n、 X”、R” オ!
ヒR” バ一般式(1d)および(■)で定義したと
おりである。りで示される、λ/−ハロゲン化コルチコ
イドが得られる。
エステル交換反応では、塩化水素、硫酸等の無機酸、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウIキシド、カリウムメト
キシド等の目的とするエステルに対応するアルコールの
アルカリ金属化合物が触媒として使用される。溶媒とし
ては、目的とするエステルに対応する過剰のメチルアル
コール、エチルアルコール、クロビルアルコール等の非
含水アルコールが使用される。
酸化ナトリウム、水酸化カリウIキシド、カリウムメト
キシド等の目的とするエステルに対応するアルコールの
アルカリ金属化合物が触媒として使用される。溶媒とし
ては、目的とするエステルに対応する過剰のメチルアル
コール、エチルアルコール、クロビルアルコール等の非
含水アルコールが使用される。
反応温度は0〜toC1反応時間は1時間から20時間
程度である。
程度である。
(A)〜(D)で得られたコルチコイド17α−アルコ
キシカルボニルカルボン酸エステル誘導体(1)
□は、再結晶等により精製することができる。
キシカルボニルカルボン酸エステル誘導体(1)
□は、再結晶等により精製することができる。
(発明の効果)
本発明のコルチコイド/7α−アルコキシカルボニルカ
ルボン酸エステル誘導体(1)は、後述するとおり、局
所抗炎症作用が強く、かつ全身性副作用が弱く、抗炎症
剤、特に局所抗炎症剤として極めて有用である。
ルボン酸エステル誘導体(1)は、後述するとおり、局
所抗炎症作用が強く、かつ全身性副作用が弱く、抗炎症
剤、特に局所抗炎症剤として極めて有用である。
(実施例)
以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが
、本発明は、その要旨を超えない限り、これらの実施例
に限定されるものではない。
、本発明は、その要旨を超えない限り、これらの実施例
に限定されるものではない。
実施例7 ≠−プレグネンー7/β、/7α、コ/、7
トリオールー3,20−ジオン 17α−(β−メトキ
シカルボニルプロピオネート): ダープレグネンー/lβ、/7α、コ/−)ジオール−
3,コ0−ジオンi、orにテトラヒト霞フラン/1m
g、p−トルエンスルホン酸0,0コrおよびオルトβ
−メトキシカルボニルプロピオシ酸トリメチル/、J
J tを加え、室温で3時間攪拌した。
トリオールー3,20−ジオン 17α−(β−メトキ
シカルボニルプロピオネート): ダープレグネンー/lβ、/7α、コ/−)ジオール−
3,コ0−ジオンi、orにテトラヒト霞フラン/1m
g、p−トルエンスルホン酸0,0コrおよびオルトβ
−メトキシカルボニルプロピオシ酸トリメチル/、J
J tを加え、室温で3時間攪拌した。
得られた反応液を重1を含む氷水中に注ぎ、酢酸エチル
で抽出する。有機層線水洗後乾燥し、溶媒を留出すると
2.2 tの油状物を得た。
で抽出する。有機層線水洗後乾燥し、溶媒を留出すると
2.2 tの油状物を得た。
シリカゲルを用いたクロマトグラフィ(ベンゼン:酢酸
エチル=4! : / )により精製するとび一グレグ
ネンー//β、/7α、2/−)リオールー3,2Q−
ジオン 17α、2/−メチルオルトβ−メトキシカル
ボニルプロピオネート0、jコtが無定形固体として得
られた。
エチル=4! : / )により精製するとび一グレグ
ネンー//β、/7α、2/−)リオールー3,2Q−
ジオン 17α、2/−メチルオルトβ−メトキシカル
ボニルプロピオネート0、jコtが無定形固体として得
られた。
グープレグネン−7/β、/7(1,Jツートリオ−ル
ー3.Jo−ジオン /7α、2/−メチルオルトβ−
メトキシカルボニルプロピオネート012tをll/−
に20wdl/C溶解シ、0.2rチー塩化アルミニウ
ム水溶液o、r−を加え、室温でt時間憶拌した。反応
液を飽和食塩水io。
ー3.Jo−ジオン /7α、2/−メチルオルトβ−
メトキシカルボニルプロピオネート012tをll/−
に20wdl/C溶解シ、0.2rチー塩化アルミニウ
ム水溶液o、r−を加え、室温でt時間憶拌した。反応
液を飽和食塩水io。
11JK注ぎ酢酸エチルで抽出後、水洗、乾燥した。
溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルを用いたクロ
マトグラフィ(ベンゼン:酢酸エテル:J:/)Kよシ
精製すると、グープレグネン−//β、 / 7−a
、コ/−)リオールーJ、J(7−ジオン 17α−(
β−メトキシカルボニルプロピオネート)0.41Jf
が無定形固体として得られた。
マトグラフィ(ベンゼン:酢酸エテル:J:/)Kよシ
精製すると、グープレグネン−//β、 / 7−a
、コ/−)リオールーJ、J(7−ジオン 17α−(
β−メトキシカルボニルプロピオネート)0.41Jf
が無定形固体として得られた。
工R: 3+6o、λりjO,/7311 /460
σ−1NMR(aDotl、 δ ) : O,りj
(S、/r−CHI)、 /、#J(”+’ターcti
、)、 λ、 60 (8、/ 7−OCO,(Iii
、 OH。
σ−1NMR(aDotl、 δ ) : O,りj
(S、/r−CHI)、 /、#J(”+’ターcti
、)、 λ、 60 (8、/ 7−OCO,(Iii
、 OH。
aoo −)、≠、コj(d、コt −OH,)、z、
to(s。
to(s。
グーC+H)
実施例2 Pα−フルオ0− /ぶβ−メチル−/、
+1−プレグナジェン−iiβ、/7α、コl−トリオ
ールー3,20−ジオン 17α−(β−メトキシカル
ボニルプロピオネート) りα−フルオC1−/Aβ−メメチー/、タープレグナ
ジェン−/lβ、/7−α、コ/−)リオーtQ −j
、 20−ジオンコ、o f Kテトラヒドロフラン
−2/M、オルトβ−メトキシカルボニルプロピオy酸
トリメチルJjfおよびp−トルエンスルホン酸0.O
J t f加え、室温で3時間攪拌後、−晩放置した。
+1−プレグナジェン−iiβ、/7α、コl−トリオ
ールー3,20−ジオン 17α−(β−メトキシカル
ボニルプロピオネート) りα−フルオC1−/Aβ−メメチー/、タープレグナ
ジェン−/lβ、/7−α、コ/−)リオーtQ −j
、 20−ジオンコ、o f Kテトラヒドロフラン
−2/M、オルトβ−メトキシカルボニルプロピオy酸
トリメチルJjfおよびp−トルエンスルホン酸0.O
J t f加え、室温で3時間攪拌後、−晩放置した。
得られた反応液を重1を含む氷水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出し、水洗乾燥後、溶媒を留去すると、弘、Ofの残
渣を得た。
抽出し、水洗乾燥後、溶媒を留去すると、弘、Ofの残
渣を得た。
シリカゲルを用いたクロマトグラフィ(ベンゼン:酢酸
エチル:$:/)により精製すると、りα−フルオロ−
16β−メチル−1,41!−プレグナジェン−llβ
、/7α、2/−トリオールー3.コO−ジオン 17
α、2/−メチルオルトβ−メトキシカルボニルプロピ
オネ−) 2.Olが無定形固体として得られた。
エチル:$:/)により精製すると、りα−フルオロ−
16β−メチル−1,41!−プレグナジェン−llβ
、/7α、2/−トリオールー3.コO−ジオン 17
α、2/−メチルオルトβ−メトキシカルボニルプロピ
オネ−) 2.Olが無定形固体として得られた。
りα−フルオロ−16β−メチル−/、4cmプレグナ
ジェン−//β 17α、J/−トリオ−ルー!、20
−ジオン 17αlコl−メチルオルトβ−メトキシカ
ルボニルプロピオネートλ、o rをメタノール5zt
dK溶解し、O,コtチー塩化アルミ=ウム水溶液3.
3コを加え、室温で1時間反応後−晩放置した。反応液
を飽和食 。
ジェン−//β 17α、J/−トリオ−ルー!、20
−ジオン 17αlコl−メチルオルトβ−メトキシカ
ルボニルプロピオネートλ、o rをメタノール5zt
dK溶解し、O,コtチー塩化アルミ=ウム水溶液3.
3コを加え、室温で1時間反応後−晩放置した。反応液
を飽和食 。
塩水JOOyslllC注ぎ、酢酸エチルで抽出後、水
洗、乾燥し、溶媒を留去すると、/、r I tの結晶
を得た。これを酢酸エチル−n−ヘキサンで再結晶する
とりα−フルオロ−/6β−メチルー/、ダープレグナ
ジエンー//β、/7α、ノーートリオールー3.コ0
−ジオン 17α−(β−メトキシカルボニルプロピオ
ネート) /、7 rtが得られた。
洗、乾燥し、溶媒を留去すると、/、r I tの結晶
を得た。これを酢酸エチル−n−ヘキサンで再結晶する
とりα−フルオロ−/6β−メチルー/、ダープレグナ
ジエンー//β、/7α、ノーートリオールー3.コ0
−ジオン 17α−(β−メトキシカルボニルプロピオ
ネート) /、7 rtが得られた。
融点:λ27−コJOC
IR: J41tO,2110%/711、/44j
cm−”NMR(DM80−(111、δ> : o
、tBs、tt−aH,)、7.4Lr(8,/P−O
H3)、λ、17(B、 /7−0(!OoH,oH,
Coo−)、J、Q(8,/7−Co、OH,)、!、
33(B、//β−0H)、t、o(s、ターOH)、
6.2(d−tl、−−OR)、?、ココアd、/−0
H)実施例3 タα−フルオロー/lβ−メチル−/、
4L−プレグナジエンー/lβ、/7α、コl−トリオ
ールー!、4.20−)ジオン17α−(β−メトキシ
カルボニルプロピオネート) りα−フルオロ−/Aβ−メチルー/、参−グープレグ
ナシエンlβ、/7α、コ/−トリオールー3.乙、λ
0−)ジオン4.j / tにテトラヒドロフランA/
ld、オルトβ−メトキシカルボニルプロピオン酸トリ
メチルタ、239およびp−トルエンスルホン酸0./
/ fを加え、室温で5時間反応後、−晩放置した。
cm−”NMR(DM80−(111、δ> : o
、tBs、tt−aH,)、7.4Lr(8,/P−O
H3)、λ、17(B、 /7−0(!OoH,oH,
Coo−)、J、Q(8,/7−Co、OH,)、!、
33(B、//β−0H)、t、o(s、ターOH)、
6.2(d−tl、−−OR)、?、ココアd、/−0
H)実施例3 タα−フルオロー/lβ−メチル−/、
4L−プレグナジエンー/lβ、/7α、コl−トリオ
ールー!、4.20−)ジオン17α−(β−メトキシ
カルボニルプロピオネート) りα−フルオロ−/Aβ−メチルー/、参−グープレグ
ナシエンlβ、/7α、コ/−トリオールー3.乙、λ
0−)ジオン4.j / tにテトラヒドロフランA/
ld、オルトβ−メトキシカルボニルプロピオン酸トリ
メチルタ、239およびp−トルエンスルホン酸0./
/ fを加え、室温で5時間反応後、−晩放置した。
反応液を重曹を含む氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
、水洗、乾燥後溶媒を留去すると、/ j、7 tの残
渣が得られた。
、水洗、乾燥後溶媒を留去すると、/ j、7 tの残
渣が得られた。
シリカゲルを用いたクロマトグラフィ(ベンゼン:酢酸
エチル===4e:/)で精製すると、りα−フルオロ
−16β−メチル−1,タープレグナジェン−7/β、
/7α、コ/−)リオールー3、乙、コ0−トリオン
/7α、コl−メチルオルトβ−メトキシカルボニルグ
ロピオネートj、7りVが結晶で得られた。(融点:/
1O−trzC) りα−フルオロ−/lβ−メチルー1.≠−プレグナジ
ェン−//’/i、/7α、コ/=)ジオール−3,6
,コ0−)ジオン /7α、λl−メチルオルトβ−メ
トキシカルボニルプロピオネートj、70ftメタノ一
ルttowおよび酢酸エチル60dに溶解し、O,コ1
.%−塩化アルミニウム水溶液fjmJを加え、室温で
5時間反応後−晩放置した。反応液を飽和食塩水600
WLlに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥する。
エチル===4e:/)で精製すると、りα−フルオロ
−16β−メチル−1,タープレグナジェン−7/β、
/7α、コ/−)リオールー3、乙、コ0−トリオン
/7α、コl−メチルオルトβ−メトキシカルボニルグ
ロピオネートj、7りVが結晶で得られた。(融点:/
1O−trzC) りα−フルオロ−/lβ−メチルー1.≠−プレグナジ
ェン−//’/i、/7α、コ/=)ジオール−3,6
,コ0−)ジオン /7α、λl−メチルオルトβ−メ
トキシカルボニルプロピオネートj、70ftメタノ一
ルttowおよび酢酸エチル60dに溶解し、O,コ1
.%−塩化アルミニウム水溶液fjmJを加え、室温で
5時間反応後−晩放置した。反応液を飽和食塩水600
WLlに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥する。
溶媒を留去すると、!、弘/1のりα−フルオロ−/、
、4β−メチル−1,参−プレグナシエン−7lβ、/
7α、コ/ −、、)リオールーJ、6.λO−トリオ
ン /7α−(β−メトキシカルボニルプロピオネート
が結晶として得られた。
、4β−メチル−1,参−プレグナシエン−7lβ、/
7α、コ/ −、、)リオールーJ、6.λO−トリオ
ン /7α−(β−メトキシカルボニルプロピオネート
が結晶として得られた。
融点:/73−/7りC
IR: 31160. コタSO% 1733;、
170!。
170!。
1tt3引−1
NMR(ODCtI11δ) : O,#(S、 #−
OH,)、/10(FJ、/ター0H1l)、 コ、t
コ(El、 /7−0000H20H,000−)、J
、Jj(S、≠−0H)実施例4’ 2/−クロロー
タα−フルオロ−/6β−メチルー7.弘−プレグナシ
エン−1/β、/7α−ジオールー3.コ0−ジオン1
7α−(β−メトキシカルボニルプロピオネート) 実施例コで得たりα−フルオロ−/、41−71チル−
l、≠−プレクナシエンーl/β、/7α。
OH,)、/10(FJ、/ター0H1l)、 コ、t
コ(El、 /7−0000H20H,000−)、J
、Jj(S、≠−0H)実施例4’ 2/−クロロー
タα−フルオロ−/6β−メチルー7.弘−プレグナシ
エン−1/β、/7α−ジオールー3.コ0−ジオン1
7α−(β−メトキシカルボニルプロピオネート) 実施例コで得たりα−フルオロ−/、41−71チル−
l、≠−プレクナシエンーl/β、/7α。
、2/−トリオ−ルーJ、、20−ジオン 17α−(
β−メトキシカルボニルプロピオネート)t20119
に塩化メチレン1orntおよびトリエチルアミン0,
51m1を加え、水冷下、更にメタンスルホン酸りロリ
ドo、!/n1ft加えた。lo分後室温に戻し、30
分攪拌後、反応液に塩化メチレンJOrnlを加え、I
N−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水
で洗浄し、乾燥する。
β−メトキシカルボニルプロピオネート)t20119
に塩化メチレン1orntおよびトリエチルアミン0,
51m1を加え、水冷下、更にメタンスルホン酸りロリ
ドo、!/n1ft加えた。lo分後室温に戻し、30
分攪拌後、反応液に塩化メチレンJOrnlを加え、I
N−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水
で洗浄し、乾燥する。
溶媒を留去すると、722■のりα−フルオロ−7tβ
−メチル−/、クープレグナジェン−//β、/7α2
.21−トリオールー3,20−ジオン /7α−(β
−メトキシカルボニルプロ “ピオネ−))2/−メ
タンスルホネートを無定形固体として得九。
−メチル−/、クープレグナジェン−//β、/7α2
.21−トリオールー3,20−ジオン /7α−(β
−メトキシカルボニルプロ “ピオネ−))2/−メ
タンスルホネートを無定形固体として得九。
りα−フルオロ−/6β−メチルー/、!−7’レグナ
シエアー//β、/7α、コ/−トリオールー3,20
−ジオン 17α−(β−メトキシカルボニルプロピオ
ネート)2ノーメタンスルホネート7λタキにジメチル
ホルムアミドr rnlおよび塩化リチウムリ>awq
を加え、roCでl/時間攪拌した。
シエアー//β、/7α、コ/−トリオールー3,20
−ジオン 17α−(β−メトキシカルボニルプロピオ
ネート)2ノーメタンスルホネート7λタキにジメチル
ホルムアミドr rnlおよび塩化リチウムリ>awq
を加え、roCでl/時間攪拌した。
減圧下、ジメチルホルムアミドを留去し、残渣に塩化メ
チレンを加え、水でよく洗浄後、乾燥する。溶媒を留去
して41/■の油状物を得た。
チレンを加え、水でよく洗浄後、乾燥する。溶媒を留去
して41/■の油状物を得た。
シリカゲルを用いたクロマトグラフィ(ベンゼン:酢酸
エチル=4C:/)Kより精製すると、j 弘79(D
2 / −/ロ四−タα−フルオ筒−/6β−メチル−
/、4t−プレグナジェン−/lβ、/7α−ジオール
ー3.λO−ジオン 17α−(β−メトキシカルボニ
ルプロピオネート)の結晶が得られた。酢酸エチル−n
−へキサンから再結晶する。
エチル=4C:/)Kより精製すると、j 弘79(D
2 / −/ロ四−タα−フルオ筒−/6β−メチル−
/、4t−プレグナジェン−/lβ、/7α−ジオール
ー3.λO−ジオン 17α−(β−メトキシカルボニ
ルプロピオネート)の結晶が得られた。酢酸エチル−n
−へキサンから再結晶する。
融点:コis−,z/4C
工R:3グtO13000,/7ダj、 1ttoα−
1NMR(DM80−46、δ) : Q、#(8,#
−OH,)。
1NMR(DM80−46、δ) : Q、#(8,#
−OH,)。
/、jO(S、/ターOH,)、 2.t/(E、/7
−000CH,OH,000−)、3.jtj(B、
/7−0000H3)、参、7/(S、コ/ −OH,
)、b、o (s 、 a−OH)、6、ココ(d−4
、J−(!H)、7.27(d、・/−0R)実111
r例j 2/−クロロータα−フルオロ−/Jβ−メ
チメチ7.グープレグナジエ74//β、/7α−ジオ
ールー3,61コ0−トリオン /7α−(β−メトキ
シカルボニルプロピオネート) 実施例3で得たりα−フルオロ−/lβ−メチル−7,
グープレグナジェン−l/β、/7α。
−000CH,OH,000−)、3.jtj(B、
/7−0000H3)、参、7/(S、コ/ −OH,
)、b、o (s 、 a−OH)、6、ココ(d−4
、J−(!H)、7.27(d、・/−0R)実111
r例j 2/−クロロータα−フルオロ−/Jβ−メ
チメチ7.グープレグナジエ74//β、/7α−ジオ
ールー3,61コ0−トリオン /7α−(β−メトキ
シカルボニルプロピオネート) 実施例3で得たりα−フルオロ−/lβ−メチル−7,
グープレグナジェン−l/β、/7α。
、2/−)リオールー3.4.λ0−トリオン 17α
−(β−メトキシカルボニルプロピオネート)Jr、J
/ f K塩化メチ、レン1oz−およびトリエ■チ
ルアミン!、IAmノを加え、水冷下、史にメタンスル
ホン酸クロリド/、Ojl/l−加えた。10□分後、
室温に戻し、10分攪拌後、反応液′t/に一塩酸、飽
和脚酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾
燥する。
−(β−メトキシカルボニルプロピオネート)Jr、J
/ f K塩化メチ、レン1oz−およびトリエ■チ
ルアミン!、IAmノを加え、水冷下、史にメタンスル
ホン酸クロリド/、Ojl/l−加えた。10□分後、
室温に戻し、10分攪拌後、反応液′t/に一塩酸、飽
和脚酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾
燥する。
溶媒を留去するとJ、j / tのりα−フルオn−1
6゛β−メチルー/、≠−プレグナジェンー/ 、/β
、/7α−21−トリオールー3.6.λ0−トリオン
/7α−(β−メトキシカルボニルプロピオネート)
コノ−メタンスルホネートを無定形固体として得た。
6゛β−メチルー/、≠−プレグナジェンー/ 、/β
、/7α−21−トリオールー3.6.λ0−トリオン
/7α−(β−メトキシカルボニルプロピオネート)
コノ−メタンスルホネートを無定形固体として得た。
りα−フルオロ−/lβ−メチルー/、≠−プレグナシ
iンーllβ、/7α−2/−)リオールー3.6.−
〇−)り矛ン 17α−(β−メトキシカルボニルプロ
ピオネ−))2/−メタンスルホネート4.J / f
にジメチルホルムアミドタ!コおよび塩化リチウム3.
OJ t t−加え、roCで75時間攪拌した。
iンーllβ、/7α−2/−)リオールー3.6.−
〇−)り矛ン 17α−(β−メトキシカルボニルプロ
ピオネ−))2/−メタンスルホネート4.J / f
にジメチルホルムアミドタ!コおよび塩化リチウム3.
OJ t t−加え、roCで75時間攪拌した。
減圧下ジメチルホルムアミドを留去し、残渣に塩化メチ
レンを加え、水でよく洗浄後、乾燥する。溶媒を留去し
てJ’、7 fの残渣を得た。
レンを加え、水でよく洗浄後、乾燥する。溶媒を留去し
てJ’、7 fの残渣を得た。
シリカゲルを用いたクロマトグラフィ(ベンゼン:酢酸
エチル=≠:/)により精製すると3、lr 3 tt
7J、2/−りo o−9α−フルオo −/lβ−メ
チル−7、クーブレブナジエン−//β、/7α−ジオ
ール−3,t、20−トリオン/7σ−(β−メトキシ
カルボニルプロピオネート)が結晶として得られた。酢
酸エチル−n−ヘキサンから再結晶子る。
エチル=≠:/)により精製すると3、lr 3 tt
7J、2/−りo o−9α−フルオo −/lβ−メ
チル−7、クーブレブナジエン−//β、/7α−ジオ
ール−3,t、20−トリオン/7σ−(β−メトキシ
カルボニルプロピオネート)が結晶として得られた。酢
酸エチル−n−ヘキサンから再結晶子る。
融点:/Jf3−/17C
IR: 31160% 29!0./736./70
6゜/AbOcm−’ NMR(0DO1,、δ): i、o3(s、1t−
OH,)、ム、t7(S、/ターOH,)、 JAj(
S、/7−0000H,)、弘、07(B、 、2/−
0Ht)、g、so(s、 ta−OH)実施例J
、2/−クロロータα−フルオロ−/jα−メチメチ/
、グープレグナジェン−/lβ、/7α−ジオールー3
,20−ジオン/7α−(β−メトキシカルボニルプロ
ピオネート タα−フルオロー7tα−メチル−/、4<−プレグナ
ジェン−7/β、/7α、λl−トリオ−ルー、3.2
0−ジオンλ、Ovにテトラヒドロフラン20m1.オ
ルトβ−メトキシカルボニルプロピオン酸トリメチルJ
4(jfおよびp−)ルエンスルホン酸0.OJ fを
加え室温で!時間反応後、−晩装置した。
6゜/AbOcm−’ NMR(0DO1,、δ): i、o3(s、1t−
OH,)、ム、t7(S、/ターOH,)、 JAj(
S、/7−0000H,)、弘、07(B、 、2/−
0Ht)、g、so(s、 ta−OH)実施例J
、2/−クロロータα−フルオロ−/jα−メチメチ/
、グープレグナジェン−/lβ、/7α−ジオールー3
,20−ジオン/7α−(β−メトキシカルボニルプロ
ピオネート タα−フルオロー7tα−メチル−/、4<−プレグナ
ジェン−7/β、/7α、λl−トリオ−ルー、3.2
0−ジオンλ、Ovにテトラヒドロフラン20m1.オ
ルトβ−メトキシカルボニルプロピオン酸トリメチルJ
4(jfおよびp−)ルエンスルホン酸0.OJ fを
加え室温で!時間反応後、−晩装置した。
反応液を重曹を含む氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出後
、水洗、乾燥する。溶媒を留去して得た残渣をシリカゲ
ルを用いたクロマトグラフィ(ベンゼン:酢酸エチル=
≠:l)で精製すると、八7/lのりα−?ルオロー1
6α−メチルー/、4C−プレグナジェン−/lβ、/
7α。
、水洗、乾燥する。溶媒を留去して得た残渣をシリカゲ
ルを用いたクロマトグラフィ(ベンゼン:酢酸エチル=
≠:l)で精製すると、八7/lのりα−?ルオロー1
6α−メチルー/、4C−プレグナジェン−/lβ、/
7α。
コン−トリオ−ルー3.コク−ジオン 17α。
コl−メチルオルト β−メトキシカルボニルプロピオ
ネートが結晶として得られた。
ネートが結晶として得られた。
りα−フルオO−/Jα−メメチ−7,弘、−プレグナ
ジェン−iiβ、/7α、λ/−トリオールー3.λO
−ジオン /7α、コl−メチルオルトメトキシ力ルポ
ニルグ四ビオネート7.71?にメタノールrorrt
t、酢酸エチル20m1およびO,コlチー塩化アルミ
ニウム水溶液≠aを加え、4!OCで2時間攪拌した。
ジェン−iiβ、/7α、λ/−トリオールー3.λO
−ジオン /7α、コl−メチルオルトメトキシ力ルポ
ニルグ四ビオネート7.71?にメタノールrorrt
t、酢酸エチル20m1およびO,コlチー塩化アルミ
ニウム水溶液≠aを加え、4!OCで2時間攪拌した。
反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、水洗
、乾燥した。溶媒を留去するとりα−フルオロ−7tα
−メチル−/、弘−プレグナシエン−1/β。
、乾燥した。溶媒を留去するとりα−フルオロ−7tα
−メチル−/、弘−プレグナシエン−1/β。
/7α、2/−トリオールー3.−〇−ジオン17α−
(β−メトキシカルボニルプロピオネート)の粗結晶が
/、70 を得られた。
(β−メトキシカルボニルプロピオネート)の粗結晶が
/、70 を得られた。
りα−フルオロ−/4α−メチルー7.弘−プレグナシ
エン−//β、/7α、コ/−トリオールー3,20−
ジオン /7α−(β−メトキシカルボニルプロピオネ
ート) /、70 fに塩化メ′チレン−jmlおよび
トリエチルアミン八2’ZtJを加え、水冷下、更にメ
タンスルホン酸クロリド0,3″4cdを加えた。10
分後室温に戻し、更に30分攪拌し九。
エン−//β、/7α、コ/−トリオールー3,20−
ジオン /7α−(β−メトキシカルボニルプロピオネ
ート) /、70 fに塩化メ′チレン−jmlおよび
トリエチルアミン八2’ZtJを加え、水冷下、更にメ
タンスルホン酸クロリド0,3″4cdを加えた。10
分後室温に戻し、更に30分攪拌し九。
、、反応液に塩化メチレンJjtdを加え1′ゞ−塩酸
、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し
、乾燥する。溶媒を留去するとi、r y tのりα−
フルオロ−/6α−メチルー/、≠−プレグナ?エン−
iiβ、/7α、 J 、/ −トラオール−3,−〇
−ジオン /7α−(β−メトキシカルボニルプロピオ
ネート)J/−メタンスルホネートが無案形固体として
得られた。
、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し
、乾燥する。溶媒を留去するとi、r y tのりα−
フルオロ−/6α−メチルー/、≠−プレグナ?エン−
iiβ、/7α、 J 、/ −トラオール−3,−〇
−ジオン /7α−(β−メトキシカルボニルプロピオ
ネート)J/−メタンスルホネートが無案形固体として
得られた。
りα−フルオロ−16α−メチル−/、≠−プレグナジ
ェンー7lβ、/7α、λ/−)ジオール−3,λO−
ジオン /7α−(β−メトキシカルボニルプロピオネ
ート)J/−メタンスルホネート/、rりfに塩化リチ
ウム/、Ofおよびジメチルホルムアミド301を加え
IOCで20時間攪拌した。
ェンー7lβ、/7α、λ/−)ジオール−3,λO−
ジオン /7α−(β−メトキシカルボニルプロピオネ
ート)J/−メタンスルホネート/、rりfに塩化リチ
ウム/、Ofおよびジメチルホルムアミド301を加え
IOCで20時間攪拌した。
減圧下、溶媒を留去した後、塩化メチレンを加え、水で
よく洗浄し、乾燥した。塩化メチレンを留去−し、得ら
れた残渣をシリカゲルを轡いたクロマトグラフィ(ベン
ゼン:酢酸エチル;ダニl)で精製すると、コl−クロ
ロータα−フルオロ−/lα−メチル−7,グープレグ
ナジェン−1/β、/7α−ジオールーJ、、20−ジ
オン /7α−(β−メトキクカルボニルグロピオネー
ト)の結晶が/、/ / f得られた。
よく洗浄し、乾燥した。塩化メチレンを留去−し、得ら
れた残渣をシリカゲルを轡いたクロマトグラフィ(ベン
ゼン:酢酸エチル;ダニl)で精製すると、コl−クロ
ロータα−フルオロ−/lα−メチル−7,グープレグ
ナジェン−1/β、/7α−ジオールーJ、、20−ジ
オン /7α−(β−メトキクカルボニルグロピオネー
ト)の結晶が/、/ / f得られた。
融点:210−コl弘C
IR:J亭to% コノ60.17参0% 1470c
m−”NMR(0DO111%δ) : /、07(8
,/V−OH,)、/、j!(B、/デー0R3)、
JjJ(8,/7−0000H,OH,000−)、
J、4j(S、/7−0000H,)、≠、03(B、
、2/−0Ht)、4.lo(S、≠−CH)、4、
J7(d−(1,λ−an) 実施例7 2/−クロロ゛−タα−フルオロ−16β−
メチル−7,グープレグナジエンー//β、/7α−ジ
オール−3,−〇−ジオン17α−(r−エトキシカル
ボニルブチレート) りα−フルオロ−16β−メチル−7,弘−プレグナシ
エン−llβ、/7α、J/−)リオールー3.コQ−
ジオンλ、02にテトラヒドロフラン3j―、オルトr
−エトキシカルボニル酪酸トリエチルλ、OfおよU
p−)ルエンスルホン酸4′θ■を加え、室温で7時間
攪拌後、−晩装置した。
m−”NMR(0DO111%δ) : /、07(8
,/V−OH,)、/、j!(B、/デー0R3)、
JjJ(8,/7−0000H,OH,000−)、
J、4j(S、/7−0000H,)、≠、03(B、
、2/−0Ht)、4.lo(S、≠−CH)、4、
J7(d−(1,λ−an) 実施例7 2/−クロロ゛−タα−フルオロ−16β−
メチル−7,グープレグナジエンー//β、/7α−ジ
オール−3,−〇−ジオン17α−(r−エトキシカル
ボニルブチレート) りα−フルオロ−16β−メチル−7,弘−プレグナシ
エン−llβ、/7α、J/−)リオールー3.コQ−
ジオンλ、02にテトラヒドロフラン3j―、オルトr
−エトキシカルボニル酪酸トリエチルλ、OfおよU
p−)ルエンスルホン酸4′θ■を加え、室温で7時間
攪拌後、−晩装置した。
反応液を重重を含む氷水中に注ぎ酢酸エチルで抽出後、
水洗、乾燥する。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカ
ゲルを用いたクロマトグラフィ(ベンゼン:酢酸エチル
=II : / )によシ精製し、OoりOfのりα−
フルオロ−16β−メチル−/、≠−プレグナジェンー
7/β、/7α。
水洗、乾燥する。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカ
ゲルを用いたクロマトグラフィ(ベンゼン:酢酸エチル
=II : / )によシ精製し、OoりOfのりα−
フルオロ−16β−メチル−/、≠−プレグナジェンー
7/β、/7α。
コl−トリオールー3.コ0−ジオン 17α。
、2/−エチルオルトr−エトキシカルボニルブチレー
トの結晶を得た。(#1点:/zO−tzsC) りα−フルオ四−16β−メメチー/、4cmグレグナ
ジエンー/lβ、/7α、2/−トリオ−ルー3.コ0
−ジオン 17α、コl−エチルオルトr−エトキシカ
ルボニルソチレート0020fKエタノール30−およ
び012r%−塩化アルミニウム水溶液t、3syrl
を加え室温で参時間反応した。
トの結晶を得た。(#1点:/zO−tzsC) りα−フルオ四−16β−メメチー/、4cmグレグナ
ジエンー/lβ、/7α、2/−トリオ−ルー3.コ0
−ジオン 17α、コl−エチルオルトr−エトキシカ
ルボニルソチレート0020fKエタノール30−およ
び012r%−塩化アルミニウム水溶液t、3syrl
を加え室温で参時間反応した。
反応液を飽和食塩水に注ぎ酢酸エチルで抽出し、水洗、
乾燥後、溶媒を留去すると、0.77、′ fのりα−
フルオロ−/jβ−メチメチ7.ダープレグナジエンー
llβ、/7α、、2/−ト9オールー3,2Q−ジオ
ン 17α−(γ−エトキシカルボニルブチレート)が
無定形固体として得られた。
乾燥後、溶媒を留去すると、0.77、′ fのりα−
フルオロ−/jβ−メチメチ7.ダープレグナジエンー
llβ、/7α、、2/−ト9オールー3,2Q−ジオ
ン 17α−(γ−エトキシカルボニルブチレート)が
無定形固体として得られた。
りα−フルオロ−16β−、メチル−/、4’−プレグ
ナジェン−//β、/7α、2/−トリオールー!、、
20−ジオン 17α−(γ−エトキシカルボニルブチ
レート) 0.60 fKtX化メチレン/コmlおよ
びトリエールアミンθ、≠2Nを加え、水冷下、さらに
メタンスルホン敢クロリドo、i1mtを加えた。10
分後、室温に戻し更に3時間攪拌した。 “ 反応液をIN−塩酸、飽和災酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で洗浄し、乾燥′後、溶媒を留去すると0,
7 / fのター−フルオロ−/6β−メチルー79μ
mグレグナジエンーl/β。
ナジェン−//β、/7α、2/−トリオールー!、、
20−ジオン 17α−(γ−エトキシカルボニルブチ
レート) 0.60 fKtX化メチレン/コmlおよ
びトリエールアミンθ、≠2Nを加え、水冷下、さらに
メタンスルホン敢クロリドo、i1mtを加えた。10
分後、室温に戻し更に3時間攪拌した。 “ 反応液をIN−塩酸、飽和災酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で洗浄し、乾燥′後、溶媒を留去すると0,
7 / fのター−フルオロ−/6β−メチルー79μ
mグレグナジエンーl/β。
ン7α、2/−トリオ−ルー3.λO−ジオン/7α−
(r−エトキシカルボニルブチレート)コノ−メタンス
ルホネートが無定形固体として得られた。
(r−エトキシカルボニルブチレート)コノ−メタンス
ルホネートが無定形固体として得られた。
りα−フルオロニア6β−メチル−t、q−フレブナジ
エン−l/β、/7α、2/−)リオールーJ 20−
ジオン 17α−(γ−エトキシカルボニルブチレート
)21−メタンスルホネート0.7/lにジメチルホル
ムアミドswLlおよび塩化リチウム0.3 J tを
加え、trocで12時間持押した。
エン−l/β、/7α、2/−)リオールーJ 20−
ジオン 17α−(γ−エトキシカルボニルブチレート
)21−メタンスルホネート0.7/lにジメチルホル
ムアミドswLlおよび塩化リチウム0.3 J tを
加え、trocで12時間持押した。
溶媒を減圧で留去後、塩化メチレンを加え、水でよく洗
浄し、乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカ
ゲルを用いたクロマトグラフィ(ベンゼン:酢酸エチル
=≠:l)で精製し、0.13 fの2!−り四ロー2
α−フルオ買−/Aβ−メチル−7,≠−プレクナシエ
ンーllβ、/7α−ジオール−s、2o−ジオン17
α−(γ−エトキシカルボニルブチレート)zR:
34tjo、Jりsol /7Js、16Aj cy
n−’NMR(0DOt、、δ):1.θ2(S、 /
J’−OH,)1、zz−caf)、C/J(S、4(
−OH)、6.21(d−d、2−0H) 実施例1 タα−フルオ四−/4β−) f /l/
−/ 、≠−プレグナジェンー//β、/7α、2/−
トリオ−ルー3.コO−ジオン 17α−(β−メトキ
シカルボニルプロピオネ−))J/−プロピオネート 実施例−で得たりα−フルオロ−16β−メチル−/、
II−プレグナジェンーl/β、/7α。
浄し、乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカ
ゲルを用いたクロマトグラフィ(ベンゼン:酢酸エチル
=≠:l)で精製し、0.13 fの2!−り四ロー2
α−フルオ買−/Aβ−メチル−7,≠−プレクナシエ
ンーllβ、/7α−ジオール−s、2o−ジオン17
α−(γ−エトキシカルボニルブチレート)zR:
34tjo、Jりsol /7Js、16Aj cy
n−’NMR(0DOt、、δ):1.θ2(S、 /
J’−OH,)1、zz−caf)、C/J(S、4(
−OH)、6.21(d−d、2−0H) 実施例1 タα−フルオ四−/4β−) f /l/
−/ 、≠−プレグナジェンー//β、/7α、2/−
トリオ−ルー3.コO−ジオン 17α−(β−メトキ
シカルボニルプロピオネ−))J/−プロピオネート 実施例−で得たりα−フルオロ−16β−メチル−/、
II−プレグナジェンーl/β、/7α。
コ/−)ジオール−3,−〇−ジオン 17α−(β−
メトキシカルボニルプロピオネート)o、r o tに
塩化メチレン1rydおよびトリエチルアミン0.6O
R1を加え、水冷下更にプロピオン酸クロリド0.λd
を加えた。io分後室温に戻し、更に2時間攪拌した。
メトキシカルボニルプロピオネート)o、r o tに
塩化メチレン1rydおよびトリエチルアミン0.6O
R1を加え、水冷下更にプロピオン酸クロリド0.λd
を加えた。io分後室温に戻し、更に2時間攪拌した。
反応液に塩化メチレンjo#Itを加え、/N−塩酸、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し乾
燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルを用
いたクロマトグラフィ(ベンゼン:酢酸エチル、、、#
:/)によシ精製し、Olj 7 tのりα−フルオロ
−/lβ−メチルー7.弘−プレグナシエン−//β、
17α、J/−トリオールー3.コo−゛ジオン 17
α−(β−メトキシカルボニルプロピオネート)J/−
プロピオネートが無定形固体として得られた。
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し乾
燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルを用
いたクロマトグラフィ(ベンゼン:酢酸エチル、、、#
:/)によシ精製し、Olj 7 tのりα−フルオロ
−/lβ−メチルー7.弘−プレグナシエン−//β、
17α、J/−トリオールー3.コo−゛ジオン 17
α−(β−メトキシカルボニルプロピオネート)J/−
プロピオネートが無定形固体として得られた。
工R: 3a7o、コノ60./7001 /670
cm−”NMR(0DO1,、δ) : l、oo<
s、 tt−am3)、/、!t!(13,/ターOH
,)、 2.6コ(S、/7−0000H,OH,Co
o −)、Jjj(8、/ 7−0000H,)、+7
a(s、 u−OH)、4.JJ ((1−(1、コー
OH)実施例タ 21−りpロータα−フルオロ−16
β−メチル−/、4’−プレグナジェン−//β、/7
α−ジオールー3.λO−ジオン17α−(β−エトキ
シカルボニル7゜ビオネート) 実施何発で得たコl−りpロータα−フルオo−/lβ
−メチル−/、4(−ブレ/ ナシ:L 7−//β、
/7α−ジオールー3.コO−ジオン/7α−(β−メ
トキシカールボニルプロピオネート)jt00WI/C
金属ナトリウムク、参ηをエタノール10TIIに溶か
した溶液を加え、室温で2.5時間攪拌し、−晩装置し
た。
cm−”NMR(0DO1,、δ) : l、oo<
s、 tt−am3)、/、!t!(13,/ターOH
,)、 2.6コ(S、/7−0000H,OH,Co
o −)、Jjj(8、/ 7−0000H,)、+7
a(s、 u−OH)、4.JJ ((1−(1、コー
OH)実施例タ 21−りpロータα−フルオロ−16
β−メチル−/、4’−プレグナジェン−//β、/7
α−ジオールー3.λO−ジオン17α−(β−エトキ
シカルボニル7゜ビオネート) 実施何発で得たコl−りpロータα−フルオo−/lβ
−メチル−/、4(−ブレ/ ナシ:L 7−//β、
/7α−ジオールー3.コO−ジオン/7α−(β−メ
トキシカールボニルプロピオネート)jt00WI/C
金属ナトリウムク、参ηをエタノール10TIIに溶か
した溶液を加え、室温で2.5時間攪拌し、−晩装置し
た。
反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、水洗
、乾燥する。溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルを用
い・たりpマドグラフィ(ベンゼン:酢酸エチル=4!
: / )で精製し、360岬の+21−クロロータ
α−フルオロ−/Jβ−メチメチ/、4C−グレグナジ
エン−7/β、/7α−ジオールー3.−〇−ジオン
/7α−(β−〇 エトキシカルボニルプロピオネート)チ結晶を得て、酢
酸エチル−n−へキサンより再結晶した。
、乾燥する。溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルを用
い・たりpマドグラフィ(ベンゼン:酢酸エチル=4!
: / )で精製し、360岬の+21−クロロータ
α−フルオロ−/Jβ−メチメチ/、4C−グレグナジ
エン−7/β、/7α−ジオールー3.−〇−ジオン
/7α−(β−〇 エトキシカルボニルプロピオネート)チ結晶を得て、酢
酸エチル−n−へキサンより再結晶した。
融点:2λl−2JOC
IR: J4’AO% 29jO1/7170./4
70 am−”NMR(CD013、δ) : /、
30(B、 /1−OH,)、/、jt(B、/ター0
H3)、1.ココおよびグ、or(tおよびq 、 /
7−000(!HIOHI)、t、07(B。
70 am−”NMR(CD013、δ) : /、
30(B、 /1−OH,)、/、jt(B、/ター0
H3)、1.ココおよびグ、or(tおよびq 、 /
7−000(!HIOHI)、t、07(B。
≠−CH)、t、コア(d−d、 2−0H)試験例
〈方 法〉
本発明の化合物の薬理作用を明らか圧するために1局所
性抗炎症試験および全身性副作用の指標である胸腺萎縮
作用試験を下記の手順に従って行った。
性抗炎症試験および全身性副作用の指標である胸腺萎縮
作用試験を下記の手順に従って行った。
l)局所抗炎症試験
体重/j〜λ01の雄性aay系マウスを無作為に10
匹ずつの群にわける。
匹ずつの群にわける。
蒸留水に塩化ナトリウムO0り% 、 Tweento
o、4t%、カルボキシメチルセルロースO6j%
、′ベンジルアルコールO,タチを溶解もしくは懸濁さ
せた液を懸濁溶媒として使用する。
o、4t%、カルボキシメチルセルロースO6j%
、′ベンジルアルコールO,タチを溶解もしくは懸濁さ
せた液を懸濁溶媒として使用する。
被試験化合物を懸濁溶媒:ピリジン:ジエチルエーテル
===/:参:jの混合液に所定濃度溶解し、等量の1
0%クロトン油含有ジエチルエーテルと混和し、これを
塗布液とする。
===/:参:jの混合液に所定濃度溶解し、等量の1
0%クロトン油含有ジエチルエーテルと混和し、これを
塗布液とする。
市販の厚さj■のフェルトを7mX7wn片に切り、瞬
間接着剤を用いリングピンセットに付着させる。このフ
ェルトt−塗布液に浸シ、無麻酔下でマウス右耳に一定
圧力でこす9りけ塗布する。左耳は無処置とする。j時
間後マウスを殺し、左右耳を切断して重量を測定ノする
。浮腫率として、右耳重量の左耳に対する増加藁(%)
を算出する。被試験化合物の作用を、対照群で得られた
値と比較して浮腫抑制率として表わす。
間接着剤を用いリングピンセットに付着させる。このフ
ェルトt−塗布液に浸シ、無麻酔下でマウス右耳に一定
圧力でこす9りけ塗布する。左耳は無処置とする。j時
間後マウスを殺し、左右耳を切断して重量を測定ノする
。浮腫率として、右耳重量の左耳に対する増加藁(%)
を算出する。被試験化合物の作用を、対照群で得られた
値と比較して浮腫抑制率として表わす。
2)胸腺萎縮作用試験
体重1.20〜/JOfの雄性ウィスター系ラットを無
作為にt匹ずつの群にわける。
作為にt匹ずつの群にわける。
被試験化合物をクロトン油:綿実油:エタノールーl:
♂″?:’10の液に所定濃度溶解し。
♂″?:’10の液に所定濃度溶解し。
これを注入液とする。
エーテルを吸入させてラットを麻酔し、細い注射針を用
い、ラットの背部皮下組織内に空気20111を注入し
て卵形の空気嚢をつくる。
い、ラットの背部皮下組織内に空気20111を注入し
て卵形の空気嚢をつくる。
ただちに上記薬物溶液0.smlを空気嚢内へ投与する
。麻酔から覚めたラットに飼料、水を自由摂取させて飼
育する。を口径、ラット會放血致死さ老、解剖して胸腺
を摘出し、七や湿重量を測定する。被試験化合物の作用
を、対照群で得られた値と比較して胸腺萎縮率として表
わす。
。麻酔から覚めたラットに飼料、水を自由摂取させて飼
育する。を口径、ラット會放血致死さ老、解剖して胸腺
を摘出し、七や湿重量を測定する。被試験化合物の作用
を、対照群で得られた値と比較して胸腺萎縮率として表
わす。
〈結 果〉
抗炎症作用、胸腺萎縮作用とも、標準物質としてクロペ
タゾール17−プロピオネートを使用し、平行線検定法
を用いてクロペタゾール /7−プロピオネートに対す
る抗炎症活性比および胸腺萎縮活性比を算出した。
タゾール17−プロピオネートを使用し、平行線検定法
を用いてクロペタゾール /7−プロピオネートに対す
る抗炎症活性比および胸腺萎縮活性比を算出した。
その結果を下記表1に示す。なお表中の化合物は、本願
実施何屋で示しである。
実施何屋で示しである。
表 l
上記表1より明らかなように1本発明化合物の抗炎症活
性は、クロペタゾール17−プロピオネートとほぼ同程
度の活性を示す。 。
性は、クロペタゾール17−プロピオネートとほぼ同程
度の活性を示す。 。
また、胸腺萎縮作用に関しては、本発明の化合物はすべ
て、クロペタゾール /7−プロピオネートより低い。
て、クロペタゾール /7−プロピオネートより低い。
このように、本発明の化合物は全身性副作用が低く、か
つ、局所の抗炎症作用が強いので有用である。
つ、局所の抗炎症作用が強いので有用である。
また、その効果は抗炎症活性比/胸腺萎縮活性比(=E
)により定量的に比較することができる。
)により定量的に比較することができる。
出 願 人 三菱化成工業株式会社
代 悪 人 弁理士 長谷用 −ほか1名
l
Claims (7)
- (1)下記一般式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中、Aは▲数式、化学式、表等があります▼または
▲数式、化学式、表等があります▼を表わし ;Xは水素原子またはハロゲン原子を表わし;Yは水素
原子、オキソ基あるいはα−位もしくはβ−位のハロゲ
ン原子、水酸基または炭素数1〜10のアルキル基を表
わし;nは2〜5の整数を表わし;R^1は水酸基、ハ
ロゲン原子、下記式(II): OSO_2R^4(II) (式中、R^4は炭素数1〜10のアルキル基またはハ
ロゲン化アルキル基を表わす。)で示される基または下
記式(III): −OCOR^5(III) (式中、R^5は炭素数1〜10のアルキル基またはハ
ロゲン化アルキル基を表わす。)で示される基を表わし
;R^2は水素原子またはα−位もしくはβ−位の炭素
数1〜10のアルキル基を表わし:R^3は炭素数1〜
10のアルキル基を表わし;C_1、C_2間の結合は
一重結合または二重結合である。〕 で示されるコルチコイド誘導体。 - (2)下記一般式(IV): ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) (式中、Aは▲数式、化学式、表等があります▼または
▲数式、化学式、表等があります▼を表わし ;Xは水素原子またはハロゲン原子を表わし;Yは水素
原子、オキソ基あるいはα−位もしくはβ−位のハロゲ
ン原子、水酸基または炭素数1〜10のアルキル基を表
わし;R^2は水素原子またはα−位もしくはβ−位の
炭素数1〜10のアルキル基を表わし;C_1、C_2
間の結合は一重結合または二重結合である。)で示され
る化合物を、下記一般式(V): ▲数式、化学式、表等があります▼(V) (式中、nは2〜5の整数を表わし;R^3およびR^
6は炭素数1〜10のアルキル基を表わす。)で示され
るオルトエステルと反応させることを特徴とする下記一
般式(VI): ▲数式、化学式、表等があります▼(VI) (式中、A、X、YおよびR^2は一般式(IV)で定義
したとおりであり、n、R^3およびR^6は一般式(
V)で定義したとおりである。)で示されるコルチコイ
ド17α、21−オルト エステル誘導体の製法。 - (3)下記一般式(VI): ▲数式、化学式、表等があります▼(VI) (式中、Aは▲数式、化学式、表等があります▼または
▲数式、化学式、表等があります▼を表わし ;Xは水素原子またはハロゲン原子を表わし;Yは水素
原子、オキソ基あるいはα−位もしくはβ−位のハロゲ
ン原子、水酸基または炭素数1〜10のアルキル基を表
わし;R^2は水素原子またはα−位もしくはβ−位の
炭素数1〜10のアルキル基を表わし;nは2〜5の整
数を表わし;R^3およびR^6は炭素数7〜10のア
ルキル基を表わし;C_1、C_2間の結合は一重結合
または二重結合である。)で示される化合物を加水分解
することを特徴とする下記一般式( I a): ▲数式、化学式、表等があります▼( I a) (式中、A、X、Y、R^2、nおよびR^3は一般式
(VI)で定義したとおりである。)で示されるコルチコ
イド17α−アルコキシカルボニ ルカルボン酸エステル誘導体の製法。 - (4)下記一般式( I a): ▲数式、化学式、表等があります▼( I a) (式中、Aは▲数式、化学式、表等があります▼または
▲数式、化学式、表等があります▼を表わし ;Xは水素原子またはハロゲン原子を表わし;Yは水素
原子、オキソ基あるいはα−位もしくはβ−位のハロゲ
ン原子、水酸基または炭素数1〜10のアルキル基を表
わし;R^2は水素原子またはα−位もしくはβ−位の
炭素数1〜10のアルキル基を表わし;nは2〜5の整
数を表わし;R^3は炭素数1〜10のアルキル基を表
わし;C_1、C_2間の結合は一重結合または二重結
合を表わす。)で示される化合物を、下記一般式(IIa
)または(IIb):(R^4SO_2)_2O(IIa) R^4SO_2X^1(IIb) (式中、R^4は炭素数1〜10のアルキル基またはハ
ロゲン化アルキル基を表わし、X^1はハロゲン原子を
表わす。)で示されるスルホン酸誘導体と反応させるこ
とを特徴とする下記一般式( I b): ▲数式、化学式、表等があります▼( I b) (式中、A、X、Y、R^2、n、R^3およびR^4
は一般式( I a)、(IIa)および(IIb)で定義し
たとおりである。)で示されるコルチコイド 17α−アルコキシカルボニルカルボン酸エステル誘導
体の製法。 - (5)下記一般式( I a): ▲数式、化学式、表等があります▼( I a) (式中、Aは▲数式、化学式、表等があります▼または
▲数式、化学式、表等があります▼を表わし ;Xは水素原子またはハロゲン原子を表わし;Yは水素
原子、オキソ基あるいはα−位もしくはβ−位のハロゲ
ン原子、水酸基または炭素数1〜10の低級アルキル基
を表わし;R^2は水素原子またはα−位もしくはβ−
位の炭素数1〜10のアルキル基を表わし;nは2〜5
の整数を表わし;R^3は炭素数1〜10のアルキル基
を表わし;C_1、C_2間の結合は一重結合または二
重結合である。)で示される化合物を下記一般式(III
a)または(IIIb):(R^3CO)_2C(IIIa) R^5COX^1(IIIb) (式中、R^5は炭素数1〜10のアルキル基またはハ
ロゲン化アルキル基を表わし、X^1はハロゲン原子を
表わす。)で示されるカルボン酸誘導体と反応させるこ
とを特徴とする下記一般式( I c): ▲数式、化学式、表等があります▼( I c) (式中、A、X、Y、R^2、n、R^3およびR^5
は一般式( I a)、(IIIa)および(IIIb)で定義
したとおりである。)で示されるコルチコイド 17α−アルコキシカルボニルカルボン酸エステル誘導
体の製法。 - (6)下記一般式( I b): ▲数式、化学式、表等があります▼( I b) (式中、Aは▲数式、化学式、表等があります▼または
▲数式、化学式、表等があります▼を表わし ;Xは水素原子またはハロゲン原子を表わし;Yは水素
原子、オキソ基あるいはα−位もしくはβ−位のハロゲ
ン原子、水酸基または炭素数1〜10のアルキル基を表
わし;R^2は水素原子またはα−位もしくはβ−位の
炭素数1〜10のアルキル基を表わし;nは2〜5の整
数を表わし;R^3は低級アルキル基を表わし;R^4
は炭素数1〜10のアルキル基またはハロゲン化アルキ
ル基を表わし;C_1、C_2間の結合は一重結合また
は二重結合である。)で示される化合物を、ハロゲンイ
オンを放出する試薬と反応させることを特徴とする下記
一般式( I d): ▲数式、化学式、表等があります▼( I d) (式中、A、X、Y、R^2、nおよびR^3は一般式
( I b)で定義したとおりであり、X^2はハロゲン
原子を表わす。)で示されるコルチコイド17α−アル
コキシカルボニルカルボン 酸エステル誘導体の製法。 - (7)下記一般式( I d): ▲数式、化学式、表等があります▼( I d) (式中、Aは▲数式、化学式、表等があります▼または
▲数式、化学式、表等があります▼を表わし ;Xは水素原子またはハロゲン原子を表わし;Yは水素
原子、オキソ基あるいはα−位もしくはβ−位のハロゲ
ン原子、水酸基または炭素数1〜10のアルキル基を表
わし;R^2は水素原子またはα−位もしくはβ−位の
炭素数1〜10のアルキル基を表わし;nは2〜5の整
数を表わし:R^8は炭素数1〜10のアルキル基を表
わし;X^2はハロゲン原子を表わし;C_1、C_2
間の結合は一重結合または二重結合を表わす。)で示さ
れる化合物を下記一般式(VII) R^3′−OH(VII) (式中、R^3′は一般式( I d)におけるR^3と
異なる炭素数1〜10のアルキル基を表わす。)で示さ
れるアルコールと反応させてエステル交換することを特
徴とする下記一般式( I d)′:▲数式、化学式、表
等があります▼( I d)′ (式中、A、X、Y、R^2、X^2およびnは一般式
( I d)で定義したとおりであり、R^3′は一般式
(VII)で定義したとおりである。)で示されるコルチ
コイド17α−アルコキシカルボニ ルカルボン酸エステル誘導体の製法。
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